BR112017008184B1 - Usos de uma composição, linhagem e composição - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a produtos e composições que podem ser benéficos no acasalamento de animais. os mencionados produtos e composições compreendem micro-organismos, tais como bactérias e, particularmente, bactérias probióticas. são fornecidos no presente, portanto, linhagens microbianas, bem como critérios de seleção que permitirão aos técnicos no assunto encontrar linhagens adicionais úteis na presente invenção. as linhagens, bem como composições que as compreendem, podem ser administradas a animais, particularmente animais de fazenda como suínos. a administração pode ocorrer nos primeiros dias de vida. administrando-se os produtos ou as composições de acordo com a presente invenção, pode-se promover o crescimento animal e o peso do animal pode aumentar. pode-se também evitar ou tratar das infecções por meio dos mencionados compostos ou composições.
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo de biotecnologia, particularmente probióticos e composições que compreendem probióticos, que podem ser úteis no tratamento de seres humanos e/ou animais.
[002] Animais recém-nascidos e particularmente aqueles em criação (intensiva) são propensos a infecções bacterianas e outras, tais como infecções virais. Essas infecções podem gerar diarreia associada a perda de peso e, em casos severos, até a morte do recém-nascido. Há vários anos, por exemplo, foram descritos casos de diarreia em leitões recém-nascidos em fazendas de suínos de diferentes situações geográficas na Espanha. Acredita- se que a mencionada diarreia é um sintoma nesses animais, enquanto o fator causador do mencionado sintoma às vezes é difícil de ser localizado. Em muitos casos de diarreia em leitões recém-nascidos, por exemplo, é possível isolar linhagens bacterianas possivelmente desfavoráveis/indesejadas, tais como Escherichia coli, isoladamente ou em combinação com Clostridium perfringens ou Clostridium difficile, mas diarreia normalmente é detectada logo após o nascimento e os procedimentos de profilaxia e tratamento de rotina muitas vezes não são eficazes. Em outros casos, a diarreia é causada, por exemplo, por infecções virais, tais como infecções causadas por rotavírus, coronavírus, norovírus, adenovírus e/ou astrovírus.
[003] Sem desejar restrições a nenhuma teoria específica, acredita-se que disbiose (também denominada disbacteriose) pode ser um fator causador. Disbiose designa uma condição com desequilíbrios microbianos sobre ou no interior do corpo. Na criação de animais, suínos em particular, disbiose pode ser causada pelo uso indiscriminado de antibióticos durante a manutenção das porcas, produzindo alterações na flora intestinal de leitões recém-nascidos.
[004] Em vista dessas desvantagens do uso de antibióticos, recomenda-se a redução do uso de antibióticos em acasalamento animal. Por outro lado, seriam então necessários métodos alternativos de tratamento dos animais recém-nascidos para substituir os antibióticos comumente utilizados.
[005] Como a União Europeia recomenda desde 2005 a redução do uso de antibióticos como promotores do crescimento na criação de suínos (alterado pela Regulamentação (EC) n° 378/2005 de quatro de março de 2005), os criadores de animais desejam alternativas que possam melhorar a situação geral de saúde de animais (de criação), particularmente nos primeiros dias de vida. Os inventores do presente fornecem uma solução para este problema e a mencionada solução é descrita a seguir. A presente invenção soluciona, portanto, diversos problemas causados pelos métodos do estado da técnica e os efeitos vantajosos serão detalhados abaixo.
[006] Em primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende pelo menos a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69).
[007] Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende uma mistura de micro-organismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri e incluem opcionalmente pelo menos um micro-organismo pertencente aos gêneros Lactobacillus (preferencialmente com exceção dos micro-organismos pertencentes às espécies Lactobacillus fermentum e Lactobacillus mucosae, em que esses micro-organismos preferencialmente são CECT 8347 (AqSynJ12) e CECT 8349 (AqSynJ55), respectivamente) Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella, para uso em um método de tratamento de seres humanos ou animais.
[008] Lactobacillus fermentum CECT 8347 (AqSynJ12) e Lactobacillus mucosae CECT 8349 (AqSynJ55) foram depositadas pela Aquilón CYL S. L. junto ao CECT (Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos, Colección Espanola de Cultivos Tipo (CECT), Universidade de Valência, Parque Científico da Universidade de Valência, Catedrático Agustín Escardino, 9, 46980 Paterna (Valência, Espanha)) em 16 de maio de 2013.
[009] Em uma realização preferida, a composição de acordo com a presente invenção compreende duas bactérias de ácido láctico que são CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59), que foram depositadas junto à CECT (Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos (CECT), Universidade de Valência, Parque Científico da Universidade de Valência, Catedrático Agustín Escardino, 9, 46980 Paterna (Valência, Espanha)) pela Aquilón CYL S. L.
[0010] Em uma realização, na composição de acordo com a presente invenção, cada linhagem atende pelo menos à condição (a) a seguir, preferencialmente às duas condições (a) e (b) e, de preferência superior, todas as condições (a), (b) e (c): a. exibe atividade antimicrobiana evidenciada por pelo menos uma das zonas de inibição a seguir: (i) 10 mm ou mais, tal como 13 mm ou mais, para Salmonella; (ii) 9 mm ou mais, preferencialmente 10 mm ou mais, para Listeria monocytogenes; (iii) 9 mm ou mais, preferencialmente 10 mm ou mais, para Staphylococcus aureus; (iv) 10 mm ou mais, por exemplo 18 mm ou mais, para Escherichia coli; b. é capaz de reter essencialmente a mesma viabilidade durante três horas de incubação sob pH = 3,5 ou, alternativamente, sob pH = 2,5; c. é capaz de reter essencialmente a mesma viabilidade durante quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile, preferencialmente sob pH = 8.
[0011] “Organismos viáveis” podem ser definidos como organismos e quaisquer de seus estágios de vida que estão vivos. Consequentemente, uma linhagem que “é capaz de reter essencialmente a mesma viabilidade” pode indicar uma linhagem que seja capaz de sobreviver e manter-se viva sob certas condições, tais como 50% ou mais CFU, tal como 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 95%, 99% ou mais, tal como 100% CFU vivas (viáveis) após a exposição a certas condições (por exemplo, três horas de incubação sob pH = 3,5 ou, alternativamente, sob pH = 2,5 e/ou quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile, preferencialmente sob pH = 8).
[0012] A composição de acordo com a presente invenção em qualquer de suas variantes pode destinar-se a uso em um método de tratamento de seres humanos ou animais, tais como em um método de tratamento ou prevenção de diarreia. Neste caso, a diarreia pode ser causada por infecções bacterianas. Além disso, a diarreia pode ser causada por infecção viral. Alternativa ou adicionalmente, a composição de acordo com a presente invenção em qualquer de suas variantes, para uso em um método de tratamento de seres humanos ou animais pode ser utilizada para aumentar o peso de mamíferos recém-nascidos (preferencialmente, leitões). A composição pode ser administrada a mamíferos, preferencialmente a mamíferos recém-nascidos, preferencialmente a animais recém-nascidos e, de maior preferência, a leitões.
[0013] A presente invenção também fornece um microorganismo, preferencialmente uma bactéria, de maior preferência uma bactéria de ácido láctico. O micro-organismo fornecido pela presente invenção é a linhagem CECT 8700 (AqSynRMH69), que foi depositada junto à CECT (Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo, Colección Espanola de Cultivos Tipo (CECT), Universidade de Valência, Parque Científico da Universidade de Valência, Catedrático Agustín Escardino, 9, 46980 Paterna (Valência, Espanha)) pela AQUILON CYL S. L. em dez de setembro de 2014.
[0014] Os números de AqSyn entre parênteses, que podem ser utilizados como sinônimos para cada uma das linhagens, foram alocados às linhagens pelos inventores do presente.
[0015] Preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção compreende a linhagem CECT 8700 (AqSynRMH69) e pelo menos uma linhagem adicional. Preferencialmente, a pelo menos uma linhagem adicional é selecionada a partir de linhagens pertencentes aos gêneros Lactobacillus (preferencialmente com a exceção de micro-organismos pertencentes às espécies Lactobacillus fermentum e Lactobacillus mucosae, preferencialmente em que esses micro-organismos são CECT 8347 (AqSynJ12) e CECT 8349 (AqSynJ55), respectivamente), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella.
[0016] Em uma realização preferida, a composição compreende ou, alternativamente, consiste pelo menos das linhagens a seguir: CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59). Opcionalmente, a composição pode compreender linhagens adicionais. Preferencialmente, a composição não compreende nenhuma linhagem adicional. Consequentemente, a composição preferida compreende micro-organismos que consistem de CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59) (nomeadamente, a composição compreende os micro-organismos CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59) e pode compreender componentes adicionais que não são micro-organismos).
[0017] Preferencialmente, os micro-organismos compreendidos na composição de acordo com a presente invenção são resistentes a antibióticos, conforme descrito com mais detalhes abaixo.
[0018] Em qualquer dos casos, “compreende” pode ser opcionalmente compreendido pela presença de linhagens bacterianas adicionais ou pela ausência de linhagens bacterianas adicionais. Mesmo se nenhuma linhagem bacteriana adicional estiver presente, “compreende” pode indicar opcionalmente que outros ingredientes adicionais, ou seja, quaisquer ingredientes diferentes de bactérias estão presentes.
[0019] A linhagem CECT 8350 (AqSynJ59) foi depositada junto à CECT (Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo, Colección Espanola de Cultivos Tipo (CECT), Universidade de Valência, Parque Científico da Universidade de Valência, Catedrático Agustín Escardino, 9, 46980 Paterna (Valência, Espanha)) pela AQUILON CYL S. L. em 16 de maio de 2013.
[0020] Os termos “tratamento” ou “terapia” englobam métodos curativos e profiláticos de tratamento de doenças, pois ambos se destinam à manutenção ou restauração da saúde. Independentemente da origem da dor, desconforto ou incapacidade, o seu alívio, por meio da administração de um agente apropriado, deve ser interpretado como terapia ou uso terapêutico no contexto do presente pedido.
[0021] Em algumas realizações, a composição de acordo com a presente invenção (em qualquer realização descrita) pode ser utilizada, por exemplo, em um método de tratamento de seres humanos ou animais, por exemplo, em um método de tratamento ou prevenção de diarreia e/ou aumento do peso de mamíferos recém-nascidos e/ou em um método de promoção do crescimento de mamíferos recém-nascidos. Preferencialmente, a composição pode ser utilizada em um método de tratamento de mamíferos, tal como em um método de tratamento ou prevenção de diarreia e/ou aumento do peso de mamíferos recém-nascidos e/ou em um método de promoção do crescimento de mamíferos recém-nascidos, tais como leitões recém-nascidos. A diarreia pode ser causada por bactérias e/ou por infecções virais (nomeadamente, infecções bacterianas e/ou infecções virais podem ser a causa da diarreia em mamíferos recém-nascidos).
[0022] A composição de acordo com a presente invenção é particularmente apropriada para o tratamento ou prevenção de condições em mamíferos, conforme descrito acima, tais como diarreia e/ou infecções, como infecções bacterianas e/ou infecções virais. Em algumas realizações, a condição pode ser selecionada a partir de diarreia devido a infecções bacterianas (incluindo colibacilose), diarreia em recém-nascidos por Clostridium difficile, Clostridium perfringens tipo A e C. Em algumas realizações, a condição pode ser selecionada a partir de diarreia devido a infecções virais, tais como infecções por rotavírus, infecções por coronavírus, infecções por norovírus, infecções por adenovírus e/ou infecções por astrovírus, preferencialmente infecções por rotavírus e/ou infecções por coronavírus. Também é possível administrar a composição a animais que sofrem de diarreia, mesmo se não se houver (ainda) comprovado que infecções (bacterianas e/ou virais) são o fator causador da mencionada diarreia. A composição de acordo com a presente invenção pode também ser administrada antes que o animal apresente diarreia e/ou infecção, a fim de evitar a diarreia e/ou infecção.
[0023] Fig. 1: zonas de inibição, exemplo ilustrativo.
[0024] Fig. 2: percentual de filhotes que apresentam diarreia.
[0025] Fig. 3: percentual de filhotes tratados.
[0026] A descrição detalhada a seguir descreve variantes específicas e/ou preferidas das características individuais da presente invenção. A presente invenção também contempla, como realizações particularmente preferidas, as realizações que são geradas por meio da combinação de duas ou mais das variantes específicas e/ou preferidas descritas para duas ou mais das características da presente invenção.
[0027] A menos que expressamente especificado em contrário, a expressão “que compreende” é utilizada no contexto do presente documento para indicar que membros adicionais podem opcionalmente estar presentes além dos membros da lista introduzida por “que compreende”. Contempla-se como realização da presente invenção, entretanto, que a expressão “que compreende” engloba a possibilidade de ausência de membros adicionais, ou seja, para o propósito da presente realização, “que compreende” deve ser compreendido como possuindo o significado de “que consiste de”.
[0028] A menos que especificado expressamente em contrário, todas as indicações de quantidades relativas no presente pedido são realizadas em base peso/peso. Indicações de quantidades relativas de um componente caracterizado por um termo genérico destinam-se a indicar a quantidade total de todos os membros ou variantes específicos cobertos pela mencionada expressão genérica. Caso um certo componente definido por um termo genérico seja especializado como estando presente em certa quantidade relativa e se esse componente for adicionalmente caracterizado por um membro ou variante específico coberto pelo termo genérico, indica-se que nenhum outro membro ou variante coberto pelo termo genérico é adicionalmente presente, de tal forma que a quantidade relativa total de componentes cobertos pelo termo genérico exceda a quantidade relativa especificada; de maior preferência, nenhum outro membro ou variante coberto pelo termo genérico está presente.
[0029] Da forma utilizada no presente, a expressão “cerca de” indica o valor indicado ± 1% do seu valor ou a expressão “cerca de” indica o valor indicado ± 2% do seu valor, ou a expressão “cerca de” indica o valor indicado ± 5% do seu valor, a expressão “cerca de” indica o valor indicado ± 10% do seu valor, ou a expressão “cerca de” indica o valor indicado ± 20% do seu valor, ou a expressão “cerca de” indica o valor indicado ± 30% do seu valor; preferencialmente, a expressão “cerca de” indica exatamente o valor indicado (± 0%).
[0030] A presente invenção integra o conceito de probióticos e prebióticos, de forma a fornecer simbióticos. Os inventores abrem uma nova janela terapêutica de bactérias e composições que possuem efeito modulador imune. Os micro-organismos ou as composições de acordo com a presente invenção podem ser administrados em estágio inicial da vida de animais, tais como leitões. A presente invenção refere-se, portanto, a produtos e composições que podem ser benéficos no acasalamento de animais. A observação realmente importante, conforme evidenciado pelos exemplos é que o tratamento probiótico é ao menos igualmente eficaz e, de maior preferência, melhor (em comparação com tratamento com antibióticos padrão), em termos de produtividade do tratamento com antibióticos. A contribuição dos inventores possui enorme impacto econômico devido ao custo geral do tratamento e devido à pressão legal e impacto ambiental.
[0031] Os micro-organismos, preferencialmente bactérias que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção, são micro-organismos com efeitos benéficos. Elas são preferencialmente bactérias de ácido láctico. Mesmo espécies não bacterianas de micro-organismos podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção, desde que atendam aos critérios de seleção (a) a (c) abaixo. Sabe-se, por exemplo, que algumas leveduras também podem ter propriedades probióticas.
[0032] Embora os parâmetros funcionais descritos no presente sejam os critérios de seleção mais importantes com relação à espécie dos micro-organismos,são preferidas bactérias de ácido láctico. Bactérias de ácido láctico (LAB) compreendem um conjunto de bactérias Gram-positivas tolerantes a ácidos que são associadas pelas suas características metabólicas e fisiológicas comuns. Essas bactérias, naturalmente encontradas em produtos lácteos e plantas em decomposição, bem como em fezes de animais, produzem ácido láctico como produto final metabólico importante da fermentação de carboidratos. Bactérias de ácidos lácticos são geralmente reconhecidas como seguras (situação de GRAS), devido à sua presença onipresente em alimentos e à sua contribuição para a microflora saudável de superfícies da mucosa de mamíferos. Bactérias de ácidos lácticos são preferencialmente selecionadas a partir dos gêneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e Weisella. Lactobacillus e/ou Enterococcus podem ser preferidos. Lactobacillusé preferido. Em uma realização da presente invenção, micro-organismos pertencentes às espécies Lactobacillus fermentum e Lactobacillus mucosae podem não estar presentes na composição de acordo com a presente invenção. Particularmente, em uma realização da presente invenção, micro-organismos pertencentes às espécies Lactobacillus fermentum CECT 8347 (AqSynJ12) e Lactobacillus mucosae CECT 8349 (AqSynJ55) podem não estar presentes na composição de acordo com a presente invenção.
[0033] As bactérias preferidas no presente são preferencialmente Gram-positivas e catalase-negativas. Pode-se testar se uma bactéria é Gram-positiva de acordo com tecnologias padrão conhecidas na técnica. Manchas Gram consistem em manchas consecutivas com diferentes “colorações” (manchas) e lavagem da amostra a fim de verificar se é positiva ou negativa. Testa-se se uma bactéria é catalase negativa conforme segue: o teste de catalase envolve a adição de peróxido de hidrogênio a uma amostra de cultivo ou orientação de agar. Caso as bactérias em questão produzam catalase, elas converterão o peróxido de hidrogênio e será evoluído gás oxigênio. A evolução de gás causa a formação de bolhas e essas bolhas são indicativas de teste positivo (bactéria positiva para catalase).
[0034] As bactérias de ácido láctico preferidas no presente são preferencialmente capazes de crescer em meio MRS (Man Rogosa Sharpe) e, de maior preferência, em MRS agar acidificada conforme descrito abaixo. Meio MRS foi criado para favorecer o crescimento de bactérias de ácido láctico, especialmente Lactobacillus sp. Acredita-se que ele prejudique o crescimento da ampla maioria de bactérias Gram negativas. Bactérias diferentes de bactérias de ácido láctico podem eventualmente crescer até tornar-se MRS, entretanto, e é recomendável ou mesmo necessário, portanto, verificar que as colônias pertencem a bactérias Gram positivas e são negativas para catalase.
[0035] As bactérias de ácido láctico preferidas no presente podem possivelmente ser bactérias probióticas. A definição mais comumente aceita de “probiótico” foi fornecida em 1998 por Füller, que o descreveu como “suplemento alimentar microbiano vivo que afeta beneficamente o animal hospedeiro melhorando o seu equilíbrio microbiano intestinal”. Geralmente, os probióticos são micro-organismos vivos. Acredita-se que diferentes probióticos possuam ações diferentes no intestino e diferentes probióticos podem, portanto, agir em conjunto para fornecer efeito benéfico. Outras fontes definem probióticos como os micro-organismos para os quais já foi provado benefício à saúde de seres humanos ou animais. Critérios de seleção de probióticos são publicados em: Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria, Organização das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação e Organização Mundial da Saúde, 2001, Córdoba, Argentina. As vantagens do uso de bactérias vivas foram amplamente descritas.
[0036] Nos últimos anos, foi introduzido o conceito de “prebiótico”; prebióticos são componentes alimentares não digeríveis que aumentam o crescimento de micro-organismos específicos no trato gastrointestinal. “Simbióticos” são composições que compreendem pelo menos um probiótico e pelo menos um prebiótico. Compreende-se que essas composições incentivam o crescimento de bactérias benéficas (tais como os probióticos). Como exemplo ilustrativo, produtos lácteos fermentados muitas vezes são considerados simbióticos por conterem bactérias vivas e a fonte de alimento necessária para eles. Embora os benefícios associados a prebióticos e probióticos sejam favoráveis, os pesquisadores são cuidadosos ao traçar conclusões gerais, pois os benefícios variam, dependendo do tipo e da quantidade de prebióticos e probióticos consumidos, bem como combinações específicas de probióticos específicos com prebióticos específicos. Simbióticos poderosos são, portanto, baseados em uma combinação de linhagens específicas de bactérias probióticas com probióticos cuidadosamente selecionados. Eles podem gerar importante benefício à saúde de mamíferos.
[0037] Probióticos, prebióticos e simbióticos específicos foram sugeridos para usos em seres humanos e os critérios de seleção são descritos, por exemplo, em Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria, Organização das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação e Organização Mundial da Saúde, 2001, Córdoba, Argentina.
[0038] A presente invenção utiliza micro-organismos, particularmente bactérias, que possuem potencial de exibir benefício à saúde de animais, particularmente animais de criação. Preferencialmente, o animal é um animal doméstico ou domesticado, ou um animal que não é doméstico nem domesticado (ou seja, selvagem), mas que pertence à mesma espécie ou gênero de um animal doméstico. Porcos selvagens, por exemplo, seriam incluídos nesta definição, pois eles pertencem à mesma espécie do porco doméstico. Alguns exemplos de animais domésticos que podem ser tratados incluem, sem limitações, cães, gatos e outros animais domésticos, cavalos, bois, galinhas e outras aves, suínos, carneiros e cabras. Preferencialmente, o animal é animal de criação e animais de criação incluem, sem limitações, cavalos, bois, galinhas e outras aves, suínos, carneiros e cabras. De maior preferência, o animal é da subordem Suina. A subordem Suina (também conhecida como Suiformes) é uma linhagem de mamíferos que inclui os porcos e javalis das famílias Suidae e Tayassuidae. Porcos ou suínos, selvagens ou domésticos, podem ser particularmente preferidos.
[0039] As linhagens que são apropriadas para a presente invenção (nomeadamente, que podem estar compreendidas na composição de acordo com a presente invenção) podem ser identificadas conforme segue.
[0040] Primeira etapa para obter as linhagens de acordo com a presente invençãojsolamento de linhagens isoladas.
[0041] Em primeira etapa, é isolada uma amostra que contém micro-organismos (preferencialmente, bactérias). Pode ser apropriada qualquer fonte de micro-organismos, que, no sentido mais amplo, pode ser qualquer amostra não estéril da natureza. A fonte pode ser de animais (domésticos), tais como animais jovens nos primeiros trinta dias de vida, ou de suas mães. Alternativamente, a fonte pode ser de animais selvagens (por exemplo, javalis selvagens), tais como amostras coletadas de javalis selvagens capturados. Fontes apropriadas incluem colostro de mães (por exemplo, leitoas), amostras de mecônio de animais recém-nascidos (por exemplo, leitões), lavagens da parede intestinal de animais domésticos ou selvagens ou bactérias de ácidos lácticos intestinais naturais. Micro-organismos (por exemplo, bactérias) contidos nas amostras podem ser cultivados sobre meios de cultivo bem conhecidos na técnica como sendo apropriados para o crescimento de micro-organismos intestinais, tal como meio MRS. Os micro-organismos podem ser riscados, o que permitirá o isolamento de colônias isoladas. As colônias isoladas podem ser retiradas e as linhagens correspondentes propagaram-se adicionalmente em meio de crescimento apropriado (por exemplo, a mesma que foi utilizada inicialmente).
[0042] As linhagens dessas colônias isoladas são opcionalmente testadas por meio de manchas Gram por métodos conhecidos na técnica (e selecionadas caso sejam Gram positivas) e/ou testadas para determinar a presença da atividade de Catalase conforme descrito acima (e selecionadas caso sejam Catalase negativas).
[0043] Segunda etapa para obter as linhagens de acordo com a presente invenção:_testes in vitro.
[0044] Para ser selecionada como útil para a presente invenção, uma linhagem de micro-organismos, preferencialmente originária da primeira etapa descrita acima, deve atender a pelo menos um dos critérios a seguir, que são primeiramente relacionados no presente e detalhados a seguir: a. atividade contra bactérias indesejadas; b. tolerância a ácidos; e c. tolerância a sais de bile.
[0045] Os itens (a) a (c) representam prioridade; ou seja, é mais desejado que o critério (a) seja atendido, o segundo mais desejado é que os critérios (a) e (b) sejam atendidos e, de maior preferência, que todos os critérios, (a) a (c), sejam atendidos. Os critérios de seleção são detalhados conforme segue.
[0046] Realiza-se seleção in vitro contra bactérias indesejadas. “Indesejadas” são bactérias selecionadas a partir de um ou mais dos abaixo: Salmonella sp, Listeria monocytogenes, Staphyloccocus aureus e Escherichia coli. Preferencialmente, a espécie de Salmonella é Salmonella enterica, de maior preferência Salmonella enterica, sorotipo Typhimurium.
[0047] A atividade contra as bactérias não desejadas é testada de acordo com o teste de halo de inibição (lawn assay), que é descrito a seguir. Cultivos de líquido por uma noite (MRS) de cada linhagem a ser testada são aplicados na forma de pontos isolados de 10 μl sobre MRS agar e incubados a 30 °C por 24 horas em condições anaeróbicas. Após incubação, as placas são cobertas com 7 ml de BHI agar semissólido (0,7%) inoculado com uma das bactérias indesejadas (1%; cultivo de 1 ml por uma noite em 100 ml de meio). Placas separadas que contêm uma linhagem específica a ser testada são sobrepostas com uma das espécies de bactérias indesejadas, respectivamente. Cada um desses testes é realizado em triplicata. Após incubação por 24 horas à temperatura de crescimento ideal da bactéria indesejada (em que a temperatura de crescimento ideal é conhecida na técnica para cada uma das bactérias indesejadas indicadas no presente) ou perto dela, as amostras são examinadas para determinar evidência de inibição. Com este propósito, verifica-se em primeiro lugar se está presente uma zona de inibição. Em caso afirmativo, o diâmetro da zona de inibição é opticamente medido. Em eventos em que a zona de inibição não parece exatamente circular, a medição da zona de inibição é realizada com uma regra de medição do menor diâmetro da zona de inibição. Por fim, é determinada a média aritmética do experimento em triplicata e verifica- se se o critério a seguir é atendido.
[0048] Critério: pelo menos uma das condições a seguir ((i), (ii), (iii) e (iv)) deve ser atendida para que uma linhagem seja selecionada como positiva: i. Para Salmonella, zona de inibição de 10 mm ou mais, tal como 13 mm ou mais; ii. Para Listeria monocytogenes, zona de inibição de 9 mm ou mais, tal como 10 mm ou mais; iii. Para Staphylococcus aureus, zona de inibição de 9 mm ou mais, tal como 10 mm ou mais; e iv. Para Escherichia coli, zona de inibição de 10 mm ou mais, tal como 18 mm ou mais.
[0049] 9 mm ou mais inclui 10 mm ou mais, 11 mm ou mais, 12 mm ou mais, 13 mm ou mais, 14 mm ou mais, 15 mm ou mais, 16 mm ou mais, 17 mm ou mais, 18 mm ou mais, 19 mm ou mais, 20 mm ou mais, 21 mm ou mais, 22 mm ou mais, 23 mm ou mais, 24 mm ou mais, 25 mm ou mais, 26 mm ou mais, 27 mm ou mais, 28 mm ou mais, 29 mm ou mais, 30 mm ou mais, 31 mm ou mais, 32 mm ou mais, 33 mm ou mais, 34 mm ou mais, 35 mm ou mais.
[0050] 10 mm ou mais inclui 11 mm ou mais, 12 mm ou mais, 13 mm ou mais, 14 mm ou mais, 15 mm ou mais, 16 mm ou mais, 17 mm ou mais, 18 mm ou mais, 19 mm ou mais, 20 mm ou mais, 21 mm ou mais, 22 mm ou mais, 23 mm ou mais, 24 mm ou mais, 25 mm ou mais, 26 mm ou mais, 27 mm ou mais, 28 mm ou mais, 29 mm ou mais, 30 mm ou mais, 35 mm ou mais.
[0051] 13 mm ou mais inclui 14 mm ou mais, 15 mm ou mais, 16 mm ou mais, 17 mm ou mais, 18 mm ou mais, 19 mm ou mais, 20 mm ou mais, 19 mm ou mais, 20 mm ou mais, 25 mm ou mais, 30 mm ou mais.
[0052] 18 mm ou mais inclui 19 mm ou mais, 20 mm ou mais, 21 mm ou mais, 22 mm ou mais, 23 mm ou mais, 24 mm ou mais, 25 mm ou mais, 26 mm ou mais, 27 mm ou mais, 28 mm ou mais, 29 mm ou mais, 30 mm ou mais, 35 mm ou mais.
[0053] Uma composição que compreende diversas linhagens pode também ser testada para os critérios acima e essa composição, para que seja selecionada para ser apropriada para qualquer um dos usos descritos no presente, deve atender a pelo menos um e, de maior preferência, todos os critérios ((i), (ii), (iii) e (iv)). Pode-se também esperar que essa composição possa ser adequadamente preparada por meio da combinação de linhagens individuais de micro-organismos das quais todos atendem a pelo menos um dos critérios (i), (ii), (iii) e (iv); mas é necessário testar experimentalmente se este realmente é o caso.
[0054] Alternativamente, pode-se utilizar o teste de difusão de cavidades de agar para determinar as zonas de inibição. Este processo elimina qualquer traço de ácido láctico que venha a ser produzido em caldo de MRS com baixo teor de glicose neutralizando sobrenadantes livres de células. Cultivos de fase estacionária das espécies a serem testadas, cultivadas sob condições anaeróbicas, são colhidos por meio de centrifugação (5000 g/20 min/4 °C) e o pH do sobrenadante livre de células é ajustado em 6,5 com 1M NaOH. Os sobrenadantes são esterilizados por filtragem (0,20 mm; Millipore Ltd., Hertfordshire, Inglaterra). O sobrenadante livre de células (30 μl) é adicionado a cavidades com diâmetro de 7 mm cortadas em placas de agar inoculadas com (cerca de) 105 unidades de formação de colônias (CFU)/ml da bactéria indesejada relacionada em (i), (ii), (iii) e (iv). As placas de agar são incubadas em seguida a 30 °C por 24 horas. O diâmetro das zonas de inibição em volta das cavidades é medido e os critérios de seleção são conforme indicado em (i), (ii), (iii) e (iv) acima, dos quais pelo menos um deve ser atendido para que uma linhagem seja selecionada como positiva.
[0055] Para informações: os testes acima baseiam-se nas descrições de Kawai et al, 2004, Applied and Environmental Microbiology 70 (5): 2906-2911; Dortu et al, 2008, Letters in Applied Microbiology, 47: 581-586; Hata et al, 2009, International Journal of Food Microbiology, 137: 94-99, Awaisheh 2009, Food Pathogens and Disease 6 (9): 1125-1132).
[0056] Ácido pode ser considerado como imitando suco gástrico e a tolerância a ele pode ser testada conforme segue. 100 μl de uma suspensão inicial em MRS de 6-8 x 108 CFU/ml de cada linhagem são suspensos em MRS acidificado (pH = 3,5 ou, alternativamente, pH = 2,5), acidificados mediante adição de quantidade apropriada de 12N HCl) e incubados a 37 °C sob agitação a 110 rpm. As amostras são testadas por meio de contagem de colônias (CFU/ml) após 0, 3 e 6 horas. Qualquer outro método conhecido dos técnicos no assunto para testar a tolerância a ácidos pode ser utilizado.
[0057] Critério: a linhagem deve ser capaz de reter essencialmente a mesma viabilidade (pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 95% de CFU após o teste em comparação com antes, de maior preferência pelo menos 50% CFU após o teste em comparação com antes) durante três horas de incubação no mencionado meio. Para referência: um protocolo similar é rapidamente descrito por Huang et al, International Journal of Food Microbiology 91: 253- 260).
[0058] Simulação das condições naturais do intestino delgado de mamíferos.
[0059] A tolerância a sais de bile pode ser testada conforme segue: 100 μl de uma suspensão inicial em MRS de 6-8 x 108 CFU/ml de uma linhagem bacteriana são suspensos em solução simulada de intestino delgado (por exemplo, MRS sob pH = 8 (pH ajustado mediante adição de NaOH) e 0,45% de extrato de bile (extrato de bile, suíno, B8631-100G, Sigma-Aldrich)) e incubados a 37 °C sob agitação de 110 rpm. As amostras foram testadas por meio de contagem de colônias (CFU/ml) após 1, 2 e 4 horas. Qualquer outro método conhecido dos técnicos no assunto para testar a tolerância a sais de bile pode ser utilizado.
[0060] Critério: nenhuma perda de viabilidade (ou essencialmente nenhuma perda de viabilidade, ou seja, preferencialmente 50% ou mais CFU, tal como 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 95% ou mais CFU) após exposição a sucos simulados do intestino delgado (0,45% sais de bile, opcionalmente sob pH = 8) por quatro horas. Um protocolo similar é rapidamente descrito por Huang et al, International Journal of Food Microbiology91: 253-260.
[0061] Opcionalmente, as linhagens que haviam sido identificadas como positivas por meio dos critérios (a) a (c) acima podem também ser testadas para determinar a sua aderência a superfícies epiteliais e persistência no trato gastrointestinal do animal (por exemplo, suíno). Acredita-se que linhagens com boas propriedades de aderência apresentarão melhores resultados.
[0062] Opcionalmente, as linhagens que haviam sido identificadas como positivas por meio dos critérios (a) a (c) acima são adicionalmente testadas para determinar o seu perfil de resistência a antibióticos, por exemplo, por meio do teste de concentração mínima de antibióticos (testes de microplacas VetMIC) e/ou é realizado um teste de resistência genotípica realizando-se PCR para diferentes genes de resistência (Egervarn et al, 2010, Antonie van Leeuwenhoek 97: 189-200). Acredita-se que bactérias sem resistência a antibióticos (ausência ou inatividade/perda de função de genes de resistência) sejam mais apropriadas para aplicação a animais de criação.
[0063] Em uma realização preferida, pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição atendem a todos os critérios (a) a (c) conforme descrito acima. Além disso, com relação ao critério (a), a pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição possuem todas as atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado pelas zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli.
[0064] A presente invenção fornece uma composição que compreende pelo menos a linhagem depositada junto à Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo, Colección Espanola de Cultivos Tipo (CECT), Universidade de Valência, Parque Científico da Universidade de Valência, Catedrático Agustín Escardino, 9, 46980 Paterna (Valência, Espanha) pela AQUILON CYL S. L. com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) em dez de setembro de 2014. A composição de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente pelo menos uma linhagem de micro-organismos, tal como pelo menos uma, pelo menos duas, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete ou pelo menos oito e assim por diante, em que cada linhagem adicional possui pelo menos uma das atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli.
[0065] Esta pelo menos uma linhagem adicional compreendida na composição pode ser preferencialmente selecionada a partir de linhagens pertencentes ao grupo que consiste dos gêneros Lactobacillus (preferencialmente com exceção de Lactobacillus fermentum (preferencialmente, CECT 8347 (AqSynJ12)) e Lactobacillus mucosae (preferencialmente, CECT 8349 (AqSynJ55)), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella.
[0066] A composição compreende ou consiste alternativamente, por exemplo, de CECT 8700 (AqSynRMH69) e pelo menos uma, preferencialmente uma linhagem adicional selecionada a partir do grupo que consiste de: CECT 8163 (AqSyn04); CECT 8165 (AqSyn06); CECT 8164 (AqSyn09); CECT 8166 (AqSyn10), CECT 8347 (AqSynJ12); CECT 8348 (AqSynJ17); CECT 8349 (AqSynJ55) e CECT 8350 (AqSynJ59), CECT 8163 (AqSyn04); CECT 8165 (AqSyn06); CECT 8164 (AqSyn09); CECT 8166 (AqSyn10), CECT 8347 (AqSynJ12); CECT 8348 (AqSynJ17); CECT 8349 (AqSynJ55) e CECT 8350 (AqSynJ59) foram todas depositadas junto ao CECT (Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos, Colección Espanola de Cultivos Tipo (CECT), Universidade de Valência, Parque Científico da Universidade de Valência, Catedrático Agustín Escardino, 9, 46980 Paterna (Valência, Espanha)) pela AQUILON CYL S. L.
[0067] CECT 8163 (AqSyn04); CECT 8165 (AqSyn06); CECT 8164 (AqSyn09) e CECT 8166 (AqSyn10) foram depositadas em 20 de junho de 2012. CECT 8347 (AqSynJ12); CECT 8348 (AqSynJ17); CECT 8349 (AqSynJ55) e CECT 8350 (AqSynJ59) foram depositadas em 16 de maio de 2013.
[0068] CECT 8700 (AqSynRMH69): Lactobacillus reuteri.
[0069] CECT 8163 (AqSyn04): Lactobacillus reuteri.
[0070] CECT 8165 (AqSyn06): Lactobacillus reuteri.
[0071] CECT 8164 (AqSyn09): Enterococcus faecium.
[0072] CECT 8166 (AqSyn10): Enterococcus faecium.
[0073] CECT 8347 (AqSynJ12): Lactobacillus fermentum.
[0074] CECT 8348 (AqSynJ17): Lactobacillus reuteri.
[0075] CECT 8349 (AqSynJ55): Lactobacillus mucosae.
[0076] CECT 8350 (AqSynJ59): Lactobacillus plantarum.
[0077] Em uma realização preferida, por exemplo, a composição de acordo com a presente invenção que compreende a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) compreende adicionalmente a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59). A composição pode não compreender nenhuma linhagem adicional.
[0078] Em uma realização de maior preferência, a composição compreende duas linhagens de micro-organismos. Preferencialmente, uma das linhagens é CECT 8700 (AqSynRMH69). De preferência ainda maior, a composição de acordo com a presente invenção compreende ou, alternativamente, consiste de dois micro-organismos, tais como duas linhagens. Preferencialmente, os dois micro-organismos são a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) e a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59). Nesta realização, a composição pode compreender adicionalmente outros componentes que não são micro-organismos; nomeadamente, a composição pode compreender componentes adicionais (tais como os descritos abaixo), mas, preferencialmente, a composição não compreende linhagens adicionais além de CECT 8350 (AqSynJ59) e CECT 8700 (AqSynRMH69).
[0079] Consequentemente, a composição de acordo com a presente invenção pode compreender uma mistura de micro-organismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri. Opcionalmente, a composição de acordo com a presente invenção pode incluir adicionalmente pelo menos um micro-organismo pertencente aos gêneros Lactobacillus (preferencialmente com exceção de Lactobacillus fermentum CECT 8347 (AqSynJ12)) e Lactobacillus mucosae CECT 8349 (AqSynJ55)), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella. Opcionalmente, a composição de acordo com a presente invenção pode incluir adicionalmente pelo menos um micro-organismo pertencente aos gêneros Lactobacillus (preferencialmente com exceção de micro-organismos pertencentes às espécies Lactobacillus fermentum e Lactobacillus mucosae), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella.
[0080] Em uma realização preferida, a composição de acordo com a presente invenção compreende uma mistura de micro-organismos, em que a mistura consiste de pelo menos uma linhagem de Lactobacillus plantarum e pelo menos uma linhagem de Lactobacillus reuteri. Em uma realização de maior preferência, a composição de acordo com a presente invenção compreende uma mistura de micro-organismos, em que a mistura consiste de uma linhagem de Lactobacillus plantarum e uma linhagem de Lactobacillus reuteri. Uma linhagem preferida de Lactobacillus plantarumé CECT 8350 (AqSynJ59). Uma linhagem preferida de Lactobacillus reuterié CECT 8700 (AqSynRMH69). Em uma realização de preferência ainda maior, a composição de acordo com a presente invenção compreende uma mistura de microorganismos, em que a mistura consiste de CECT 8350 (AqSynJ59) e CECT 8700 (AqSynRMH69).
[0081] Acredita-se que diferentes linhagens possam possuir ações diferentes no intestino e diferentes linhagens podem, portanto, agir em conjunto para fornecer efeito benéfico.
[0082] Em uma realização da presente invenção, pelo menos uma das linhagens compreendidas na composição de acordo com a presente invenção, tais como uma e/ou duas e/ou três e/ou quatro e/ou cinco e/ou seis e/ou sete e/ou oito das linhagens compreendidas na composição e preferencialmente todas as linhagens compreendidas na composição são livres de resistência a antibióticos; nomeadamente, elas não são capazes de sobreviver após a exposição ao tratamento apropriado com antibióticos padrão.
[0083] Em uma realização, por exemplo, a composição compreende ou, alternativamente, consiste de CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59) livre de resistência a antibióticos.
[0084] Para fins de diferenciar linhagens resistentes de suscetíveis, o Quadro sobre Aditivos e Produtos ou Substâncias Utilizadas em Ração Animal (FEEDAP) da Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA) define valores de corte microbiológicos. Valores de corte microbiológicos são definidos por meio de estudo da distribuição de MICs dos antimicrobianos selecionados em populações bacterianas pertencentes a uma única unidade taxonômica (espécie ou gênero). A parte da população que se desvia claramente das populações susceptíveis normais é classificada como resistente. Os valores de corte microbiológicos que podem ser utilizados para avaliar as resistências a antibióticos das linhagens de acordo com a presente invenção são os definidos em Guidance on the assessment of bacterial susceptibility to antimicrobials of human and veterinary importance, Quadro do EFSA sobre Aditivos e Produtos ou Substâncias Utilizadas em Ração Animal (FEEDAP), Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA), Parma, Itália. EFSA Journal 2012; 10 (6): 2740.
[0085] Um teste in vitro de concentração inibidora mínima (MIC) destinado a avaliar a resistência a antibióticos pode ser realizado para todas as linhagens sugeridas. Os antibióticos avaliados podem ser os seguintes: ampicilina, vancomicina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, eritromicina, clindamicina, tetraciclina e cloranfenicol.
[0086] O(s) outro(s) ingrediente(s) que pode(m) estar presente(s) na composição de acordo com a presente invenção não é(são) limitado(s) de nenhuma forma. Em um aspecto preferido, pelo menos um composto prebiótico é compreendido na composição de acordo com a presente invenção, ou seja, como outro ingrediente. Em um conceito muito amplo, prebióticos são todas aquelas fontes alimentares que podem ser metabolizadas por probióticos. Preferencialmente, prebióticos não são digeríveis ou são mal digeríveis por mamíferos. Após absorção pelo mamífero, portanto, os prebióticos não digeríveis podem passar através do intestino delgado e entrar no intestino grosso para estimular o crescimento dos probióticos neste compartimento. Prebióticos podem, portanto, servir de fonte de alimento para probióticos. Acredita-se que os prebióticos, muitos dos quais são carboidratos não digeríveis, promovam o crescimento de probióticos no interior do intestino. Os prebióticos são naturalmente encontrados, por exemplo, em cebolas, grãos inteiros, bananas, alho, mel, alho-porró, alcachofra, bebidas e alimentos fortificados, bem como e suplementos alimentares. Os prebióticos são bem conhecidos na técnica e, quando utilizados na presente invenção, não há limitação específica do prebiótico como tal. Em realizações preferidas, entretanto, o pelo menos um produto prebiótico da composição é selecionado a partir dos compostos e composições a seguir: carboidratos não digeríveis, betaglucanos, manano- oligossacarídeos, inulina, oligofrutose, galacto-oligossacarídeos (GOS), lactulose, lactossacarose, galactotriose, fructo-oligossacarídeo (FOS), celobiose, celodextrinas, ciclodextrinas, maltitol, lactitol, glicosilsacarose, Vitamina E ou uma de suas variantes (em que as variantes são selecionadas a partir de alfa, beta, gama, delta tocoferóis, tocotrienóis e tocomonoenóis). Opcionalmente, podem ser preferidos manano- oligossacarídeos e/ou inulina. Opcionalmente, podem ser preferidos manano- oligossacarídeos, betaglucanos e/ou inulina.
[0087] A composição de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente espessantes e/ou nutrientes/alimentos complementares. A composição de acordo com a presente invenção pode compreender, por exemplo, um ou mais espessantes (agentes espessantes, nomeadamente substâncias que podem aumentar a viscosidade de líquidos sem alterar substancialmente suas outras propriedades e podem aprimorar a suspensão de outros ingredientes ou emulsões, o que aumenta a estabilidade do produto), tais como polissacarídeos (pectina, gomas vegetais e/ou amidos) ou proteínas. A composição de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente, por exemplo, gomas vegetais tais como alginina, goma de grãos de alfarroba, goma xantana e/ou goma guar, preferencialmente goma xantana e/ou goma guar. A composição pode compreender, por exemplo, gomas vegetais tais como goma xantana e goma guar em quantidade de cerca de 0,1 a 0,5%, preferencialmente cerca de 0,3% p/v (0,3 gramas de espessante (por exemplo, gomas vegetais, tais como goma xantana e goma guar) em 100 ml.
[0088] Além disso, a composição de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente alimentos complementares (nutrientes), tais como produtos lácteos, açúcares etc. A composição pode compreender leite desnatado em pó em quantidade de cerca de 0,5 a 2% p/v, preferencialmente cerca de 1% p/v. A composição pode compreender adicionalmente açúcar (preferencialmente, sacarose) em quantidade de cerca de 0,1% p/v a 1% p/v, preferencialmente cerca de 0,5% p/v.
[0089] Além disso, a composição de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente uma solução de infusão, tal como água salina (água com NaCl). A composição pode compreender, por exemplo, água com cerca de 0,9% p/v de NaCl como solução de infusão.
[0090] Em uma realização, a composição de acordo com a presente invenção compreende ou, alternativamente, consiste dos seguintes:
[0091] Com relação às composições de acordo com a presente invenção, que podem compreender linhagens diferentes, qualquer razão de mistura é possível. A razão de mistura é indicada em unidades de formação de colônias (CFU), que são adequadamente determinadas antes da mistura das linhagens individuais. Em uma realização, as razões das linhagens podem ou não ser iguais, tais como 1:(0,1-1) para uma composição que compreende duas linhagens, 1:(0,1-10):(0,1-10) para uma composição que compreende três linhagens, 1:(0,1-10):(0,1-10):(0,1-10) para uma composição que compreende quatro linhagens e assim por diante. A razão em uma composição que compreende duas linhagens pode ser, por exemplo, de 1:2 a 2:1. Em outra realização, as razões das linhagens são aproximada ou substancialmente iguais, tais como 1:1 para uma composição que compreende duas linhagens, 1:1:1 para uma composição que compreende três linhagens, 1:1:1:1 para uma composição que compreende quatro linhagens e assim por diante. A composição pode ser preparada por meio de mistura da quantidade bacteriana correspondente (conforme determinado por meio de contagem de colônias) de cada linhagem a ser incorporada à composição. As linhagens a serem incorporadas podem ser fornecidas na forma de estoques de linhagens individuais, cada uma delas, por exemplo, na forma de liofilisato. Caso diferentes estoques possuam diferentes concentrações (CFU/g), são utilizadas quantidades apropriadas (g) de cada uma, de tal forma que a composição desejada possua a CFU desejada de cada uma das linhagens. Seus exemplos são exibidos abaixo.
[0092] Em uma realização preferida, em que a composição compreende ou, alternativamente, consiste de duas linhagens, as razões das linhagens são aproximada ou substancialmente iguais, tais como 1:1. A composição de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, compreender ou, alternativamente, consistir da linhagem AqSynJ59 - Lactobacillus plantarum e linhagem AqSynRMH69 - Lactobacillus reuteri em razão 1:1, tal como mais ou cerca de 5 x 108 CFU de cada uma das linhagens acima (por exemplo, ao todo, mais ou cerca de 109 CFU na composição).
[0093] A presente invenção também fornece o uso da composição de acordo com a presente invenção em um método de tratamento de seres humanos e/ou animais. A composição de acordo com a presente invenção pode ser utilizada, portanto, em um método de tratamento terapêutico (após a manifestação clínica da doença (por exemplo, diarreia)) e/ou tratamento profilático (antes da manifestação clínica da doença (por exemplo, diarreia)). Pode ser preferido tratamento de animais, particularmente mamíferos e/ou animais domésticos. Preferencialmente, o animal é um animal não humano e, de maior preferência, é da subordem Suina (a subordem Suina (também conhecida como Suiformes) é uma linhagem de mamíferos que inclui porcos e javalis das famílias Suidae e Tayassuidae). Porcos ou suínos, selvagens ou domésticos, podem ser particularmente preferidos. Isso também inclui porcos que vivem em condições semisselvagens, ou seja, raças de porcos domésticos que vivem, na maior parte do ano, em ambiente externo e encontram o seu próprio alimento. A composição pode ser uma composição que compreende pelo menos uma das linhagens depositadas descritas acima. Em outra realização, a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada a seres humanos.
[0094] A composição de acordo com a presente invenção pode ser utilizada em um método de tratamento de seres humanos ou animais, conforme descrito acima. Este método de tratamento de seres humanos ou animais pode ser um método para aumentar o peso de mamíferos recém- nascidos, preferencialmente leitões. Alternativa e/ou adicionalmente, o método de tratamento de seres humanos ou animais pode ser um método de promoção do crescimento de mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões. Alternativa e/ou adicionalmente, o método de tratamento de seres humanos ou animais pode ser um método de tratamento ou prevenção de diarreia em mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões. A diarreia pode ser causada por infecções bacterianas. A diarreia pode dever-se a infecções não bacterianas, tais como infecções virais e/ou parasitas. O método de tratamento de seres humanos ou animais pode ser um método de tratamento ou prevenção de infecções, tais como infecções bacterianas e/ou infecções viras. Além disso, a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada antes da detecção de quaisquer sintomas, a fim de evitar condições em seres humanos e/ou animais, tais como diarreia e/ou infecção, por exemplo infecções bacterianas e/ou infecções virais.
[0095] A composição de acordo com a presente invenção pode ser preferencialmente utilizada em um método de tratamento de animais. Preferencialmente, o animal é animal de criação e animais de criação incluem, sem limitações, cavalos, bois, galinhas e outras aves, suínos, carneiros e cabras. De maior preferência, o animal é da subordem Suina e, de preferência ainda maior, leitão. Este método de tratamento de animais pode ser um método para aumentar o peso de mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões. Alternativa e/ou adicionalmente, o método de tratamento de animais pode ser um método de promoção do crescimento de mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões. Alternativa e/ou adicionalmente, o método de tratamento de animais pode ser um método de tratamento ou prevenção de diarreia em mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões. A diarreia pode ser causada por infecções bacterianas. A diarreia pode ser causada por infecções virais ou por qualquer outra causa. Além disso, a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada antes da detecção de quaisquer sintomas, a fim de evitar condições em animais, tais como diarreia e/ou infecções, por exemplo infecções bacterianas e/ou infecções virais.
[0096] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada beneficamente a mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões, mesmo se não houver (ainda) ocorrido nenhuma manifestação clínica da doença (por exemplo, diarreia). A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada beneficamente, por exemplo, a mamíferos recém-nascidos saudáveis, preferencialmente leitões.
[0097] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada a mamíferos recém-nascidos, preferencialmente leitões, que: - exibem manifestações clínicas de diarreia; - (ainda) não exibem manifestações clínicas de diarreia, mas foram infectados com bactérias e/ou vírus que potencialmente causarão diarreia; - são saudáveis.
[0098] Preferencialmente, o ser humano e/ou animal sendo tratados com a composição de acordo com a presente invenção não estão passando por nenhum outro tratamento; preferencialmente, o ser humano e/ou animal não estão sendo tratados com antibióticos.
[0099] Os antibióticos são medicações utilizadas para o tratamento e/ou prevenção de infecções, tais como infecções bacterianas.
[00100] Em uma realização preferida, a composição de acordo com a presente invenção é administrada a seres humanos e/ou animais recém- nascidos (preferencialmente leitões) em estágio inicial após o nascimento, nomeadamente dentro dos primeiros trinta dias após o nascimento, preferencialmente dentro dos primeiros 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2 dias após o nascimento e, de preferência superior, dentro dos dois primeiros dias (48 horas) após o nascimento e dentro do primeiro dia (24 horas) após o nascimento. Ela é preferencialmente administrada pelo menos três vezes, tal como duas vezes ou uma vez. Preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção é administrada pelo menos uma vez (tal como uma vez) dentro das primeiras 48 horas após o nascimento. Preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção é administrada uma vez dentro das primeiras 48 horas após o nascimento, de preferência ainda maior dentro das primeiras 24 horas após o nascimento, tal como exatamente (imediatamente) após o nascimento. A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada duas vezes; uma no primeiro dia após o nascimento e a segunda no segundo dia após o nascimento.
[00101] Conforme descrito acima, pelo menos uma (por exemplo, uma), tal como pelo menos duas (por exemplo, duas), tal como pelo menos três, tal como quatro ou mais de quatro linhagens diferentes de microorganismos (de maior preferência, duas), preferencialmente bactérias e, de maior preferência, bactérias de ácido láctico, selecionadas de acordo com pelo menos um e, preferencialmente, todos os três critérios (a) a (c), conforme descrito acima, estão compreendidas na composição de acordo com a presente invenção. No caso da composição para uso em um método de tratamento de seres humanos e/ou animais, conforme descrito acima, cada micro-organismo, preferencialmente bactérias e, de maior preferência, bactérias de ácido láctico deve atender a pelo menos um dos critérios (a) a (c) (atividade contra bactérias indesejadas; tolerância a ácidos; tolerância a sais de bile) conforme descrito acima. Com relação ao critério (a), a zona de inibição mínima indicada acima é preferencialmente observada para todas as bactérias indesejadas, (i) a (iv). Preferencialmente, os micro-organismos, preferencialmente bactérias e, de maior preferência, bactérias de ácido láctico, compreendidos na composição de acordo com a presente invenção deverão atender a uma série (tal como (a) e (b)) e, preferencialmente, todos os critérios ((a) a (c)) acima. Além disso, preferencialmente, pelo menos uma (por exemplo, uma), tal como pelo menos duas (por exemplo, duas), tal como pelo menos três, tal como quatro ou mais de quatro linhagens diferentes de micro-organismos (de maior preferência, duas), preferencialmente bactérias e, de maior preferência, bactérias de ácido láctico compreendidas na composição de acordo com a presente invenção (apropriada para uso em métodos de tratamento de seres humanos e/ou animais) são livres de resistência a antibióticos; nomeadamente, elas não são capazes de sobreviver após exposição a tratamento apropriado com antibióticos padrão. Pode-se utilizar uma composição probiótica ou uma composição simbiótica no mencionado método de tratamento de seres humanos e/ou animais (ou seja, que compreende pelo menos um composto prebiótico).
[00102] A composição de acordo com a presente invenção compreende preferencialmente micro-organismos vivos, preferencialmente bactérias.
[00103] Os inventores do presente descobriram que a administração da composição de acordo com a presente invenção em qualquer de suas variantes no momento certo (nomeadamente, em um estágio inicial após o nascimento, conforme descrito acima) possui efeito dramático na forma em que seres humanos ou animais recém-nascidos (preferencialmente, leitões) pode administrar disbiose de diferentes etiologias. Para que a composição possua, por exemplo, melhores efeitos no tratamento de seres humanos e/ou animais, por exemplo, no tratamento ou prevenção de diarreia, os inventores descobriram que a composição deverá ser preferencialmente administrada em estágio inicial após o nascimento, preferencialmente dentro dos trinta primeiros dias após o nascimento (de maior preferência dentro dos primeiros 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2 dias após o nascimento e, de preferência superior, dentro dos dois primeiros dias após o nascimento ou no primeiro dia (24 horas) após o nascimento. De preferência ainda maior, a composição de acordo com a presente invenção é administrada dentro dos dois primeiros dias após o nascimento, tal como uma vez dentro das primeiras 48 horas após o nascimento e/ou, por exemplo, no primeiro dia após o nascimento (24 horas) e/ou no segundo dia após o nascimento. A composição pode (opcionalmente, adicionalmente) ser administrada no terceiro dia após o nascimento. Preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção é administrada uma vez dentro das primeiras 48 horas após o nascimento, de preferência ainda maior dentro das primeiras 24 horas após o nascimento, tal como logo após o nascimento. Opcionalmente, especialmente ao serem observados sintomas de diarreia e/ou infecção no animal e/ou ser humano, uma segunda dose da composição probiótica é administrada 24 horas após a primeira dose.
[00104] Qualquer via de administração é apropriada, mas pode- se preferir administração oral. Mais tipicamente, é fornecida uma dose a cada animal diretamente na boca, para garantir que o animal engula a dose. Alternativamente, a composição pode também ser fornecida na forma de suplemento alimentar, ou seja, adicionada à alimentação diária do animal.
[00105] A composição pode apresentar-se em qualquer forma, tal como forma liofilizada, líquida ou nebulizada. Se, por exemplo, forem utilizadas bactérias liofilizadas para elaborar a composição, a mencionada composição preliminar de bactérias liofilizadas pode ser reidratada, por exemplo, com solução salina isotônica estéril, com água estéril ou com meio de crescimento estéril, de forma que possa ser obtida uma composição final com a concentração total desejada (CFU/ml).
[00106] Para fornecer uso fácil, a composição pode apresentar- se em forma dosada. Cada dose pode compreender, por exemplo, 107 ou mais, 108 ou mais, 109 ou mais, 1010 ou mais, 1011 ou mais unidades de formação de colônias (CFU) de micro-organismos (preferencialmente, bactérias); pode-se preferir dose de 109 ou mais. A dose pode possuir volume na faixa de 0,1 a 100 ml, preferencialmente 0,2 a 50 ml, de maior preferência 0,5 a 20 ml, de maior preferência 1,0 a 10 ml, de maior preferência 1,5 a 5 ml e, de preferência ainda maior, (substancialmente) 2 ml. Pode ser particularmente preferida uma dose de 2 ml com 109 ou mais CFUs. Caso a composição compreenda duas linhagens, a dose de 2 ml compreenderia preferencialmente 5x108 CFU de cada linhagem (nomeadamente, ao todo, 109 CFU por dose).
[00107] Qualquer quantidade de doses pode ser administrada e os técnicos no assunto podem selecionar a duração do tratamento de acordo com as necessidades da fazenda correspondente. Em uma realização específica, a quantidade total de doses administradas ao animal é de dez ou menos, tal como qualquer quantidade selecionada a partir das seguintes: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou qualquer faixa que combine qualquer um desses números (exceto 10) com qualquer um desses números, desde que o segundo número seja mais alto (por exemplo, uma a três doses).
[00108] Pelo menos uma dose é administrada, por exemplo, a animais dentro das primeiras 48 horas após o nascimento. Uma única dose é administrada a animais, por exemplo, dentro das primeiras 48 horas após o nascimento. Uma única dose é administrada, por exemplo, a animais logo após o nascimento (dentro das primeiras 24 horas após o nascimento). Opcionalmente, preferencialmente se o animal exibir sintomas de diarreia e/ou infecções, uma segunda dose é administrada ao animal 24 horas após a primeira dose. Opcionalmente, uma terceira dose pode ser administrada em seguida, 24 horas após a segunda dose, e assim por diante.
[00109] Pode-se preferir um total de duas doses por animal. Em uma realização preferida, primeira dose é administrada nas primeiras 24 horas após o nascimento (dia 1 após o nascimento) e segunda dose é administrada nas 24 horas subsequentes (dia 2 após o nascimento). Opcionalmente, estas são as únicas duas doses. Em outra opção, doses adicionais são administradas a seguir, tais como terceira dose no terceiro dia após o nascimento e/ou quarta dose no quarto dia após o nascimento e assim por diante.
[00110] Preferencialmente, cada uma das doses compreende pelo menos duas linhagens. Preferencialmente, as duas linhagens são CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59) e são administradas em doses de 2 ml, que compreendem 5x108 CFU de cada linhagem (nomeadamente, as linhagens encontram-se em razão indicada em unidades de formação de colônias (CFU) de 1:1), dentro das primeiras 48 horas após o nascimento, tal como dentro das primeiras 24 horas após o nascimento, preferencialmente logo após o nascimento. Segunda e/ou terceira dose podem ser opcionalmente administradas dentro das primeiras 48 horas após o nascimento e/ou no terceiro dia após o nascimento. Uma dose pode ser administrada, por exemplo, logo após o nascimento (nas primeiras 24 horas) e, opcionalmente, uma segunda dose é administrada 24 horas após a primeira dose, nomeadamente durante o segundo dia após o nascimento, especialmente se forem observados sintomas de diarreia e/ou infecção. Terceira dose pode ser opcionalmente administrada no terceiro dia após o nascimento. Elas são preferencialmente administradas a mamíferos, preferencialmente a leitões recém-nascidos.
[00111] Preferencialmente, cada uma das doses compreende pelo menos duas linhagens. Preferencialmente, as duas linhagens são CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59) e são administradas em doses de 2 ml, que compreendem 5x108 CFU de cada linhagem (nomeadamente, as linhagens encontram-se em razão indicada em unidades de formação de colônias (CFU) de 1:1), no primeiro e no segundo dia após o nascimento. Terceira dose pode ser opcionalmente administrada no terceiro dia após o nascimento. Elas são preferencialmente administradas a mamíferos, preferencialmente a leitões recém-nascidos.
[00112] A composição de acordo com a presente invenção é particularmente apropriada para o tratamento ou prevenção de condições em seres humanos e/ou animais, preferencialmente mamíferos recém-nascidos, conforme descrito acima, tais como diarreia, infecções bacterianas, infecções virais ou disbiose. A infecção pode ser ou incluir infecções do trato digestivo. Essa infecção pode ser causada por qualquer bactéria, tal como Escherichia coli, isoladamente ou em combinação com Clostridium perfringens ou com Clostridium difficile. Outros fatores causadores podem incluir Salmonella, Listeria monocytogenes e Staphylococcus aureus. Em algumas realizações, a condição pode ser selecionada a partir de diarreia devido a infecções bacterianas (incluindo colibacilose), diarreia em recém-nascidos por Clostridium difficile, Clostridium perfringens tipo A e C. Pode-se também tratar meningite estreptocócica. A infecção pode ser causada por qualquer vírus, tal como rotavírus, coronavírus, norovírus, adenovírus e/ou astrovírus, preferencialmente por rotavírus e/ou coronavírus.
[00113] Também é possível administrar a composição a animais que sofrem de diarreia ou em risco de sofrer de diarreia, mesmo se não se houver (ainda) comprovado que infecções (bacterianas e/ou virais) são o fator causador da mencionada diarreia. Animais em risco de sofrer de diarreia podem ser observados como os animais que vivem (ou nasceram) em instalações nas quais se havia observado diarreia durante os últimos doze meses, seis meses, três meses ou um mês.
[00114] A composição de acordo com a presente invenção pode também ser administrada antes que o ser humano e/ou animal apresente qualquer sintoma de diarreia e/ou de qualquer infecção, a fim de evitar a diarreia e/ou infecção.
[00115] Os técnicos no assunto são capazes de detectar sintomas de diarreia e/ou de qualquer infecção em seres humanos e/ou animais. Os sintomas podem ser, por exemplo, diarreia aquosa, fezes aquosas/finas (em forma de pasta), dores, sinais sistêmicos suaves tais como pirexia, anorexia e/ou letargia, fraqueza, piora/deterioração das condições gerais do corpo, emagrecimento etc. Qualquer outro sintoma que indique comportamento anormal pode ser indicativo de diarreia e/ou infecção.
[00116] A composição de acordo com a presente invenção pode também ser administrada caso o ser humano e/ou animal não apresente sintomas de diarreia e/ou infecção, nomeadamente a seres humanos e/ou animais saudáveis.
[00117] Em uma realização preferida, a composição de acordo com a presente invenção compreende ou, alternativamente, consiste de CECT 8700 (AqSynRMH69) e CECT 8350 (AqSynJ59) e é administrada em doses de 2 ml que compreendem 5x108 CFU de cada linhagem para um animal recém- nascido, preferencialmente leitão recém-nascido duas vezes, uma no primeiro dia após o nascimento e a outra no segundo dia após o nascimento (por exemplo, 24 horas após a administração da primeira dose). A composição pode destinar-se a uso em um método de tratamento de leitões recém-nascidos, particularmente em um método de tratamento e/ou prevenção de diarreia, preferencialmente causada por infecções, tais como infecções bacterianas e/ou infecções virais. A composição pode também ser administrada a leitões recém- nascidos saudáveis (nomeadamente, leitões sem sintomas de diarreia e/ou de infecções). Além disso, a composição pode ser também utilizada em um método de aumento do peso e/ou promoção do crescimento de animais recém-nascidos, preferencialmente leitões recém-nascidos.
[00118] Os resultados do inventor confirmam o efeito vantajoso do uso dos produtos e composições de acordo com a presente invenção. Conforme exibido na prova abaixo de exemplos de conceito, o percentual de mortalidade foi claramente inferior a outras semanas apenas com a administração rotineira de antibióticos (vide os Exemplos). Desta forma, a composição de acordo com a presente invenção é preferencialmente administrada a animais que não são tratados ao mesmo tempo com antibiótico(s).
[00119] A presente invenção também fornece um micro- organismo, a linhagem CECT 8700 (AqSynRMH69). Acredita-se que essa linhagem possua propriedades probióticas e possa, portanto, ser denominada probiótica no presente. A linhagem foi isolada pelos inventores do presente de acordo com os critérios de seleção acima. CECT designa Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo e os números de AqSyn entre parênteses, que podem ser utilizados como sinônimos para cada uma das linhagens, foram alocados às linhagens pelos inventores do presente. A bactéria foi testada e considerada atendendo a pelo menos um dos critérios (a) a (c) acima.
[00120] Ao encontrar linhagens adicionais com propriedades benéficas de acordo com a presente invenção, pode ser suficiente que qualquer uma dessas linhagens, para que seja selecionada como apropriada para a presente invenção, atenda a pelo menos um dos critérios (a) a (c) acima. A presente invenção também fornece uma composição que compreende pelo menos uma, tal como uma, preferencialmente pelo menos duas, tal como duas, de maior preferência pelo menos três, tal como três, de maior preferência pelo menos quatro, tal como quatro, alternativamente pelo menos cinco, tal como cinco, alternativamente pelo menos seis, tal como seis, alternativamente pelo menos sete, tal como sete, alternativamente pelo menos oito, tal como oito dessas linhagens. Acredita-se que diferentes linhagens possuam ações diferentes no intestino e diferentes linhagens podem, portanto, agir em conjunto para fornecer efeito benéfico.
[00121] Itens da presente invenção (I): 1. Composição que compreende pelo menos a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69); 2. Composição de acordo com o item 1, que compreende adicionalmente pelo menos uma linhagem de micro-organismos, em que cada linhagem adicional possui pelo menos uma das atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli; 3. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 ou 2, em que a pelo menos uma linhagem adicional é selecionada a partir de linhagens pertencentes aos gêneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella; 4. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 3, em que a composição compreende adicionalmente a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59); 5. Composição de acordo com o item 4, em que a composição compreende duas linhagens de micro-organmismos e os dois micro-organismos consistem da linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) e da linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59); 6. Composição de acordo com qualquer dos itens 2 a 5, em que as duas linhagens estão presentes em razão indicada em unidades de formação de colônias (CFU) de cerca de 1:2 a 2:1 na composição; 7. Composição de acordo com o item 6, em que as duas linhagens estão presentes em razão indicada em unidades de formação de colônias (CFU) de cerca de 1:1 na composição; 8. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 7, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são livres de resistência a antibióticos; 9. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 8, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante três horas de incubação sob pH 3,5; 10. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 9, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile; 11. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 10, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição possuem todas as atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli. 12. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11, para uso em um método de tratamento de seres humanos e/ou animais; 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, para uso em um método de tratamento de animais; 14. Composição que compreende uma mistura de microorganismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri e incluem opcionalmente pelo menos um microorganismo pertencente aos gêneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella, para uso em um método de tratamento de seres humanos ou animais; 15. Composição que compreende uma mistura de microorganismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri e, opcionalmente, incluem pelo menos um micro-organismo pertencente ao gênero Lactobacillus (com exceção dos microorganismos a seguir: CECT 8347 (AqSynJ12) e CECT 8349 (AqSynJ55)), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella, para uso em um método de tratamento de seres humanos ou animais; 16. Composição que compreende uma mistura de microorganismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri e incluem opcionalmente pelo menos um microorganismo pertencente aos gêneros Lactobacillus (com exceção de microorganismos pertencentes às espécies Lactobacillus fermentum e Lactobacillus mucosae), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella, para uso em um método de tratamento de seres humanos ou animais; 17. Composição para uso de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 16, em que a mistura de micro-organismos consiste de micro-organismos pertencentes às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri; 18. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 17, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens possuem pelo menos uma das atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli; 19. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 18, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são livres de resistência a antibióticos; 20. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 19, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante três horas de incubação sob pH 3,5; 21. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 20, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile; 22. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 21, em que a composição é administrada a seres humanos ou animais nos primeiros trinta dias após o nascimento; 23. Composição para uso de acordo com o item 22, em que a composição é administrada a seres humanos ou animais nos primeiros 14 dias após o nascimento; 24. Composição para uso de acordo com o item 23, em que a composição é administrada a seres humanos ou animais nos primeiros sete dias após o nascimento; 25. Composição para uso de acordo com o item 24, em que a composição é administrada a seres humanos ou animais nos primeiros dois dias após o nascimento; 26. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 25, em que o método se destina ao tratamento ou prevenção de diarreia; 27. Composição para uso de acordo com o item 26, em que a diarreia é causada por infecção, tal como infecção viral e/ou bacteriana, preferencialmente por infecção bacteriana; 28. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 27, em que o método se destina ao tratamento de animais da subordem Suina, cães, gatos, cavalos, bois, aves, carneiros e/ou cabras; 29. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 28, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um produto prebiótico; 30. Composição de acordo com o item 29, em que o pelo menos um produto prebiótico é selecionado a partir dos compostos e composições a seguir: betaglucanos, manano-oligossacarídeos, inulina, oligofrutose, galacto- oligossacarídeos (GOS), lactulose, lactossacarose, galactotriose, fructo- oligossacarídeo (FOS), celobiose, celodextrinas, ciclodextrinas, maltitol, lactitol, glicosilsacarose, Vitamina E ou uma de suas variantes (em que as variantes são selecionadas a partir de alfa, beta, gama, delta tocoferóis, tocotrienóis e tocomonoenóis), em que manano-oligossacarídeos, betaglucanos e/ou inulina são preferidos; 31. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 30, em que a composição se destina a administração oral; 32. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 31, em que a composição se encontra em forma liofilizada, líquida ou nebulizada; 33. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 32, em que a composição é fornecida em forma de dosagem e cada dose compreende cerca de 109 unidades de formação de colônias (CFU); 34. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 33, em que a composição é administrada em uma única dose; 35. Composição de acordo com o item 34, em que a composição é administrada nas primeiras 48 horas após o nascimento; 36. Composição de acordo com o item 35, em que a composição é administrada nas primeiras 24 horas após o nascimento; 37. Composição de acordo com o item 36, em que a composição é administrada logo após o nascimento; 38. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 33, em que a composição é administrada em duas doses; 39. Composição de acordo com o item 38, em que a primeira dose é administrada nas primeiras 24 horas após o nascimento e a segunda dose é administrada nas 24 horas subsequentes; 40. Composição de acordo com o item 39, em que a segunda dose somente é administrada se o animal e/ou ser humano exibir diarreia e/ou sintomas de infecção (tais como diarreia aquosa, fezes aquosas/finas (em forma de pasta), dor e/ou sinais sistêmicos suaves tais como pirexia, anorexia e/ou letargia, fraqueza, piora/deterioração da condição geral do corpo, emagrecimento etc.); 41. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 11 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 12 a 40, em que a composição é utilizada no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas, tais como diarreia causada por infecções bacterianas (incluindo colibacilose), diarreia em recém-nascidos por Clostridium difficile, Clostridium perfringens tipo A e C; e 42. Linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69).
[00122] Itens da presente invenção (II): 1. Composição que compreende pelo menos a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69); 2. Composição de acordo com o item 1, que compreende adicionalmente pelo menos uma linhagem de micro-organismos, em que cada linhagem adicional possui pelo menos uma das atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli; 3. Composição de acordo com o item 2, em que a pelo menos uma linhagem adicional é selecionada a partir de linhagens pertencentes aos gêneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella; 4. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 3, em que a composição compreende adicionalmente a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59); 5. Composição de acordo com o item 4, em que a composição compreende duas linhagens de micro-organismos e os dois micro-organismos consistem da linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) e da linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59); 6. Composição de acordo com o item 5, em que as duas linhagens estão presentes em razão (indicada em unidades de formação de colônias (CFU)) de 2:1 a 1:2 na composição; 7. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 6, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são livres de resistência a antibióticos; 8. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 7, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante três horas de incubação sob pH 3,5; 9. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 8, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile; 10. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 9, em que pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição possuem todas as atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli; 11. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 10, para uso em um método de tratamento de animais e/ou seres humanos; 12. Composição que compreende uma mistura de microorganismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri e incluem opcionalmente pelo menos um micro-organismo pertencente aos gêneros Lactobacillus (com exceção dos micro-organismosLactobacillus fermentum CECT 8347 (AqSynJ12) e Lactobacillus mucosae CECT 8349 (AqSynJ55)), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella, para uso em um método de tratamento de animais e/ou seres humanos; 13. Composição para uso de acordo com qualquer dos itens 11 a 12, em que o método se destina ao tratamento ou prevenção de diarreia; 14. Composição de acordo com qualquer dos itens 1 a 10 ou composição para uso de acordo com qualquer dos itens 11 a 33, em que a composição é administrada pelo menos em uma dose dentro das primeiras 48 horas após o nascimento; e 15. Linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69).
[00123] Meio MRS: a receita de meio MRS foi preparada de acordo com a receita obtida da Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo (CECT; www.cect.org) conforme segue: peptona, 10,0 g; extrato de carne, 10,0 g; extrato de levedura, 5,0 g; glicose, 20,0 g; citrato de amônio, 2,00 g; acetato de sódio, 5,00 g; MgSO4.7H2O, 0,20 g; MnSO4.H2O 0,05 g, K2HPO4 2,00 g, (pó de agar (somente para meios sólidos), 15 g); água destilada, 1 l.
[00124] Receita de meio BHI (infusão no coração e na cabeça) foi preparada de acordo com a receita obtida da Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo (CECT; www.cect.org) conforme segue: sólidos de infusão de cérebro de bezerro, 12,5 g; sólidos de infusão de coração de boi, 5,0 g; proteose peptona, 10,0 g; glicose, 2,0 g; NaCl, 5,0 g; HNa2PO4, 2,5 g; água destilada, 1 l; pó de agar (somente para meios sólidos), 15 g.
[00125] Tratamento com antibióticos: tipicamente, cada fazenda de criação de porcos trata leitões recém-nascidos com antibióticos e, possivelmente, um suplemento de ferro. Geralmente, cada fazenda de criação de porcos possui um tratamento “padrão” diferente para seus animais (eles normalmente injetam uma dose de antibiótico e suplementação de ferro no nascimento). Nos experimentos abaixo, utilizou-se o tratamento padrão da fazenda correspondente. Os antibióticos geralmente são também utilizados esporadicamente para diarreia, coxeamento, sintomas respiratórios e muitos outros fatos diariamente, sem um protocolo completo estabelecido em leitões.
[00126] As linhagens bacterianas foram isoladas e identificadas conforme segue.
[00127] O isolamento das linhagens bacterianas CECT 8350 (AqSynJ59) e CECT 870 (AqSynRMH69) foi elaborado com lavagens da parede intestinal do intestino de leitões.
[00128] As amostras foram cultivadas aeróbica e anaerobicamente em placas de agar De Man, Rogosa Sharpe (MRS) por 24 horas a 37 °C e colônias Gram positivas e Catalase negativas com diferentes morfologias foram isoladas. Todas as colônias pertenceram a linhagens bacterianas. Cada linhagem isolada foi amplificada por meio de PCR utilizando primers de PCR dirigidos à região espaçadora de rRNA 16S/23S conforme descrito por Berthier e Ehrlich, 1998, FEMS Microbiology Letters 161: 97-106.
[00129] Após amplificação e eletroforese, faixas claramente diferenciadas foram purificadas e sequenciadas. As linhagens foram alocadas às espécies bacterianas por meio de sequenciamento. 1.1 CARACTERIZAÇÃO E SELEÇÃO DAS LINHAGENS 1. Lactobacillus plantarum (AqSynJ59); 2. Lactobacillus reuteri (AqSynRMH69).
[00130] Testes in vitro seguindo os critérios (a) a (c), descritos acima em “testes in vitro de seleção”, revelaram duas linhagens com propriedades particularmente benéficas: a. Inibição contra diferentes patógenos: linhagens selecionadas exibem atividade antimicrobiana evidenciada por pelo menos uma das zonas de inibição a seguir: 10 mm ou mais para Salmonella, 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, 9 mm ou mais para Staphylococcus aureus e 10 mm ou mais para Escherichia coli.
[00131] Os resultados para AqSynJ59 e AqSynRMH69 encontram-se relacionados abaixo.
[00132] Como se pode observar na Tabela acima, as linhagens selecionadas do intestino de leitões atendem aos critérios de seleção (a) a (c), conforme descrito acima; b. resistência a pH: as duas linhagens são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante três horas de incubação sob pH = 3,5; c. Resistência a sais de bile: as duas linhagens são capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile.
[00133] Além disso, as linhagens identificadas acima são livres de resistência a antibióticos.
[00134] Um teste in vitro de concentração inibidora mínima (MIC) destinado a avaliar a resistência a antibióticos foi realizado para todas as linhagens acima (AqSynJ59 e AqSynRMH69). Os antibióticos avaliados foram os seguintes: ampicilina, vancomicina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, clindamicina, tetraciclina e cloranfenicol.
[00135] Os valores de corte microbiológicos que podem ser utilizados para avaliar as resistências a antibióticos das linhagens de acordo com a presente invenção são os definidos em Guidance on the assessment of bacterial susceptibility to antimicrobials of human and veterinary importance, Quadro do EFSA sobre Aditivos e Produtos ou Substâncias Utilizadas em Ração Animal (FEEDAP), Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA), Parma, Itália. EFSA Journal 2012; 10 (6): 2740.
[00136] Valores de resistência a corte de EFSA de antibióticos em comparação com resultados de MIC de cada bactéria:
*: Sensível; **: Resistente.
[00137] LSM = o meio de teste de susceptibilidade de LAB consistiu de uma mistura de caldo IST (Oxoid Laboratories) (90%) e caldo MRS (10%) ajustada até pH 6,7.
[00138] As duas linhagens podem ser consideradas não resistentes para os antibióticos recomendados pela EFSA e, portanto, podem ser utilizadas como aditivos para “alimentos produtores” de ração animal.
[00139] Preparação de uma composição probiótica de acordo com a presente invenção.
[00140] As linhagens CECT 8350 (AqSynJ59) e CECT 8700 (AqSynRMH69), que atendem aos critérios (a) a (c), conforme descrito no relatório descritivo e evidenciado acima, foram incluídas em uma composição probiótica e testadas em um teste de campo.
[00141] Cada uma das linhagens, AqSynJ59 e AqSynRMH69, foi cultivada em cultivo de caldo de MRS por meio de fermentação, colhida e liofilizada. A viabilidade do produto final foi verificada por meio de contagem de colônias.
[00142] Foi preparada uma composição contendo todas essas duas linhagens. Foi preparada a composição a seguir: Composição: (5 x 108 CFU de cada linhagem em 2 ml)
[00143] Todas as linhagens foram utilizadas em forma liofilizada.
[00144] A composição foi preparada por meio de mistura da mesma quantidade bacteriana (conforme determinado por meio de contagem de colônias (valores correspondentes em g indicados acima)) de cada linhagem a ser incorporada à composição e a composição assim obtida foi reidratada com solução salina isotônica, de forma a obter uma composição final que contém 109 CFU (total de todas as linhagens ali contidas) em uma dose de 2 ml.
[00145] Detectou-se diarreia em leitões recém-nascidos em uma fazenda de criação de porcos do norte da Espanha, onde o produto com duas linhagens foi testado.
[00146] A unidade de produção básica da fazenda é a “unidade de nascimento”. Cada unidade de nascimento é composta de 24 ninhadas. No experimento, doze das ninhadas foram administradas sob condições padrão da fazenda (grupo de controle, que exige o uso de antibióticos e composições de nutrientes para o tratamento de leitões em uma ninhada que exibiu sinais de diarreia). As outras doze ninhadas foram tratadas somente com a composição probiótica da Aquilón, sem o uso adicional de antibióticos no caso de diarreia (todas as ninhadas receberam administração oral com uma dose da composição (2 ml) conforme descrito acima no primeiro dia após o nascimento (logo após o nascimento). Administrou-se segunda dose (2 ml) da composição no segundo dia após o nascimento (24 horas após a administração da primeira dose) somente para os animais do grupo que exibiram sintomas de diarreia). Os animais que recebem a composição probiótica não receberam anticorpos em nenhum momento (embora eles realmente recebessem um tratamento que consiste da adição de nutrientes à alimentação, da mesma forma que os animais com administração padrão (grupo controle), caso eles exibissem sintomas de diarreia). Os animais foram controlados do nascimento até o vigésimo dia de vida.
[00147] A composição probiótica utilizada neste teste foi uma mistura de duas linhagens de Lactobacillus, AqSynJ59: Lactobacillus plantarum e AqSynRMH69: Lactobacillus reuteri, contendo 109 CFU por dose de 2 ml (5 x 108 CFU de cada linhagem), conforme descrito acima.
[00148] O tratamento do grupo controle foi realizado com antibióticos, nomeadamente injeção IM de amoxicilina em dose de 5 mg por kg, injetada durante a observação dos sintomas. Os leitões com diarreia neste grupo controle estavam recebendo este tratamento uma vez por dia durante os dias em que eles exibiram diarreia, enquanto os animais com diarreia no grupo que recebeu composição probiótica de Aquilón (conforme descrito acima) não foram tratados com antibiótico em nenhum momento.
[00149] Projeto experimental: A. Número de nascimentos vivos por ninhada; B. Mortes após o nascimento; C. Diarreia: contada em base por ninhada, com os seguintes critérios de avaliação: 0: menos de 25% dos animais infectados: não há sinais evidentes de animais sujos na zona perianal, nem são observadas fezes moles no piso nem nas paredes; 1: alguma diarreia: alguns animais sujos são ocasionalmente observados na ninhada e algumas fezes moles no piso; 2: a maior parte dos animais (>75%) exibe diarreia e estado físico alterado, animais sujos e fezes moles no piso; D. Tratamentos: leitões por ninhada e dias em que recebem o tratamento (antibióticos, nutrientes, carbono, reidratação etc.). RESUMO DOS RESULTADOS
* Índice de tratamento por ninhada = (ninhadas tratadas x dias tratados/12).
[00150] A composição testada é melhor que a prática padrão para evitar e tratar diarreia em leitões: a. substituiu totalmente a necessidade de antibióticos; b. reduziu a necessidade de tratamentos acessórios sem antibióticos; c. reduziu a incidência geral de diarreia; d. reduziu a incidência de diarreia severa; e. reduziu a incidência das mortes causadas por diarreia; f. aumentou o peso médio no desmame; g. reduziu de forma muito significativa o impacto econômico de epidemias de diarreia sob condições de administração padrão em exploração comercial (mais kg por animais, menos mortes, custo de tratamento mais baixo, menor impacto ambiental, menor tempo de manipulação).
[00151] Os materiais e o método do Exemplo 2, bem como a origem das linhagens, são os mesmos descritos acima no Exemplo 1 (“Materiais e Métodos” e “Exemplo 1A: Origem das linhagens”).
[00152] Preparação de uma composição probiótica de acordo com a presente invenção.
[00153] As linhagens CECT8350 (AqSynJ59) e CECT 8700 (AqSynRMH69), que atendem aos critérios (a) a (c), conforme descrito no relatório descritivo e evidenciado acima (em “Exemplo 1A: Origem das linhagens”), foram incluídas em uma composição probiótica e testadas em um teste de campo.
[00154] Cada uma das linhagens, AqSynJ59 e AqSynRMH69, foi cultivada em cultivo de caldo de MRS por meio de fermentação, colhida e liofilizada. A viabilidade do produto final foi verificada por meio de contagem de colônias.
[00155] A composição foi preparada contendo todas essas duas linhagens. Foi preparada a composição a seguir (“AQ1202-PigLife”, “PigLife” ou “AQ1202”):
[00156] Alimentação complementar:
[00157] O produto (que recebe o nome de “AQ1202-PigLife”, também denominado “PigLife” ou “AQ1202”) consiste de uma mistura seca por congelamento de duas bactérias de ácido láctico e diferentes substâncias de alimentação para definir uma suspensão oral para leitões recém-nascidos. O produto foi misturado nas instalações da Aquilón e embalado em ampolas de 100 ml. Esta preparação destina-se a ser eluída em 100 ml de solução de infusão pouco antes do uso.
[00158] A composição foi preparada por meio de mistura da mesma quantidade bacteriana (conforme determinado por meio de contagem de colônias (valores correspondentes em CFU indicados acima)) de cada linhagem a ser incorporada à composição e a composição assim obtida foi reidratada com solução salina isotônica, de forma a obter uma composição final que contém 109 CFU (total de todas as linhagens ali contidas) em uma dose de 2 ml.
[00159] O objetivo deste exemplo é avaliar o uso de uma composição probiótica de acordo com a presente invenção em leitões após o nascimento, quando os leitões são particularmente vulneráveis à disbiose e à diarreia.
[00160] O produto de duas linhagens (“AQ1202-PigLife” ou “PigLife”) foi testado em duas fazendas comerciais (cinco, ao todo) com surtos esporádicos de diarreia com etiologias variadas (conhecidas ou desconhecidas). As fazendas comerciais foram colocadas em diferentes locais da Espanha (Aragão, Castela e León, Catalunha). Todas elas abrigam sistemas de criação intensiva de porcos, incluindo programas de inseminação, administração de leitoas grávidas, parto e unidades de desmame. Algumas delas incluem estábulos de transição para os animais antes da sua transferência para a unidade de engorda. Os experimentos foram realizados sob licença oficial que cobre o uso de um aditivo zootécnico experimental em testes de campo. GRUPOS DE ANIMAIS - Grupo de tratamento com probióticos (AQ1202-PigLife); - Grupo controle (sem tratamento - sem manipulação).
[00161] Após o parto (primeiro dia de vida), todos os leitões do grupo de tratamento receberam oralmente uma dose de 2 ml da composição probiótica AQ1202-PigLife (AQ1202). Os dados foram registrados do parto até o dia 20.
[00162] Avaliou-se o seguinte: - Avaliação de parâmetros zootécnicos; - Número de leitões nascidos: total de nascidos e nascidos vivos (mortalidade - leitões nascidos); - Peso dos leitões (quando possível); - Avaliação das fezes: 0: fezes normais; 1: diarreia suave; alguns casos de diarreia surgem na ninhada; 2: diarreia severa; a maior parte dos leitões foi afetada com diarreia; - Avaliação do tratamento: registro de ninhadas e leitoas.
[00163] Fazendas 1 a 4:
[00164] Na Fazenda 3, foram observados dois lotes diferentes de ninhadas em parto: - Experimento 1: outubro de 2014 (Fazenda 3.1); - Experimento 2: maio de 2015 (Fazenda 3.2).
[00165] Os dados de 135 ninhadas controle e 104 tratadas com PigLife foram registrados nesses estudos.
[00166] Ao todo, 1710 leitões controle e 1136 tratados foram observados do parto até o dia 20.
[00167] Nas Fazendas 1 a 4, concluiu-se que a diarreia reage a antibióticos, nomeadamente diarreia de origem bacteriana.
[00168] Mortalidade (%) (mortalidade geral, incluindo leitões com diarreia e esmagados):
[00169] Diarreia (vide também a Figura 2):
* apenas uma ninhada com diarreia com dois dias de duração.
[00170] Ninhadas afetadas foram tratadas com amoxicilina +lincomicina, tratamento etiológico (mães) e tiamulina + colistina (Colimutina, SPVeterinária) + soluções de infusão oral, tratamento sintomático em leitões.
[00171] O antibiótico utilizado foi enrofloxacina para mães (eleserá liberado para os leitões pelo leite), leitões ou para ambos. Administrou-se reidratação oral e carbono mineral a leitões afetados.
[00172] Em casos de diarreia nas ninhadas, os leitões afetados foram tratados com enrofloxacina (Alsir, Norvet). As mães foram tratadas com marbofloxacina (Marbocyl, Vétoquinol). Colimicina + solução de infusão para leitões sintomáticos.
[00173] Leitoas de ninhadas que apresentam diarreia foram tratadas com enrofloxacina. O tratamento poderá durar três dias, se necessário. Como profilaxia, uma dose de Ceftiofur (Naxcel, Zoetis) foi aplicada a todos os leitões nessa fazenda no primeiro dia de vida.
[00174] As doses administradas foram as seguintes: - Amoxicilina: 15 mg/kg, injeção intramuscular (IM); - Lincomicina: 5-10 mg/kg em água potável; - Enrofloxacina: 2,5 mg/kg, injeção intramuscular; - Marbofloxacina: 2 mg/kg, injeção intramuscular; - Colimicina: 0,5 g/litro (água potável); - Ceftiofur: 5 mg/kg, injeção intramuscular; - Colimutina: 0,156 mg, colistimetato de sódio + 12,35 mg, hidrogênio fumarato de tiamulina/kg; 0,1 ml/kg, injeção intramuscular.
[00175] Resultados são exibidos na tabela abaixo e na Figura 3.
* Apenas uma ninhada tratada uma vez.
[00176] A composição probiótica de acordo com a presente invenção (AQ1202) reduz a mortalidade em fazendas com episódios persistentes de diarreia (causados por infecção bacteriana no caso das Fazendas 1-4), como se pode observar na tabela acima e na Figura 2. A administração dessa composição reduz a necessidade de tratamentos, incluindo antibióticos. A tabela acima e a Figura 3 exibem o percentual reduzido de ninhadas tratadas (incluindo o tratamento com antibióticos) que estavam tomando a composição probiótica de acordo com a presente invenção (AQ1202).
[00177] Na Fazenda 5, a diarreia não teve origem bacteriana. A diarreia não reagiu ao tratamento com antibiótico. Por fim, diagnosticou-se infecção por rotavírus, que foi a causa da diarreia dos leitões recém-nascidos, de acordo com o diagnóstico relatado pelo fazendeiro.
[00178] Este experimento foi conduzido em uma grande fazenda de porcos comercial localizada em Aragão (Espanha), com população de 750 leitoas de criação.
[00179] Desde o início de janeiro de 2014, a fazenda foi afetada por episódios persistentes de diarreia de leitões recém-nascidos, atingindo taxas de 95% das ninhadas afetadas em maio daquele ano. As taxas de mortalidade foram crescentes até afetarem mais de 35% dos leitões nascidos vivos. Houve enorme uso de tratamento com antibióticos contra Enterobacteriaceae e Clostridium por mais de seis meses com resultados escassos.
[00180] Após o descarte de gastroenterite transmissível e diarreia suína epidêmica (diarreia epidêmica suína, Coronavírus) como etiologia da diarreia, o diagnóstico clínico foi de Rotavírus suíno. Consequentemente, a diarreia da Fazenda 5 foi causada por infecção viral, por infecção por rotavírus suíno.
[00181] A infecção por rotavírus foi confirmada por meio de diagnóstico de PCR por um laboratório de diagnóstico externo (GSP Laboratory, Catalunha, Espanha). Devido às altas taxas de diarreia observadas no rebanho e ao baixo sucesso dos primeiros tratamentos, o fazendeiro decidiu administrar sistematicamente o produto (a composição de acordo com a presente invenção, AQ1202) a todos os leitões, de maio a dezembro de 2014.
[00182] Desde a introdução do tratamento, a mortalidade foi reduzida para 5% e a incidência de diarreia foi reduzida para 20% das ninhadas.
[00183] Os resultados são exibidos abaixo:
[00184] Em caso de diarreia: - CARBOVET (o produto Carbovet® é um carvão vegetal termoestruturado (não ativado) elaborado com carvalho francês especialmente selecionado); - SUEROMIN (reidratação intraperitoneal com infusão hipertônica; composição: glicose, 25 g; frutose, 25 g; cloreto, 2,62 g; sódio, 1,57 g; potássio, 80 mg; magnésio, 20 mg; cálcio, 40 mg; excipiente, qs 1000 ml).
[00185] Para todos os animais: - AQ1202-PigLife; 1/5-30/6: 1-2 doses por leitão; 1/7-31/12: 3 doses por leitão; - Ferro: uma dose (cerca de 150 mg, intramuscular) por leitão, em qualquer um dos dias 3 a 8 de vida.
[00186] A observação de 983 ninhadas (de maio a dezembro de 2014) foi relatada neste estudo, de maio a dezembro de 2014 (vide a Tabela abaixo). Todos os leitões em cada ninhada foram tratados com AQ1202 - PigLife (a composição de acordo com a presente invenção).
- Carbovet e/ou Sueromin; - * Um tratamento = uma dose de Carbovet e/ou Sueromin; Carbovet: 10 g/animal, via oral; Sueromin: 20 a 80 ml/kg por via intraperitoneal ou subcutânea.
[00187] A composição probiótica foi administrada a todos os leitões nas ninhadas. O percentual de ninhadas tratadas, que é diretamente relacionado à observação de diarreia nos animais, caiu de 95% para 5% durante a aplicação contínua da composição probiótica de acordo com a presente invenção (AQ1202 - PigLife). Carbovet e Sueromin (tratamentos sintomáticos) foram administrados somente a animais fracos e diarreicos. Observou-se tendência crescente do percentual de leitões nascidos. O fazendeiro observou até cerca de 0,7% mais leitões nascidos por ninhada desde a administração da composição probiótica.
Claims (15)
1. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de diarreia causada por infecção viral em um animal e/ou um humano.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender pelo menos a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) e um outro ingrediente, para uso em um método de tratamento ou prevenção de diarreia causada por infecção viral em um animal e/ou um humano.
3. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por compreender adicionalmente pelo menos uma linhagem de micro-organismos, em que cada linhagem adicional possui pelo menos uma das atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli.
4. USO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a pelo menos uma linhagem adicional ser selecionada a partir de linhagens pertencentes aos gêneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela composição compreender adicionalmente a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipo com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59).
6. USO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela composição compreender duas linhagens de micro-organismos, e em que os dois micro-organismos são a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69) e a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59).
7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelas duas linhagens estarem presentes em uma razão (indicada em unidades de formação de colônias (CFU)) de 2:1 a 1:2 na composição.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição serem livres de resistência a antibióticos.
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição serem capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante três horas de incubação sob pH 3,5, em que uma linhagem é capaz de reter essencialmente a mesma viabilidade se houver pelo menos 50% CFU após incubação durante três horas sob pH 3,5 em comparação a CFU antes da incubação.
10. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição serem capazes de reter essencialmente a mesma viabilidade durante quatro horas de incubação na presença de 0,45% de extrato de bile, em que uma linhagem é capaz de reter essencialmente a mesma viabilidade se houver pelo menos 50% CFU após incubação durante quatro horas na presença de 0,45% de extrato de bile em comparação a CFU antes da incubação.
11. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por pelo menos uma linhagem e, preferencialmente, todas as linhagens compreendidas na composição possuírem todas as atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli.
12. LINHAGEM, caracterizada por ser a depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com o número de depósito CECT 8700 (AqSynRMH69).
13. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender pelo menos a linhagem, conforme definida na reivindicação 12, e um outro ingrediente.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por compreender adicionalmente a linhagem depositada na Coleção Espanhola de Cultivos de Tipos com número de depósito CECT 8350 (AqSynJ59).
15. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de diarreia causada por infecção viral em um animal e/ou um humano, em que a composição compreende uma mistura de micro-organismos, em que os micro-organismos pertencem às espécies Lactobacillus plantarum e Lactobacillus reuteri, e opcionalmente incluindo pelo menos um micro-organismo pertencente aos gêneros Lactobacillus (com exceção dos micro-organismos Lactobacillus fermentum CECT 8347 (AqSynJ12) e Lactobacillus mucosae CECT 8349 (AqSynJ55)), Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus, Streptococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Sporolactobacillus, Tetragenococcus, Vagococcus e/ou Weisella, em que os micro-organismos possuem pelo menos uma das atividades antimicrobianas a seguir, conforme evidenciado por zonas de inibição determinadas por meio do teste de halo de inibição (lawn assay): (i) zona de inibição de 10 mm ou mais para Salmonella, (ii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Listeria monocytogenes, (iii) zona de inibição de 9 mm ou mais para Staphyloccocus aureus, (iv) zona de inibição de 10 mm ou mais para Escherichia coli.
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Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2745 DE 15/08/2023 POR TER SIDO INDEVIDA. |