BR112017002796B1 - Composição de partícula ingerível, seu uso e sistema de gestão de peso corporal - Google Patents

Composição de partícula ingerível, seu uso e sistema de gestão de peso corporal Download PDF

Info

Publication number
BR112017002796B1
BR112017002796B1 BR112017002796-8A BR112017002796A BR112017002796B1 BR 112017002796 B1 BR112017002796 B1 BR 112017002796B1 BR 112017002796 A BR112017002796 A BR 112017002796A BR 112017002796 B1 BR112017002796 B1 BR 112017002796B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
water
acid
composition
particles
soluble
Prior art date
Application number
BR112017002796-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017002796A2 (pt
Inventor
Dirk Vetter
Original Assignee
Perora Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55303895&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112017002796(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Perora Gmbh filed Critical Perora Gmbh
Publication of BR112017002796A2 publication Critical patent/BR112017002796A2/pt
Publication of BR112017002796B1 publication Critical patent/BR112017002796B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

método de induzir saciedade. a invenção proporciona um método para induzir a saciedade em um indivíduo compreendendo um passo de administração oral de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um primeiro agente capaz de induzir saciedade e de um segundo agente capaz de aumentar o efeito indutor de saciedade do primeiro agente. também são reveladas composições para a realização do método e um sistema de gestão de peso corporal que compreende tais composições em combinação com um dispositivo configurado para a recolha, armazenamento e/ou exibição de informação relacionada com a resposta de um indivíduo a um regime terapêutico predefinido de administração oral do composição.

Description

CAMPO
[0001] A presente invenção refere-se a composições orais para a administração de agentes bioativos ao trato gastrointestinal.
FUNDAMENTOS
[0002] No campo da administração oral de fármacos é interessante desenvolver formas de dosagem gastroretentivas para substâncias bioativas. Substâncias associadas à bioatividade são tipicamente compostos sintéticos, chamados moléculas pequenas. Frequentemente tais compostos sintéticos requerem uma liberação lenta da sua forma de dosagem após administração oral para minimizar os efeitos secundários e maximizar a eficácia. Para esta finalidade, as substâncias de fármaco podem ser incorporadas em uma matriz compreendendo lipídeos. Devido à natureza hidrofóbica dos componentes lipídicos de uma tal formulação, uma substância bioativa lipofílica ou anfifílica pode ser liberada mais lentamente no lúmen gastrointestinal em comparação com uma matriz de comprimido padrão compreendendo excipientes altamente solúveis em água. Devido ao fato da liberação de uma matriz de liberação prolongada poder prosseguir ao longo de um período de até seis ou oito horas, mas o tempo típico de esvaziamento gástrico é limitado a apenas duas horas, há uma necessidade para propriedades de engenharia gastroretentiva para uma tal formulação de liberação lenta de modo a maximizar o tempo efetivo de administração do fármaco. A gastroretenção pode ser conseguida tornando a formulação muco-adesiva. Um sistema mucoadesivo gástrico irá ligar-se à mucosa da parede gástrica e prolongar o tempo de residência do sistema, proporcionando um período de liberação mais prolongado. A combinação de propriedades muco-adesivas e a matriz de lipídeo de liberação lenta tem sido abordada. O documento US 2006/0134144 detalha composições mucoadesivas para solubilização de fármacos insolúveis. Aqui, os compostos farmacêuticos são formulados com monoglicerídeos e óleo. WO 03/037355 da Reckitt Benckiser Healthcare menciona composições de poliacrilato para utilização na proteção da mucosa. Além do polímero mucoadesivo, tais composições compreendem Vitaminas e óleo. A EP 0580861 da Nippon Shinyaku Company reivindica uma cápsula de liberação sustentada para adesão no trato gastrointestinal. As cápsulas duras foram cheias com a substância de fármaco, polímero de adesão e polímeros de enchimento e parafina líquida. O documento US 5 571 533 de Recordati descreve composições mucoadesivas de liberação controlada para a administração oral de furosemida de fármaco. Nesta patente, os grânulos de furosemida-lipídeo foram revestidos com polímeros mucoadesivos. O documento US 6 368 635 da Takeda Chemical Industries descreve matrizes aderentes à mucosa gastrointestinal. Misturam-se triglicerídeos de elevado ponto de fusão com a substância fármaco e o polímero de ácido acrílico e prepararam-se formas de dosagem sólidas com propriedades mucoadesivas. De pesquisas recentes na área de anti-obesidade, emergiu que os triglicerídeos ou seus produtos de degradação digestiva, ácidos graxos livres, podem atuar como substâncias bioativas em seu próprio direito. Por exemplo, está bem documentado que a infusão de ácido láurico ou ácido oleico no duodeno por meio de um tubo de alimentação proporciona uma forte sinalização de saciedade. Consequentemente, há uma necessidade de proporcionar formulações de liberação sustentada de ácidos graxos livres.
[0003] WO 2011/136975 Al descreve um método e um sistema para exibir informação de banda gástrica e, mais especificamente, informação de banda gástrica que pode suportar o ajustamento de uma banda gástrica. O ajuste da banda gástrica pode ser dependente de vários dados. Esses dados podem incluir data de estado de saciedade.
[0004] Abordagens não invasivas alternativas para o tratamento da obesidade podem inferir à saciedade ou a sensação de plenitude ou satisfação através de uma variedade de diferentes composições ingeríveis tais como sistemas gelificantes ou certas composições nutrientes.
[0005] Considerando que para a banda gástrica, a informação de estado de saciedade pode ser relevante para o profissional de saúde para monitorar a eficácia do dispositivo, para composições de saciedade não invasivas pode ser útil coletar e exibir informação de estado de saciedade de modo a suportar a administração da indicação de saciedade Composição e aumentar a conformidade.
[0006] Essas informações de estado de saciedade são convencionalmente coletadas como documentos escritos à mão, ou entrada de dados digitados em planilhas ou formulários de computador. De um modo mais preferido, tais dados de estado de saciedade podem ser coletados em tempo real por meio de um aplicativo de software executado em um computador ou em um dispositivo móvel, tal como um smartphone ou um dispositivo portátil.
[0007] É um objetivo da presente invenção proporcionar um método eficaz para distribuir agentes capazes de induzir saciedade, tais como ácidos graxos e lipídeos com base em ácidos graxos para o trato gastrointestinal. Um outro objetivo consiste em proporcionar meios para distribuir tais ácidos graxos e lipídeos para regiões específicas dentro do trato gastrointestinal, tais como o estômago ou o duodeno. Um outro objetivo é proporcionar composições, formas de dosagem e/ou formulações que são úteis para a administração oral
[0008] Fornecimento de ácidos graxos e lipídeos à base de ácidos graxos. Ainda outro objetivo é proporcionar um tratamento para a obesidade que encoraja a adesão à terapia e motiva o doente a respeitar um regime de administração prescrito.
[0009] Outros objetos serão evidentes a partir da descrição que se segue incluindo os exemplos, e as reivindicações de patente.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[00010] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição oral compreendendo uma quantidade eficaz de um primeiro agente capaz de induzir saciedade, um segundo agente capaz de aumentar o efeito de indução à saciedade do primeiro agente, e opcionalmente um aminoácido, uma vitamina e/ou um micronutriente. O primeiro agente que é capaz de induzir saciedade pode ser selecionado de compostos de ácido graxo de cadeia média ou longa. O segundo agente pode representar um polímero capaz de aumentar a biodisponibilidade ou tempo de residência do primeiro agente no trato gastrointestinal.
[00011] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona uma partícula ingerível com um diâmetro de peneira na faixa de 0,05 a 3 mm, compreendendo um componente polimérico hidrossolúvel em água ou solúvel em água, um primeiro componente lipídico e opcionalmente um aminoácido, uma vitamina e/ou um micronutriente. O primeiro componente lipídico compreende um composto de ácido graxo de cadeia média ou longa. A partícula é ainda caracterizada pelo fato do componente polimérico insolúvel em água ou solúvel em água estar incorporado dentro e/ou revestido com o componente lipídico.
[00012] O primeiro componente lipídico em que o componente polimérico inorgânico ou solúvel em água está incorporado ou revestido pode representar o núcleo ativo da partícula ingerível. A partícula pode ainda ser revestida com uma camada de revestimento que compreende um segundo componente lipídico e/ou um componente hidrofílico. Opcionalmente, a camada de revestimento está substancialmente livre do componente polimérico hidrossolúvel ou solúvel em água.
[00013] Alternativamente, a partícula ingerível pode compreender um núcleo inerte, por exemplo, composto por um material inerte, e o primeiro componente lipídico em que o componente polimérico inorgânico ou solúvel em água é incorporado ou revestido pode ser concebido como um revestimento que cobre o núcleo inerte. Além disso, a partícula pode ainda compreender uma segunda camada de revestimento que cobre o primeiro revestimento. O segundo revestimento compreende um segundo componente lipídico e/ou um componente hidrofílico. Opcionalmente, a segunda camada de revestimento está substancialmente isenta do componente polimérico hidrossolúvel ou solúvel em água.
[00014] De preferência, o primeiro componente lipídico compreende pelo menos um composto de ácido graxo de média ou de cadeia longa com uma faixa de fusão abaixo de 37 °C, quer por si só ou em estado hidratado.
[00015] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona composições para administração oral que compreendem as partículas ingeríveis ou que são preparadas a partir delas, tais como garrafas, sachês, embalagens adesivas, cápsulas ou comprimidos ou outras unidades de dosagem.
[00016] Ainda em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização das partículas e das composições baseadas nas partículas para a prevenção e/ou tratamento da obesidade, ou uma doença ou condição associada à obesidade. Além disso, é proporcionada a utilização na supressão do apetite e indução de saciedade é fornecido.
[00017] Além disso, a invenção proporciona um método para induzir a saciedade em um sujeito; um método de tratamento ou prevenção de sobrepeso, obesidade, ou uma doença ou condição associada com sobrepeso ou obesidade em um sujeito; e um método de controlar ou reduzir o peso corporal de um indivíduo; métodos que compreendem um passo de administrar uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do primeiro agente capaz de induzir saciedade e do segundo agente capaz de aumentar a indução de saciedade do primeiro agente.
[00018] A invenção proporciona ainda um sistema de gestão de peso corporal compreendendo essa composição e um dispositivo configurado para a coleta, armazenamento e/ou informações relativas à adesão de um sujeito ou à eficácia de um regime terapêutico predefinido de administração oral da composição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00019] Em um primeiro aspecto, uma composição oral compreendendo uma quantidade eficaz de um primeiro agente capaz de induzir saciedade, um segundo agente capaz de aumentar o efeito de indução à saciedade do primeiro agente, e opcionalmente um aminoácido, uma vitamina e/ou um micronutriente. O primeiro agente pode ser qualquer composto ou mistura de compostos que, após ingestão oral por um paciente, aciona um sinal ou cascata de sinalização causando o paciente a experienciar uma sensação de saciedade, ou uma sensação reduzida de fome ou apetite. O segundo agente, por outro lado, pode ser qualquer composto ou mistura de compostos que, dado por si mesmo, não induz uma sensação de saciedade, mas quando co-administrado com o primeiro agente, é capaz de aumentar o efeito de indução à saciedade do primeiro agente.
[00020] O aumento pode ser alcançado por uma interação direta ou indireta, e efetuado através de qualquer meio farmacológico, fisiológico ou físico. Por exemplo, um composto ou mistura de compostos podem ser selecionados como o segundo agente que é capaz de aumentar a biodisponibilidade do primeiro agente que induz saciedade. Alternativamente, o segundo agente pode ser selecionado tal como prolonga o tempo de residência gástrico e/ou tempo de residência no intestino delgado do primeiro agente.
[00021] Para evitar dúvidas, deve ser entendido que a presença do aminoácido, da vitamina e/ou do micronutriente nas partículas de acordo com a invenção (e/ou misturas para a preparação das referidas partículas) é opcional em todas as modalidades, a não ser quando explicitamente indicado em contrário. Isto significa que, como aqui utilizado, anúncios, incluindo o aminoácido, a vitamina e/ou a micro- nutriente simplesmente referir-se a modalidades específicas em que os aminoácido(s) opcionais, vitamina(s) e/ou micro- nutriente(s) estão presentes, embora não exclua aqueles Modalidades sem estes componentes opcionais.
[00022] Além disso, a incorporação do aminoácido, da vitamina e/ou do micronutriente nas partículas da invenção são independentes umas das outras; Isto é, as partículas podem estar livres de todos estes componentes, compreendem apenas um, dois ou três dos quatro, ou podem compreender todos os quatro.
[00023] Deve também ser entendido que, tal como aqui utilizado, os termos "a" ou "um" ou "o" ou características descritas na sua forma singular não excluem uma pluralidade das respectivas características. A menos que explicitado ou descrito de outra forma, expressões tais como "um aminoácido", “um primeiro agente”, "uma vitamina", "o micronutriente", "o segundo agente" ou semelhantes são escolhidos apenas por razões de simplicidade e destinam-se a englobar um ou mais agente(s), Aminoácido (s), vitamina (s), micronutrientes, polímero (s), etc .; Por exemplo na forma de misturas, ou misturas, de dois ou mais dos respectivos componentes.
[00024] O aumento da biodisponibilidade e/ou tempo de residência do primeiro agente na parte superior do trato gastrointestinal pode opcionalmente ser efetuado pelo segundo agente, pelo aumento do agente da força ou a duração do contato do primeiro agente com a mucosa gastrointestinal. Opcionalmente, a biodisponibilidade e/ou tempo de residência do aminoácido, a vitamina e/ou o micronutriente (se presente) também é do segundo agente da mesma maneira. Dependendo dos compostos reais selecionados como primeiro e segundo agentes, respectivamente, isto pode ser melhor conseguido proporcionando uma composição para administração oral em que quantidades eficazes do primeiro agente e do segundo agente são incorporados como uma mistura íntima, opcionalmente também incorporando os aminoácidos, a vitamina e/ou o micronutriente (se presente) na referida mistura íntima.
[00025] Em uma modalidade preferida, o primeiro agente é um ácido graxo de cadeia média ou longa, tal como definido abaixo, ou uma mistura de dois ou mais compostos de ácidos graxos de cadeia média ou longa. O segundo agente é preferencialmente um componente polimérico solúvel em água ou expansível em água, como descrito em mais detalhe abaixo.
[00026] Em uma modalidade específica, a invenção fornece uma partícula ingerível tendo um diâmetro de peneira na faixa de 0,05 a 3 mm, compreendendo componente polimérico solúvel em água ou expansível em água, um primeiro componente de lipídeo, e opcionalmente um aminoácido, uma vitamina e/ou um micronutriente. O primeiro componente lipídco compreende um composto de ácido graxo de cadeia média ou longa. A partícula é ainda caracterizada em que o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água é mergulhado dentro, e/ou revestido com, o componente lipídico.
[00027] Os inventores descobriram que as partículas ingeríveis, como aqui definido, e em particular as composições orais compreendendo ou preparadas a partir de uma pluralidade das partículas, são capazes de induzir com eficácia a saciedade, de suprimir o apetite e, deste modo, podem ser utilizadas para prevenir ou tratar obesidade ou condições associadas à obesidade; Por exemplo utilizando as partículas ingeríveis tal como aqui definidas e/ou composições compreendendo ou preparadas a partir de uma pluralidade destas partículas para redução do peso corporal. Sem desejar estar ligado por teoria, atualmente acredita-se que após a administração oral, o éster de ácido graxo ou ácido graxo compreendido na partícula é mais eficaz entregue à mucosa do trato gastrointestinal, tal como o estômago ou duodeno, em virtude do componente polimérico insolúvel em água ou solúvel em água, que pode ser instrumental para proporcionar uma interação prolongada ou de outro modo aumentada do material de ácido graxo com estruturas alvo na mucosa. Além disso, o componente polimérico hidrossolúvel em água ou insolúvel em água pode ser instrumental para proporcionar uma interação prolongada ou de outro modo aumentada do aminoácido, da vitamina e/ou do micronutriente (se presente) com estruturas alvo na mucosa.
[00028] Possivelmente, o componente polimérico solúvel em água ou inchável na água prolonga a integridade da partícula após a ingestão em comparação com uma partícula de lipídeo sem o componente polimérico hidrossolúvel ou solúvel em água. A integridade prolongada da partícula contendo lipídeos pode resultar em um esvaziamento gástrico mais rápido das partículas e, consequentemente, em uma interação mais rápida de ácidos graxos derivados de partículas ou ésteres de ácidos graxos com a mucosa intestinal. A integridade prolongada da partícula contendo lipídeos pode também resultar na liberação de ácidos graxos ou ésteres de ácidos graxos para as partes mais distais do intestino delgado, tais como o jejuno ou íleo.
[00029] Possivelmente, o componente de polímero hidrossolúvel ou solúvel em água aumenta a digestibilidade de um componente lipídico de digestibilidade de outro modo limitada, tal como uma gordura dura tal como por exemplo a triestearina. Em um estudo de alimentação de rato publicado, triestearina (Dynasan ® 118, intervalo de fusão 72-75 °C) foi encontrada para fornecer um teor de energia de apenas 3 kcal/g, o que corresponde a uma verdadeira digestibilidade de ácido esteárico de triestearina de apenas 0,15 g/G
[00030] Independente da ingestão. Possivelmente, o componente de polímero que incha com água ou solúvel em água melhora as propriedades de molhagem de superfície da partícula e/ou facilita a água e o ácido biliar e o acesso subsequente emulsif icação e hidrólise mediada pela lipase do lipídeo.
[00031] Possivelmente, o componente polimérico hidrossolúvel ou solúvel em água proporciona à partícula propriedades mucoadesivas, em particular em combinação com uma integridade prolongada da partícula.
[00032] Tal como aqui utilizado, uma partícula ingerível é uma partícula que é, em princípio, adequada para ingestão oral ou administração oral. Uma partícula que, em virtude da sua composição, tamanho e morfologia, seria adequada como um componente alimentar ou um componente farmacêutico para uso oral é um exemplo de uma partícula ingerível.
[00033] A partícula tem um diâmetro de crivo na faixa de cerca de 0,05 mm a cerca de 3 mm, o que significa que passaria normalmente através de uma peneira com uma abertura ou tamanho de abertura de cerca de 3 mm, mas não através de uma peneira com uma abertura ou tamanho de abertura de cerca de 0,05 mm ou menos. A partícula pode também ter um diâmetro na faixa de cerca de 0,1 mm a cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 0,1 mm a cerca de 2 mm, tal como cerca de 0,25 ± 0,20 mm, cerca de 0,5 ± 0,25 mm, cerca de 1,0 ± 0,25 mm, cerca de 1,05 ± 0,25 mm, ou cerca de 2,0 ± 0,25 mm, respectivamente. Dentro de uma composição compreendendo uma pluralidade de partículas de acordo com a invenção, estes tamanhos de partículas devem ser interpretados para caracterizar os diâmetros de pene mediano de massa preferidos das partículas ingeríveis.
[00034] O componente polimérico hidrossolúvel ou solúvel em água é um material polimérico hidrofílico ou anfifílico capaz de dilatar em um ambiente aquoso. O material pode compreender um composto mucoadesivo ou mistura de compostos mucoadesivos, ou pode ser capaz de induzir mucoadesividade à partícula. Se for uma mistura, que também pode compreender um ou mais componentes que são eles próprios não incha com a água ou muco-adesivo, enquanto a mistura é expansível em água.
[00035] Tal como aqui utilizado, o inchaço por água, ou em um ambiente aquoso, significa tipicamente o aumento de volume de um corpo sólido causado por um influxo, ou processo de difusão de água acompanhada por hidratação, isto é, umedecimento e absorção de umidade.
[00036] O componente polimérico solúvel em água é um polímero hidrofílico ou anfifílico de uma solubilidade em água de pelo menos 1 mg/L.
[00037] A prolongação da integridade das partículas é a prolongação do tempo durante a incubação sob condições in vivo ou simuladas in vivo em que a maioria (mais de 50%) das partículas não diminuem o seu volume ou massa ou fundem-se em gotículas. A integridade da partícula pode ser prontamente deduzida por inspecção visual a olho nu ou por meio de um microscópio ou através de tecnologia de imagem, incluindo imagens microscópicas e subsequente processamento de imagem assistido por computador.
[00038] Mucoadesividade é a capacidade de aderir a uma mucosa, ou membrana mucosa. Estão disponíveis vários métodos convencionais para determinar a mucoadesividade, tais como medições de resistência tênsil, elipsometria ou medições reolíticas (D. Ivarsson et al., Colloides Surf B Biointerfaces, vol. 92, páginas 353-359, 2012). Embora estes métodos não forneçam valores absolutos para a mucoadesividade como tal, indicam a presença e a magnitude relativa da muco-adesividade de um material.
[00039] Para determinar mucoaderência no contexto da invenção, é preferido que um método de película de líquido que cai modificado (descrito entre outro método em sistemas de entrega de drogas mucoadesivas, Carvalho FC et ai., Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences 46 (2010)) é empregue. De acordo com o método, a membrana mucosa selecionada (por exemplo, a partir de estômago de porco) é colocada em uma placa de petri em conjunto com o fluido gástrico simulado, a uma temperatura controlada de 37 °C. A placa de Petri é colocado sobre uma mesa de sofrer um movimento de inclinação. Tanto o movimento de inclinação como o volume de tampão são selecionados de modo a que pequenas ondas de tampão funcionem continuamente sobre a superfície do tecido mucoso. No método de película líquida que cai, uma agitação similar é alcançada por bombeamento tampão sobre o tecido da mucosa inclinado em um ângulo de 45 °. A quantidade de partículas que permanecem na membrana mucosa após um intervalo de tempo especificado pode ser quantificada por vários métodos. Por exemplo, as partículas podem ser contadas, opcionalmente utilizando uma lupa ou um microscópio, ou podem ser recolhidas, secas e medidas gravimetricamente.
[00040] No contexto da invenção, o componente polimérico solúvel em água ou úmido pode ter, ou induzir, resistência muco-adesiva suficiente para causar ligação a uma membrana mucosa em contato com, e fazer com que a partícula ou um componente dela fique presa para um período de tempo que é significativamente mais longo do que um material que não é muco-adesivo, tal como um triglicerídeo sólido ou um polímero lipófilo, p.ex. politetrafluoroetileno. Em uma modalidade preferida, o componente polimérico úmido ou solúvel em água compreende um polímero mucoadesivo. Em particular, pode compreender pelo menos um material polimérico selecionado de poli(carboxilatos), quitosano, éteres de celulose e goma xantana.
[00041] Em uma outra modalidade preferida, o componente polimérico hidrossolúvel em água ou solúvel em água é uma fibra vegetal. No contexto da invenção, uma fibra vegetal inclui componentes individuais selecionados de fibras vegetais ou derivados dele, bem como as suas misturas. Por exemplo, um componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou é casca de sementes de psílio adequada, ou fibras de casca da semente do psílio, também referido como casca de psílio ou simplesmente psílio. Casca de sementes de psílio são os casacos de sementes das sementes de Plantago ovata, também conhecido como Indianwheat Desert ou Psílio Blond. Um componente principal da casca de semente de psílio são fibras de polissacarídeos solúveis mas indigestíveis que são altamente incháveis em água. Psílio é conhecido como uma fonte de fibra dietética e como um laxante suave ou amaciante de fezes.
[00042] Se se utilizar um poli(carboxilato), este é de preferência selecionado de poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ácido acrílico e metacrílico e poli(ácido hidroxietil metacrílico). O éter de celulose é de preferência selecionado de hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (também conhecida como hiprolose), hidroxipropil metilcelulose (também conhecida como hipromelose) e metilcelulose. Se utilizar um polímero iônico tal como um poli(carboxilato) e/ou uma carboximetilcelulose, este pode ser parcialmente ou totalmente neutralizado, de preferência como sal de sódio ou de potássio, mais preferencialmente como o sal de sódio. Além disso, o material polimérico pode estar pelo menos parcialmente reticulado.
[00043] Em uma modalidade preferida adicional, o polímero mucoadesivo é um copolímero de ácido acrílico e ácido metacrílico, ou de ácido acrílico ou metacrílico e ácido maleico. O copolímero pode ser reticulado com pequenas quantidades de um poliéter de polialquenilo. Tais copolímeros são altamente hidrofílicos e capazes de absorver grandes quantidades de água que provocam o seu inchaço.
[00044] Particularmente adequados para a realização da invenção são, por exemplo, carbômeros. As resinas carbômeras são polímeros à base de ácido acrílico reticulados de elevado peso molecular. Versões comerciais do carbômeros são vendidos como por exemplo Carbopol ®, Noveon ®, Pemulen ®, Polygel ®, Synthalen ®, Acritamer ® ou Tego Carbomer ®. A maioria destas marcas incluem vários graus de carbômero.
[00045] Por exemplo, a série de polímero Carbopol® inclui homopolímeros, copolímeros, interpolímeros tal como exemplificado por Carbopol® AQUA SF-1 (copolímero de acrilato, um copolímero de acrilato ligeiramente reticulado), Carbopol® AQUA SF-2 (acrilato crospolímero-4), Carbopol® aQUA CC (poliacilato-1 crospolímero), Carbopol ® 934 (carbômero, homopolímero de acrilato reticulado com éteres de alilo de sacarose), Carbopol ® 940 (carbômero), Carbopol ® 941 (carbômero), Carbopol ® 971P (carbômero, ligeiramente reticulado com pentaeritritol de alilo), Carbopol ® 71G (uma forma granular de fluxo livre de Carbopol ® 971P para o uso em formulações de compressão direta), Carbopol ® 974P (carbômero, altamente reticulado), Carbopol ® 980 (carbômero), Carbopol ® 980 (carbômero) , Carbopol ® 981 (carbômero, alil-pentaeritritol reticulado), Carbopol ® 1342 (acrilatos/acrilato de alquilo C 10-30 Crosspolymer, copolímero de ácido acrílico e de acrilato de alquilo C1O-C30 reticulados com pentaeritritol de alilo), Carbopol ® 1382 (acrilatos/C10-30, copolímero de ácido acrílico e acrilato de alquilo C10-C30 reticulado com alil- pentaeritritol), Carbopol ® 2984 (carbômero), Carbopol ® 5984 (carbômero), Carbopol Ultrez 10 ® (carbômero), Carbopol Ultrez 20 ® (acrilatos/crospolímero C10-30 alquil acrilato), Carbopol ® Ultrez 21 (acrilatos/crospolímero C10-30 alquil acrilato), Carbopol ® Ultrez 30 (carbômero), Carbopol ® ETD 2001, Carbopol ® ETD 2020 (acrilatos/crospolímero C10-30 alquil acrilato, interpolímero contendo um copolímero em bloco de polietileno-glicol e um éster de ácido de alquilo de cadeia longa), Carbopol ETD 2050 ® (carbômero).
[00046] Os graus de polímeros aprovados para uso farmacêutico são preferidos entre estes, como os que estão em conformidade com uma monografia da farmacopeia, como a monografia "Carbomer" da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur. 8) ou as monografias na US Pharmacopoeia/National Formulary USP-NF) com os títulos "Carbomer 910", "Carbomer 934", "Carbomer 934P", "Carbomer 940", "Carbomer 941", "Carbomer Homopolymer","Carbomer Copolymer"," Carbomer Interpolymer ", ou "Carbomer 1342".
[00047] Também são particularmente adequados os policarbófilos (USP-NF), que representam polímeros de ácido acrílico de elevado peso molecular reticulados com divinil glicol. Eles fornecem excelentes propriedades bioadesivas. Um exemplo de um grau preferido de policarbofil é NOVEON AA-G ®.
[00048] Opcionalmente, o componente polimérico solúvel em água ou que pode inchar em água compreende pelo menos um polissacarídeo aprovado para uso oral como excipiente ou aditivo alimentar ou ingrediente alimentar. O pelo menos um polissacarídeo pode ser selecionado entre os grupos de polissacarídeos catiônicos, polissacarídeos aniônicos e polissacarídeos não iônicos.
[00049] Os polissacarídeos catiônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, quitosano, polissacarídeos modificados por meio de grupos de amónio quaternário (por exemplo goma guar catiônica, celulose catiônica, hidroxietilcelulose catiônica e amido catiônico), seus derivados ou misturas de dois ou mais destes.
[00050] Alternativamente, o polissacarídeo catiônico é um material polimérico com grupos amino básicos que são pelo menos parcialmente protonados em um ambiente neutro. O polissacarídeo catiônico pode ser proporcionado ou incorporado como uma base livre, como uma forma de sal protonada quantitativamente, ou qualquer mistura das duas formas.
[00051] A forma de "base livre" refere-se a um polímero tal como poliglucosamina (quitosano) compreendendo cadeias laterais de amino na forma de base, p.ex. -NH2. A "forma de sal" refere-se a um polímero tal como a poliglucosamina (quitosano) compreendendo cadeias laterais de amino na forma de sal, por exemplo, -NH3+ Cl-"para sais de cloreto de grupos amónio.Pretende-se que a forma de sal pode referir- se a misturas de sais, Por exemplo, a forma de sal pode ser composta por misturas de diferentes sais tais como - NH3+ Cl-" e - NH3+ CH3-COO"."Qualquer mistura das duas formas" refere-se a um material polimérico compreendendo grupos amino, em que uma fração dos grupos amino Está presente na forma de base livre, p.ex. como -NH2 para grupos amino primários, e uma fração dessas cadeias laterais está presente na forma de sal, p.ex. - NH3+Cl-". Por exemplo, uma tal mistura pode ser referida como sal de cloreto parcial de quitosano.
[00052] "Quitosano" para efeitos da invenção é definido como quitosano derivado de fungos ou derivado por desacetilação de quitina, em que o grau médio de desacetilação é preferencialmente mais do que cerca de 75%, mais do que cerca de 80%, mais do que cerca de 90%, ou Mais de cerca de 95%, respectivamente. O grau de desacetilação refere-se à percentagem dos grupos amino da quitina que são desacetilados. Um quitosano particularmente preferido é derivado a partir da biomassa fúngica selecionado a partir do grupo consistindo em Candida guillermondii, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, e suas combinações, o quitosano contendo material que tem mais do que 85 por cento de desacetilação de grupos acetila na N- quitina e apresentando uma viscosidade inferior a 25 centipoise (mPas) a 25 °C em ácido acético aquoso a 1 por cento.
[00053] Os polissacarídeos aniônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, glicosamino glicanos sulfatados incluindo heparanos, heparansulfatos, heparinas; Alginatos; Alginatos de propileno glicol; Carragenanos; Sulfato de celulose; Carboximetil celulose; Fucoidano; Galactanos contendo ácido glucurônico ou ácido galacturônico; Condroitinas ou sulfatos de condroitina; Gomas gellan; Hialuronanos e ácidos hialurônicos; Amidos modificados tais como amidos de succinato de octenilo ou fosfatos de monostarco, amidos oxidados ou amidos carboximetilados; Ácidos pécticos, pectinas incluindo pectinas amidadas, homogalacturonanos, galacturonanos substituídos, ramnogalacturonanos, seus ésteres metílico e etílico; Porfiranos; Galactanos sulfatados; Tragacanto ou goma karaya; Gomas xantanas e xilanas.
[00054] Um polissacarídeo de policarboxilato particularmente adequado é ácido algínico. O ácido algínico é um copolímero linear com blocos homopoliméricos de (1-4) -ligada β -D-manuronato (m) e os seus resíduos C-5 epímero Al-guluronato (G), respectivamente, covalentemente ligados entre si em diferentes sequências ou blocos. Os monómeros podem aparecer em blocos homopoliméricos de resíduos G consecutivos (blocos G), resíduos M consecutivos (blocos M) ou resíduos M e G alternados (blocos MG).
[00055] O polissacarídeo aniônico pode ser incorporado na forma de um ácido livre, ou como a forma de sal neutralizado do ácido, ou como uma mistura destes, p.ex. como um sal parcialmente neutralizado. A forma de "ácido livre" refere-se a um material polimérico que compreende grupos ácido na forma de ácido não ionizado, protonado, por exemplo, -COOH ou -SO4H2. A "forma de sal" refere-se a um material polimérico com grupos ácidos na forma ionizada ou na forma de sal, por exemplo, -COO-Na+ para sais de sódio de carboxilatos ou -SO42-2Na + para sais de sódio de sulfatos. Entende-se que a forma de sal pode referir-se a misturas de sais, por exemplo, a forma de sal pode ser composta por misturas de sais -COO-Na+ e -COO- K+ ou -COO- Ca2+ -COO-. Qualquer mistura das duas formas "Refere-se a um material polimérico compreendendo grupos ácidos, em que uma fração desses grupos está presente na forma de ácido não ionizado, p.ex. como -COOH para ácidos carboxílicos e outra fração dos grupos ácidos está presente na forma de sal ionizado, p.ex. -COO-Na+ para sais de sódio de ácidos carboxílicos. Por exemplo, uma tal mistura pode ser referida como sal parcial de sódio de ácido algínico.
[00056] De preferência, o polissacarídeo aniônico é uma fibra dietética aniônica. As fibras dietéticas, para efeitos da invenção, são polímeros de carboidrato com dez ou mais unidades monoméricas que não são hidrolisáveis por enzimas endógenas no intestino delgado de seres humanos. Eles tipicamente representam polímeros de carboidrato que foram obtidos a partir de matérias-primas alimentares por meios físicos, enzimáticos ou químicos, ou polímeros de hidratos de carbono sintéticos.
[00057] Preferencialmente, o polissacarídeo aniônico é ácido algínico, carboximetilcelulose, hialuronano, alginato de sódio, alginato de propilenoglicol, carragenano, goma de gelano, pectina, tragacanto ou goma xantana. Particularmente preferido é que o pelo menos um polissacarídeo aniônico seja carboximetilcelulose, alginato de sódio ou alginato de propileno glicol, pectina, goma xantana ou hialuronano. Opcionalmente, é utilizada uma combinação de polissacarídeos aniônicos, tais como alginato de sódio e xantano, ou alginato de sódio e pectina.
[00058] Os polissacarídeos pécticos (pectinas) são ricos em ácido galacturônico. Vários polissacarídeos distintos foram identificados e caracterizados dentro do grupo péctico. As homogalacturonanas são cadeias lineares de ácido D-galacturônico ligado a α(1-4). As galacturonanas substituídas são caracterizadas pela presença de resíduos anexos de sacarídeos (tais como D-xilose ou D-apiose nos respectivos casos de xilogalacturonano e apiogalacturonano) ramificando a partir de uma estrutura de resíduos de ácido D-galacturônico. As pectinas de Rhamnogalacturonano I (RG- I) contêm uma espinha dorsal do dissacarídeo de repetição: ácido 4)-α-D-galactur0nico(1,2)-α-L-ramnose-(1). De muitos dos resíduos de ramnose, as cadeias laterais de vários açúcares neutros podem ramificar. Os açúcares neutros são principalmente D-galactose, L-arabinose e D-xilose, com os tipos e proporções de açúcares neutros variando com a origem da pectina. Outro tipo estrutural de pectina é Rhamnogalacturonano II (RG-II). A pectina isolada tem um peso molecular tipicamente de 60-130.000 g/mol, variando com as condições de origem e extracção. Na natureza, cerca de 80% dos grupos carboxila do ácido galacturônico são esterificados com metanol. Esta proporção é diminuída para um grau variável durante a extracção de pectina. A proporção de ácido galacturônico esterificado para não esterificado determina o comportamento da pectina em aplicações alimentares. Esta é a razão pela qual as pectinas são classificadas como pectinas de baixo peso molecular (p. ex. HM vs LM-pectinas), com mais ou menos metade de todo o ácido galacturônico esterificado. As unidades de ácido galacturônico não esterificadas podem ser quer ácidos livres (grupos carboxila) quer sais com sódio, potássio ou cálcio. Os sais de pectinas parcialmente esterificadas são denominados pectinatos; Se o grau de esterificação for inferior a 5%, os sais são chamados pectatos; O ácido insolúvel do ácido péctico. Pectina amidada é uma forma modificada de pectina. Aqui, parte do ácido galacturônico é convertida com amônia em amida de ácido carboxílico. As pectinas mais preferidas são pectinas de éster elevadas.
[00059] Os polissacarídeos não iônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, agaroses; Amilopectinas; Amiloses; Arabinoxilanos; Beta-glucanos incluindo calose, curdlan, crisolisamina ou leucosina, laminarina, lentina, líquenina, pleuran, esquizofilano, zymosan; Capsulans; Celuloses incluindo hemiceluloses, ésteres de celulose tais como acetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de celulose, propionato de acetato de celulose e butirato de acetato de celulose; Éteres de celulose tais como metilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (hiprolose), hidroxietil hidroxipropilcelulose, metil etilcelulose ou alcoxi hidroxietil hidroxipropilcelulose, em que o grupo alcoxilo é não ramificado ou ramificado e compreende 2 a 8 Átomos de carbono; Quitinas; Ciclodextrinas; Dextranos; dextrinas (por exemplo, disponível comercialmente como Nutriose® ou Benefiber®); Galatoglucomananas; Galatomananas incluindo goma de feno-grego, goma guar, goma de tara, goma de alfarroba ou goma de alfarrobeira; Glucomananos incluindo goma konjac; Frutanos incluindo inulina, levan, sinistrina ou flema; Maltodextrinas; Glicogênios; Pullulans; amidos incluindo amidos resistentes, amidos modificados tais como amido acetilado, amido hidroxipropilado ou hidroxietilamido; Polidextroses; Goma welan e xiloglicanos.
[00060] De preferência, o polissacarídeo não iônico é uma fibra dietética não iônica. De preferência, o polissacarídeo não iônico é selecionado do grupo que consiste em beta glucanos, éteres de celulose, gomas de guar, Galatomananas, glucomananos, inulinas e dextrinas. De preferência, o não- polissacarídeo iônico é hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) ou goma de semente de alfarroba, ou aveia ou beta glucano de cevada ou de goma de konjac, ou dextrina de resistentes. Entre os polissacarídeos não iônicos particularmente preferidos são os de hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose), hidroxipropilcelulose, beta-glucano de cevada ou aveia e dextrina a partir de amido resistente.
[00061] Dextrinas resistentes são polímeros de glucose de cadeia curta, sem sabor doce que são relativamente resistentes à acção hidrolítica de enzimas digestivas humanas. Elas podem ser feitas, por exemplo, a partir de trigo (NUTRIOSE ® faixa FB ou Benefiber®) ou amido de milho (NUTRIOSE® faixa FM), utilizando um processo altamente controlado de dextrinização seguido por um passo de fracionamento cromatográfico. Durante o passo de dextrinização, o amido sofre um grau de hidrólise seguido por repolimerização que o converte em fibra: em adição ao amido α-1,4 e α-1,6 típico de ligações digeríveis, ligações glicosídicas não digeríveis, tais como β-1,2 ou β-1,3, são formadas, que não podem ser clivadas por enzimas no trato digestivo.
[00062] Opcionalmente, o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou de acordo com a invenção compreende mais do que um polissacarídeo. É preferido, em particular, a seleção de um polissacarídeo aniônico e um polissacarídeo não iônico, especialmente a combinação de goma xantana e hidroxipropil metilcelulose (hipromelose).
[00063] Opcionalmente, o componente polimérico solúvel em água ou que incham com água de acordo com a invenção compreende uma intumescível sintética ou material polimérico solúvel em água, tais como álcool polivinílico, acetato de polivinilo, polietileno glicóis (PEG), polipropileno glicóis (PPG) ou polivinilpirrolidonas (PVP ). Tal polímero pode ser linear, ramificado ou reticulado, como por exemplo em crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), ou um hidrogel de PEG.
[00064] Opcionalmente, o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água compreende um polímero tiolado tais como quitosano-4-tiobutilamidina, um conjugado de ácido quitosano-tioglicólico, um conjugado quitosano- cisteína, um conjugado de glutationa quitosano, um conjugado policarbofil-cisteína, um conjugado de cisteína- ácido poliacrílico, um conjugado de celulose carboximetil- cisteína, ou qualquer mistura ou combinação de dois ou mais destes.
[00065] O primeiro componente lipídico compreende um composto de ácido graxo de cadeia média ou longa. Um composto de ácido graxo, tal como aqui utilizado, pode referir-se a um ácido graxo livre, um ácido graxo, parcial ou totalmente neutralizado, isto é, o sal de um ácido graxo, tal como um sal de sódio, de potássio ou de cálcio, ou um ácido graxo esterificado. Um ácido graxo esterificado pode ter, como resíduo de álcool, um glicerol, de modo que o ácido graxo esteri ficado é um mono-, di- ou triglicerídeos. A cadeia acilo do ácido graxo pode ser saturado ou insaturado.
[00066] Um ácido graxo de cadeia média é compreendida como ácido graxo com um resíduo de acilo de 6 a 12 átomos de carbono, enquanto que um ácido graxo de cadeia longa significa um ácido graxo com uma cadeia acilo de 13 a 21 átomos de carbono. Entre os ácidos graxos de cadeia média preferidos são o ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e, incluindo os seus ésteres e sais, em particular os seus mono-, di- e triglicerídeos e de seus sais de sódio, potássio e cálcio. No caso dos di- e triglicerídeos, estes podem também ter resíduos de ácidos graxos diferentes por molécula de glicerídeo.
[00067] Exemplos de ácidos graxos de cadeia longa preferidos incluem o ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiênico, ácido oleico, ácido linoleico e ácido linolénico, e os respectivos sais e glicerídeos.
[00068] Em uma das modalidades preferidas, o primeiro componente lipídico compreende um ou mais glicerídeos parciais de um ácido graxo de comprimento de cadeia média ou monoglicerídeos, em particular, de um ácido graxo de cadeia longa ou média. Por exemplo, mono-oleína ou monolaurina são muito adequados para a realização da invenção, individualmente ou em combinação uns com os outros. Tal como aqui utilizado, um monoglicerídeo tal como mono-oleína ou monolaurina pode ser incorporado como um composto substancialmente puro ou como uma mistura de mono- e diglicerídeos ou mesmo mono-, di- e triglicerídeos com vários ácidos graxos, mas com um conteúdo elevado ( "enriquecido ") de um composto particular, monoglicerídeo. Por exemplo, um grau de mono-oleína pode ser utilizado, que compreende pelo menos cerca de 40% (ou, pelo menos, cerca de 50%, ou 60% ou 70% ou 80% ou 90%) do monoglicerídeo de ácido oleico real.
[00069] O primeiro componente lipídico pode, evidentemente, representar uma mistura que incorpora dois ou mais ácidos graxos, e/ou ésteres de ácidos graxos ou sais. Por exemplo, o componente pode compreender um ou mais A ácidos graxos, que podem ser parcialmente ou totalmente neutralizado, em combinação com um ou mais glicerídeos, tais como os triglicerídeos.
[00070] O componente(s) do primeiro componente lipídico pode representar um material nativo, sintético ou semi- sintético. Por exemplo, a manteiga de cacau pode ser utilizada, que é ela própria uma mistura de vários compostos lipídicos, a maioria dos quais representam compostos de ácidos graxos, tal como aqui definido. Um outro componente preferencial do primeiro componente lipídico é estearina de palma ou estearina de semente de palma. Estearina de palma é a fração sólida de óleo de palma que é produzido pela parcial a cristalização a uma temperatura controlada.
[00071] Em uma modalidade, o primeiro componente lipídico compreende um ou mais ácidos graxos livres. Por exemplo o ácido oleico livre ou ácido láurico pode ser parte do componente lipídico. Outros ácidos graxos livres preferidos são misturas de ácidos graxos insaturados tais como os ácidos graxos ómega chamados ou ácido linoleico conjugado. Ácido linoleico conjugado (CLA) são uma família de isómeros de ácido linoleico. O ácido linoleico conjugado é tanto um ácido graxo trans e um ácido graxo cis como as ligações duplas de CLA são conjugados e separados por uma ligação simples entre eles. Marcas de CLA são comercializados como suplementos dietéticos (Tonalin® , a BASF, e Clarinol® , Stepan). Ácidos graxos omega-3 são ácidos graxos poli- insaturados (PUFAs) com uma ligação dupla (C = C) no terceiro átomo de carbono a partir do fim da cadeia de carbono. Exemplos de ácidos graxos ómega-3 são a-linolénico (ALA) (encontrados em eos vegetais), ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexanóico (DHA) (ambos vulgarmente encontrados em óleos marinhos). Se o primeiro componente lipídico compreende um ácido graxo insaturado, que também pode compreender um antioxidante tal como vitamina E ou um seu derivado.
[00072] Em uma das modalidades preferidas, o composto de ácido graxo de cadeia longa ou média no primeiro componente lipídico, quer por si só, in vitro ou no estado hidratado in vivo, tem uma faixa de fusão inferior a 37 °C. Como aqui utilizado, o derretimento faixa é entendido como sendo inferior a 37 °C, se o (mas não necessariamente o superior) limite inferior da faixa é inferior a 37 °C. Em outras palavras, um composto tendo uma faixa de fusão de 35 °C a 38 °C é um exemplo de um material com uma faixa de fusão abaixo de 37 °C, de acordo com a invenção. Em outras palavras, pelo menos uma parte do material de ácido graxo no componente lipídico deve fundir à temperatura fisiológica do corpo humano de acordo com esta modalidade.
[00073] Além disso, a faixa de fusão especificada também é satisfeita se o componente lipídico é capaz de hidratação, em que a faixa de fusão no estado hidratado é inferior a 37 °C. Tal comportamento de alguns lipídeos, também tem sido descrito como "fusão por hidratação".
[00074] De acordo com outra preferência, o primeiro componente lipídico compreende uma mistura média ou longa cadeia de ácido graxo tendo uma faixa de fusão, ou um limite inferior da faixa de fusão, entre cerca de 10 °C e 37 °C, ou entre cerca de 25 °C e 37 °C, respectivamente.
[00075] Foi surpreendentemente verificado pelos inventores que as partículas que contêm o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água incorporado em, ou revestidos com, um componente lipídico compreendendo tal composto de ácido graxo de baixo ponto de fusão é capaz de apresentar uma integridade prolongada das partículas. Possivelmente, as propriedades mucoadesivas são inferidas das partículas, dependendo da natureza do componente polimérico. Possivelmente, estes efeitos só ou em combinação, também contribuem para, ou estão relacionados com, o tempo prolongado de permanência gástrica das partículas, o aumento da biodisponibilidade do lipídeo (s) e a indução de saciedade causada pela administração das partículas.
[00076] Tem ainda mais surpreendentemente verificado pelos inventores que as partículas que contêm o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água incorporado em, ou revestidos com, um componente lipídico compreendendo tal composto de ácido graxo de baixo ponto de fusão (s) é capaz de formar uma emulsão viscosa no trato gastrintestinal. Possivelmente, este efeito também contribui, ou está relacionada com o tempo prolongado de permanência gástrica das partículas e a indução de saciedade causada pela sua administração.
[00077] Opcionalmente, o primeiro componente lipídico pode compreender um ou mais outros componentes que podem ter completamente diferentes faixas de fusão. Por exemplo, uma mistura de ácido oleico, que tem uma faixa de fusão de 13 °C a 14 °C, e uma gordura dura (ou seja, uma mistura de triglicerídeos) tendo uma faixa de fusão de 42 °C a 45 °C pode ser usado como o primeiro componente lipídico. Como uma alternativa para a gordura dura, ácido mirístico (pf 54 °C a 55 °C) ou ácido láurico (ponto de fusão 43 °C a 44 °C) pode ser utilizado em tal mistura. Pode também ser vantajoso combinar um ácido graxo com o sal de um ácido graxo selecionado a uma razão de modo a ajustar a faixa de fusão a um ótimo desejado.
[00078] Em uma das modalidades preferidas, o composto de ácido graxo em que o primeiro componente lipídico, quer por si só, in vitro ou no estado hidratado in vivo, tem uma faixa de fusão acima de 37 °C. Tal como é aqui usada, a faixa de fusão é entendida como sendo acima de 37 °C, se o limite inferior da faixa é acima de 37 °C. Em outras palavras, um composto tendo uma faixa de fusão de 40 °C a 44 °C é um exemplo de um material com uma faixa de fusão acima de 37 °C, de acordo com a invenção. Além disso, a faixa de fusão especificada também é satisfeita se o componente lipídico é capaz de hidratação, em que a faixa de fusão no estado hidratado ainda é acima de 37 °C. Um primeiro componente lipídico particularmente preferido possuindo uma faixa de fusão acima de 37 °C é fracionado mas não hidrogenada estearina de palma ou estearina de semente de palma. Estearina de palma é a fração sólida de óleo de palma, que é produzida por cristalização parcial a uma temperatura controlada. Um exemplo de uma qualidade comercial preferida é Prifex® 300 de Sime Darby Unimills.
[00079] De acordo com a invenção, o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água é incorporado dentro, e/ou revestido com, o componente lipídico. Tal como aqui utilizado, o termo "incorporado" significa que o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou é largamente disperso dentro do componente lipídico, quer molecularmente, coloidal ou sob a forma de uma suspensão sólida. O componente de lipídeo forma uma fase contínua na qual o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água é descontínua e na forma dispersa. Para evitar dúvidas, o que não exclui que uma parte do material, representando o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou - tipicamente uma pequena fração - não está totalmente incorporado, mas posicionado na superfície exterior do componente lipídico.
[00080] Tipicamente, "incorporado" também significa, no contexto da invenção, que o componente lipídico e o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água são misturados intimamente que a porosidade da composição de lipídeo-polímero resultante é grandemente reduzida, em comparação com as partículas formadas a partir do polímero que incha com água ou solúvel em água em si, por exemplo tal como formada por compactação por rolo ou de aglomeração. Partículas porosidade pode ser determinada por porosimetria, uma técnica analítica utilizada para determinar vários aspectos quantificáveis de natureza porosa de um material, como o diâmetro de poro, o volume total de poros, e a área de superfície. A técnica envolve a intrusão de um líquido não-umedecimento em alta pressão para dentro de um material através do uso de um porosímetro.
[00081] O termo "revestido" significa que uma partícula que compreende o material polimérico que incha com água ou solúvel em água é substancialmente envolvido por uma camada do material lipídico que representa o primeiro componente lipídico. Na prática, as duas formas (“incorporado em” ou “revestido com”) pode co-existir até certo ponto, dependendo do método de preparação.
[00082] Em uma das modalidades preferidas, a partícula da invenção pode ser concebido para apresentar um núcleo ativo e um revestimento que cobre o núcleo, em que o núcleo ativo compreende o primeiro componente lipídico com o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou incorporado ou revestido considerando que o revestimento compreende um segundo componente lipídico e/ou um componente hidrofílico. O revestimento pode ser substancialmente livre de água ou inchável componente polimérico solúvel em água.
[00083] Esta modalidade é particularmente útil na medida em que o revestimento permite a conveniente administração oral, sem o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou interagir com a mucosa da boca ou do esôfago durante a ingestão, como o revestimento funciona como uma camada protetora. O revestimento também fornece proteção contra aglomeração e sinterização durante a fabricação, armazenamento e transporte, e contribui para alcançar uma vida útil aceitável.
[00084] Em outras palavras, neste grupo de modalidades, o núcleo ativo pode ser revestido com um revestimento f isiologicamente inativa, tal como um revestimento de película de polímero ou de um revestimento lipídico. O revestimento de película de polímero, que se baseia em um componente hidrofilico, pode ser livre de lipídeo, ou pode compreender uma quantidade relativamente pequena de lipídeos, por exemplo, como um plastificante. O revestimento lipídico pode ser unicamente composto pelo segundo componente lipídico, ou pode conter uma certa quantidade do componente hidrofílico, por exemplo como um intensificador de desintegração.
[00085] O revestimento pode ser concebido para ser desintegrado rapidamente de modo que o núcleo ativo da partícula é liberado rapidamente após a deglutição. De um modo preferido, o segundo componente lipídico, isto é, aquele que está incorporado no revestimento da partícula, compreende um ou mais lipídeos com um ponto de fusão ou faixa de fusão abaixo de cerca de 37 °C, tal como definido acima, tal como um intervalo de fusão entre cerca de 25 °C e cerca de 37 °C. a composição do segundo componente lipídico pode, opcionalmente, ser a mesma que a do primeiro componente lipídico. Alternativamente, ele pode ser diferente.
[00086] Como foi dito, o revestimento da partícula de acordo com esta modalidade pode compreender um componente hidrofílico. Este material hidrófilo pode ser incorporado ou disperso no interior do segundo material lipídeo e pode atuar como um potenciador para a desintegração da camada de revestimento. Desintegração reforço pode ser conseguido por vários mecanismos, dependendo da escolha do componente hidrófilo. Por exemplo, um agente de desintegração, tais como, por exemplo crospovidona, croscarmelose, hipromelose de baixo grau de substituição ou mesmo de resinas de permuta iônica podem rapidamente absorver água, expansão em volume e, assim, provocar a ruptura do revestimento. Não intumescentes, excipientes altamente solúveis em água tais como açúcares ou álcoois de açúcar, por outro lado, pode estar predominantemente atuam como formadores de poros através dos quais os canais de água são rapidamente criado por desintegração que também é aumentada. Opcionalmente, o componente hidrófilo compreende uma mistura de compostos hidrofílicos. De preferência, o componente hidrofílico é diferente do componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou e não tem nenhum ou apenas um baixo grau de mucoaderência.
[00087] Se o revestimento contém apenas o componente hidrofilico, mas sem componente de lipídeo, o componente hidrofílico representa de preferência um agente formador de película tal como um polímero solúvel em água. Exemplos de polímeros formadores de película potencialmente adequados incluem metilcelulose, hiprolose, hipromelose, álcool polivinílico, povidona, acetato de polivinilo, copolímero de (met) acrilato, e outros semelhantes. Opcionalmente, a composição pode compreender outros ingredientes, tais como um ou mais plastificantes, agentes de modificação de pH, formadores de poros, agentes corantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes anti-aderência, ou auxiliares de dispersão.
[00088] Neste grupo de modalidades, em que a partícula da invenção exibe um núcleo ativo que compreende o primeiro componente lipídico com o componente polimérico embutido ou revestido solúvel em água ou expansível em água e rodeado por um revestimento, é ainda preferido que o núcleo ativo contribua com pelo menos cerca de 50% do peso da partícula total. Opcionalmente, o peso do núcleo ativo é pelo menos cerca de 60%, ou mesmo pelo menos cerca de 70% do peso da partícula total.
[00089] Em uma modalidade relacionada, a partícula de acordo com a invenção compreende um núcleo inerte, um primeiro revestimento que cobre o núcleo inerte, e um segundo revestimento que cobre o primeiro revestimento. Neste caso, o primeiro revestimento compreende o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água e o primeiro componente lipídico, o segundo revestimento compreende um segundo componente lipídico e, opcionalmente, um componente hidrofílico, e o segundo revestimento é também substancialmente livre de água a componente polimérico expansível ou solúvel em água. O componente hidrofílico pode ser selecionado como descrito acima. Como na modalidade anteriormente discutida, o primeiro componente lipídico com o componente polimérico expansível em água ou solúvel em água incorporado ou revestido é rodeado por uma camada de revestimento que compreende o segundo componente lipídico. A diferença é que o primeiro componente lipídico e o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou não forma o núcleo da partícula, mas uma camada sobre um núcleo inerte tem uma composição diferente.
[00090] O núcleo inerte pode ser composto por um material farmacologicamente inerte tal como sacarose, amido ou celulose microcristalina. Exemplos específicos de núcleos inertes adequados incluem esferóides com diâmetros médios na faixa de cerca de 100 ou 200 μm baseados em celulose microcristalina, que são por exemplo, disponível comercialmente como Cellets® 100 ou Cellets® 200; pardinhas de amido e açúcar de diâmetro semelhante; ou cristais de açúcar de diâmetro semelhante, por exemplo, como pode ser obtido por peneiração.
[00091] No que diz respeito à composição e características adicionais opcionais das componentes lipídicos, o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água e o componente hidrofílico, é feita referência à discussão acima.
[00092] No contexto desta modalidade, o núcleo inerte, de preferência não deve contribuir com mais do que cerca de 70% do peso da partícula total. Mais preferencialmente, o peso do núcleo não é maior do que cerca de 60%, ou não maior do que cerca de 50% do peso total das partículas. Em outras modalidades, o peso do núcleo é de cerca de 10% a cerca de 50%, ou desde cerca de 10% a cerca de 40%, ou desde cerca de 15% a cerca de 35% do peso total das partículas.
[00093] Como já foi discutido, é uma característica essencial da invenção que o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água é incorporado dentro de, ou revestidos por, o primeiro componente de lipídeo, que aparece para efetuar uma interação melhorada e/ou prolongada do ácido graxo com o seu alvo na mucosa gastrintestinal. Uma estrutura alvo pode, por exemplo, ser representado por receptores acoplados à proteína G (GPCRs) envolvidos na detecção de lipídeos intestinais, tais como GPR120.
[00094] Em algumas modalidades, este também pode resultar em um aumento da biodisponibilidade do primeiro componente lipídico. Ele também pode resultar em um aumento da biodisponibilidade do aminoácido, vitaminas e/ou os micro- nutrientes, se presente. Neste contexto, a biodisponibilidade deve ser genericamente entendido como incluir a disponibilidade de por exemplo, o primeiro componente lipídico, ou os componentes biologicamente ativos, a um local alvo biológico, tal como a mucosa gástrica ou intestinal, em termos de extensão e/ou a duração de disponibilidade.
[00095] Opcionalmente, a partícula pode conter ainda um aminoácido, uma vitamina, um micro-nutriente, ou quaisquer combinações destes.
[00096] Tal como aqui utilizado, um aminoácido é um composto orgânico tendo um grupo amino e um grupo carboxila, principalmente na estrutura genérica NH2-CHR- COOH, em que R representa a cadeia lateral que é específico para cada um dos aminoácidos. Opcionalmente, o grupo carboxílico é neutralizado parcialmente ou totalmente. O aminoácido pode ser fornecido na sua forma L, a forma D ou na sua forma racêmica. em uma modalidade preferida, o aminoácido é um aminoácido proteogênicos, isto é, um aminoácido que é um potencial precursor de uma proteína na medida em que pode ser incorporado em uma proteína durante a sua tradução ou a biossíntese.
[00097] L-aminoácidos proteogênicos, tal como identificados são a L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, ácido L-glutâmico, L- glutamina, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L -leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptofano, L-tirosina, L-valina, L- selenocisteína, L-pirrolisina, e N-formil-L-metionina. em uma outra modalidade, o aminoácido é selecionado a partir dos 20 aminoácidos que formam o código genético, cujo grupo é constituído por L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, ácido L-glutâmico, L- glutamina, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptofano, L-tirosina, e L-valina.
[00098] Em uma outra modalidade preferida, o aminoácido é selecionado a partir do grupo dos assim chamados aminoácidos essenciais, que consiste nos aminoácidos que o organismo humano não pode sintetizar, isto é, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L- fenilalanina, L-treonina, L-triptofano e L-valina.
[00099] Em uma outra modalidade preferida, o aminoácido é selecionado a partir do grupo que consiste em L-isoleucina, L-valina, L-tirosina, L-metionina, L-lisina, L-arginina, L- cisteína, L-fenilalanina, L-glutamato, L-glutamina, L- leucina, e L-triptofano. Destes, o grupo que consiste em L- fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-glutamato e L- triptofano é particularmente preferido. em uma outra modalidade preferida, o aminoácido é L-triptofano.
[000100] Opcionalmente, a partícula é composta por dois ou mais aminoácidos. Tal mistura ou combinação de aminoácidos devem compreendem preferencialmente pelo menos um aminoácido tal como descrito acima, isto é, um ácido proteogênicos amino, ou um aminoácido a partir do grupo de aminoácidos que constituem o código genético, ou a partir dos aminoácidos essenciais, ou o grupo de aminoácidos consiste em L-isoleucina, L-valina, L-tirosina, L- metionina, L-lisina, L-arginina, L-cisteína, L- fenilalanina, L-glutamato, L-glutamina, L-leucina, e L- triptofano.
[000101] Partículas particularmente preferidas com misturas ou combinações de aminoácidos compreendem pelo menos um aminoácido a partir do grupo que consiste em L- fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-glutamato e L- triptofano. Em particular, L-triptofano é um componente preferido de uma combinação de dois ou mais aminoácidos.
[000102] Também preferidos são misturas ou combinações de aminoácidos em que pelo menos dois aminoácidos são membros de um dos grupos preferidos como anteriormente definido. Além disso, as misturas ou combinações de aminoácidos pode ser utilizado nas partículas da invenção em que essencialmente todos os aminoácidos incorporados são membros de um dos grupos preferidos como anteriormente definido.
[000103] Tal como aqui utilizado, as vitaminas são nutrientes vitais necessários em pequenas quantidades, por exemplo, que os seres humanos (ou outros organismos) tipicamente não consegue sintetizar em quantidade suficiente e que, consequentemente, deve ser tomada com a dieta. O termo "vitamina" é condicional na medida em que depende do organismo particular; por exemplo, o ácido ascórbocal é uma vitamina para os seres humanos, enquanto que muitos outros animais podem sintetizar-lo. As vitaminas são compostos orgânicos classificadas segundo a sua atividade biológica e química, e não por sua estrutura. Cada vitamina refere-se a um número de vitâmeros, todos possuindo a atividade biológica da vitamina particular, convertível para a forma ativa da vitamina no corpo, e agrupados em conjunto sob descritores genéricos alfabetizados, como "vitamina A". Vitaminas universalmente reconhecidas são preferidas para a presente invenção (vitâmeros relacionados (s) entre parêntesis): a vitamina A (retinol, retinal, e os carotenóides, incluindo beta- caroteno, criptoxantina, luteína, licopeno, zeaxantina), vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina, niacinamida), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6 (piridoxina, piridoxamina, piridoxal), vitamina B7 (biotina), vitamina B8 (ácido ergadenylic), vitamina B9 (ácido fólico, folínico ácido), vitamina B12 (cianocobalamina, hidroxicobalamina, metilcobalamina), vitamina C (ácido ascórbocal), vitamina D (colecalciferol (D3), ergocalciferol (D2)), vitamina E (tocoferóis, tocotrienóis), a vitamina K (filoquinona, menaquinonas). As vitaminas de acordo com a invenção pode ser fornecida como suplementos semi-sintéticos e sintéticos de código e/ou como suplementos de origem natural; tal como sob a forma de extratos de plantas.
[000104] Tal como aqui utilizado, o termo «micronutrientes» refere-se a nutrientes necessários por seres humanos e/ou outros organismos em pequenas quantidades para uma variedade de suas funções fisiológicas, o seu crescimento e desenvolvimento adequado; incluindo, por exemplo, micro-minerais ou oligoelementos na dieta em quantidades geralmente inferior a 100 mg/dia (em oposição a macro-minerais). As micro-minerais ou elementos vestigiais incluem, pelo menos, boro, cobalto, cromo, cálcio, cobre, flúor, iodo, ferro, magnésio, manganês, molibdénio, selénio, zinco. Micronutrientes também incluem fitoquímicos, como terpenóides ou compostos polifenólicos, bem como vitaminas (ou seja, alguns compostos podem qualificar-se para ambas as categorias, vitaminas e micronutrientes).
[000105] Micro-nutrientes preferidos de acordo com a invenção pode ser selecionado a partir de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, colina e taurina; e vestígios de minerais, tais como sais de boro, cobalto, cromo, cálcio, cobre, flúor, iodo, ferro, magnésio, manganês, molibdénio, selénio, zinco, sódio, potássio, fósforo, ou cloreto; e colesterol.
[000106] Os componentes opcionais, isto é, o aminoácido, a vitamina e/ou a micro-nutriente pode ser incorporada no interior das partículas da invenção de maneiras diferentes. Por exemplo, os compostos hidrófilos, tais como aminoácidos, vitaminas solúveis em água e micro-nutrientes solúveis em água podem ser incorporados em mistura com o polímero solúvel em água ou de água inchável, enquanto que os compostos lipofilicos podem ser incorporados em mistura com o primeiro e/ou segundo componente lipídico.
[000107] Para melhorar ainda mais os efeitos benéficos da partícula, é preferível que a proporção em peso do primeiro componente lipídico para o componente polimérico solúvel em água ou expansível em água está na faixa desde cerca de 0,1 a cerca de 10. Em algumas modalidades, o peso proporção é de cerca de 0,1 a cerca de 5, desde cerca de 0,1 a cerca de 3, de cerca de 0,1 a cerca de 2, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 1. de acordo com outras modalidades, esta relação em peso é de cerca de 0,2 a cerca de 1,5, de cerca de 0,25 a cerca de 1,2, de cerca de 0,25 a cerca de 1,0, tal como cerca de 0,3, cerca de 0,5., cerca de 0,75, ou cerca de 1, respectivamente. Particularmente preferida é uma razão em peso de cerca de 0,5 a cerca de 5, ou entre cerca de 0,75 a cerca de 4, ou entre cerca de 1 a cerca de 3, respectivamente.
[000108] Os inventores descobriram que o efeito indutor de saciedade de um ácido graxo livre ou esterificado é reforçado, se entregue na forma da partícula da invenção, que permite a supressão do apetite e a prevenção e/ou tratamento de obesidade, mesmo sem a intervenção farmacológica usando uma droga sintética. É, consequentemente, uma modalidade preferida que a partícula também é livre de uma substância droga sintética. Em outras palavras, a partícula pode consistem substancialmente o componente de polímero solúvel em água ou expansível em água e o primeiro componente lipídico, e, opcionalmente, o segundo componente lipídico, o aminoácido, a vitamina e/ou a micro-nutrientes e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacologicamente inertes, tais como o componente hidrofilico ou um material de núcleo inerte.
[000109] A partícula de acordo com a invenção podem estar na forma de um grânulo, uma pelota, ou um mini-comprimido. Mais preferivelmente, a partícula é um granulado e/ou uma pelota.
[000110] Tal como aqui utilizado, refere-se a um grânulo de uma partícula aglomerada que foi preparada a partir de uma pluralidade de partículas mais pequenas, primárias. A aglomeração, ou por granulação, para a finalidade de preparar um grânulo, pode envolver a utilização de uma técnica de granulação seca, molhada ou derreter.
[000111] Um sedimento, tal como aqui utilizado, é entendido como uma partícula com uma forma relativamente esférica ou esferoidal. Se preparados por um processo de aglomeração, um pelota é um tipo especial de grânulo. No entanto, pelotas (ou seja, as partículas esféricas ou esferoidais) podem também ser preparadas por outros processos que não aglomeração. Para evitar dúvidas, o grau de esfericidade de um pelota pode ser diferente em vários campos técnicos. No contexto da invenção, a esfericidade de uma pelota é na faixa típica de pelotas utilizadas em formulações farmacêuticas para uso oral.
[000112] Um mini-comprimido, frequentemente também referido como um microtablet, é uma unidade formada pela compressão ou compactação de um pó ou de grânulos. Tipicamente, a compressão é feita em prensas para comprimidos utilizando punções.
[000113] Mini-comprimidos, comprimidos ou cápsulas compreendendo as partículas da invenção são, de preferência formulados e processados de tal forma que eles se desintegram rapidamente após a administração oral. Tal como aqui utilizado, a desintegração é entendido como uma alteração física substancial à morfologia mini-comprimido, comprimido ou cápsula, tais como a ruptura ou desprendimento de revestimento do comprimido, a dissolução de uma cápsula ou a desintegração de um comprimido ou mini- comprimido para liberar partículas ou pelotas ou grânulos da invenção. Para a detecção de tais comprimido, mini- comprimido ou cápsula comportamento de desintegração, pode ser usado um microscópio. No que diz respeito ao aparelho e as condições hidrodinâmicas, e a temperatura, o método <701> da Farmacopeia dos Estados Unidos 29 (USP29) pode ser utilizada, exceto que a água pode ser usada como meio de teste e que a malha de arame pode ser adaptada com relativamente ao tamanho de malha ou da abertura para assumir o diâmetro de peneira do comprimido, mini- comprimido ou cápsula em conta. Quando testados de acordo com este método, os mini-comprimidos ou comprimidos ou cápsulas que compreende partículas de acordo com a invenção de preferência desintegram-se dentro não mais do que cerca de 15 minutos. Mais preferencialmente, eles se desintegram dentro de cerca de 10 minutos ou menos. De acordo com uma outra modalidade, que se desintegram dentro de cerca de 8 minutos ou menos, ou dentro de cerca de 5 minutos ou menos, respectivamente.
[000114] Partículas de acordo com a invenção podem ser preparadas por um método compreendendo um passo de processamento de uma mistura que compreende o primeiro componente lipídico, ou o componente polimérico, opcionalmente, o aminoácido, a vitamina e/ou o micro- nutriente solúvel em água e expansível em água (a) a extrusão da mistura utilizando um extrusor de parafuso; (b) pulverização por congelamento da mistura, opcionalmente, usando uma técnica de quebra por jato; (C) granulação da mistura fundida; (d) compressão da mistura em mini- comprimidos; (e) injeção da mistura fundida em um meio líquido; ou (f) revestimento por pulverização da mistura sobre núcleos inertes.
[000115] A preparação da mistura que compreende o primeiro componente lipídico, o componente polimérico ou, opcionalmente, o aminoácido, a vitamina e/ou micro- nutriente solúvel em água e expansível em água pode ser conseguida por meios convencionais, tal como a combinação ou mistura de alto cisalhamento. Opcionalmente, a mistura é preparado usando o mesmo equipamento que também é utilizado para o passo subsequente em que as partículas são formadas. Por exemplo, para a preparação de uma massa fundida a ser utilizada para congelamento de fusão, granulação por fusão ou derreter injeção, que pode não ser necessária para preparar uma pré-mistura seca antes da fusão dos constituintes da massa fundida, mas a mistura e fusão podem ser realizados simultaneamente em uma etapa. Portanto, a mistura sendo processada de acordo com os passos (a) a (f) acima devem ser entendidas em sentido lato para cobrir qualquer forma de combinar os materiais necessários para a preparação das partículas.
[000116] Em uma modalidade, a mistura é extrudida utilizando uma extrusora de parafuso. Opcionalmente, um extrusor de duplo-parafuso é usado para realizar o passo de extrusão. O extrusor deve ter uma tela com uma abertura que é útil para a produção de um produto extrudido com o diâmetro apropriado, tal como 0,5 mm ou 1,0 mm. A velocidade do parafuso pode ser selecionado tendo em consideração a capacidade da máquina de extrusão e na capacidade de processamento da mistura. Por exemplo, pode ser útil para selecionar uma velocidade de parafuso na faixa de cerca de 20 a cerca de 100 rpm.
[000117] De um modo preferido, o passo de extrusão é levada a cabo sem a utilização de um solvente e a uma temperatura relativamente baixa, tal como abaixo de cerca de 35 °C, ou abaixo de cerca de 30 °C, por exemplo à temperatura ambiente. É também preferido que o passo de extrusão é levada a cabo a uma temperatura que é inferior ao limite inferior do intervalo de fusão do componente de menor ponto de fusão da mistura.
[000118] É também preferido que os ingredientes utilizados para a preparação das partículas por extrusão sejam misturados ou combinados antes de serem alimentados à extrusora.
[000119] Como mencionado acima, os ingredientes também podem ser misturados utilizando o mesmo equipamento que é utilizado para o passo de extrusão. Assim, também é preferido que os ingredientes utilizados para a preparação de partículas extrudidas são fornecidos à extrusora através de co-alimentação, utilizando equipamento de alimentação apropriada e, opcionalmente, reciclados dentro do extrusor (por exemplo, através de desvio de circuitos internos) até uma mistura uniforme ser obtida, a qual está pronta para extrusão subsequente.
[000120] Subsequente ao passo de extrusão, o extrudido pode ser esferonizado a fim de se obter partículas aproximadamente esféricas. Para este fim, pode ser utilizado qualquer esferonizador convencional. A temperatura da camisa esferonizador deve, preferencialmente, ser ajustado para ser menor do que o limite inferior do intervalo de fusão do componente de menor ponto de fusão da mistura. A velocidade das placas de esferonização pode ser ajustado entre cerca de 200 e cerca de 2000 rpm, tal como cerca de 500 a cerca de 1.500 rpm. Peneiração subsequente pode ser realizada de modo a selecionar um tamanho de partícula ideal do produto.
[000121] Em uma modalidade particular, as partículas são preparadas a partir da mistura por congelamento por aspersão. Este processo pode também ser referido como o pulverizador de resfriamento ou refrigeração por pulverização. Neste processo, uma massa fundida líquida é atomizada em um pulverizador de gotas finas de forma aproximadamente esférica no interior de uma câmara de resfriamento por pulverização. Aqui, as gotículas de atender a uma corrente de ar ou gás que está suficientemente frio para solidificar as gotas. A corrente de ar ou de gás pode ter uma direção co-corrente, corrente- misturada ou contra-corrente ao fluxo.
[000122] Para melhorar a formação de gotículas de tamanhoe forma apropriados, um bocal de pulverização que possa ser aquecido rotativo ou um bocal de fonte. No contexto da invenção, um bocal rotativo de alta velocidade é um dos tipos de bocais preferidos para a preparação das partículas.
[000123] Opcionalmente, a uniformidade das gotículas atomizadas pode ser melhorada através da utilização de uma técnica quebra por jato, como a geração eletrostática de gota, corte por jato, excitação por jato ou focagem de fluxo. Em geral, jato de dissolução refere-se a desintegração de um jato de líquido/gás devido a forças que atuam sobre o jato.
[000124] Em processos de formação de gotículas eletrostáticas, um bocal equipado com um eletrodo é utilizado o que se aplica uma carga elétrica para o pulverizador de fusão. No jato de corte, o pulverizador é dirigido através de um dispositivo de corte semelhante, por exemplo um disco rotativo com aberturas de tamanho definido. Meios de jato de excitação a excitação do pulverizador de fusão por ondas ultra-sônicas, provocando vibrações e facilitar a separação de gotas.
[000125] Resultados de focagem de fluxo da combinação de forças hidrodinâmicas com uma geometria específica, o que pode ser conseguido através de uma câmara de pressão pressurizado com um fornecimento de fluido de focagem contínuo. Dentro de, um fluido concentrado é injectado através de um tubo de alimentação capilar, cuja extremidade abre-se em frente de um pequeno orifício que liga a câmara com o ambiente exterior. Os moldes de corrente de fluido de focagem do menisco de fluido para uma cúspide dando origem a um microjato saída da câmara através do orifício. Instabilidade capilar rompe o jato estacionário em gotas homogêneas.
[000126] Em uma outra modalidade específica, as partículas são preparadas por injeção da mistura fundida em um líquido. O líquido pode ser resfriado a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente, ou de preferência substancialmente abaixo do limite inferior do intervalo de fusão do componente de menor ponto de fusão do componente lipídico. O líquido deve ser selecionado tendo a composição da mistura em consideração, mas também com um olho na segurança e tolerabilidade fisiológica. Em muitos casos, o etanol é um líquido adequado.
[000127] Em uma outra modalidade, as partículas podem ser formadas por aglomeração de fusão, ou granulação por fusão. No contexto da invenção, a aglomeração e a granulação pode ser utilizado de forma intercambiável. Para este efeito, os componentes da mistura são misturados ou misturados e aglomerados ou granulados, em um tipo adequado de equipamento, tal como um granulador que possa ser aquecido, um de alto cisalhamento do misturador/granulador ou um granulador de leito fluido. Dependendo do tipo de equipamento, a granulação pode ser efetuada por aquecimento da mistura a uma temperatura à qual pelo menos um dos seus componentes amolece ou funde, sob agitação contínua, ou de mistura. Em um granulador convencional, isto pode conduzir a aglomerados maiores que são então passados através de uma peneira para se obter o tamanho de partícula desejado. Se o equipamento de leito fluidizado é utilizado, a mistura completa pode ser fluidificada e aquecida com cuidado até à temperatura de fusão do componente de menor ponto de fusão. Em alternativa, o componente de menor ponto de fusão podem ser fundidas e pulverizada sobre a mistura em pó fluidificado que compreende os constituintes restantes.
[000128] Opcionalmente, os grânulos de fusão podem ainda ser processados e comprimidos em mini-comprimidos. Para este fim, prefere-se que os grânulos são primeiro misturados com um ou mais agentes de enchimento de comprimidos/ligantes para melhorar a plasticidade da mistura. Além disso, os excipientes convencionais para melhorar o fluxo dos grânulos e reduzir a sua viscosidade também podem ser adicionados antes da compressão. Para pastilhas pode ser realizada utilizando qualquer prensa de comprimidos farmacêuticos convencional, tal como uma prensa excêntrica ou em uma prensa rotativa. Opcionalmente, a prensa pode ser equipada com ferramentas de perfuração multi-modo que cada compressão produz uma pluralidade de mini-comprimidos. Perfuradores para diâmetros muito pequenos são preferidos para comprimidos, tais como entre cerca de 1 mm e cerca de 3 mm, tal como cerca de 1,5 mm.
[000129] Em uma outra modalidade, as partículas são preparadas por revestimento por pulverização da mistura contendo o primeiro componente lipídico e o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou para os núcleos inertes. Tal como aqui utilizado, um núcleo inerte é uma partícula de um material fisiologicamente aceitável , que é adequado para ser revestido, e que por si só não contribui substancialmente para o efeito fisiológico das partículas da invenção, isto é, a indução da saciedade. Exemplos de núcleos adequados incluem cristais de tamanho e forma apropriados, tais como cristais de açúcar (sacarose). Em uma das modalidades preferidas, grânulos esféricos ou non-pareils feitas a partir de açúcar, amido, celulose, em particular celulose microcristalina (por exemplo Cellets ®) são revestidos por pulverização com a mistura.
[000130] O revestimento por pulverização de núcleos inertes pode, por exemplo, ser realizado em um aparelho de leito fluidizado. A mistura do primeiro componente lipídico e o componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou pode ser fundida e pulverizada sobre as partículas de núcleo de leito fluidizado. Opcionalmente, o aminoácido, a vitamina e/ou os micro-nutrientes, se presentes, podem também ser adicionados a esta mistura. Alternativamente, uma dispersão aquosa ou orgânica (ou suspensão, o que é entendido como um sub-tipo de uma dispersão) da mistura é pulverizada sobre os núcleos de leito fluidizado de tal maneira que a água ou o solvente se evapora e a mistura do primeiro componente lipídico e o componente solúvel em água ou expansível em água polimérico - e, opcionalmente, o aminoácido, a vitamina e/ou a micro-nutrientes, se presente - forma um revestimento sobre as partículas de núcleo inerte.
[000131] Como em todos os outros processos mencionados acima, um passo subsequente de classificar as partículas resultantes através de uma peneira de modo a obter uma distribuição de tamanho de partícula mais uniforme pode ser útil.
[000132] Para a preparação de partículas de acordo com a invenção que exibem ainda um revestimento (ou segundo revestimento que cobre a primeira camada de revestimento) que compreende um segundo componente de lipídeos e/ou um componente hidrófilo mas não o polímero solúvel em água ou expansível em água componente, tal segunda camada pode também ser aplicada usando técnicas de revestimento por pulverização farmacêutica convencionais. Em uma das modalidades preferidas, o revestimento em leito fluido é utilizado para esta finalidade, utilizando partículas de acordo com a invenção, preparado como acima descrito como núcleos ativos que são de leito fluidizado, e em que qualquer um de uma massa fundida ou uma dispersão/suspensão do segundo componente lipídico, ou uma solução ou dispersão/suspensão do componente hidrofílico é pulverizada. Se tanto o segundo componente lipídico e o componente hidrofílico estão presentes, eles podem ser aplicados em conjunto sob a forma de uma dispersão/suspensão em água ou solvente, ou como uma fusão do lipídeo em que o componente hidrofílico é disperso.
[000133] De acordo com um outro aspecto da invenção, uma partícula ingerível é fornecida que é obtenível através do método tal como descrito acima.
[000134] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona uma composição sólida para administração oral que compreende uma pluralidade de partículas como as descritas acima, ou que tenha sido preparada a partir de uma pluralidade de partículas, tais como comprimindo as partículas em comprimidos . Se não comprimida em comprimidos, as partículas podem, em princípio, ser depositadas em cápsulas, saquetas, pacotes de vara, ou contentores (por exemplo frascos de vidro ou de outros materiais). Em uma das modalidades preferidas, os grânulos são cheios em saquetas, pacotes de vara, ou recipientes, de tal maneira que uma dose única é acomodado em uma embalagem primária. Opcionalmente, a composição pode compreender partículas, juntamente com um ou mais outros ingredientes inativos.
[000135] Se as partículas são para ser ingerido como tal, também é preferido que tenham um diâmetro médio de massa de crivo na faixa de cerca de 0,1 mm a cerca de 3 mm. Também são preferidos os diâmetros de peneira médios em massa na faixa de cerca de 0,5 mm a cerca de 3 mm, ou de cerca de 0,75 mm a cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 1 mm a cerca de 2 mm. Em outras modalidades preferidas, o diâmetro de peneira médio em massa pode estar na faixa de cerca de 0,1 mm a cerca de 0,4 mM, entre cerca de 0,2 mm a cerca de 0,5 mm, ou de cerca de 0,2 mm a cerca de 0,4 mm, respectivamente.
[000136] A apresentação e a administração oral sob a forma de partículas em saquetas, embalagens coláveis ou recipientes também é útil como é preferível que uma quantidade relativamente grande da composição é administrada como uma dose única. Em uma das modalidades preferidas, uma única dose compreende pelo menos cerca de 2 g da composição, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 3 g da mesma. em uma outra modalidade, uma única dose compreende desde cerca de 3 g a cerca de 20 g da composição. Noutras modalidades, a quantidade compreendida em uma única dose é de cerca de 4 g a cerca de 15 g da composição, ou de cerca de 5 g a cerca de 12 g, ou de cerca de 5 g a cerca de 10 g, respectivamente. É também preferido que a composição exiba um alto conteúdo de partículas da invenção, tais como, pelo menos, cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80% em peso. Particularmente preferido é um teor de partículas na composição de pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98%, tal como cerca de 100% em peso.
[000137] Para a finalidade de administração, a composição pode ser suspensa em um veículo líquido ou semi-sólido. O líquido pode ser simplesmente água ou sumo de fruta ou uma bebida láctea ou qualquer outra, de um modo preferido não gaseificadas, líquido ingerível. Pode, opcionalmente, ser fornecida em conjunto com a composição dentro de um kit. Isto tem a vantagem de que a natureza e quantidade de líquido são controladas e a administração é mais reprodutível. A suspensão bebida de usar pronto pode ter, por exemplo, um volume na faixa de cerca de 30 mL até cerca de 300 ml, ou de cerca de 50 mL a cerca de 200 mL.
[000138] Em uma modalidade preferida, a composição da invenção é administrada na forma de bebida em suspensão. Verificou-se que a bebida em suspensão da invenção é útil para a administração de grandes quantidades, tal como 1 g ou mais, da composição enquanto exibem boa potabilidade e sensação na boca. Potabilidade de uma tal bebida em suspensão de acordo com a invenção pode ser avaliada por métodos utilizados para determinar a fluidez do material granular molhada. Em particular, as medições dinâmicas do ângulo de repouso pode ser feita utilizando um aparelho de tambor rotativo, onde todo o tambor, ou a sua parte inferior e superior são transparente ou semi-transparente. Estes aparelhos estão disponíveis comercialmente, por exemplo, a partir de Mercúrio Scientific, EUA (Revolution Powder Analyser) e APTIS, Bélgica (reômetro em pó GranuDruM). Em um ajuste experimental adequado configurado para medidas dinâmicas de ângulo de repouso do material granulado úmido compreendendo líquido aquoso, o tambor é, de preferência feita de PTFE (Teflon ® ) ou revestido com PTFE ou material anti-aderente semelhante, e é cheio até metade do seu volume com uma suspensão de pó ou de partículas. Depois de colocar a parte superior e inferior do tambor ao longo de um eixo horizontal, e repetidas de derivação para a distribuição uniforme do conteúdo do tambor, a suspensão forma um menisco horizontal de um ângulo igual a zero. Isto pode ser visualmente observado e medido por métodos convencionais de medição de ângulos. Rodar o tambor ao longo deste eixo horizontal pode deslocar o menisco da suspensão de pó a um determinado ângulo antes do menisco da suspensão reposiciona-se a um ângulo de quase zero. O deslocamento do menisco em relação à horizontal pode ser repetido várias vezes, e um valor médio do ângulo de repouso dinâmico pode ser calculado.
[000139] De preferência, a bebida em suspensão compreende uma pluralidade de partículas da invenção e pelo menos um líquido aquoso, e a soma das frações do volume das partículas e pelo menos um líquido aquoso faz com que 100% em volume. Consequentemente, a presente invenção proporciona uma bebida em suspensão, que compreende 50 a 75% em volume de partículas de acordo com a invenção; e 25 a 50% em volume de pelo menos um líquido aquoso; em que as frações de volume são baseados no volume total da bebida suspensão. De preferência, o ângulo dinâmico de repouso da bebida suspensão é inferior a cerca de 30 °.
[000140] Em uma outra modalidade preferida, as quantidades de partículas e líquido são selecionadas de tal modo que uma bebida suspensão densamente é obtida combinando a altura de enchimento das partículas de liquidados em um recipiente de tamanho apropriado com a altura de enchimento do líquido aquoso no mesmo recipiente que compreende as partículas resolvido. Em outras palavras, a quantidade do líquido é escolhida de tal modo que o menisco do líquido é de aproximadamente na posição do limite superior das partículas assentadas.
[000141] O, pelo menos um líquido aquoso pode ainda compreender álcool, compostos aromatizantes, compostos corantes, conservantes, potenciadores de viscosidade, ingredientes saudáveis ou misturas de dois ou mais destes. Compostos aromatizantes adequados são o ácido cítrico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido tartárico, aroma natural e sintético, edulcorantes, como por exemplo monossacarídeos, dissacarídeos, álcoois polihídricos; incluindo o arabitol, eritritol, glicerol, isomalte, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol ou xilitol; ou açúcar substitutos, incluindo o ciclamato, sacarina, stevia, sucralose e/ou aspartame. Outras substâncias aromatizantes adequados são sucos de frutas e/ou legumes. Compostos de coloração adequados para o líquido aquoso são, por exemplo, Allura Red AC, antocianina, azorubina, betanina, azul brilhante FCF, caroteno, amarelo de quinolina WS, Ponceau 4R, verde S, Azul Patente V e tartrazina, quer como tal ou sob a forma de os correspondentes lacas de alumínio. Os conservantes adequados são as vitaminas A, E ou C, palmitato de retinol, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sódio, usado em quantidades de 0,001 a 0,1% em peso com base no líquido.
[000142] A quantidade do primeiro componente lipídico, que é um ingrediente essencial da composição, deve ser, de preferência, pelo menos, cerca de 1 g por dose única ou por pacote. Em uma outra modalidade, uma única dose compreende pelo menos cerca de 2 g do primeiro componente lipídico, tal como cerca de 3 g ou cerca de 4 g. em uma outra modalidade preferida, o teor do primeiro componente lipídico por dose individual é, pelo menos, cerca de 5 g.
[000143] A quantidade do aminoácido (ou do total de aminoácidos, se uma mistura ou combinação de ácidos aminados é usada) pode ser de cerca de 0,05 g ou mais por dose simples ou por pacote. Em uma outra modalidade, uma única dose compreende pelo menos cerca de 0,1 g, ou, pelo menos, cerca de 0,2 g, ou, pelo menos, cerca de 0,5 g de aminoácido(s), respectivamente. Noutras modalidades, o teor de aminoácido (s) por dose única é de 0,5 g a cerca de 5 g ou de 0,5 g a cerca de 3 g.
[000144] Em uma das modalidades, os componentes das partículas são selecionados de tal modo que o ângulo dinâmico de repouso de uma suspensão preparada a partir de suspensão da composição em água a uma razão em peso de 1 é menor do que 30 °.
[000145] Como mencionado, as partículas e as composições da invenção podem ser utilizados para a supressão do apetite, em particular em seres humanos, e para a indução de saciedade. Então, a invenção fornece um métodode indução de saciedade em um sujeito, em que o método compreende uma etapa de administração oral de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do primeiro agente capaz de induzir saciedade, e uma segunda agente capaz de aumentar o efeito de indução a saciedade do primeiro agente, e em que o primeiro e segundo agente são opcionalmente selecionados como descritos acima.
[000146] Sem se pretender ficar limitado pela teoria, acredita-se atualmente pelos inventores que o efeito de supressão do apetite é, pelo menos em parte, com base no composto de ácido graxo compreendido no primeiro componente lipídico, que mediante a ingestão interage com alvos fisiológicos localizados na mucosa do trato gastrointestinal, tais como no estômago e/ou do duodeno, ativando deste modo uma ou mais cascatas de sinalização o qual, eventualmente, produzir uma percepção de saciedade ou uma redução do apetite ou fome. Possivelmente, um dos alvos no qual os atos de ácidos graxos são as células de grelina (ou receptores de grelina), um grande número dos quais estão localizados no estômago e no duodeno.
[000147] Se estiver presente, o aminoácido pode ainda contribuir para o efeito de supressão do apetite, o que pode ser devido a uma estimulação de sensores químicos no trato gastrointestinal proximal, através da qual, por sua vez a secreção de glucagon e CCK são acionados.
[000148] O componente polimérico solúvel em água ou expansível em água foi descoberto pelos inventores para aumentar o efeito do ácido graxo que é possivelmente devido à dilatação e/ou propriedades mucoadesivas que efetuem uma ligação prolongada das partículas (ou seus componentes) à gástrico ou mucosa duodenal, permitindo um aumento da interação do ácido graxo com a estrutura alvo. Naturalmente, outras propriedades das partículas podem também efetuar ou contribuir para um tempo prolongado de permanência gástrica, tal como o tamanho de partícula selecionado ou a baixa densidade resultante do teor de lipídeos elevado. Em qualquer caso, os inventores descobriram que a administração oral das partículas a voluntários induziu saciedade com a consequência de que os indivíduos experimentaram apetite suprimido e mostrou uma reduzida ingestão de alimentos durante a refeição após a administração de uma composição compreendendo as partículas, tal como aqui descrito. Este efeito foi consistente com dados de animais que mostram a composição leva a uma perda de peso ou redução de peso, dos animais de teste.
[000149] De acordo com um aspecto relacionado, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir sobrepeso, obesidade, ou uma doença ou condição associado com sobrepeso ou obesidade em um sujeito, em que o método compreende uma etapa de administrar oralmente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um primeiro agente capaz de induzir saciedade, e um segundo agente capaz de aumentar o efeito de indução a saciedade do primeiro agente, e em que o primeiro e segundo agente são opcionalmente selecionados como descrito acima. Mais adicionalmente, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir sobrepeso, obesidade, ou doença ou condição associada com sobrepeso ou obesidade em um sujeito, cujo método é também caracterizado por uma etapa de administrar oralmente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do primeiro agente e do segundo agente.
[000150] Obviamente, também as partículas e/ou composições preferidas como descritas acima podem, consequentemente, ser utilizadas clinicamente, ou como suplementos alimentares, para a prevenção e/ou tratamento da obesidade e excesso de peso, assim como a prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições associadas com a obesidade; por exemplo, utilizando as partículas ingeríveis como aqui definido e/ou composições compreendendo ou preparado a partir de uma pluralidade dessas partículas para a redução de peso corporal.
[000151] Em outras palavras, um aspecto da invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento da obesidade e excesso de peso, assim como a prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições associadas com a obesidade, para a supressão do apetite, redução do peso corporal e/ou para a indução de saciedade, o referido método compreendendo um passo de administração por via oral, as partículas da invenção e/ou composições compreendendo ou preparado a partir de uma pluralidade destas partículas. Opcionalmente, o referido método compreende a administração via oral das partículas e/ou composições, pelo menos, uma vez por dia ao longo de um período de pelo menos uma semana.
[000152] Em ainda outras palavras, um aspecto da presente invenção proporciona a utilização das partículas da invenção e/ou composições que compreendem ou preparadas a partir de uma pluralidade destas partículas na fabricação de medicamentos para a prevenção e/ou tratamento da obesidade e excesso de peso, como bem como a prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições associadas com a obesidade, para a supressão do apetite, redução do peso corporal e/ou para a indução de saciedade. Opcionalmente, este compreende a administração oral das partículas e/ou composições, pelo menos, uma vez por dia ao longo de um período de pelo menos uma semana.
[000153] Tal como aqui utilizado, a obesidade é uma condição médica na qual o excesso de gordura corporal acumulada na medida em que ele pode ter um efeito adverso sobre a saúde. O excesso de peso é entendida como uma condição fronteira caracteriza-se por um índice de massa corporal (IMC) entre 25 e inferior a 30. A partir de um IMC de 30, a condição é classificada como a obesidade.
[000154] Em uma modalidade, as partículas e/ou as composições são administradas a indivíduos de peso normal ou com excesso de peso a ganhar peso ao longo do tempo ou de outra forma em risco de desenvolvimento de obesidade. Neste caso, o objetivo terapêutico consiste em interromper ou limitar o ganho de peso e prevenir o desenvolvimento de obesidade. Outro objetivo pode ser a reduzir o risco de que o sujeito desenvolve uma doença ou condição associada com ou causada por obesidade.
[000155] Em uma outra modalidade, as partículas e/ou as composições são administradas a pacientes obesos, a fim de tratar ou reduzir a gravidade da obesidade. Mais uma vez, o uso terapêutico pode também ser dirigido para a redução do risco de desenvolver uma doença ou condição associada com ou causada por obesidade.
[000156] Um grande número de doenças e condições são hoje considerados para ser associada com ou causada por obesidade, embora o mecanismo pelo qual eles estão ligados à obesidade podem nem sempre ser totalmente compreendido. Em particular, estas doenças e condições incluem - sem limitação - diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, síndrome metabólica, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, osteoartrite, apnéia obstrutiva do sono, doença isquémica cardíaca, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, gota e dor lombar. A prevenção e/ou redução do risco para o desenvolvimento de qualquer uma destas condições se encontra dentro do âmbito da utilização terapêutica de acordo com a invenção.
[000157] Além disso, a utilização terapêutica envolve a administração de um modo preferido, pelo menos, uma vez por dia por via oral das partículas e/ou composições da presente invenção ao longo de um período de pelo menos uma semana. Neste contexto, a expressão "uso terapêutico" é entendida para abranger também o uso preventivo ou profilático. em uma outra modalidade preferida, as partículas e/ou as composições são administradas a um sujeito humano, durante um período de pelo menos cerca de 2 semanas, ou, pelo menos, cerca de 4 semanas, ou, pelo menos, cerca de 6 semanas, ou, pelo menos, cerca de 2 meses, respectivamente . Também é preferido um regime de administração de fornecimento para administração uma vez ou duas vezes por dia.
[000158] O momento de administração deverão ser selecionadas para maximizar o efeito de indução de saciedade da quantidade de alimentos que é subsequentemente absorvida pelo sujeito que é tratado. Por exemplo, é útil para administrar uma dose da composição antes de uma refeição principal, tal como antes de uma refeição à hora do almoço e/ou antes do jantar, tais como para reduzir a quantidade de alimentos consumidos durante qualquer uma destas refeições. No que diz respeito ao momento exato, é preferido que a dose seja administrada dentro de cerca de 5 a 120 minutos antes da respectiva alimentação, em especial cerca de 10 a cerca de 120 minutos antes da refeição, ou cerca de 15 a cerca de 90 minutos antes da refeição, tal como cerca de 30 ou cerca de 60 minutos antes da refeição.
[000159] Em uma das particularmente preferidas modalidades, uma dose que compreende, pelo menos, cerca de 5 g do primeiro componente lipídico é administrado a um sujeito humano, pelo menos uma vez por dia entre cerca de 15 e cerca de 90 minutos antes de uma refeição ao longo de um período de pelo menos 4 semanas para a prevenção ou tratamento da obesidade ou de uma doença associada.
[000160] A invenção ainda fornece um método para induzir saciedade em um sujeit, ou método de tratar ou prevenir sobrepeso, ou uma doença ou condição associada com sobrepeso ou obesidade em um sujeito, ou método de controlar ou reduzir o peso corporal de um sujeito, cada método compreendendo uma etapa de administrar oralmente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um primeiro agente capaz de induzir saciedade e um segundo agente capaz de aumentar o efeito de indução à saciedade do primeiro agente, em que os métodos ainda compreendem o uso de um dispositivo para coleta, armazenamento e/ou exibição de informação relacionada a uma aderência de sujeito a, ou a eficácia de, um regime terapêutico predefinido de administrar oralmente a composição.
[000161] De acordo com um aspecto relacionado, a invenção fornece um sistema de gerenciamento de peso de corpo compreendendo a composição compreendendo as quantidades eficazes do primeiro agente e do segundo agente, e um dispositivo configurado para a coleta, armazenamento e/ou exibição de informação relacionada a uma aderência do sujeit, ou a eficácia de, um regime terapêutico predefinido de administração oralmente da composição.
[000162] Em mais detalha, é ainda contemplado que as partículas e/ou composições da presente invenção sejam usadas em combinação com o uso de um dispositivo para a coleta, o armazenamento e/ou de exibição da informação relacionada com a aderência de um sujeito para o tratamento e/ou a eficácia do terapia. Tal como aqui utilizado, as informações relativas à aderência de um sujeito para a terapia podem incluir, por exemplo, a informação sobre se um dose foi administrada dentro de um determinado período de tempo (por exemplo, durante um dia civil), ou o momento em que cada dose foi administrada. O dispositivo é de preferência um dispositivo electrônico programado, tal como um computador, em particular, um microcomputador, e mais preferencialmente um microcomputador portátil, tal como um telefone móvel ("telefones inteligentes"), ou um dispositivo de vestir, tal como um relógio inteligente, uma pulseira electrônica, ou semelhante. A informação pode ser recebida pelo dispositivo automaticamente a partir de um sensor, ou pode ser introduzido manualmente por um usuário, tal como o sujeito ou paciente, o médico, enfermeira, ou por um prestador de cuidados, e armazenada para análise ou exibição subsequente. Por exemplo, o paciente pode verificar periodicamente a sua conformidade real ou adesão à terapia.
[000163] O dispositivo pode ser programado para fornecer ao usuário um sinal de resposta ou lembrete em caso de incumprimento ou falta de aderência adequada à terapia. O sinal de realimentação pode ser óptico, háptico (por exemplo, vibração), ou acústico.
[000164] Informação relativa à eficácia da terapia pode incluir, por exemplo, o peso do indivíduo, do grau de fome ou apetite, o número de refeições e refeições, ou o tipo ou quantidade de alimentos consumidos durante qualquer período de tempo particular (por exemplo, um dia de calendário), ou até mesmo dados fisiológicos, tais como a concentração de glicose no sangue ou pressão arterial. Consoante o seu tipo, a informação relacionada com a eficácia da terapia pode ser recebida automaticamente pelo dispositivo ou introduzida manualmente pelo usuário. As informações relacionadas com a sensação de saciedade ou fome podem ser utilmente introduzidas pelo usuário ou paciente em um modo manual, ao passo que os parâmetros fisiológicos, tais como a glucose do sangue ou da pressão sanguínea pode ser recebido a partir dos respectivos dispositivos de medição utilizados para a sua determinação. Neste último caso, a transferência dos dados que codifica a informação gerada pelo dispositivo de medição para o dispositivo para o armazenamento e/ou de exibição da informação é de preferência sem fio.
[000165] Em mais detalhe, a coleta de informação pode ser ou o dispositivo pode ser programado com um (ou seja, software) a aplicação iniciada pelo usuário que cria um alerta pedindo ao usuário inserir-la ou a sua informação a saciedade pelo Estado. De preferência, a coleta de informação prossegue em intervalos de tempo regulares, como intervalos de 15 ou 30 min. em uma modalidade, a coleta de informação é executada ao longo de um período de 12, 16 ou 18 horas por dia. em uma outra modalidade, a coleta de informação é executada em vários períodos de por exemplo 1 a 3 horas ao longo do dia, por exemplo três vezes durante 3 horas cada. De preferência, tais períodos de tempo cobrir horários das refeições como café da manhã, almoço e jantar. De preferência, os usuários - para um dado período de coleta de informações - não podem referir classificações de saciedade anteriores ao fornecer as informações em tempo real.
[000166] Coleta de informações pode atuar nos da seguinte maneira. Depois que o usuário abriu o aplicativo de software, uma tela de estado de saciedade é exibido na tela de toque da cor utilizando escala visual analógica para a avaliação de saciedade. Tais escalas e pontuações foram previamente descritas em detalhe [Flint A, Um Raben, Blundell JE, Astrup A. Reprodutibilidade, potência e a validade da escala visual analógica na avaliação de sensações de apetite em estudos de teste de única refeição. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 38-48). Em resumo, a escala visual analógica (VAS) consiste de uma linha horizontal, não estruturada, 10 cm com palavras ancoradas em cada extremidade, descrevendo os extremos ("nada" ou "extremamente") da questão unipolar, 'Como saciado são você agora?' Para garantir resultados confiáveis e válidos, os participantes classificassem sua sensação de saciedade com tanta precisão quanto possível, e eles não podem se referir a suas classificações anteriores ao marcar o VAS.
[000167] A tela de estado de saciedade pode exibir uma consulta 1 "com quanta fome você está?" combinada com uma escala móvel não estruturada rotulada "Eu não estou com fome" em uma extremidade com "muita fome", no outro. A aplicação irá esperar que o usuário toque na escala de deslizamento em uma posição. Ao tocar a escala, um controle deslizante pode aparecer, e o usuário pode ajustar a sua posição. A aplicação irá determinar a posição do cursor após o seu usuário remover o dedo que toca o símbolo deslizante, recuperando o valor posicional e usando para processamento adicional.
[000168] Outras modalidades potencialmente úteis são facilmente deriváveis a partir da orientação aqui proporcionada-acima e os exemplos que se seguem.
EXEMPLOS
[000169] Exemplo 1: Preparação de partículas por congelamento por aspersão
[000170] As partículas com um componente polimérico solúvel em água, expansível em água ou incorporadas dentro de um componente lipídico podem ser preparadas por congelamento por aspersão como se segue. 250 g de ácido cáprico são fundidos. 100,0 g de homopolímero carbômero tipo A NF e 50,0 g de caprato de sódio são adicionados à massa fundida e misturada de modo a formar uma suspensão viscosa. Sob aquecimento contínuo, a suspensão é alimentada ao bocal rotativo aquecido de uma torre de congelamento por pulverização. O ar frio é continuamente introduzido na torre para permitir a solidificação das gotículas resultantes. As partículas sólidas são então passadas através de peneiras apropriadas para permitir a remoção de partículas sobredimensionadas e subdimensionadas, e para se obter partículas de acordo com a invenção. Opcionalmente, o produto pode ser ainda processado, por exemplo, por revestimento das partículas.
[000171] Exemplo 2: Preparação de partículas por congelamento por aspersão
[000172] De modo semelhante, as partículas podem ser preparadas a partir de policarbofil e uma mistura de ácidos graxos. Por exemplo, 240,0 g de ácido láurico e 60,0 g de ácido cáprico são fundidos, e 100,0 g de policarbofil (USP) são incorporados no fundido de modo a obter uma suspensão viscosa de lipídeo. Sob aquecimento contínuo, a suspensão é alimentada ao bocal rotativo aquecido de uma torre de congelamento por pulverização. Mais uma vez, o ar frio é continuamente introduzido na torre para permitir a solidificação das gotículas resultantes. Subsequentemente, as partículas solidificadas são passadas através de peneiras apropriadas para permitir a remoção de partículas sobredimensionadas e subdimensionadas, e para se obter partículas de acordo com a invenção.
[000173] Exemplo 3: Preparação de partículas por congelamento por aspersão utilizando técnicas de rompimento por jato
[000174] Como uma variante do Exemplo 1, uma torre de congelamento por aspersão pode ser utilizada, que está equipado para um jato processo de pulverização de dissolução para gerar partículas monodispersas de tamanho apropriado, por exemplo, geração de gotículas eletrostática, tecnologia jato-de corte, jato de excitação, ou fluxo de focagem.
[000175] 200,0 g de gordura dura EP/NF (por exemplo Suppocire ® A) e 400,0 g de miristato de sódio são misturados e fundidos. 100,0 g de tipo carbômero homopolímero B NF adicionado à massa fundida e misturado de modo a formar uma suspensão viscosa. Sob aquecimento contínuo, a suspensão é alimentada para um bocal de uma torre de congelamento por pulverização com equipamento de jato de excitação. A excitação de vibração está definida para proporcionar partículas na faixa de 200 μm. O ar frio é continuamente introduzido na torre para permitir a solidificação das gotículas resultantes. As patículas uniformes, solidificadas são coletadas como produto final.
[000176] Exemplo 4: Preparação de partículas por injeção de fusão
[000177] 150,0 g de uma mistura de gordura dura EP/NF e mono-oleato de glicerilo (tipo 40) EP/NF (por exemplo Ovucire ® WL 2944) e 200,0 g de laurato de sódio são misturados e fundidos. 90,0 g de interpolímero de carbômero tipo A NF adicionado à massa fundida e misturado de modo a formar uma suspensão viscosa. Sob aquecimento contínuo, a suspensão é alimentada para a agulha de um dispositivo de microfluidos primário, através do qual as gotículas são formadas e injectadas em etanol absoluto resfriado para fornecer partículas na faixa de 250 μm. As partículas solidificadas são coletadas e completamente secas para resultar no produto final.
[000178] Exemplo 5: Preparação de partículas por extrusão a frio isento de solventes
[000179] Uma mistura íntima de 250,0 g de óleo de palma endurecido, 50,0 g de oleato de sódio e 110,0 g de carbômero 941 NF é preparado utilizando um misturador-V. A mistura é alimentada por um alimentador gravimétrico pó tipo KT20 (K-Tron) à abertura de entrada de pó de um Leistritz NANO 16 ® extrusora de parafuso duplo e extrudido nos primeiros segmentos em uma faixa de temperaturas entre 25 °C e 30 °C. O segmento final é resfriada até 20 °C. Curtas hastes de aprox. 0,8-1,5 mm de comprimento são obtidas por este processo. As hastes são, subsequentemente, esferificadas em um equipamento Caleva ® MBS 120, com a temperatura da camisa de água ajustada para 30-35 °C, até que o produto final é obtido sob a forma de partículas essencialmente esféricas.
[000180] Exemplo 6: Revestimento de cristais de açúcar por granulação de fusão
[000181] Uma pré-mistura de 200,0 g de ácido mirístico, 75,0 g de oleato de sódio, 100,0 g de carbômero 941 NF e 250,0 g de cristais de sacarose (tamanho médio de partícula de 200-250 μm) é preparado. A pré-mistura é introduzida em uma misturadora planetária equipado com uma camisa que possa ser aquecido. Em operação contínua do misturador, a temperatura é aumentada lentamente, até que a fase lipídica é completamente fundida. Mais uma vez sob a operação contínua do misturador, a temperatura é resfriada até à temperatura ambiente. A massa solidificada resultante é passada através de uma peneira para remover ou quebrar as partículas de grandes dimensões, dando ao produto final.
[000182] Exemplo 7: Revestimento de sementes de tarrasca por solução orgânica de lipídeos
[000183] Uma pré-mistura de 200,0 g de ácido mirístico, 75,0 g de oleato de sódio, e 100,0 g de carbômero 941 NF é preparada e dispersa em etanol absoluto. 275,0 g de esferas de açúcar EP/NF (tarrascas) são introduzidas em um equipamento de leito fluido à prova de explosão com coluna de Wurster e pré-aqueceu-se a 50-55 °C. Subsequentemente, a dispersão é lentamente pulverizada sobre as esferas de açúcar pré-aquecidas, permitindo a evaporação do etanol, e tendo em conta o limite de explosão crítico das misturas ar-etanol. No final, as esferas de açúcar revestidas são resfriadas até à temperatura ambiente e purgada com ar frio até ao limite de solventes residuais está dentro de limites aceitáveis, para fornecer o produto final.
[000184] Exemplo 8: Revestimento de sementes de non-pareil por suspensão aquosa
[000185] Uma pré-mistura de 300,0 g de ácido mirístico e 100,0 g de carbômero 941 NF é preparada e dispersa em água desmineralizada (qs). Em analogia com o exemplo anterior, 275,0 g de esferas de açúcar EP/NF (tarrascas) são introduzidos em um equipamento de leito fluidizado com coluna de Wurster e pré-aquecida para aprox. 50-55 °C. Subsequentemente, a suspensão é lentamente pulverizado sobre as esferas de açúcar no pré-aquecido para permitir que a água se evapore. No final, as esferas de açúcar revestidas são resfriadas até à temperatura ambiente e purgadas com ar frio até ao limite de água residual está dentro de limites aceitáveis, para fornecer o produto final.
[000186] Exemplo 9: A compressão de mini comprimidos de granulado de fusão
[000187] Partículas de acordo com a invenção também podem ser preparadas sob a forma de minicomprimidos, de preferência com um diâmetro pequeno, por exemplo 1,5 mm. Por exemplo, 300,0 g de ácido láurico, 50,0 g de laurato de sódio, 100,0 g de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel ® PH101), e 100,0 g de carbômero 941 NF são misturados para se obter uma pré-mistura que é então introduzida em um misturador planetário encamisado, aquecida, e aglomerada para se obter um material granulado. O granulado fundido é em seguida peneirado através de uma peneira apropriada equipada com facas para resultar em um material fino, granulado. Este material granular é subsequentemente misturado com 75,0 g de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel ® PH101). A mistura resultante é comprimida em uma prensa de punção de vários excêntricos para comprimidos para formar comprimidos biconvexos com um diâmetro de 1,5 milímetros e espessura de aprox. 2 mm, para proporcionar o último produto. Neste exemplo, a celulose microcristalina pode igualmente ser substituída por lactose (por exemplo, lactose mono- hidratada NF) ou di-hidrato de hidrogeno-fosfato de cálcio (Ph.Eur.).
[000188] Exemplo 10: Revestimento de núcleos ativos com um revestimento de película com base em hipromelose
[000189] Núcleos ativos preparados de acordo com os Exemplos 1-9 podem ser revestidos como se segue. Uma solução aquosa de polímero (A) é preparada por dissolução de 5,0 g de tipo hipromelose 2910 (por exemplo, Pharmacoat ® 603) em 90,0 ml de água desmineralizada. Separadamente, uma dispersão de pigmento (B) é preparada por dispersão de 2,0 g de dióxido de titânio (por exemplo, dióxido de titânio "anatase") e 1,0 g de um pigmento em 15,0 ml de água desmineralizada, seguido por homogeneização utilizando um homogeneizador de elevado cisalhamento. Subsequentemente, uma dispersão de revestimento (C) é preparada misturando a solução de polímero (A) e a dispersão de pigmentos (B), sob agitação contínua.
[000190] No passo seguinte, 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 9 são fluidizados em um aparelho de granulação de leito fluidizado equipado com uma coluna de Wurster a uma temperatura de 25 - 30 °C. 100 ml da dispersão de revestimento (C) são lentamente pulverizados sobre os núcleos ativos, mantendo a temperatura do leito a 25 - 30 °C, ajustando a temperatura do ar de entrada e taxa de pulverização. Os núcleos ativos revestidos são totalmente secos, à mesma temperatura no interior do leito fluidizado, e em seguida resfriou-se para temperatura ambiente no interior do leito fluidizado.
[000191] Em resultado, serão obtidas partículas revestidas cujo revestimento se desintegra rapidamente após a ingestão oral.
[000192] Note-se que a solução de polímero (A) pode também ser preparada por dissolução de 5,0 g de hipromelose tipo 2910 (por exemplo, Pharmacoat ® 603) em uma mistura de 45,0 mL de etanol e 55,0 ml de água desmineralizada. Essa variação poderia levar a uma evaporação mais rápida do solvente durante o processo de revestimento por pulverização.
[000193] Alternativamente, uma dispersão de revestimento podem também ser preparadas incorporando adicionalmente um plastificante, um agente tensioativo, e uma pequena quantidade de etilcelulose. Neste caso, uma solução de polímero (A) pode ser preparada por dissolução de 5,0 g de tipo hipromelose 2910 (por exemplo, Pharmacoat ® 603) e 0,5 g de triacetina (triacetato de glicerina) em 50,0 ml de água desmineralizada. Além disso, 0,25 g de lauril sulfato de sódio são dissolvidos em 2,5 ml de água desmineralizada para formar uma solução de agente tensioativo (A'). Uma dispersão de pigmentos (B) é preparado por dispersão e homogeneização de 2,5 g de talco, 3,0 g de dióxido de titânio e 0,2 g de pigmento corante em 20,0 ml de água desmineralizada. Subsequentemente, a dispersão de revestimento (C) é preparada misturando a solução de polímero (A), a solução de tensioativo (A'), a dispersão de pigmentos (B), e 5,0 g de uma dispersão de etilcelulose (correspondendo a 1,5 g de matéria seca). O processo de revestimento propriamente dito é realizado como descrito acima.
[000194] Exemplo 11: Preparação de uma composição que compreende partículas revestidas
[000195] Uma composição compreendendo as partículas da invenção que podem ser facilmente introduzidas em embalagens vara ou saquetas podem ser obtidos a partir da mistura suavemente 1005 g dos núcleos ativos revestidos preparados de acordo com o Exemplo 10 com 0,5 g de sílica hidrófoba coloidal (NF) (por exemplo, AEROSIL ® R 972) em um tambor rotativo. Em vez de sílica coloidal hidrófoba, um grau de padrão de dióxido de silício coloidal (por exemplo, AEROSIL ® 200) pode também ser usado na mesma quantidade. Nesta composição, a sílica atua como agente anti-aderência.
[000196] Exemplo 12: Revestimento de núcleos ativos com uma mistura de um componente lipídico e um componente hidrofílico
[000197] Uma dispersão de revestimento é preparada por dissolução de 5,0 g de tipo hipromelose 2910 (por exemplo, Pharmacoat ® 603) e 2,0 g de dispersão de lauroil polioxil 32-glicerídeos NF (por exemplo, Gelucire ® 44/14) em uma mistura de 45,0 mL de etanol e 55 mL de água desmineralizada. Subsequentemente, 105 ml da dispersão é revestida sobre 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1-9, usando o mesmo equipamento e procedimento que no Exemplo 10. As partículas revestidas de acordo com a invenção são fornecidas, que exibem rápida desintegração do revestimento após a administração oral.
[000198] Como alternativas para o lauroil polioxil-32 NF glicerídeos, quantidades semelhantes de estearoil de polioxil 32-glicerídeos NF (por exemplo, Gelucire ® 50/13) ou caprilocaproil polioxil-8 glicerídeos NF (por exemplo, Labrasol ® ) pode ser usado.
[000199] Exemplo 13: Revestimento de núcleos ativos com um revestimento de película com base em povidona
[000200] Uma solução de revestimento pode ser preparada por dissolução de 5,0 g de povidona K30 e 1,0 g de polietilenoglicol 4000 (alernativamente, polietilenoglicol 1000) em uma mistura de 60 ml de etanol e 40 mL de água desmineralizada. 100,0 ml da solução são, então, pulverizadas sobre 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1-9, usando o mesmo equipamento e procedimento que no exemplo 10. O procedimento conduz a partículas cujo revestimento libera rapidamente o núcleo ativo depois administração oral.
[000201] Exemplo 14: Revestimento de núcleos ativos com um revestimento de película com base em acetato de celulose
[000202] Uma solução de revestimento pode ser preparada por dissolução de 4,0 g de etilcelulose NF (por exemplo, Ethocel ® 10 FP) e 1,0 g de polietilenoglicol 4000 em uma mistura de 25 mL de acetona, 35 mL de etanol e 40 mL de água desmineralizada. 100,0 ml da solução são, então, pulverizada sobre 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1-9, usando o mesmo equipamento e procedimento que no Exemplo 10, e tendo em conta o limite de explosão de ar crítico-acetona misturas de etanol. O procedimento conduz a partículas cujo revestimento libera rapidamente o núcleo ativo após administração oral.
[000203] Exemplo 15: Revestimento de núcleos ativos com um revestimento à base de fosfolipídeos
[000204] Neste exemplo, o revestimento compreende um componente lipidico, em combinação com um componente hidrófilo. Uma suspensão de revestimento é preparada por dispersão de 10,0 g de lecitina de soja parcialmente hidrogenado (por exemplo, Lipoid S75-35 ou Lipoid S-PC-35) em água desmineralizada (QS), utilizando elevada tensão de cisalhamento de homogeneização, seguindo-se a adição de uma pequena quantidade (qs ) de um sistema de revestimento de liberação imediata (por exemplo, Opadry ® ) contendo um polímero de revestimento solúvel em água, um plastificante e pigmento. 100,0 ml da dispersão são em seguida pulverizada sobre 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1-9, usando o mesmo equipamento e procedimento que no exemplo 10. O procedimento conduz a partículas cujo revestimento libera rapidamente o núcleo ativo depois da administração oral.
[000205] Para obter partículas revestidas com viscosidade reduzida, uma parte da lecitina de soja parcialmente hidrogenado pode ser substituído por uma lecitina totalmente hidrogenada (por exemplo, Lipoid S75-3), ou 2,0 g da lecitina totalmente hidrogenada podem ser incorporados em adição ao 10,0 g de lecitina de soja parcialmente hidrogenado.
[000206] Exemplo 16: Revestimento de núcleos ativos com uma mistura de lecitina e maltodextrina
[000207] 10,0 g de uma mistura em pó de lecitina e maltodextrina (por exemplo Soluthin ® ) é disperso em 95 ml de água desmineralizada a temperatura ambiente. 1000 g dos núcleos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 9 são aparelho de leito fluidizado a uma temperatura de 20 a 30 °C. Em seguida, 100,0 ml da dispersão são lentamente pulverizados sobre os núcleos ativos por pulverização de topo o procedimento , mantendo a temperatura do leito a 20 - 30 °C por
[000208] ajustando a temperatura do ar de entrada e a taxa de pulverização. Os núcleos revestidos são totalmente seca, à mesma temperatura no interior do leito fluidizado, e em seguida resfriada até à temperatura ambiente no seio do leito fluidizado. Mais uma vez, as partículas revestidas são obtidos que liberam o seu núcleo ativo rapidamente após a administração oral.
[000209] Exemplo 17: Revestimento de núcleos ativos com um éster de sacarose
[000210] Uma solução transparente é preparada por dissolução de 15,0 g de sacarose L-1695 laurato em 90,0 ml de água desmineralizada a temperatura ambiente. 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 9 são de leito fluidizado e revestido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 16 para se obter partículas revestidas com propriedades semelhantes no que diz respeito ao seu comportamento de liberação.
[000211] Como uma alternativa à laurato de sacarose L- 1695, laurato de sacarose L-1570 pode ser utilizado, opcionalmente na forma de laurato de sacarose PTN-1570, uma solução pronta-a-usar de 40% de L-1570 em 4% de etanol e 56% agua. Por exemplo, 30,0 g de laurato de sacarose PTN- 1570 pode ser diluída com 110,0 mL de água desmineralizada e 20 mL de etanol. 150 ml desta solução de revestimento pode ser utilizado para revestir 1000 g dos núcleos.
[000212] Exemplo 18: Revestimento de núcleos ativos com etilenoglicol/copolímero de enxerto de álcool vinílico
[000213] Partículas revestidas de acordo com a invenção também podem ser preparadas através da utilização de etileno-glicol/copolímero de enxerto de álcool vinílico como um agente de revestimento de liberação imediata. Por exemplo, uma solução de polímero pode ser preparada a partir de 24,0 g de Kollicoat ® que são dispersas 96 ml de água desmineralizada e dissolveu-se sob agitação. Separadamente, a uma suspensão de pigmento é preparada por dispersão de 4,5 g de talco, 1,5 g de óxido de ferro vermelho e 3,9 g de dióxido de titânio em 11,0 ml de água desmineralizada, seguindo-se a homogeneização com um homogeneizador de cisalhamento elevado. A dispersão de revestimento é, então, obtida por mistura de 100,0 ml de solução de polímero com 20,0 g da suspensão de pigmento. 1000 g dos núcleos ativos preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 9 são de leito fluidizado e revestido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 16 para se obter partículas revestidas com propriedades semelhantes no que diz respeito ao seu comportamento de liberação. Durante todo o processo de revestimento, o revestimento em suspensão é agitada continuamente para evitar a sedimentação.
[000214] Exemplo 19: Preparação de partículas por criomoagem
[000215] 300 g de gordura dura (adeps solidus de caelo, Alemanha) foram trazidas para uma massa fundida a 50 °C 200 g de Carbopol ® 971G (Lubrizol) foram incorporadas no lipídeo por meio de uma espátula. A massa viscosa foi colocada em um saco de plástico e resfriou-se até -18 °C em um congelador. O material congelado foi esmagado com um martelo e triturado até um pó em um misturador de cozinha (Bosch ProfiMIXX, Alemanha). Após secagem sob vácuo a 25 °C para remover a água residual condensada, as partículas obtidas foram classificadas através de um conjunto de peneiras de malha de arame (VWR International, Alemanha) para proporcionar um pó tendo um tamanho classificadas abaixo de 0,5 milímetros.
[000216] Exemplo 20: Preparação de partículas de cryomilling
[000217] 500 g de gordura dura (Witepsol ® W35 da NRC, Alemanha) foram levados a uma fusão a 50 °C 250 g de Carbopol ® 971G (Lubrizol) foram incorporados o lipídeo por meio de uma espátula. A massa viscosa foi colocada em um saco de plástico e resfriou-se até -18 °C em um congelador. O material congelado foi esmagada com um martelo e triturado até um pó utilizando um moinho de ultra- centrífuga (ZM 200, Retsch, Alemanha). Para a moagem, o material foi pré-resfriado usando gelo seco, e uma velocidade de rotação de 18 mil/min foi aplicado durante dois minutos. O material foi convertido quantitativamente para partículas com um diâmetro (D90) de 0,2 mm. Antes de classificar as partículas, que foram secos sob vácuo a 25 °C para remover a água condensada residual, quando este foi considerado expediente.
[000218] Exemplo 21: Preparação de partículas por granulação de leito fluidizado
[000219] 400 g do pó classificadas a partir do Exemplo 19 foram carregados em um dispositivo de leito fluido
[000220] (Ventilus V-2,5/1 a partir de Innojet, Alemanha) equipado com um reservatório de produto IPC3. O pó foi fluidizado a 32 °C utilizando um fluxo de ar de 50 m3/h. O material foi granulado durante 30 min e classificado através de um conjunto de peneiras de malha de arame para se obter 240 g de partículas de um tamanho entre 0,5 e 1,0 mm, e 64 g de partículas de um tamanho acima de 1.0 mm.
[000221] Exemplo 22: Estudos em animais
[000222] A. Procedimentos Gerais
[000223] Os animais (ratos) foram mantidos em jaulas sobre cama dos animais padrão (dois animais por gaiola ou de moradias individuais) e foram fornecidos com acesso ad libitum a comida e água. Alimento animal foi fornecido na forma de pelotas em uma prateleira de pelotas ou como um creme ou como um pó granulado em um recipiente ligado ao interior da jaula.
[000224] O peso corporal foi gravado no início e no final de experimentos. O consumo alimentar foi documentado diariamente, exceto para os fins de semana. Os experimentos foram realizados de acordo com as leis alemãs de proteção dos animais.
[000225] Ração de roedores foi comprada de ssniff ® Spezialdiaten GmbH, Alemanha e poli(ácido acrílico) (PAA, Carbopol ® 971 P NF) foi obtido a partir da Lubrizol Corporation, EUA. Lascas de manteiga de cacau (caelo 633B) foram de César & Lorentz, Alemanha. Gordura dura (Witepsol ® ) foi de NRC, Alemanha. Todas as percentagens fornecidas são percentagens p/p, a menos que especificamente mencionado em contrário.
[000226] B. Comida em pelota padrão com 5% de gordura - referência para a absorção de alimentos normal e ganho de peso
[000227] Doze ratos Wistar machos com um peso corporal médio de 319 ± 7 g foram alimentados com uma dieta experimental fornecida na forma de pelotas durante sete dias. A mistura foi composta de dieta de ração padrão (ssniff ® EF R/M Controle, 5%) com um teor de gordura de 5% na mistura final.
[000228] Adicionou-se água à ração padrão para produzir uma pasta que foi extrudida e cortada em pelotas (1 cm x 3 cm) por meio de um processador de alimentos (Classic Kitchen Aid, EUA). As pelotas foram secos a 25 °C durante a noite.
[000229] No final da experiência mudança, a ingestão de alimentos, o consumo de energia e o peso corporal foram calculados ( ± SD). Animais ganharam 5,0 ± 1,9% do peso corporal, a média de ingestão diária de alimentos foi de 24,3 ± 2,7 g, o que representa um consumo de energia metabolizável média de 374 ± 40,8 kj por animal por dia.
[000230] C. Alimento em pelota/composição de manteiga de cacau com 11,6% de gordura - referência para a absorção de alimentos ajustada de caloria
[000231] Seis ratos machos Wistar com um peso corporal médio de 324 ± 6 g foram alimentados com uma dieta experimental fornecida como pelotas durante seis dias.
[000232] A mistura foi composta de dieta de ração padrão (ssniff ® EF R/M Controle, 5%) e manteiga de cacau (7,5% em relação ao peso de ração padrão), resultando em aprox. 11,6% de gordura no total (incluindo manteiga de cacau) e aprox. 7,0% de manteiga de cacau em relação à mistura final. A manteiga de cacau foi derretido e misturado com ração padrão. Adicionou-se água para produzir uma pasta que foi extrudida e cortada em pelotas (1 cm x 3 cm) por meio de um processador de alimentos (Kitchen Aid, EUA). As pelotas foram secas a 25 °C durante a noite.
[000233] No final da experiência mudança, a ingestão de alimentos, o consumo de energia e o peso corporal foram calculados ( ± SD). Animais ganharam 3,8 ± 1,3% do peso corporal, a média de ingestão diária de alimentos foi de 22,5 ± 2,0 g, o que representa um consumo de energia metabolizável médio de 382,2 ± 33,7 kj por animal por dia.
[000234] D. Composição de ração em pasta ou creme com 50% de gordura limitada a 10 g/dia por animal - referência para a perda de peso induzida pelo fornecimento de energia restrito a quatro ratos Wistar machos com um peso corporal médio de 329 ± 7 g foram alimentados com uma dieta experimental fornecido como uma mistura de textura cremosa, semelhante a pasta, durante cinco dias. A dieta experimental foi uma composição de ração de elevado teor de gordura compreendendo 50% em relação de gordura para a mistura final, a qual foi preparada através da mistura de três dietas ração padrão tal como obtido a partir de ssniff ® , isto é, ‘EF R/M Controle, 5%',' EF R/M com 30% de gordura’, e 'EF R/M com 80% de gordur’, em uma razão em peso de 10:45:45, respectivamente.
[000235] Fornecimento da comida foi limitada a 10 g por dia, o que representa um consumo de energia metabolizável médio de 236 kJ por dia. No final da experiência, a mudança de peso corporal foi avaliada ( ± SD). Animais perderam 3,6 ± 0,6% do peso corporal.
[000236] E. Composição de ração em pelotas com 4,5% de gordura e 9,1% de polímeros - exemplo para a perda de peso induzida por polímero devido à absorção reduzida
[000237] Seis ratos machos Wistar com um peso corporal médio de 301,4 ± 9,2 g foram alimentados com uma dieta experimental fornecido como pelotas por sete dias. A mistura foi composta de dieta de ração padrão (ssniff ® EF R/M Controle, 5%), em um total de polímeros de 10% (em relação ao peso de ração padrão, especificamente 6,2% Carbopol ® 971 NF, 1,5% Kollicoat ® MAE 100P, Sigma- Aldrich, EUA, e 2,3% de quitosano a partir de conchas de caranguejo, Sigma-Aldrich, EUA). Isto resultou em uma composição de pastilha de comida com aprox. 4,5% de gordura e aprox. 9,1% total de polímeros em relação à mistura final (especificamente, aprox. 5,6% de Carbopol ® , aprox. 1,4% Kollicoat ® e aprox. 2,1% de quitosano).
[000238] Ração padrão foi misturada com polímeros em pó. Adicionou-se água para produzir uma pasta que foi extrudida e cortada em pelotas (1 cm x 3 cm) por meio de um processador de alimentos (Kitchen Aid, EUA). As pelotas foram secos a 25 °C durante a noite.
[000239] No final da experiência, a ingestão de alimentos, o consumo de energia e o peso corporal foram avaliados ( ± SD). Animais perderam 3,9 ± 4,6% do peso corporal, a média de ingestão diária de alimentos foi de 18,1 ± 2,1 g, o que representa um consumo de energia metabolizável média de 253 ± 29 kj por animal por dia.
[000240] F. Composição de ração em pelota com 4,7% de gordura e 5,7% de polímero - exemplo para a perda de peso induzida por polímero devido à absorção reduzida
[000241] Seis ratos machos Wistar com um peso corporal médio de 317 ± 14,5 g foram alimentados com uma dieta experimental fornecido como pelotas por sete dias. A mistura foi composta de dieta de ração padrão (ssniff ® EF R/M Controle, 5%) e 6% de Carbopol ® 971 NF (em relação ao peso de ração padrão), resultando em uma composição de pastilha Chow com aprox. 4,7% de gordura e aprox. 5,7% de Carbopol ® em relação à mistura final.
[000242] Ração padrão foi misturado com pó de polímero, adicionou-se água para produzir uma pasta que foi extrudida e cortada em pelotas (1 cm x 3 cm) por meio de um processador de alimentos (Kitchen Aid, EUA). As pelotas foram secas a 25 °C durante a noite.
[000243] No final da experiência, a ingestão de alimentos, o consumo de energia e o peso corporal foram calculados ( ± SD). Animais perderam 1,8 ± 2,3% do peso corporal, a média de ingestão diária de alimentos foi de 18,4 ± 5,3 g, o que representa um consumo de energia metabolizável média de 267 ± 77 kj por animal por dia.
[000244] G. Ração em pelota de pó/composição Witepsol ® com 11,0% de gordura e 5,3% - exemplo para perda de peso induzida por polímero devido a ingestão reduzida
[000245] Seis ratos Wistar machos com um peso corporal médio de 307 ± 8 g foram alimentados com uma dieta experimental fornecido como pó para cinco dias. A mistura foi composta de dieta de ração padrão (ssniff ® EF R/M Controle, 5%) e Witepsol ® W25 (7,5% em relação ao peso de ração padrão) e 6% de Carbopol ® 971 NF (em relação ao peso de ração padrão), resultando em aprox. 11,0% de gordura no total (incluindo Witepsol® ), aprox. 6,6% Witepsol ® e aprox. 5,3% Carbopol ® em relação ao final de mistura.
[000246] Witepsol® fundido foi misturado com pó de polímero, transferido para um fecho de correr-loc-saco e resfriou-se até -18 °C em um congelador. O material foi esmagado por meio de um martelo e triturado a um granulado em um misturador de cozinha (ProfiMIXX, Bosch, Alemanha). Chow dieta padrão foi adicionada e misturada com o granulado para se obter uma dieta em pó.
[000247] No final da experiência, a ingestão de alimentos, o consumo de energia e o peso corporal foram calculados (SD). Animais perderam 2,4 ± 1,8% do peso corporal, a média de ingestão diária de alimentos foi de 15,1 ± 0,8 g, o que representa um consumo de energia metabolizável média de 245 ± 13 kj por animal por dia.
[000248] Exemplo 23: Testes respiratórios em voluntários saudáveis
[000249] Meia-vida gastrointestinal e biodisponibilidade de ácidos graxos livres foram avaliados utilizando o teste de respiração de ácido 13C-octanóico. O substrato de ácido octanóico marcado é rapidamente absorvida no intestino e metabolizada no fígado, com a produção de 13CO2, que é exalado, refletindo assim a absorção de ácido octanóico a partir do trato gastrointestinal e depois de sair do estômago. No início da experiência uma amostra de respiração de referência foi feita a partir do objeto. Subsequentemente, o sujeito consumiu uma carga de quer granulado de lipídeos como amostra de referência, ou granulado de lipídeo contendo polímeros como amostra de teste.
[000250] O granulado foi preparado por fusão de lipídeos a 50 °C e adição de 100 mg de 13C octanóico (Campro Scientific, The Netherlands), e - para as amostras de teste - incorporando polímero. A mistura foi subsequentemente transferida para um saco de fecho e resfriou-se até -18 °C em um congelador. O material foi esmagado por meio de um martelo, triturado para um granulado em um misturador de cozinha (Bosch, Alemanha), secou-se sob vácuo a 25 °C e classificadas através de um conjunto de peneiras de malha de arame (VWR International, Alemanha) a um tamanho de granulado de inferior a 1,3 mm e superior a 0,5 mm.
[000251] Para a ingestão de exemplo, granulado congelado foi misturado com 100 g de iogurte frio (sabor a fruta, cerca de 100 calorias) e consumidos no prazo de um a dois minutos. Depois de ingerir as amostras, sujeito exalou através de um bocal para coletar uma amostra de respiração expiratória final em um saco de folha de 300 mL a intervalos de tempo. Amostras de ar foram tomadas durante um período de 410 min. Durante este período de tempo, 0,51,0 L de água foram bebido a uma taxa de cerca de um copo por hora, um almoço leve foi consumido após 180 min, e exercício físico representado na rotina diária.
[000252] Após a conclusão da coleta de saco de ar, a análise foi realizada por meio de um analisador de teste de respiração FANci2 baseado em espectroscopia de infravermelho não dispersivo (Fischer Analysen Instrumente GmbH, Alemanha). 13C abundância na respiração foi expressa como a diferença relativa (% o) a partir do padrão de referência universal (carbono da Pee Dee Belemnite calcário). Enriquecimento de 13C foi definido como a diferença entre abundância 13C na respiração antes de provar a ingestão e abundância de 13C nos pontos de tempo definidos após a ingestão da amostra e foi dado em delta over basal (DOB,% o). A partir do software operacional do analisador de teste de respiração (Fanci versão 2.12.42.14 02/14), os valores de taxa de dose por cento acumulados (CPDR, correspondendo a biodisponibilidade), e o tempo em metade do valor CPDR (HLF, correspondendo a meia-vida gastrointestinal) foram levados para o protocolo.
[000253] Várias composições de teste com partículas de acordo com a invenção foram administradas. Como mostrado na tabela abaixo, verificou-se que as partículas levaram a um aumento da biodisponibilidade (composições de teste 1, 2, 4, 5 e 6) ou a um aumento da meio-tempo gastrointestinal (teste de composição 3).
[000254] Gordura dura (Witepsol ® ) foi de NRC, Alemanha. A manteiga de cacau foi comprada em um supermercado local. Laurato de sódio e ácido láurico, celulose microcristalina e qualidades de HPC eram da Sigma-Aldrich, EUA. HPMC (Metolose ® 90SH) foi de Harke, Alemanha, xantano (xantana Texturas) foi de Solegraells Guzman, Espanha. Carbopol ® era de Lubrizol, EUA. Glycerolmonooleato e glicerolmonolaurato foram da TCI, Bélgica.
[000255] Várias composições de teste com partículas de acordo com a invenção foram administradas. Como mostrado na tabela abaixo, foi encontrado que as partículas levaram a um aumento na biodisponibilidade (composições de teste 1, 2, 4, 5 e 6) ou a um meio-tempo gastrointestinal aumentado (composição de teste 3).
[000256] Exemplo 24: Ensaio in vitro de mucoadesão e integridade das partículas
[000257] Alginato de sódio de viscosidade média (alginato # L), ácido algínico, laurato de sódio e ácido láurico, celulose microcristalina (MCC), hidroxipropil-celulose (HPC) e carboximetil-celulose (CMC) qualidades, goma arábica, quitosano e os sais de cálcio foram de Sigma - Aldrich, EUA. Alginato # 3 foi de Dragonspice, Alemanha. Alginato # 4 (Satialgine ® S 1600) era de Cargill, França. Alginato # 5 (Manucol ® DH) foi da IMCD, Alemanha. Alginato # 6 (Protanal ® LF) e alginato # 7 (Protanal ® PH) eram da FMC, Reino Unido. Alginato # 8 (Alginex ® HH) e alginato # 9 (Algin LZ-2) foram de kimica, Japão. Carbopol ® qualidades eram da Lubrizol, EUA. Xantana (Texturas xantana), goma de gel (Texturas gelana), alginato # 2 (Texturas Algin) eram de Solegraells Guzman, Espanha. HPMC (Metolose ® 90SH) foi de Harke, Alemanha. Qualidades de psílio (99%; 100 mesh) e goma guar eram de Caremoli, Alemanha. Goma de alfarroba era de Werz, Alemanha. Farinha de coco era de Noble House, Bélgica. Pectina da maçã, maçã pectina baixo esterificados e lisolecitina eram de Dragonspice, Alemanha. Pectina # l (Classic AU202 Pektin) era de Herbstreith & Fox, Alemanha. Pectina # 2 (Aglupectin ® goma HS-RVP) e Tara (AgluMix ® 01) eram da Silva Extratos, Itália. Pectina de baixa metoxilação, amidada pectina de baixa metoxilação, rápida conjunto de alta metoxila pectina, e definir lenta alta metoxila qualidades pectina eram de modernista Pantry, EUA. Beta-glucana (enchimento de pó de Hafer-beta glucana Bio Kapseln) era de Raab Vitalfood, Alemanha. PromOat ® beta-glucana era de Tate & Lyle, Suécia. Cacau em pó com baixo teor de gordura era de Naturata, Alemanha. Pó de cacau rica em gordura era de Cebe, Alemanha. A inulina foi de Spinnrad, Alemanha. Benefibra ® dextrina resistente (também conhecido como Benefibra ® Nutriose ® ) foi da Novartis, Reino Unido.
[000258] Qualidades gordura dura da Witepsol ® eram da NRC, na Alemanha. Gelucire ® 43/01 gordura dura era de Gattefosse, França. Monoglicerídeos foram junto da TCI, Bélgica. A manteiga de cacau foi comprado em um supermercado local. Gordura de palma foi de Peter KOLLN, Alemanha. Estearina de palma, óleo de Omega-3-concentrado e em pó 67 Omega-3-Concentrate eram de Bressmer, Alemanha. Estearina de palma IP e estearina de palma MB eram de Henry Lamotte, Alemanha.
[000259] O óleo de coco e qualidades de gordura de coco foram de Dr. Goerg, Alemanha. Manteiga de Karité # l era de Gustav Hees, Alemanha. Manteiga de karité # 2 foi a partir Cremer Oleo, Alemanha. Lecitina de soja # L (qualidade pó) foi de caelo, Alemanha. Lecitina de soja # 2 (Texturas Lecite) era de Solegraells Guzman, Espanha. Massa de cacau era de Homborg, Alemanha. Cera flava e alba cera de abelha eram de Heinrich Klenk, Alemanha. O ácido linoleico conjugado (Tonalin® ® ) foi de BASF, Alemanha. Prifex ® 300 estearina de palma era de Unimills, Países Baixos. Ômega-3 ácidos graxos (ômega-3 1400) foram de Queisser Pharma, Alemanha. Óleo de cártamo era de Brokelmann, Alemanha.
[000260] Os grânulos foram preparados por fusão de um lipídeo, a 50 °C e, opcionalmente, a adição de outros componentes lipídicos e alguns cristais de Oil Red O (Sigma Aldrich, EUA) para se obter uma massa fundida homogênea ou uma suspensão. Por polímero (s) de amostras de teste foram incorporados por mistura mecânica. Cada composição foi transferida para um fecho de correr-loc-saco e resfriou-se até -18 °C em um congelador. O material foi triturado em primeiro lugar por meio de um martelo, triturada para um granulado em um misturador de cozinha (Bosch ProfiMIXX, Alemanha), opcionalmente seco sob vácuo a 25 °C e em seguida classificada através de um conjunto de peneiras de malha de arame (VWR International, Alemanha) com um tamanho de granulado de abaixo de 2,0 mm e superior a 1,3 mm. Estômago de porco fresco (a partir de um talhante local) foi cortado em 3 cm x 3 cm pedaços e colocada no fundo de um prato de Petri de vidro (10 cm de diâmetro). Fluido gástrico em jejum 22 ml de estado simulado (FaSSGF) foram adicionados à placa de Petri. FaSSGF foi preparado por resolução de dis-1 g de NaCl (Sigma-Aldrich) em 450 mL de água, a adição de 30 mg de pó de SIF (biorelevant.com), ajustando o pH a 2,0 com 0,1 N HCl (Sigma-Aldrich) e adicionar água até um volume final de 500 mL. A placa de Petri foi coberta e colocada em um agitador de placa de petri (ST5 de CAT, Alemanha) para definir um ângulo de inclinação de 12 ° e uma velocidade de 50/min. O agitador foi colocado dentro de um forno aquecido a uma temperatura de 37 °C. Depois de 30 minutos, 350 mg de granulado foram adicionados ao conteúdo da placa de Petri, sem interromper a agitação. Depois de 5 min, as amostras foram retiradas do forno, e o pedaço de estômago de porco foi enxaguado três vezes com água (3 mL cada). O material ligado à superfície do estômago foi removido por meio de uma espátula, transferidas para um prato de pesagem, e secou-se até peso constante (medidor electrônico de umidade MLB 50-3N, Kern, Alemanha). O peso seco do material mucoadesivo foi registada e calculada como percentagem do peso inicial granulado, que representa a ligação como uma medida de mucoaderência. A placa de petri contendo o material não ligado restante foi agitado a 37 °C durante mais 15 min, e a integridade das partículas foi classificada por inspecção visual como "baixa" (desintegração completa ou desintegração de pelo menos 50% das partículas) ou "elevada" (desintegração de menos do que 50% das partículas), ou "média" (desintegração de menos do que 50% das partículas, mas a perda visível de pequenas quantidades de pó das partículas).
[000261] Em resultado, verificou-se que certas composições de teste com partículas de acordo com a invenção mostraram um aumento substancial de ligação à mucosa e/ou alta integridade das partículas, conforme mostrado na tabela abaixo.
[000262] Exemplo 25: Preparação de uma pré-mistura por granulação de cisalhamento elevado
[000263] 4,5 kg de gordura dura (Witepsol ® W25, Cremer Oleo), 1,5 kg de monolaurato de glicerol (Mosselman, Bélgica), e 3,0 kg de HPMC (Metolose 60SH, Shin Etsu, Japão) foram introduzidos em um misturador de aletas (Lodige, Alemanha) equipado com uma camisa de aquecimento. Durante a operação de mistura contínua a 80 rpm, a temperatura do recipiente foi aumentada para 60 °C e até que os componentes lipídicos são completamente fundidos. Com mistura contínua, o aquecimento foi parado e 2 kg de gelo seco esmagado adicionados dentro de 5 min. O granulado resultante foi removido do recipiente depois de evaporação do dióxido de carbono utilizado como pré-mistura para as experiências de extrusão. Quando for considerado conveniente, as partículas de granulado resultante foi seco sob vácuo a 25 °C para remover a água residual condensado; por exemplo, antes de classificá-los.
[000264] Exemplo 26: Preparação de uma pré-mistura por granulação de cisalhamento elevado
[000265] 3,0 kg de gordura dura (Witepsol ® W25, Cremer Oleo), 1,0 kg de monolaurato de glicerol (Mosselman, Bélgica) foram introduzidos em um misturador de aletas (Lodige, Alemanha) equipado com uma camisa de aquecimento. Durante a operação de mistura contínua a 80 rpm, a temperatura do recipiente foi aumentada para 60 °C e até que os componentes lipídicos são completamente fundidos. Com mistura contínua, o aquecimento foi interrompido e foram adicionados 3,0 kg de cascas de sementes de psílio (Carepsílio, Caremoli, Alemanha) e depois de 5 minutos, 2 kg de gelo seco esmagado foram adicionados dentro de 5 min. O granulado resultante foi removido do recipiente depois de evaporação do dióxido de carbono e pré-mistura utilizada como para a experiência de extrusão 29. Quando for considerado conveniente, as partículas de granulado resultantes foram secas sob vácuo a 25 °C para remover a água residual condensada; por exemplo, antes de classificá- los.
[000266] Exemplo 27: Preparação de um granulado por granulação de cisalhamento elevado
[000267] 750 g de gordura dura (Witepsol ® W25, Cremer Oleo), 250 g de monolaurato de glicerol (Mosselman, Bélgica), e 500 g de HPMC (Metolose ® 60SH, Shin Etsu, Japão) foram introduzidos em um misturador de aletas (Lodige, Alemanha) equipado com uma camisa de aquecimento. Durante a operação de mistura contínua a 200 rpm, a temperatura do recipiente foi aumentada para 54 °C e até que os componentes lipídicos são completamente fundida. Com mistura contínua, o aquecimento foi parado e 1 kg de gelo seco esmagado foi adicionado dentro de 5 min. O granulado resultante foi removido do recipiente, opcionalmente seco sob vácuo a 25 °C e passados através de um conjunto de peneiras de malha de arame (1,0 mm (mesh 18) e 2,0 mm (mesh 10) e 3,15 mm, VWR, Alemanha) para dar o produto. 51% (p/p) do material sob a forma de partículas fração de tamanho de 1,0-3,15 mm.
[000268] Exemplo 28: Preparação de um granulado por granulação de alto cisalhamento
[000269] 900 g de alginato (Satialgine®, Cargill, Alemanha), 60 g de lecitina de soja (qualidade em pó, Golden amendoim, Alemanha) e 540 g de estearina de palma (estearina de palma 54, Bressmer, Alemanha) foram introduzidos em um misturador de aletas (Lodige, Alemanha) equipado com uma camisa de aquecimento. Durante a operação de mistura contínua a 200 rpm, a temperatura do recipiente foi aumentada para 60 °C e até que os componentes lipídicos sejam completamente fundidos. Com mistura contínua, o aquecimento foi interrompido e 440 g de gelo seco esmagado adicionado dentro de 5 min. O granulado resultante foi removido do recipiente, opcionalmente seco sob vácuo a 25 °C e passados através de um conjunto de peneiras de malha de arame (1,0 mm (mesh 18) e 2,0 mm (mesh 10) e 3,15 mm, VWR, Alemanha) para dar o produto. 48% (p/p) do material sob a forma de partículas fração de tamanho de 1,0-3,15 mm.
[000270] Exemplo 29: Preparação de partículas por extrusão
[000271] Uma pré-mistura preparada de acordo com o protocolo de ensaio 26, que compreende 300 g de gordura dura (Witepsol ® W25, Cremer Oleo, Alemanha), 100 g de glicerol monolaurato (Mosselman, Bélgica) e 300 g de cascas de sementes de psílio (Carepsílio, Caremoli, Alemanha), foi alimentado através de um sistema de dosagem volumétrica (Dosimex DO-50, Gabler, Alemanha) para uma entrada de pó de uma extrusora de parafuso duplo (extrusora de DE-40/10, Gabler, Alemanha) e extrudaram-se a uma faixa de temperatura de 30- 35 °C a fios de 1,0 mm de diâmetro. Filamentos extrudidos foram cortados em grânulos por meio de lâminas rotativas. Os grânulos foram, subsequentemente, arredondado em um esferonizador (esferonizador 250, Gabler, Alemanha) para as partículas de ca. 1 mm de diâmetro.
[000272] Exemplo 30: Preparação de partículas por extrusão
[000273] Uma pré-mistura fundida de 187,5 g de gordura dura (Witepsol ® W25, Cremer Oleo, Alemanha), 356,25 g de monolaurato de glicerol (Mosselman, Bélgica) e 206,25 g de monooleato de glicerol (Mosselman, Bélgica) foi preparada em uma proveta sobre uma placa quente (a 80 °C) equipado com um agitador suspenso e foi alimentada por meio de uma bomba peristáltica Masterflex® (Thermo Fisher, Alemanha), para uma abertura de entrada de uma extrusora de parafuso duplo (Pharma 11 HME, Thermo Fisher, Alemanha). Em paralelo, uma pré-mistura de pó de 256,25 g HPMC (Metolose ® 60SH, Shin Etsu, Japão) e 18,75 g de xantana (xantana FF, Jungbunzlauer, Suíça) foram alimentados através de sistema de dosagem volumétrica (Alimentador por parafuso único volumétrico, Thermo Fisher, Alemanha) a abertura de entrada da extrusora de pó, e a mistura foi extrudida a uma temperatura de 30-35 °C e fios de diâmetro de 1,5 mm e subsequentemente quebrado e arredondado em um esferonizador (Caleva MBS 120, Thermo Fisher, Alemanha) a um granulado de ca. 1-2 mm.
[000274] Exemplo 31: Revestimento de núcleos com uma mistura de emulsificante e lipídeos
[000275] 600 g de granulado, preparado de acordo com um dos exemplos 27-30 foram carregados no dispositivo de leito fluidizado (Ventilus V-2,5/1, Innojet, Alemanha, equipada com um reservatório de produto IPC3) e fluidizado a uma temperatura do leito de 20 °C a um aparelho de ar fluxo de 90 metros cúbicos/h. 105,0 g Dynasan ® 115 e 45,0 g Polissorbato 65 foram fundido em uma proveta sobre uma placa quente (a 80 °C) equipado com um agitador suspenso. A massa fundida quente foi pulverizada sobre o granulado através de uma bomba peristáltica e um processo de pulverização de topo a uma velocidade de pulverização de 6,5 g/min. Amostras de diferentes quantidades de revestimento foram tomadas em intervalos de tempo, que corresponde a 10, 15, 20, e 25% (p/p).
[000276] Exemplo 32: Revestimento de núcleos com uma mistura de lipídeos e hidrocolóide
[000277] 600 g de granulado, preparado de acordo com um dos exemplos 27-30 foram carregados no dispositivo de leito fluidizado (Ventilus V-2,5/1, Innojet, Alemanha, equipada com um reservatório de produto IPC3) e fluidizado a uma temperatura do leito de 20 °C a um aparelho de ar com fluxo de 90 metros cúbicos/h. 135 g Dynasan ® 116 e 15 g de goma guar (Careguar, Caremoli, Alemanha) foram aquecidos em uma placa quente (80 °C) equipado com um agitador mecânico. A massa fundida quente pulverizada sobre o granulado através de uma bomba peristáltica e um processo de pulverização de topo a uma velocidade de pulverização de 6,5 g/min. Amostras de diferentes quantidades de revestimento foram tomadas em intervalos de tempo, correspondendo a 15 e 25% (p/p).
[000278] Exemplo 33: Ensaio de mucoadesão de revestido granulado
[000279] Os granulados preparados de acordo com a experiência 30 foram revestidos de acordo com o procedimento experimental 31 a espessura de revestimento diferente para ser submetido ao Protocolo de ensaio de mucoadesão descrito acima, exceto que a cinética de ligação foi seguida até 30 min.
[000280] Ligação do estômago de porco da amostra de granulado de suporte 10% (p/p) de revestimento foi máxima após 6 min. Ligação do estômago de porco da amostra granulada transportando 15% (p/p) de revestimento foi máxima após 9 minutos. Ligação do estômago de porco da amostra granulada transportando 20% (p/p) de revestimento foi máxima após 12 min. Ligação do estômago de porco da amostra granulada transportando 25% (p/p) de revestimento foi máxima após 25 min.
[000281] Exemplo 34: Ensaio de mucoadesão de granulado revestido
[000282] Granulados, preparados de acordo com a experiência 30 foram revestidos de acordo com o procedimento experimental 32 para espessuras de revestimento diferentes e submetidos ao protocolo de ensaio mucoadesão descrito acima, exceto que a cinética de ligação foi seguida até 30 min.
[000283] Ligação do estômago de porco da amostra granulada transportando 15% (p/p) de revestimento foi máxima após 14 min. Ligção do estômago de porco da amostra granulada transportando 20% (p/p) de revestimento foi máxima após 25 min.
[000284] Exemplo 35: Preparação do granulado por extrusão
[000285] A pré-mistura preparada de acordo com o protocolo do experimento 26, compreendendo 224 g de estearina de palma (Palmoestearina 54, Juchem, Alemanha), 96 g de alginato (Satialgine ® , Cargill, França), 32 g de pectina (Aglupectin ® HS-RVP, Silvateam, Itália ) e 32 g de aveia beta glucano (PromOat ® , Tate & Lyle, Suécia), foram alimentados através de um sistema de dosagem volumétrica (Dosimex dO-50, Gabler, Alemanha) para uma entrada de pó de uma extrusora de parafuso duplo (extrusora de dE-40/10, Gabler, Alemanha, operando a 7 rpm) e extrudaram-se a uma faixa de temperaturas de 10-12 °C e fios, de 1,5 mm de diâmetro. Fios extrudidos foram cortados em grânulos de 0,8 - 2,5 milímetros de comprimento por meio de lâminas rotativas (rodando a 100 rpm). A pré-mistura foi quantitativamente convertido no produto extrudido dentro de menos de 5 min.
[000286] Exemplo 36: batelada de 10 kg de granulado revestido
[000287] A pré-mistura foi preparada fundindo 8,25 kg de estearina de palma (estearina de palma 54, Bressmer, Alemanha) em uma panela sobre uma placa de indução. Quando o fundido tinha uma temperatura de 60 °C, 4,5 kg de alginato de sódio (Satialgine ® , Cargill, França), 1,5 g de preparação de fibra de aveia (PromOat ® , Tate & Lyle, Suécia) e 1,5 kg de pectina (Pektin HV, Golden amendoim, Alemanha) foram incorporados por meio de uma colher de cozimento. A mistura foi transferida em alíquotas em sacos de plástico de fecho fácil e resfriou-se até à temperatura ambiente para formar placas sólidas. Placas de lipídeo- polímero foram adicionalmente resfriadas em um congelador definido a -18 °C e, em seguida, triturados com partículas de ca. 5 mm e mais pequenas por meio de um misturador (Vitamix ® , Vita-Mix Corp., EUA). A pré-mistura obtida foi alimentada por meio de um sistema de dosagem volumétrica (Dosimex DO-50, Gabler, Alemanha) para uma entrada de pó de uma extrusora de parafuso duplo (extrusora de DE-40/10, Gabler, Alemanha, operando a 10 rpm) e extrudidos a uma faixa de temperaturas de 10 - 12 °C a fios de diâmetro de 1,5 mm. Fios extrudidos foram cortados em grânulos de 0,8 - 2,5 milímetros de comprimento por meio de lâminas rotativas (rodando a 100 rpm). A pré-mistura foi quantitativamente convertido no produto extrudido dentro de menos de 5 min. O extrudido foi transferido para sacos de plástico em alíquotas de 990 g e armazenadas a -18 °C. Para cada saco, 9,9 g de PromOat ® foram adicionados pó e completamente misturados com o extrudido. Subsequentemente, os grânulos foram, opcionalmente, secos sob vácuo a 25 °C e submetidos a classificação utilizando um fio de peneiras de malha de 2 mm (mesh 10) e 1,0 mm (mesh 18). Os grânulos classificados foram misturados e divididos em alíquotas de 600 g. As aliquotas foram carregadas em um dispositivo de leito fluidizado (Ventilus V-2,5/1, Innojet, Alemanha, equipado com um reservatório de produto IPC3) e fluidizado a uma temperatura do leito de 20 °C a um fluxo de ar de 80 metros cúbicos/h. 120 g
[000288] Dynasan ® 115 foi fundido em um copo em uma placa quente (a 90 °C) equipado com um agitador suspenso. A massa fundida quente foi quantitativamente pulverizada sobre o granulado através de uma bomba peristáltica e um processo de pulverização de topo a uma velocidade de pulverização de 6,5 g/min. As frações foram combinadas e um total de 10 kg de granulado revestido foi obtido e armazenado em um recipiente de plástico.
Exemplo 37: Grânulos revestidos
[000289] Catorze kg de uma pré-mistura foram preparados em sete bateladas de 2 kg cada. Para cada batelada, 0,9 kg de estearina de palma (Prifex ® 300, Unimills, The Netherlands) de petróleo e 0,1 kg de linhaça (Manako BIO Leinol humana, Makana, Alemanha) foram levados a uma massa fundida em uma panela sobre uma placa de indução. Quando o fundido tinha uma temperatura de 60 °C, 0,3 kg de alginato de sódio (Alginex ® , kimica, Japão), 0,1 kg de preparação de fibra de aveia (PromOat ® , Tate & Lyle, Suécia) e 0,1 kg de pectina (Aglupectin ® HS-RVP, Silva, Itália) foram incorporadas por meio de uma colher de cozimento. A mistura foi transferida em alíquotas em sacos de plástico de fácil fechamento e resfriou-se até à temperatura ambiente para formar placas sólidas. Placas de lipídeo-polímero foram adicionalmente resfriada em um congelador definido a -18 °C e, em seguida, triturados com partículas de ca. 5 mm e menor por meio de um misturador (Vitamix ® profissionais 750, Vita-Mix Corp., EUA). A pré-mistura obtida foi alimentada por meio de um sistema de dosagem volumétrica (Dosimex DO-50 Gabler, Alemanha) para uma entrada de pó de uma extrusora de parafuso duplo (extrusora de DE-40/10, Gabler, Alemanha, operando a 10 rpm) e extrudido a uma temperatura intervalo de ca. 30 °C a fios de 1,0 mm de diâmetro. Fios extrudidos foram cortados em grânulos de 0,8 - 2,5 milímetros de comprimento por meio de lâminas rotativas (rodando a 100 rpm). O extrudido foi transferido para sacos de plástico em alíquotas e armazenado a -18 °C. Em seguida, os grânulos foram, opcionalmente, secos sob vácuo a 25 °C e submetidos a classificação utilizando uma peneira de malha de arame (Atechnik, Alemanha) de 2 mm (maesh 10) e 1,0 mm (mesh 18). Material retido na peneira de 2 mm foi submetido a trituração usando um dispositivo de mistura para casa (MK55300, Siemens, Alemanha) e utilizando o conjunto de peneiras de malha de arame classificado. Os grânulos classificados para uma faixa de 1-2 mm foram combinados para dar um rendimento de 9,0 kg e dividida em alíquotas de 600 g. Lotes (uma alíquota por corrida, quinze corre) foram carregados em um dispositivo de leito fluidizado (Ventilus V-2,5/1, Innojet, Alemanha, equipada com um reservatório de produto IPC3) e a uma temperatura do leito fluidizado de 20 °C a um fluxo de ar de 65 m3/h. Por prazo, 120 kg estearina de palma (Prifex ® 300, Unimills, Holanda) foram fundidos em um copo em uma placa quente (a 100 °C) equipado com um agitador mecânico. A massa fundida quente foi quantitativamente pulverizada sobre o granulado através de uma bomba peristáltica e um processo de pulverização de topo a uma velocidade de pulverização de 6,5 g/min. Lotes foram combinados, e um total de 10,67 kg de granulado revestido foi obtido e armazenado em um recipiente de plástico.
[000290] Exemplo 38: Preparação de grânulos contendo triptofano
[000291] Os grânulos foram preparados por fusão de 2 g de glicerol monolaurina (Mosselman, Bélgica) e 2 g de glicerol monooleína 40 (TCI, Bélgica), a 55 °C de L-triptofano (1 g, TCI, Bélgica), hidroxipropilmetilcelulose (Metolose ® 90SH- 100000SR, Harke, Alemanha), e goma xantana (0,5 g, Solegraells, Espanha) foram incorporados por mistura mecânica. A composição foi transferida para um saco de fecho fácil e resfriou-se até -18 °C em um congelador. O material foi triturado em primeiro lugar por meio de um martelo, triturado em um granulado usando um misturador de cozinha (Bosch ProfiMIXX, Alemanha), opcionalmente seco sob vácuo a 25 °C e em seguida classificado através de um conjunto de peneiras de malha de arame (VWR International, Alemanha) para um grânulo de tamanho abaixo de 1,0 mm e superior a 0,5 mm.
[000292] Uma amostra de 200 mg de grânulos contendo triptofano foi suspenso em 22 ml de fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF) a 37 °C e agitada (agitador ST5 de CAT, Alemanha). FaSSGF foi preparado por dissolução de 1 g de NaCl (Sigma-Aldrich) em 450 mL de água, a adição de 30 mg de pó de SIF (biorelvant.com), ajustando o pH a 2,0 com 0,1 N HCl (Sigma-Aldrich) e adicionando água para em um volume final de 500 mL. As aliquotas foram removidas a partir do sobrenadante em intervalos de tempo de 15 min, e a concentração de triptofano foi determinada por medição de absorção a um comprimento de onda de 280 nm em um dispositivo NanoDrop ® 2000 (Thermo Scientific, EUA). Triptofano liberação seguiu uma cinética de primeira ordem com um meio-tempo de 20 minutos.
[000293] Uma amostra de 200 mg de grânulos contendo triptofano foi suspensa em 22 ml de fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF) a 37 °C e agitada (agitador ST5 de CAT, Alemanha). FaSSIF foi preparada por dissolução de 0,21 g pelotas de NaOH (Sigma-Aldrich), 3,09 g de NaCl (Sigma-Aldrich) e 1,98 g de mono-hidrato de di- hidrogenofosfato de sódio (Sigma-Aldrich) em 450 mL de água, adicionando 1,12 g de SIF pó (biorelvant .com), ajustando o pH para 6,5 e adição de água até um volume final de 500 mL. As aliquotas foram removidas a partir do sobrenadante em intervalos de tempo de 15 min, e a concentração de triptofano foi determinado por medição de absorção a um comprimento de onda de 280 nm em um Dispositivo NanoDrop ® 2000 (Thermo Scientific, EUA). Liberação de Triptofano seguiu uma cinética de primeira ordem com um meio-tempo de 15 minutos.
Controle de triptofano
[000294] 30 mg de pó de triptofano foram suspensos em 22 mL FaSSGF a 37 °C e agitados (agitador ST5 de CAT, Alemanha). As aliquotas foram removidas a intervalos de tempo de 5 min, e a concentração de triptofano foi quantificada usando a medição de absorção a um comprimento de onda de 280 nm em um dispositivo NanoDrop ® 2000 (Thermo Scientific, EUA). O triptofano foi quantitativamente dissolvido depois de 10 minutos.

Claims (15)

1. Composição oral caracterizada pelo fato de que compreende (A) uma quantidade eficaz de: um primeiro agente capaz de induzir saciedade, (B) um segundo agente capaz de aumentar o efeito indutor de saciedade do primeiro agente, e opcionalmente (C) um aminoácido, (D) uma vitamina, e/ou (E) um micronutriente, em que a composição é uma partícula ingerível com um tamis de diâmetro na faixa de 0,05 a 3 mm, em que o primeiro agente é um composto de ácido graxo de cadeia média ou longa, o referido composto de ácido graxo sendo compreendido em um primeiro componente lipídico, em que o segundo agente é um componente polimérico dilatável em água ou solúvel em água, e em que a razão em peso do primeiro componente dilatável em água ou solúvel em água está na faixa de 0,5 a 5, e em que o componente polimérico dilatável em água ou solúvel em água é incorporado a, e/ou revestido com, o comppnente lipídico.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente lipídico forma uma fase contínua na qual o componente polimérico dilatável em água ou solúvel em água é descontínuo e está na forma dispersa.
3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que a partícula ingerível é fornecida na forma de um grânulo, um pelete, ou um minicomprimido.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a partícula ingerível é isenta de uma substância medicamentosa sintética.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo farto de que o primeiro agente é um ácido graxo de cadeia média ou longa livre ou esterificado, em que o ácido graxo livre é opcionalmente neutralizado.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico dilatável em água ou solúvel em água compreende um polímero mucoadesivo.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico dilatável em água ou solúvel em água é um polímero hidrofílico ou anfifílico de solubilidade em água de pelo menos 1 mg/L.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico solúvel em água ou dilatável em água compreende pelo menos um material polimérico selecionado entre policarboxilato, quitosano, éteres de celulose e goma de xantana; e em que o policarboxilato é preferencialmente selecionado a partir de ácido algínico, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, poli(ácido hidroxietil metacrílico); em que o éter de celulose é preferencialmente selecionado a partir de hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose e carboximetilcelulose; em que o policarboxilato e/ou a carboximetilcelulose é opcionalmente pelo menos parcialmente neutralizada; e em que o material polimérico é opcionalmente, pelo menos parcialmente, reticulado.
9. Uso de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para indução de saciedade em um indivíduo.
10. Uso de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir o sobrepeso, a obesidade ou uma doença ou condição associada com sobrepeso ou obesidade em um indivíduo.
11. Uso de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para controlar ou reduzir o peso corporal de um indivíduo.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo humano que tenha desenvolvido ou em risco de desenvolver sobrepeso, obesidade ou uma doença ou condição associada com sobrepeso ou obesidade.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada oralmente pelo menos uma vez por dia durante um período de pelo menos uma semana.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a utilização de um dispositivo eletrônico programado para a coleta, armazenamento e/ou apresentação de informação relacionada com a adesão de um indivíduo ou a eficácia de um regime terapêutico predefinido de administração oral da composição.
15. Sistema de gestão de peso corporal caracterizado pelo fato de que compreende a composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um dispositivo eletrônico programado configurado para a coleta, armazenamento e/ou apresentação de informação relacionada com a adesão de um indivíduo ou a eficácia de um regime terapêutico predefinido de administração oral da composição.
BR112017002796-8A 2014-08-11 2015-08-11 Composição de partícula ingerível, seu uso e sistema de gestão de peso corporal BR112017002796B1 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14180565.5 2014-08-11
EP14180565 2014-08-11
EP14183861.5 2014-09-06
EP14183861 2014-09-06
EP15175571 2015-07-07
EP15175571.7 2015-07-07
PCT/EP2015/068502 WO2016023924A1 (en) 2014-08-11 2015-08-11 Method of inducing satiety

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017002796A2 BR112017002796A2 (pt) 2017-12-19
BR112017002796B1 true BR112017002796B1 (pt) 2023-10-17

Family

ID=55303895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017002796-8A BR112017002796B1 (pt) 2014-08-11 2015-08-11 Composição de partícula ingerível, seu uso e sistema de gestão de peso corporal

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11311570B2 (pt)
EP (1) EP3188713B2 (pt)
JP (1) JP2017524014A (pt)
KR (1) KR20170040337A (pt)
CN (2) CN106794143A (pt)
AU (1) AU2015303211B2 (pt)
BR (1) BR112017002796B1 (pt)
CA (1) CA2956426C (pt)
ES (1) ES2791228T3 (pt)
MX (1) MX2017001625A (pt)
PL (1) PL3188713T4 (pt)
RU (1) RU2690672C2 (pt)
SG (1) SG11201700965QA (pt)
WO (1) WO2016023924A1 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017002796B1 (pt) 2014-08-11 2023-10-17 Perora Gmbh Composição de partícula ingerível, seu uso e sistema de gestão de peso corporal
CN107148266A (zh) 2014-08-11 2017-09-08 佩罗拉股份有限公司 包含颗粒的制剂
US11234935B2 (en) 2015-07-07 2022-02-01 Perora Gmbh Method of inducing satiety
EP3886810A4 (en) * 2018-12-02 2022-08-24 Obvislim Ltd. WEIGHT CONTROL COMPOSITIONS
BR112022007392A2 (pt) * 2019-10-17 2022-09-20 Hercules Llc Composição de liberação prolongada dispersível e processo para preparar a mesma
CN114642680A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 海洋资源股份有限公司 用于减重的组合物

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1356370A (en) 1972-03-06 1974-06-12 Howard A N Methods and formulations for the treatment of obesity
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
DE3139920A1 (de) 1981-10-08 1983-04-28 Nittner, Erich, Dr., 8280 Kreuzlingen "mittel in granulatform auf basis von polysaccharid-gummen, verfahren zu seiner herstellung und verwendung"
SE8505569D0 (sv) * 1985-11-25 1985-11-25 Aco Laekemedel Ab Enteralt preparat
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5498422A (en) 1991-04-08 1996-03-12 Nippon Shinyaku Company Limited Sustained release capsule
TW209174B (pt) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5104677A (en) 1991-06-27 1992-04-14 Abbott Laboratories Liquid nutritional product
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5322697A (en) 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US5545414A (en) * 1995-03-22 1996-08-13 Abbott Laboratories Cholesterol lowering food product
AU740841B2 (en) 1997-03-25 2001-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition
US6075755A (en) 1997-05-12 2000-06-13 Recall Services, Inc. Medical reminder system and messaging watch
JP2000178206A (ja) 1998-12-18 2000-06-27 Fancl Corp 植物性油脂を含む滑沢剤
MXPA02000492A (es) 1999-07-14 2002-07-02 Geltex Pharma Inc Polimeros enlazantes de grasas, opcionalmente combinados con inhibidores de lipasas.
CA2383523A1 (en) 1999-09-06 2001-03-15 Gunther Beisel Cross-linked agent for generation of a long-lasting satiety effect and method for the production of the said
US6207638B1 (en) 2000-02-23 2001-03-27 Pacifichealth Laboratories, Inc. Nutritional intervention composition for enhancing and extending satiety
US20020012733A1 (en) 2000-04-12 2002-01-31 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing hypercholesterolemia and controlling of postprandial blood glucose and insulin levels
DE10044846A1 (de) * 2000-09-11 2002-04-04 Guenther Beisel Mittel mit verlängerter Magenverweilzeit zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffektes sowie dessen Verwendung
US6429190B1 (en) 2000-12-15 2002-08-06 Pacifichealth Laboratories, Inc. Method for extending the satiety of food by adding a nutritional composition designed to stimulate cholecystokinin(CCK)
JP2002188095A (ja) 2000-12-21 2002-07-05 Fancl Corp 植物性油脂粉末及び該粉末を含む食品組成物
EP1395133B2 (en) 2001-05-31 2013-07-24 Abbott Laboratories Polymer controlled induced viscosity fiber system and uses thereof
GB0126064D0 (en) 2001-10-30 2001-12-19 Reckitt Benckiser Healthcare Improvements in or relating to organic compositions
US20030170371A1 (en) 2002-01-10 2003-09-11 Cargill, Inc. High fat/fiber composition
US20030203004A1 (en) 2002-04-24 2003-10-30 Kelm Gary Robert Compositions comprising short and long chain fatty acids and methods of their use for the management of body weight
KR100533460B1 (ko) 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
US6835397B2 (en) 2002-12-23 2004-12-28 Balchem Corporation Controlled release encapsulated bioactive substances
GB0305941D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Camurus Ab Composition
ZA200508355B (en) * 2003-05-28 2007-03-28 Unilever Plc Satiety enhancing food products
SE0301997L (sv) 2003-07-07 2005-02-23 Mandometer Ab Anordning och förfarande
JP2005046054A (ja) 2003-07-29 2005-02-24 Nippon Kayaku Co Ltd ダイエット食品及びダイエット用製剤
US20080075688A1 (en) 2003-10-31 2008-03-27 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
US20080044481A1 (en) 2004-05-27 2008-02-21 Mordechai Harel Microparticles for Oral Delivery
US7618670B2 (en) 2004-06-14 2009-11-17 Premium Vegetable Oils Sdn. Bhd. Trans free non-hydrogenated hard structural fat and non-hydrogenated hard palm oil fraction component
US7378109B2 (en) 2004-12-23 2008-05-27 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
US7981453B2 (en) * 2004-12-29 2011-07-19 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for low calorie bulking agents
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
US20070286909A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Daniel S. Smith Amino acid compositions
ES2577430T3 (es) 2006-08-07 2016-07-14 Novozymes A/S Gránulos de enzima para pienso para animales
FI122915B (fi) * 2006-09-06 2012-08-31 Cerefi Oy Kylläisyyttä aiheuttava tuote
US8110186B2 (en) 2006-09-18 2012-02-07 Chelatexx, LLC Method to maintain the efficacy of orlistat
CN101534796B (zh) 2006-10-31 2014-09-17 株式会社钟化 含有生理活性物质的粒状组合物及其制备方法
WO2008115046A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 N.V. Nutricia Cereal-based infant nutrition with fibre
WO2009007131A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Vandinburg Gmbh Speech control of computing devices
US20090155447A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Solae, Llc Protein extrudates comprising omega-3 fatty acids
US9457048B2 (en) * 2008-02-05 2016-10-04 Wellosophy Corporation Absorbent ingestible agents and associated methods of manufacture and use
US20110123609A1 (en) 2008-07-19 2011-05-26 Sunil Shantwan Borude Multiple unit dosage form of niacin
EP2179661A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 Generale Biscuit Biscuit comprising guar gum in a rod-like form
EP2358218B1 (en) 2008-11-18 2017-04-12 Gelesis LLC Methods and compositions for weight management and for improving glycemic control
EP2410879B8 (en) 2009-03-26 2019-08-14 Advanced BioNutrition Corp. Microencapsulation of bioactive substances and methods of making the same
US10314326B2 (en) 2009-07-01 2019-06-11 Natures Remedies Ltd Composition for reducing food intake
US20110027412A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Kris Eugene Spence Compositions and Methods for Promoting Gastrointestinal and/or Cardiovascular Health
WO2011063817A2 (en) 2009-11-26 2011-06-03 D.Xign Appetite regulating dietary supplement
US9265422B2 (en) 2010-04-27 2016-02-23 Apollo Endosurgery, Inc. System and method for determining an adjustment to a gastric band based on satiety state data and weight loss data
WO2014066682A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Abbott Laboratories Extruded nutritional powders having improved emulsion stability and dispersibility and methods of manufacturing same
GB201311027D0 (en) 2013-06-20 2013-08-07 Univ Nottingham Satiety gel
WO2016014500A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Abbott Laboratories Nutritional powder pod with extruded nutritional powder
BR112017002796B1 (pt) 2014-08-11 2023-10-17 Perora Gmbh Composição de partícula ingerível, seu uso e sistema de gestão de peso corporal
CN107148266A (zh) 2014-08-11 2017-09-08 佩罗拉股份有限公司 包含颗粒的制剂
US20180228757A1 (en) 2015-07-07 2018-08-16 Perora Gmbh Edible particles comprising a polysaccharide and a lipid
US11234935B2 (en) 2015-07-07 2022-02-01 Perora Gmbh Method of inducing satiety
WO2017140902A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Perora Gmbh Kits comprising satiety-inducing formulations

Also Published As

Publication number Publication date
PL3188713T3 (pl) 2020-11-02
JP2017524014A (ja) 2017-08-24
CA2956426A1 (en) 2016-02-18
EP3188713B1 (en) 2020-02-12
ES2791228T3 (es) 2020-11-03
CN115569117A (zh) 2023-01-06
US11311570B2 (en) 2022-04-26
KR20170040337A (ko) 2017-04-12
RU2690672C2 (ru) 2019-06-05
RU2017103511A3 (pt) 2018-12-24
MX2017001625A (es) 2017-07-28
AU2015303211A1 (en) 2017-03-09
EP3188713A1 (en) 2017-07-12
US20170258824A1 (en) 2017-09-14
US20220202850A1 (en) 2022-06-30
EP3188713B2 (en) 2024-04-10
BR112017002796A2 (pt) 2017-12-19
NZ729004A (en) 2021-01-29
RU2017103511A (ru) 2018-09-13
SG11201700965QA (en) 2017-03-30
CA2956426C (en) 2021-07-20
PL3188713T4 (pl) 2020-11-02
WO2016023924A1 (en) 2016-02-18
AU2015303211B2 (en) 2018-11-01
CN106794143A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11504330B2 (en) Formulation comprising particles containing a water-swellable or water-soluble polymeric component and a lipid component
US11311570B2 (en) Method of inducing satiety
US20180214411A1 (en) Composition comprising satiety-inducing particles
US11234935B2 (en) Method of inducing satiety
NZ729003B2 (en) Formulation comprising particles
NZ729004B2 (en) Method of inducing satiety

Legal Events

Date Code Title Description
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 9/00 (2006.01)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/08/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS