BR112017007102B1 - Uso de uma composição oftálmica, composição oftálmica e método para preparar a composição oftálmica - Google Patents
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Abstract
uso de um medicamento no tratamento de patologias da córnea, composição oftálmica para uso de um medicamento no tratamento de doenças da córnea e método para preparar a composição oftálmica. a presente invenção refere-se a novas preparações oftálmicas para o tratamento de patologias da córnea compreendendo o plasma sanguíneo do cordão umbilical.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma nova preparação oftálmica para o tratamento de patologias da córnea.
[0002] As preparações para o tratamento de patologias da córnea e outras condições de doença do olho são conhecidas.
[0003] Por exemplo, lágrimas artificiais são composições sintéticas, cuja finalidade é manter a lubrificação da superfície do olho. Elas são sob a forma líquida ou de gel, que compreende ácido hialurônico, polímeros gelificantes como carboximetilcelulose ou outros derivados semelhantes e sais. Elas também podem compreender gorduras e fosfolipídeos, a fim de mimetizar a composição do líquido da glândula meibomiana.
[0004] Também têm sido propostas composições oftálmicas compreendendo soro sanguíneo; soro sanguíneo é definido como a porção líquida do sangue privada de fibrinogênio.
[0005] Em particular, o uso de soro sanguíneo autólogo foi considerado preferível pela maior compatibilidade risco reduzido de transmissão de patógenos em relação ao soro alogênico.
[0006] Entretanto, pode apresentar algumas desvantagens devido à presença de mediadores de inflamação alterados, tais como citocinas pró-inflamatórias e auto-anticorpos, que podem estar presentes, expondo assim o paciente a possíveis agentes nocivos.
[0007] Além disso, sob determinadas circunstâncias, a coleta de amostra de sangue poderia ser problemática, como de pacientes idosos ou crianças.
[0008] Mais recentemente, foi também proposto o uso de soro sanguíneo de cordão umbilical para a preparação de colírios.
[0009] A publicação do estado da técnica de Kyung-Chul Yoon et al. {Cornea,2006) descreve a aplicação efetiva de colírios de soro sanguíneo de cordão umbilical para o tratamento de 31 pacientes afetados pela síndrome do olho seco severa.
[0010] Han-Jin Oh et al. {Current Eye Research, 2012) divulga experiências realizadas com colírios de soro sanguíneo de cordão umbilical em um modelo de camundongo de queimadura química ocular.
[0011] Versura et al. {Cornea,abril de 2013) divulga controles e procedimentos de qualidade para a preparação de colírios padronizados a partir de soro sanguíneo de cordão umbilical para serem usados em pacientes afetados por patologias da córnea.
[0012] O objetivo da presente invenção é fornecer uma fonte alternativa de material biológico para a preparação de uma composição oftálmica para o tratamento de condições patológicas do olho.
[0013] Verificou-se surpreendentemente que o plasma sanguíneo de cordão umbilical pode ser usado como uma fonte para a preparação de composições oftálmicas para o tratamento de patologias da córnea.
[0014] De acordo com um primeiro objeto, a presente invenção descreve o uso de plasma sanguíneo de cordão umbilical como um medicamento para o tratamento de patologias da córnea.
[0015] Em particular, o plasma é utilizado para aplicações médicas ou veterinárias.
[0016] Em um objeto adicional, composições oftálmicas compreendendo plasma sanguíneo de cordão umbilical são descritos.
[0017] É um objeto adicional da presente invenção fornecer um método para a obtenção de uma preparação compreendendo plasma sanguíneo de cordão umbilical.
[0018] De acordo com um primeiro objeto, é descrito o uso de plasma sanguíneo de cordão umbilical como um medicamento para o tratamento de patologias da córnea.
[0019] Em particular, o medicamento pode ser aplicado a mamíferos e, preferencialmente, a humanos.
[0020] Em uma realização alternativa da presente invenção, o medicamento pode também ser usado para o tratamento de mamíferos não-humanos, de preferência selecionados no grupo que compreende cães, gatos e cavalos.
[0021] De acordo com a presente descrição, o plasma é definido como a porção líquida do sangue.
[0022] Para os propósitos da presente invenção, patologias da córnea pretendem compreender, por exemplo: a síndrome do olho seco, doença de enxerto-i/e/sz/s-hospedeiro (GVHD), lesões causadas por queimaduras químicas, queratite neurotrófica, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, artrite reumatoide e autoimunidade.
[0023] Em uma realização preferida, a síndrome do olho seco é acompanhada por uma ou mais de outras condições de doença como: redução de fluido lacrimal, deficiência de lágrima, xerose do olho, queratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigóide do olho, blefarite marginal, conjuntivite alérgica, ulcerações ou pode ser a consequência de conjuntivite virai, de cirurgia de córnea incluindo laser in situ keratomileusis (LASIK), cirurgia de catarata, uso de lentes de contato, as atividades de trabalho terminais de exibição de vídeo ou talvez relacionadas com a idade.
[0024] A fonte de plasma presentemente divulgada é representada pelo sangue restante na placenta após o nascimento.
[0025] No caso da presente invenção é aplicada a humanos e é representada pelo sangue infantil na placenta após o parto.
[0026] A fim de ser utilizada para o tratamento de patologias da córnea, deve ser processada de acordo com um objeto adicional da presente invenção.
[0027] Em particular, uma amostra isolada de sangue de cordão umbilical é primeiro coletada e colocada em contato com um agente anticoagulante ou uma mistura de anticoagulantes.
[0028] De acordo com uma realização preferida, o dito agente anticoagulante é selecionado no grupo compreendendo: citrato, fosfato, dextrose.
[0029] De acordo com uma realização preferida adicional, a mistura compreende citrato, fosfato e dextrose (conhecida como solução de CPD).
[0030] Mais em particular, a solução de CPD pode ter a seguinte composição:
[0031] O dito agente anticoagulante ou mistura de agentes anticoagulantes e as quantidades dos mesmos estão compreendidas entre cerca de 10 e 60% (volume/volume) da composição.
[0032] Em uma realização preferida, o dito agente ou mistura de agentes são compostos em uma quantidade de cerca de 15 ou 20 ou 25 ou 30 ou 35 ou 40 ou 45 ou 50 ou 55% (volume/volume) e ainda mais preferencialmente de cerca de 50% (volume/volume).
[0033] A composição é então submetida a centrifugação.
[0034] De acordo com uma primeira realização da presente invenção, a centrifugação é realizada a uma rotação de entre cerca de 1.500 a 2.500 g, de preferência de entre cerca de 1.700 a 2.300 g e, ainda mais preferencialmente, de entre cerca de 1.900 a 2.100 g.
[0035] Em um aspecto preferido, a dita etapa é realizada durante um período de entre cerca de 10 a 20 minutos, de preferência entre cerca de 13 a 17 minutos e, ainda mais preferencialmente, de entre cerca de 14 a 16 minutos.
[0036] Em seguida, o plasma sobrenadante é transferido para um saco vazio (que tem propriedades adequadas para o armazenamento e que contém tal produto), a partir do qual as composições oftálmicas da presente invenção são preparadas.
[0037] Por exemplo, para uma formulação adequada, a preparação de plasma sanguíneo de cordão umbilical é preferencialmente diluída até uma concentração de fator de crescimento epidérmico (FCE) de cerca de 0,10 a 0,20 ng/ml.
[0038] Em uma realização preferida, a diluição é realizada de modo a obter uma concentração final de FCE de cerca de 0,15 ng/ml.
[0039] As concentrações finais acima relatadas levam em consideração a diluição ocorrida à amostra coletada tendo em conta a adição da preparação de anticoagulante.
[0040] A dita diluição é preferencialmente de entre 1:2 e 1:1,3.
[0041] De acordo com uma realização alternativa, a preparação da amostra de plasma é um procedimento de duas etapas compreendendo, antes da etapa acima descrita, uma centrifugação preliminar.
[0042] Em particular, a dita etapa preliminar é realizada a uma velocidade de rotação de entre cerca de 100 e 400 g, de preferência de entre cerca de 120 e 350 g e, mais preferencialmente, de entre cerca de 150 e 250 g.
[0043] Em uma realização preferida, a etapa de centrifugação é realizada durante um período de entre cerca de 5 e 20 minutos, preferencialmente de entre cerca de 7 e 15 minutos e, ainda mais preferencialmente, de entre cerca de 9 e 11 minutos.
[0044] Como uma vantagem, o procedimento alternativo de duas etapas permite obter não apenas o plasma sanguíneo de cordão umbilical, mas também um concentrado de plaquetas adequado para a preparação de gel de plaquetas de sangue do cordão umbilical.
[0045] A preparação obtida de acordo com os métodos descritos pode ser administrada para o tratamento de patologias da córnea como, por exemplo, a síndrome do olho seco, a doença enxerto-hospedeiro (GVHD), lesões causadas por queimaduras químicas, queratite neurotrófica, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, artrite reumatoide e autoimunidade.
[0046] Em particular, ela pode ser administrada a humanos e mamíferos não-humanos como, por exemplo, gatos, cães e cavalos.
[0047] Portanto, a presente invenção pode também encontrar aplicação no campo veterinário.
[0048] De acordo com uma realização adicional, a presente invenção fornece composições para o tratamento de patologias da córnea.
[0049] Em particular, as ditas composições podem estar na forma de colírios, pomada, spray ou outras formulações adequadas.
[0050] Em uma realização preferida, as composições oftálmicas são concebidas como alíquotas múltiplas, cada uma das quais é adequada para uma autoadministração de dose única.
[0051] Para tal fim, alíquotas de cerca de 2 ml de preparação de plasma, especialmente para colírio, são preferencialmente preparadas.
[0052] O protocolo para a preparação da composição oftálmica da presente invenção compreende procedimentos a montante adequados antes da centrifugação ou centrifugação preliminar.
[0053] De fato, os doadores precisam ser selecionados e os testes devem ser realizados sobre as amostras para verificar a ausência de patologias e/ou a presença de marcadores específicos.
[0054] Por exemplo, testes para a identificação de marcadores de sífilis, HIV, HCV, HBV, bactérias e fungos são realizados.
[0055] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, de fato, a amostra de sangue de cordão umbilical que é utilizada como a fonte para a preparação das composições oftálmicas de acordo com a presente invenção, é aquela que não é adequada para transplante hematopoiético.
[0056] Em particular, após a coleta da amostra de sangue de cordão umbilical e excluindo a presença de critérios padrão que excluiriam a amostra de uso clínico, a quantidade de componentes biológicos é verificada e, se a contagem das células nucleadas totais (um proxy de contagem de células-tronco hematopoiéticas) for insuficiente para fins de transplante hematopoiético, a amostra é então processada de acordo com a descrição acima.
[0057] Em particular, o número de células-tronco hematopoiéticas é considerado insuficiente para fins de transplante se a contagem de células nucleadas totais antes do processamento estiver abaixo de 1.000 a 1.500 x 106.
[0058] Em qualquer caso, é preferido que a amostra de sangue de cordão umbilical processada de acordo com a presente invenção seja de pelo menos 40 a 50 ml.
[0059] De acordo com uma realização adicional da presente invenção, é descrito o uso de plasma sanguíneo de cordão umbilical no tratamento de patologias da córnea em mamíferos não-humanos.
[0060] Para o dito proposito, o sangue do cordão é de mamíferos não-humanos que, em uma realização preferida, são selecionados no grupo que compreende cães, gatos e cavalos.
[0061] Para a preparação das ditas composições, o mesmo método acima descrito pode ser aplicado.
[0062] Uma amostra de sangue de cordão umbilical humano foi coletada a partir de um dador adequado em um saco contendo o agente anticoagulante:
[0063] Depois de se verificar que a presença de componentes biológicos é insuficiente para transplante hematopoiético, a amostra foi submetida a uma primeira centrifugação a baixa velocidade (220 g durante 10 minutos).
[0064] Os glóbulos vermelhos foram então separados e o plasma rico em plaquetas sobrenadante foi submetido a uma etapa de centrifugação a alta velocidade (2,000 g durante 15 minutos).
[0065] A fração rica em plaquetas foi separada e a concentração de FCE verificada na fração de plasma pobre em plaquetas.
[0066] A diluição da amostra foi então realizada a uma concentração de FCE final de 0,15 ng/ml.
[0067] Alíquotas de 2 ml cada foram preparadas para uso.
[0068] A partir da descrição acima, as vantagens da presente invenção proposta se tornarão imediatamente evidentes.
[0069] Em particular, o plasma sanguíneo de cordão umbilical é uma fonte biológica surpreendentemente superior de fatores de crescimento, que contribui para um aumento inesperado na taxa de cura.
[0070] Além disso, a coleta de sangue autólogo periférico de doentes pode, assim, ser evitada.
[0071] Logo, muitos problemas relacionados com o mau cumprimento de certas categorias de pacientes são vantajosamente superados.
[0072] Como uma vantagem adicional da presente invenção, a preparação de colírios ou outras composições oftálmicas a partir de plasma sanguíneo de cordão umbilical é totalmente e melhor integrada dentro dos procedimentos diários em hospitais.
[0073] De fato, o sangue de cordão coletado a partir de doação pode servir apenas para uma extensão limitada para fins de transplante, uma vez que em apenas 10% dos casos a quantidade de células-tronco hematopoiéticas na amostra torna-o adequado para o tratamento de doenças do sangue.
[0074] É, portanto, uma vantagem importante da invenção presentemente divulgada, a possibilidade de utilizar um produto que seria de outra forma eliminado de 90% dos casos.
[0075] Como um aspecto importante adicional, a presente invenção não exige a modificação dos protocolos existentes para a coleta separada de amostras que é, por outro lado, necessária para a coleta e manuseamento de amostras de soro.
[0076] Em particular, pode haver condições aplicadas compreendendo o uso de sacos conhecidos, os quais compreendem agentes anticoagulantes.
[0077] Além disso, o método para a obtenção da amostra de plasma descrito pode, ao mesmo tempo, permitir a preparação de gel de plaquetas de sangue de cordão, que é um produto que pode ser utilizado para outros fins úteis.
[0078] Como acima descrito, a presente invenção pode encontrar aplicação para o tratamento de patologias em ambos os campos médico e veterinário.
Claims (23)
1. Uso de uma composição oftálmica, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar patologias da córnea, em que dito medicamento compreender plasma sanguíneo de cordão umbilical isolado, e compreendendo adicionalmente um agente anticoagulante.
2. Uso de uma composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma concentração de entre 0,20 e 0,40 ng/mL de fator de crescimento epidérmico (FCE) e, preferencialmente, de 0,30 ng/mL de FCE.
3. Uso de uma composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito medicamento ser usado no tratamento de patologias da córnea em humanos.
4. Uso de uma composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito medicamento ser usado no tratamento de patologias da córnea em mamíferos não-humanos.
5. Uso de uma composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por os ditos mamíferos não-humanos serem selecionados no grupo que compreende gato, cão e cavalo.
6. Uso de uma composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as ditas patologias da córnea compreenderem: síndrome do olho seco, doença do enxerto-i/e/sz/s-hospedeiro (GVHD), lesões causadas por queimaduras químicas, queratite neurotrófica, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, artrite reumatoide e autoimunidade.
7. Composição oftálmica para o tratamento de doenças da córnea, conforme definido na reivindicação 1, caracterizada por compreender plasma sanguíneo de cordão umbilical.
8. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o dito agente anticoagulante ser selecionado no grupo compreendendo citrato, fosfato, dextrose ou uma mistura dos mesmos.
9. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o dito agente anticoagulante ter a seguinte composição: 2,63 g de citrato de sódio dihidrato (g por 100 ml_ de mistura anticoagulante), 0,327 g de citrato de sódio hidrato (g por 100 ml_ de mistura anticoagulante), 0,251 g de fosfato monossódico dihidrato (g por 100 ml_ de mistura anticoagulante), 2,55 de monoidrato de dextrose (g por 100 ml_ de mistura anticoagulante) e água para injeção (para 100 mL).
10. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o dito agente anticoagulante estar compreendido em uma quantidade de entre 10 a 60% (volume/volume) e, preferencialmente, de 15 ou 20 ou 25 ou 30 ou 35 ou 40 ou 45 ou 50 ou 55% (volume/volume) e, ainda mais preferencialmente, de 50% (volume/volume).
11. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ter uma concentração de entre 0,10 e 0,20 ng/mL de FCE e, de preferência, de 0,15 ng/mL de FCE.
12. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ter um volume de 1,5 a 2,5 mL e, preferencialmente, de 2 mL.
13. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser para uso como um medicamento no tratamento de patologias da córnea.
14. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por ser para uso como um medicamento no tratamento de patologias da córnea em humanos.
15. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por ser para uso como um medicamento no tratamento de patologias da córnea em mamíferos não-humanos.
16. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por os ditos mamíferos não-humanos serem selecionados no grupo que compreende gato, cão e cavalo.
17. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por as ditas patologias da córnea compreenderem: síndrome do olho seco, doença do enxerto- hospedeiro (GVHD), lesões causadas por queimaduras químicas, queratite neurotrófica, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, artrite reumatoide e autoimunidade.
18. Método para preparar a composição oftálmica, conforme definida na reivindicação 7, caracterizado por compreender a etapa de colocar em contato uma amostra isolada de sangue de cordão umbilical com um agente anticoagulante ou uma mistura de agentes anticoagulantes.
19. Método para preparar a composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender a etapa adicional de submeter a preparação obtida a centrifugação.
20. Método para preparar a composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a centrifugação ser realizada a uma velocidade de rotação de entre 1.500 e 2.500 g, de preferência de entre 1.700 e 2.300 g e, ainda mais preferencialmente, de entre 1.900 e 2.100 g, por um período de entre 10 e 20 minutos, preferencialmente de entre 13 e 17 minutos e, ainda mais preferencialmente, de entre 14 e 16 minutos.
21. Método para preparar a composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser precedido por uma etapa preliminar de centrifugação a uma velocidade de rotação de entre 100 e 400 g, de preferência de entre 150 e 350 g e, mais preferencialmente, de entre 150 e 250 g, por um período de entre 5 e 20 minutos, preferencialmente de entre 7 e 15 minutos e, ainda mais preferencialmente, de entre 9 e 11 minutos.
22. Método para preparar a composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender adicionalmente a etapa de diluição da preparação final a uma concentração de 0,10 a 0,20 ng/mL de FCE e, de preferência, de 0,15 ng/mL de FCE.
23. Método para preparar a composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender antes da etapa de centrifugação ou a etapa de centrifugação preliminar, a etapa para a seleção das amostras isoladas de sangue de cordão umbilical, que inclui a verificação da contagem de células nucleadas totais como um indicador do teor de células-tronco hematopoiéticas adequado para o transplante e, opcionalmente, o teste para marcadores para a sífilis, HIV, HCV, HBV, bactérias e fungos.
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|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/10/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |