BR112016029104B1 - Método para a detecção de câncer de mama - Google Patents

Abstract

KIT, DISPOSITIVO E MÉTODO PARA A DETECÇÃO DE CÂNCER DE MAMA. A invenção pretende oferecer um kit ou dispositivo para a detecção do câncer de mama e um método para a detecção do câncer de mama. A presente invenção provê um kit ou um dispositivo para a detecção do câncer de mama compreendendo ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de ligar especificamente a um miRNA em uma amostra de um sujeito, e um método para a detecção do câncer de mama compreendendo a medição in vitro do(s) miRNA(s).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção diz respeito a um kit ou dispositivo para a detecção de câncer de mama, compreendendo ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de ligar especificamente a um determinado miRNA, que é usado para a análise da presença ou ausência do câncer de mama em um sujeito, e um método para a detecção do câncer de mama, que compreende a medição de um nível de expressão de miRNA usando o ácido nucleico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A mama é constituída por uma glândula mamária que produz leite materno, lóbulos que surgem a partir da glândula mamária, ductos mamários que surgem a partir dos lóbulos e entregam o leite e gordura que suporta esses componentes, etc. Cerca de 90% dos casos de câncer de mama se originam nos ductos mamários, enquanto que cerca de 5 a 10% dos casos de câncer de mama se originam nos lóbulos (literatura não patentária 1). De acordo com as estatísticas de 2011 de mortalidade específica por tipo de câncer no Japão divulgadas pelo Center for Cancer Control and Information Services, National Cancer Center, o número mortes por câncer de mama subiu para 12.731 pessoas. Estima-se que uma em cada 14 mulheres japonesas sofrerá de câncer de mama. O número de casos deste tipo de câncer em mulheres leva o 1° lugar por tipo de câncer. Estima-se que uma em cada 8 mulheres americanas sofrerá de câncer de mama. O número estimado de indivíduos americanos afetados pelo câncer de mama subiu para 232.670 pessoas em 2014, entre os quais cerca de 40.000 pessoas supostamente morreram (literatura não patentária 1).

[0003] As fases de progressão (estadiamento) do câncer de mama são definidas na literatura não patentária 2 e classificadas em estádios 0, IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC e IV de acordo com o tamanho do tumor, infiltração, metástase linfonodal, metástases à distância, etc. A taxa de sobrevida relativa em 5 anos para o câncer de mama depende em grande parte da fase de progressão do câncer e é declaradamente 100% para o estádio 0 e estádio I, 93% para o estádio II, 72% para o estádio III e 22% para o estádio IV (literatura não patentária 1). Assim, a detecção precoce do câncer de mama leva a melhora na taxa de sobrevida. Portanto, uma abordagem que permita a detecção precoce é fortemente desejada.

[0004] O tratamento do câncer da mama é, basicamente, o tratamento cirúrgico, que é utilizado em combinação com a terapia farmacológica ou radioterapia, dependendo do estadiamento, metástase, condições gerais de saúde, e a classificação do câncer de mama. Particularmente, para o câncer de mama precoce em estádio 1 ou 2, uma terapia conservadora da mama pode ser selecionada com o uso combinado da radioterapia (literatura não patentária 1).

[0005] De acordo com a literatura não patentária 1, testes diagnósticos iniciais de câncer de mama incluem a inspeção e palpação, bem como exames de imagem, como a mamografia, que um exame de raio-X dedicado a mama, e ultrassonografia (exame de eco). Quando há achados sobre suspeita de câncer pelo teste inicial, é realizado o exame patológico que envolve a inserção de uma agulha na lesão e a coleta de células ou tecidos para exame sob um microscópio como um teste secundário. Se necessário, também são realizados exames de imagem como tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassonografia abdominal, cintilografia óssea e PET, a fim de examinar o estado ou propagação da lesão.

[0006] Por exemplo, CEA, CA-15-3, e CA27-29 são conhecidos como marcadores tumorais para a detecção do câncer da mama. Estes marcadores tumorais no sangue foram relatados como elevados quando o câncer da mama tem metástase para outros órgãos, como osso ou fígado. No entanto, estes marcadores tumorais não se apresentam elevados em alguns pacientes e podem, portanto, ter a utilidade limitada (literatura não patentária 1).

[0007] Conforme mostrado nas Literaturas Patentárias de 1 a 4, existem relatos, embora em fase de investigação, de determinação do câncer de mama utilizando níveis de expressão de microRNAs (miRNAs), ou combinações dos níveis de expressão de miRNAs e níveis de expressão de marcadores proteicos adicionais em amostras biológicas, incluindo o sangue.

[0008] Especificamente, a literatura patentária 1 descreve um método para a detecção do câncer da próstata ou outros cânceres, incluindo o câncer de mama através pela combinação de hsa-miR-602 ou hsa-miR-135a-3p com marcadores proteicos conhecidos no sangue.

[0009] A literatura patentária 2 revela um método para a detecção de vários cânceres, incluindo o câncer de mama pela combinação de hsa-miR- 23b-3p ou hsa-miR-135a-3p com 5 ou mais outros miRNAs no sangue ou tecido.

[0010] A literatura patentária 3 divulga um método para a detecção do câncer de mama utilizando hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR- 92b-5p, e similares nas células sanguíneas.

[0011] A literatura patentária 4 divulga um método para a detecção de câncer de mama utilizando hsa-miR-451a, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-16-5p, e similares em tecidos.

[0012] A literatura não patentária 3 revela que hsa-miR-760 e similares no sangue estão significativamente expressos em pacientes com câncer de mama.

[0013] A literatura não patentária 4 revela que hsa-miR-423-5p, hsa-miR-486-5p, e similares no sangue estão diminuídos após a cirurgia do câncer de mama.

[0014] A literatura não patentária 5 revela que hsa-miR-4257, hsa- miR-1915-3p, hsa-miR-718 e similares no sangue são significativamente expressos em pacientes com câncer de mama.

[0015] A literatura não patentária 6 revela que hsa-miR-940 e similares no sangue estão significativamente expressos em pacientes com câncer de mama. LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA PATENTÁRIA - Literatura patentária 1: Publicação de Patente JP (Kohyo) N° 2012-507300 A (2012). - Literatura patentária 2: Publicação de Patente JP (Kohyo) N° 2008-500.837 A (2008). - Literatura patentária 3: Pedido Internacional WO 10/123043. - Literatura patentária 4: Pedido de Patente Publicado US 2008/0076674. LITERATURA NÃO PATENTÁRIA - Literatura não patentária 1: American Cancer Society, “Breast Cancer”, 2013, p. 6-9, 13, 27-28, 41-46, 52-54, 63-64 e 106. - Literatura não patentária 2: Sobin, L. et al., “TNM Classification of Malignant Tumours, 7th edition”, 2010, p. 171 a 181. - Literatura não patentária 3: Godfrey, AC. et al., 2013, Breast Cancer Research, Vol. 15 (3), p. R42. - Literatura não patentária 4: Cookson, VJ. et al., 2012, Cellular Oncology, Vol. 35 (4), p. 301-8. - Literatura não patentária 5: Schrauder, MG. et al., 2012, PLoS One, Vol. 7 (1), p. e29770. - Literatura não patentária 6: Leidner, RS. et al., 2013, PLoS One, Vol. 8 (3), p. e57841. - Literatura não patentária 7: Tamaki, K. et al., 2013, Japanese Journal of Clinical Oncology, Vol. 43 (2), p. 208-213. - Literatura não patentária 8: Guadagni, F. et al., 2001, Clinical Cancer Research, Vol. 7, p. 2357 a 2362.

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

[0016] Um objeto da presente invenção é o de encontrar novos marcadores tumorais para o câncer de mama e proporcionar um método que pode detectar eficazmente o câncer de mama utilizando ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de ligar especificamente aos marcadores. Conforme descrito na literatura não patentária 1, testes diagnósticos iniciais de câncer de mama incluem a inspeção e palpação, bem como exames de imagem, como a mamografia, que um exame de raio-X dedicado a mama, e ultrassonografia. A mamografia é declaradamente eficaz como exame de câncer de mama direcionado a mulheres com 40 anos ou mais velhas, e a Sociedade Americana de Câncer recomenda que as mulheres nesta faixa etária realizem a mamografia a cada ano (literatura não patentária 1). A mamografia, no entanto, tem sido relatada como tendo limitações na visualização do câncer de mama presente em mama densa antes da menopausa ou de pequenos tumores no câncer de mama precoce (literatura não patentária 1). No Japão, a taxa de mamografia foi de apenas 24,3% em 2010, e um desafio para a melhora na taxa de sobrevida em pacientes com câncer de mama será o de aumentar esta taxa de mamografia (literatura não patentária 7).

[0017] Por exemplo, os marcadores CEA, CA-15-3, e CA27-29 mencionados acima são conhecidos como marcadores tumorais para a detecção do câncer da mama. Esses marcadores tumorais, no entanto, são úteis na confirmação de efeitos terapêuticos sobre o câncer da mama recorrente, mas raramente estão elevados no câncer de mama precoce. Portanto, marcadores tumorais podem não ser úteis para fins de exame do câncer da mama (literatura não patentária 1). De acordo com a literatura não patentária 8, a sensibilidade específica do CEA e CA 15-3 é de inúteis 6,4% e 12,2%, respectivamente, para cânceres em estádio 1 e apenas de 25,0% e 62,5%, respectivamente, para aqueles de estádio 4. Assim, a medição do marcador tumoral é menos significativa como um teste pré-operatório. Uma vez que estes marcadores tumorais no sangue podem se elevar em casos que vão além do câncer da mama, a presença ou ausência do câncer da mama é de difícil determinação. O falso diagnóstico de outros tipos de câncer como sendo câncer de mama desperdiça a oportunidade terapêutica adequada e dá lugar a ônus econômicos e físicos desnecessários aos pacientes devido à aplicação da terapêutica equivocada.

[0018] Tal como descrito abaixo, há relatos, embora em fase de investigação, de determinação do câncer de mama utilizando níveis de microRNAs (miRNAs) em amostras biológicas, incluindo sangue, nenhum dos quais, no entanto, foi posto em uso prático.

[0019] A literatura patentária 1 descreve um método para a detecção do câncer da próstata ou outros cânceres, incluindo o câncer de mama através pela combinação de hsa-miR-602 ou hsa-miR-135a-3p com marcadores proteicos conhecidos no sangue. A medição de miRNA e de marcadores proteicos, no entanto, provoca aumento de custos do exame e torna o processo complicado e, por esse motivo, não é favorável. Este método de detecção não descreve o desempenho de detecção específica, tais como acurácia, sensibilidade, especificidade para a determinação do câncer de mama e é, portanto, industrialmente menos prático.

[0020] A literatura patentária 2 revela um método para a detecção de vários cânceres, incluindo o câncer de mama pela combinação de hsa-miR- 23b-3p ou hsa-miR-135a-3p com 5 ou mais outros miRNAs no sangue ou tecido. Este método de detecção não descreve o desempenho de detecção específica, tais como acurácia, sensibilidade, especificidade para a determinação do câncer de mama e é, portanto, industrialmente menos prático.

[0021] A literatura patentária 3 descreve um método para a detecção do câncer de mama utilizando hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-92b-5p, e similares. Este método de detecção não descreve o desempenho de detecção específica, tais como acurácia, sensibilidade, especificidade para a determinação do câncer de mama e é, portanto, industrialmente menos prático. Além disso, estes miRNA marcadores não foram validados em um grupo de amostras independentes e são, portanto, menos fiáveis.

[0022] A literatura patentária 4 divulga um método para a detecção de câncer de mama utilizando hsa-miR-451a, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-16-5p, e similares em tecidos. Para este método de detecção, no entanto, a ressecção cirúrgica do tecido por operação é essencial para a obtenção das amostras, e esta etapa coloca um ônus físico intenso sobre os pacientes. Portanto, este método não é favorável como método de análise. Além disso, este método de detecção não descreve o desempenho de detecção específica, tais como acurácia, sensibilidade, especificidade para a determinação do câncer de mama e é, portanto, industrialmente menos prático.

[0023] A literatura não patentária 3 revela que hsa-miR-760 e similares no sangue estão significativamente expressos em pacientes com câncer de mama. Esta literatura, no entanto, não descreve o desempenho de detecção, tais como acurácia, sensibilidade ou especificidade para a determinação do câncer da mama, nem descreve um método específico para a detecção de câncer de mama. Por esse motivo, esta abordagem é industrialmente menos prática.

[0024] A literatura não patentária 4 revela que hsa-miR-423-5p, hsa-miR-486-5p, e similares no sangue estão diminuídos após a cirurgia do câncer de mama. Esta literatura, no entanto, não descreve o desempenho de detecção, tais como acurácia, sensibilidade ou especificidade para a determinação do câncer da mama, nem descreve um método específico para a detecção de câncer de mama. Por esse motivo, esta abordagem é industrialmente menos prática.

[0025] A literatura não patentária 5 revela que hsa-miR-4257, hsa- miR-1915-3p, hsa-miR-718 e similares no sangue são significativamente expressos em pacientes com câncer de mama. Esta abordagem, no entanto, utiliza mais de 240 miRNAs para a detecção do câncer de mama e pode causar aumento no custo do exame e complexos algoritmos discriminantes. Assim, esta abordagem não é industrialmente prática.

[0026] A literatura não patentária 6 revela que hsa-miR-940 e similares no sangue estão significativamente expressos em pacientes com câncer de mama. Os autores, no entanto, concluíram que este marcador é menos reprodutível, e finalmente abandonaram o marcador no estudo. Além disso, essa literatura não descreve o desempenho de detecção, como acurácia, sensibilidade ou especificidade para a determinação do câncer de mama, nem descreve um método específico para a detecção de câncer de mama. Por esse motivo, esta abordagem é industrialmente menos prática.

[0027] Conforme mencionado acima, os marcadores tumorais existentes exibem baixo rendimento na detecção de câncer de mama, ou nem o desempenho nem métodos de detecção são especificamente mostrados para os marcadores em uma fase de investigação. Portanto, o uso destes marcadores pode impor a implementação de examinação adicional desnecessária devido à falsa detecção de indivíduos saudáveis como pacientes com câncer de mama, ou pode desperdiçar a oportunidade terapêutica devido à subestimação de pacientes com câncer de mama. Além disso, a medição de dezenas de miRNAs aumenta o custo do exame e, por esse motivo, é de difícil uso no rastreio em larga escala, tal como um exame médico. Além disso, a coleta de tecidos da mama para mensurar os marcadores tumorais é altamente invasiva para os pacientes e não é favorável. Portanto, existe a procura de um marcador para o câncer de mama altamente preciso que seja detectável a partir do sangue, que pode ser coletado com limitada invasividade, e que seja capaz de determinar corretamente um paciente com câncer de mama como um paciente com câncer mama e um sujeito saudável como sujeito saudável. Particularmente, a detecção e o tratamento precoces do câncer de mama podem reduzir drasticamente o risco de recorrência e podem permitir também uma terapia conservadora da mama. Portanto, é desejado um marcador de câncer de mama altamente sensível capaz de detectar o câncer da mama mesmo em uma fase de progressão baixa. Além disso, a taxa de mamografia está, presumivelmente, aumentada, fornecendo uma triagem inicial mais conveniente do câncer de mama.

SOLUÇÃO DO PROBLEMA

[0028] Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para atingir o objetivo e, consequentemente, concluíram a presente invenção, encontrando diversos genes utilizáveis como marcadores para a detecção do câncer de mama a partir do sangue, que pode ser coletado com invasividade limitada, e encontraram que o câncer de mama pode ser significativamente detectado usando ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente a qualquer um desses marcadores.

[0029] A presente invenção tem as seguintes características: (1) Um kit para a detecção de câncer de mama, compreendendo ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes marcadores de câncer de mama; miR-4783-3p, miR-4730, miR-1307-3p, miR- 4634, miR-663a, miR-4532, miR-7704, miR-3178, miR-6729-5p, miR-6090, miR- 4732-5p, miR-3184-5p, miR-6727-5p, miR-6088, miR-4674, miR-8073, miR- 4787-5p, miR-1469, miR-125a-3p, miR-1233-5p, miR-885-3p, miR-6802-5p, miR-328-5p, miR-6787-5p, miR-8069, miR-6875-5p, miR-1246, miR-4734, miR- 6757-5p, miR-6756-5p, miR-3665, miR-6836-3p, miR-6821-5p, miR-6805-5p, miR-4728-5p, miR-6726-5p, miR-197-5p, miR-149-3p, miR-6850-5p, miR-4476, miR-6858-5p, miR-564, miR-4763-3p, miR-575, miR-6771-5p, miR-1231, miR- 1908-3p, miR-150-3p, miR-3937, miR-887-3p, miR-3940-5p, miR-4741, miR- 6808-5p, miR-6869-5p, miR-5090, miR-615-5p, miR-8072, miR-128-1-5p, miR- 1238-5p, miR-365a-5p, miR-204-3p, miR-4492, miR-6785-5p, miR-6511a-5p, miR-4525, miR-1915-5p, miR-3180, miR-6879-5p, miR-1199-5p, miR-6746-5p, miR-711, miR-663b, miR-4707-3p, miR-6893-5p, miR-4675, miR-4638-5p, miR- 4651, miR-6087, miR-4665-5p, miR-4758-5p, miR-6887-5p, miR-3620-5p, miR- 1909-3p, miR-7641, miR-6724-5p, miR-1343-3p, miR-6780b-5p, miR-4484, miR- 4690-5p, miR-4429, miR-1227-5p, miR-4725-3p, miR-6861-5p, miR-6812-5p, miR-3197, miR-8059, miR-3185, miR-4706, miR-4497, miR-3131, miR-6806-5p, miR-187-5p, miR-3180-3p, miR-6848-5p, miR-6820-5p, miR-6800-5p, miR- 6717-5p, miR-6795-5p, miR-4632-5p, miR-665, miR-6778-5p, miR-3663-3p, miR-4689, miR-211-3p, miR-6511b-5p, miR-4750-5p, miR-6126, miR-614, miR- 7110-5p, miR-744-5p, miR-6769a-5p, miR-4792, miR-5787, miR-6798-5p, miR- 6781-5p, miR-4419b, miR-4446-3p, miR-4259, miR-5572, miR-6075, miR-296- 3p, miR-6891-5p, miR-4745-5p, miR-6775-5p, miR-6870-5p, miR-920, miR- 4530, miR-6819-5p, miR-6825-5p, miR-7847-3p, miR-6131, miR-4433-3p, miR- 1228-5p, miR-6743-5p, miR-1268a, miR-3917, miR-6786-5p, miR-3154, miR- 638, miR-6741-5p, miR-6889-5p, miR-6840-3p, miR-6510-5p, miR-3188, miR- 551b-5p, miR-5001-5p, miR-1268b, miR-7107-5p, miR-6824-5p, miR-6732-5p, miR-371a-5p, miR-6794-5p, miR-6779-5p, miR-4271, miR-5195-3p, miR-6762- 5p, miR-939-5p, miR-1247-3p, miR-6777-5p, miR-6722-3p, miR-3656, miR- 4688, miR-3195, miR-6766-5p, miR-4447, miR-4656, miR-7108-5p, miR-3191- 3p, miR-1273g-3p, miR-4463, miR-2861, miR-3196, miR-6877-5p, miR-3679-5p, miR-4442, miR-6789-5p, miR-6782-5p, miR-486-3p, miR-6085, miR-4746-3p, miR-619-5p, miR-937-5p, miR-6803-5p, miR-4298, miR-4454, miR-4459, miR- 7150, miR-6880-5p, miR-4449, miR-8063, miR-4695-5p, miR-6132, miR-6829- 5p, miR-4486, miR-6805-3p, miR-6826-5p, miR-4508, miR-1343-5p, miR-7114- 5p, miR-3622a-5p, miR-6765-5p, miR-7845-5p, miR-3960, miR-6749-5p, miR- 1260b, miR-6799-5p, miR-4723-5p, miR-6784-5p, miR-5100, miR-6769b-5p, miR-1207-5p, miR-642a-3p, miR-4505, miR-4270, miR-6721-5p, miR-7111-5p, miR-6791-5p, miR-7109-5p, miR-4258, miR-6515-3p, miR-6851-5p, miR-6125, miR-4749-5p, miR-4726-5p, miR-4513, miR-6089, miR-6816-5p, miR-4466, miR- 4488, miR-6752-5p e miR-4739. (2) O kit de acordo com (1), em que; miR-4783-3p é hsa-miR-4783- 3p, miR-4730 é hsa-miR-4730, miR-1307-3p é hsa-miR-1307-3p, miR-4634 é hsa-miR-4634, miR-663a é hsa-miR-663a, miR-4532 é hsa-miR-4532, miR-7704 é hsa-miR-7704, miR-3178 é hsa-miR-3178, miR-6729-5p é hsa-miR-6729-5p, miR-6090 é hsa-miR-6090, miR-4732-5p é hsa-miR-4732-5p, miR-3184-5p é hsa-miR-3184-5p, miR-6727-5p é hsa-miR-6727-5p, miR-6088 é hsa-miR-6088, miR-4674 é hsa-miR-4674, miR-8073 é hsa-miR-8073, miR-4787-5p é hsa-miR- 4787-5p, miR-1469 é hsa-miR-1469, miR-125a-3p é hsa-miR-125a-3p, miR- 1233-5p é hsa-miR-1233-5p, miR-885-3p é hsa-miR-885-3p, miR-6802-5p é hsa- miR-6802-5p, miR-328-5p é hsa-miR-328-5p, miR-6787-5p é hsa-miR-6787-5p, miR-8069 é hsa-miR-8069, miR-6875-5p é hsa-miR-6875-5p, miR-1246 é hsa- miR-1246, miR-4734 é hsa-miR-4734, miR-6757-5p é hsa-miR-6757-5p, miR- 6756-5p é hsa-miR-6756-5p, miR-3665 é hsa-miR-3665, miR-6836-3p é hsa- miR-6836-3p, miR-6821-5p é hsa-miR-6821-5p, miR-6805-5p é hsa-miR-6805- 5p, miR-4728-5p é hsa-miR-4728-5p, miR-6726-5p é hsa-miR-6726-5p, miR- 197-5p é hsa-miR-197-5p, miR-149-3p é hsa-miR-149-3p, miR-6850-5p é hsa- miR-6850-5p, miR-4476 é hsa-miR-4476, miR-6858-5p é hsa-miR-6858-5p, miR- 564 é hsa-miR-564, miR-4763-3p é hsa-miR-4763-3p, miR-575 é hsa-miR-575, miR-6771-5p é hsa-miR-6771-5p, miR-1231 é hsa-miR-1231, miR-1908-3p é hsa-miR-1908-3p, miR-150-3p é hsa-miR-150-3p, miR-3937 é hsa-miR-3937, miR-887-3p é hsa-miR-887-3p, miR-3940-5p é hsa-miR-3940-5p, miR-4741 é hsa-miR-4741, miR-6808-5p é hsa-miR-6808-5p, miR-6869-5p é hsa-miR-6869- 5p, miR-5090 é hsa-miR-5090, miR-615-5p é hsa-miR-615-5p, miR-8072 é hsa- miR-8072, miR-128-1-5p é hsa-miR-128-1-5p, miR-1238-5p é hsa-miR-1238-5p, miR-365a-5p é hsa-miR-365a-5p, miR-204-3p é hsa-miR-204-3p, miR-4492 é hsa-miR-4492, miR-6785-5p é hsa-miR-6785-5p, miR-6511a-5p é hsa-miR- 6511a-5p, miR-4525 é hsa-miR-4525, miR-1915-5p é hsa-miR-1915-5p, miR- 3180 é hsa-miR-3180, miR-6879-5p é hsa-miR-6879-5p, miR-1199-5p é hsa- miR-1199-5p, miR-6746-5p é hsa-miR-6746-5p, miR-711 é hsa-miR-711, miR- 663b é hsa-miR-663b, miR-4707-3p é hsa-miR-4707-3p, miR-6893-5p é hsa- miR-6893-5p, miR-4675 é hsa-miR-4675, miR-4638-5p é hsa-miR-4638-5p, miR- 4651 é hsa-miR-4651, miR-6087 é hsa-miR-6087, miR-4665-5p é hsa-miR-4665- 5p, miR-4758-5p é hsa-miR-4758-5p, miR-6887-5p é hsa-miR-6887-5p, miR- 3620-5p é hsa-miR-3620-5p, miR-1909-3p é hsa-miR-1909-3p, miR-7641 é hsa- miR-7641, miR-6724-5p é hsa-miR-6724-5p, miR-1343-3p é hsa-miR-1343-3p, miR-6780b-5p é hsa-miR-6780b-5p, miR-4484 é hsa-miR-4484, miR-4690-5p é hsa-miR-4690-5p, miR-4429 é hsa-miR-4429, miR-1227-5p é hsa-miR-1227-5p, miR-4725-3p é hsa-miR-4725-3p, miR-6861-5p é hsa-miR-6861-5p, miR-6812- 5p é hsa-miR-6812-5p, miR-3197 é hsa-miR-3197, miR-8059 é hsa-miR-8059, miR-3185 é hsa-miR-3185, miR-4706 é hsa-miR-4706, miR-4497 é hsa-miR- 4497, miR-3131 é hsa-miR-3131, miR-6806-5p é hsa-miR-6806-5p, miR-187-5p é hsa-miR-187-5p, miR-3180-3p é hsa-miR-3180-3p, miR-6848-5p é hsa-miR- 6848-5p, miR-6820-5p é hsa-miR-6820-5p, miR-6800-5p é hsa-miR-6800-5p, miR-6717-5p é hsa-miR-6717-5p, miR-6795-5p é hsa-miR-6795-5p, miR-4632- 5p é hsa-miR-4632-5p, miR-665 é hsa-miR-665, miR-6778-5p é hsa-miR-6778- 5p, miR-3663-3p é hsa-miR-3663-3p, miR-4689 é hsa-miR-4689, miR-211-3p é hsa-miR-211-3p, miR-6511b-5p é hsa-miR-6511b-5p, miR-4750-5p é hsa-miR- 4750-5p, miR-6126 é hsa-miR-6126, miR-614 é hsa-miR-614, miR-7110-5p é hsa-miR-7110-5p, miR-744-5p é hsa-miR-744-5p, miR-6769a-5p é hsa-miR- 6769a-5p, miR-4792 é hsa-miR-4792, miR-5787 é hsa-miR-5787, miR-6798-5p é hsa-miR-6798-5p, miR-6781-5p é hsa-miR-6781-5p, miR-4419b é hsa-miR- 4419b, miR-4446-3p é hsa-miR-4446-3p, miR-4259 é hsa-miR-4259, miR-5572 é hsa-miR-5572, miR-6075 é hsa-miR-6075, miR-296-3p é hsa-miR-296-3p, miR-6891-5p é hsa-miR-6891-5p, miR-4745-5p é hsa-miR-4745-5p, miR-6775- 5p é hsa-miR-6775-5p, miR-6870-5p é hsa-miR-6870-5p, miR-920 é hsa-miR- 920, miR-4530 é hsa-miR-4530, miR-6819-5p é hsa-miR-6819-5p, miR-6825-5p é hsa-miR-6825-5p, miR-7847-3p é hsa-miR-7847-3p, miR-6131 é hsa-miR- 6131, miR-4433-3p é hsa-miR-4433-3p, miR-1228-5p é hsa-miR-1228-5p, miR- 6743-5p é hsa-miR-6743-5p, miR-1268a é hsa-miR-1268a, miR-3917 é hsa-miR- 3917, miR-6786-5p é hsa-miR-6786-5p, miR-3154 é hsa-miR-3154, miR-638 é hsa-miR-638, miR-6741-5p é hsa-miR-6741-5p, miR-6889-5p é hsa-miR-6889- 5p, miR-6840-3p é hsa-miR-6840-3p, miR-6510-5p é hsa-miR-6510-5p, miR- 3188 é hsa-miR-3188, miR-551b-5p é hsa-miR-551b-5p, miR-5001-5p é hsa- miR-5001-5p, miR-1268b é hsa-miR-1268b, miR-7107-5p é hsa-miR-7107-5p, miR-6824-5p é hsa-miR-6824-5p, miR-6732-5p é hsa-miR-6732-5p, miR-371a- 5p é hsa-miR-371a-5p, miR-6794-5p é hsa-miR-6794-5p, miR-6779-5p é hsa- miR-6779-5p, miR-4271 é hsa-miR-4271, miR-5195-3p é hsa-miR-5195-3p, miR- 6762-5p é hsa-miR-6762-5p, miR-939-5p é hsa-miR-939-5p, miR-1247-3p é hsa- miR-1247-3p, miR-6777-5p é hsa-miR-6777-5p, miR-6722-3p é hsa-miR-6722- 3p, miR-3656 é hsa-miR-3656, miR-4688 é hsa-miR-4688, miR-3195 é hsa-miR- 3195, miR-6766-5p é hsa-miR-6766-5p, miR-4447 é hsa-miR-4447, miR-4656 é hsa-miR-4656, miR-7108-5p é hsa-miR-7108-5p, miR-3191-3p é hsa-miR-3191- 3p, miR-1273g-3p é hsa-miR-1273g-3p, miR-4463 é hsa-miR-4463, miR-2861 é hsa-miR-2861, miR-3196 é hsa-miR-3196, miR-6877-5p é hsa-miR-6877-5p, miR-3679-5p é hsa-miR-3679-5p, miR-4442 é hsa-miR-4442, miR-6789-5p é hsa-miR-6789-5p, miR-6782-5p é hsa-miR-6782-5p, miR-486-3p é hsa-miR-486- 3p, miR-6085 é hsa-miR-6085, miR-4746-3p é hsa-miR-4746-3p, miR-619-5p é hsa-miR-619-5p, miR-937-5p é hsa-miR-937-5p, miR-6803-5p é hsa-miR-6803- 5p, miR-4298 é hsa-miR-4298, miR-4454 é hsa-miR-4454, miR-4459 é hsa-miR- 4459, miR-7150 é hsa-miR-7150, miR-6880-5p é hsa-miR-6880-5p, miR-4449 é hsa-miR-4449, miR-8063 é hsa-miR-8063, miR-4695-5p é hsa-miR-4695-5p, miR-6132 é hsa-miR-6132, miR-6829-5p é hsa-miR-6829-5p, miR-4486 é hsa- miR-4486, miR-6805-3p é hsa-miR-6805-3p, miR-6826-5p é hsa-miR-6826-5p, miR-4508 é hsa-miR-4508, miR-1343-5p é hsa-miR-1343-5p, miR-7114-5p é hsa-miR-7114-5p, miR-3622a-5p é hsa-miR-3622a-5p, miR-6765-5p é hsa-miR- 6765-5p, miR-7845-5p é hsa-miR-7845-5p, miR-3960 é hsa-miR-3960, miR- 6749-5p é hsa-miR-6749-5p, miR-1260b é hsa-miR-1260b, miR-6799-5p é hsa- miR-6799-5p, miR-4723-5p é hsa-miR-4723-5p, miR-6784-5p é hsa-miR-6784- 5p, miR-5100 é hsa-miR-5100, miR-6769b-5p é hsa-miR-6769b-5p, miR-1207- 5p é hsa-miR-1207-5p, miR-642a-3p é hsa-miR-642a-3p, miR-4505 é hsa-miR- 4505, miR-4270 é hsa-miR-4270, miR-6721-5p é hsa-miR-6721-5p, miR-7111- 5p é hsa-miR-7111-5p, miR-6791-5p é hsa-miR-6791-5p, miR-7109-5p é hsa- miR-7109-5p, miR-4258 é hsa-miR-4258, miR-6515-3p é hsa-miR-6515-3p, miR- 6851-5p é hsa-miR-6851-5p, miR-6125 é hsa-miR-6125, miR-4749-5p é hsa- miR-4749-5p, miR-4726-5p é hsa-miR-4726-5p, miR-4513 é hsa-miR-4513, miR- 6089 é hsa-miR-6089, miR-6816-5p é hsa-miR-6816-5p, miR-4466 é hsa-miR- 4466, miR-4488 é hsa-miR-4488, miR-6752-5p é hsa-miR-6752-5p, e miR-4739 é hsa-miR-4739. (3) O kit de acordo com (1) ou (2), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d). (4) O kit de acordo com qualquer um de (1) a (3), em que o kit compreende ainda ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo de outros marcadores do câncer de mama; miR-760, miR-602, miR-423-5p, miR- 92a-2-5p, miR-16-5p, miR-451a, miR-135a-3p, miR-486-5p, miR-4257, miR-92b- 5p, miR-1915-3p, miR-718, miR-940, miR-296-5p, miR-23b-3p e miR-92a-3p. (5) O kit de acordo com (4), em que; miR-760 é hsa-miR-760, miR- 602 é hsa-miR-602, miR-423-5p é hsa-miR-423-5p, miR-92a-2-5p é hsa-miR- 92a-2-5p, miR-16-5p é hsa-miR-16-5p, miR-451a é hsa-miR-451a, miR-135a-3p é hsa-miR-135a-3p, miR-486-5p é hsa-miR-486-5p, miR-4257 é hsa-miR-4257, miR-92b-5p é hsa-miR-92b-5p, miR-1915-3p é hsa-miR-1915-3p, miR-718 é hsa-miR-718, miR-940 é hsa-miR-940, miR-296-5p é hsa-miR-296-5p, miR-23b- 3p é hsa-miR-23b-3p, e miR-92a-3p é hsa-miR-92a-3p. (6) O kit de acordo com (4) ou (5), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 236 a 251; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i). (7) O kit de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que o kit compreende ainda ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo de outros marcadores do câncer de mama; miR-658, miR-6842-5p, miR-6124, miR-6765-3p, miR-7106-5p, miR-4534, miR-92b-3p, miR-3135b, miR-4687-3p, miR-762, miR-3619-3p, miR-4467, miR-557, miR-1237-5p, miR-1908-5p, miR- 4286, miR-6885-5p e miR-6763-5p. (8) O kit de acordo com (7), em que; miR-658 é hsa-miR-658, miR- 6842-5p é hsa-miR-6842-5p, miR-6124 é hsa-miR-6124, miR-6765-3p é hsa- miR-6765-3p, miR-7106-5p é hsa-miR-7106-5p, miR-4534 é hsa-miR-4534, miR-92b-3p é hsa-miR-92b-3p, miR-3135b é hsa-miR-3135b, miR-4687-3p é hsa-miR-4687-3p, miR-762 é hsa-miR-762, miR-3619-3p é hsa-miR-3619-3p, miR-4467 é hsa-miR-4467, miR-557 é hsa-miR-557, miR-1237-5p é hsa-miR- 1237-5p, miR-1908-5p é hsa-miR-1908-5p, miR-4286 é hsa-miR-4286, miR- 6885-5p é hsa-miR-6885-5p, e miR-6763-5p é hsa-miR-6763-5p. (9) O kit de acordo com (7) ou (8), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 252 a 269; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n). (10) O kit de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que o kit compreende pelo menos dois ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente a pelo menos dois polinucleotídeos, respectivamente, selecionados a partir do grupo consistindo de todos os marcadores de câncer de mama de acordo com (1) ou (2). (11) Um dispositivo para a detecção de câncer de mama, compreendendo ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes marcadores de câncer de mama: miR-4783-3p, miR-4730, miR-1307- 3p, miR-4634, miR-663a, miR-4532, miR-7704, miR-3178, miR-6729-5p, miR- 6090, miR-4732-5p, miR-3184-5p, miR-6727-5p, miR-6088, miR-4674, miR- 8073, miR-4787-5p, miR-1469, miR-125a-3p, miR-1233-5p, miR-885-3p, miR- 6802-5p, miR-328-5p, miR-6787-5p, miR-8069, miR-6875-5p, miR-1246, miR- 4734, miR-6757-5p, miR-6756-5p, miR-3665, miR-6836-3p, miR-6821-5p, miR- 6805-5p, miR-4728-5p, miR-6726-5p, miR-197-5p, miR-149-3p, miR-6850-5p, miR-4476, miR-6858-5p, miR-564, miR-4763-3p, miR-575, miR-6771-5p, miR- 1231, miR-1908-3p, miR-150-3p, miR-3937, miR-887-3p, miR-3940-5p, miR- 4741, miR-6808-5p, miR-6869-5p, miR-5090, miR-615-5p, miR-8072, miR-128- 1-5p, miR-1238-5p, miR-365a-5p, miR-204-3p, miR-4492, miR-6785-5p, miR- 6511a-5p, miR-4525, miR-1915-5p, miR-3180, miR-6879-5p, miR-1199-5p, miR- 6746-5p, miR-711, miR-663b, miR-4707-3p, miR-6893-5p, miR-4675, miR-4638- 5p, miR-4651, miR-6087, miR-4665-5p, miR-4758-5p, miR-6887-5p, miR-3620- 5p, miR-1909-3p, miR-7641, miR-6724-5p, miR-1343-3p, miR-6780b-5p, miR- 4484, miR-4690-5p, miR-4429, miR-1227-5p, miR-4725-3p, miR-6861-5p, miR- 6812-5p, miR-3197, miR-8059, miR-3185, miR-4706, miR-4497, miR-3131, miR- 6806-5p, miR-187-5p, miR-3180-3p, miR-6848-5p, miR-6820-5p, miR-6800-5p, miR-6717-5p, miR-6795-5p, miR-4632-5p, miR-665, miR-6778-5p, miR-3663-3p, miR-4689, miR-211-3p, miR-6511b-5p, miR-4750-5p, miR-6126, miR-614, miR- 7110-5p, miR-744-5p, miR-6769a-5p, miR-4792, miR-5787, miR-6798-5p, miR- 6781-5p, miR-4419b, miR-4446-3p, miR-4259, miR-5572, miR-6075, miR-296- 3p, miR-6891-5p, miR-4745-5p, miR-6775-5p, miR-6870-5p, miR-920, miR- 4530, miR-6819-5p, miR-6825-5p, miR-7847-3p, miR-6131, miR-4433-3p, miR- 1228-5p, miR-6743-5p, miR-1268a, miR-3917, miR-6786-5p, miR-3154, miR- 638, miR-6741-5p, miR-6889-5p, miR-6840-3p, miR-6510-5p, miR-3188, miR- 551b-5p, miR-5001-5p, miR-1268b, miR-7107-5p, miR-6824-5p, miR-6732-5p, miR-371a-5p, miR-6794-5p, miR-6779-5p, miR-4271, miR-5195-3p, miR-6762- 5p, miR-939-5p, miR-1247-3p, miR-6777-5p, miR-6722-3p, miR-3656, miR- 4688, miR-3195, miR-6766-5p, miR-4447, miR-4656, miR-7108-5p, miR-3191- 3p, miR-1273g-3p, miR-4463, miR-2861, miR-3196, miR-6877-5p, miR-3679-5p, miR-4442, miR-6789-5p, miR-6782-5p, miR-486-3p, miR-6085, miR-4746-3p, miR-619-5p, miR-937-5p, miR-6803-5p, miR-4298, miR-4454, miR-4459, miR- 7150, miR-6880-5p, miR-4449, miR-8063, miR-4695-5p, miR-6132, miR-6829- 5p, miR-4486, miR-6805-3p, miR-6826-5p, miR-4508, miR-1343-5p, miR-7114- 5p, miR-3622a-5p, miR-6765-5p, miR-7845-5p, miR-3960, miR-6749-5p, miR- 1260b, miR-6799-5p, miR-4723-5p, miR-6784-5p, miR-5100, miR-6769b-5p, miR-1207-5p, miR-642a-3p, miR-4505, miR-4270, miR-6721-5p, miR-7111-5p, miR-6791-5p, miR-7109-5p, miR-4258, miR-6515-3p, miR-6851-5p, miR-6125, miR-4749-5p, miR-4726-5p, miR-4513, miR-6089, miR-6816-5p, miR-4466, miR- 4488, miR-6752-5p e miR-4739. (12) O dispositivo de acordo com (11), em que; miR-4783-3p é hsa- miR-4783-3p, miR-4730 é hsa-miR-4730, miR-1307-3p é hsa-miR-1307-3p, miR- 4634 é hsa-miR-4634, miR-663a é hsa-miR-663a, miR-4532 é hsa-miR-4532, miR-7704 é hsa-miR-7704, miR-3178 é hsa-miR-3178, miR-6729-5p é hsa-miR- 6729-5p, miR-6090 é hsa-miR-6090, miR-4732-5p é hsa-miR-4732-5p, miR- 3184-5p é hsa-miR-3184-5p, miR-6727-5p é hsa-miR-6727-5p, miR-6088 é hsa- miR-6088, miR-4674 é hsa-miR-4674, miR-8073 é hsa-miR-8073, miR-4787-5p é hsa-miR-4787-5p, miR-1469 é hsa-miR-1469, miR-125a-3p é hsa-miR-125a- 3p, miR-1233-5p é hsa-miR-1233-5p, miR-885-3p é hsa-miR-885-3p, miR-6802- 5p é hsa-miR-6802-5p, miR-328-5p é hsa-miR-328-5p, miR-6787-5p é hsa-miR- 6787-5p, miR-8069 é hsa-miR-8069, miR-6875-5p é hsa-miR-6875-5p, miR- 1246 é hsa-miR-1246, miR-4734 é hsa-miR-4734, miR-6757-5p é hsa-miR-6757- 5p, miR-6756-5p é hsa-miR-6756-5p, miR-3665 é hsa-miR-3665, miR-6836-3p é hsa-miR-6836-3p, miR-6821-5p é hsa-miR-6821-5p, miR-6805-5p é hsa-miR- 6805-5p, miR-4728-5p é hsa-miR-4728-5p, miR-6726-5p é hsa-miR-6726-5p, miR-197-5p é hsa-miR-197-5p, miR-149-3p é hsa-miR-149-3p, miR-6850-5p é hsa-miR-6850-5p, miR-4476 é hsa-miR-4476, miR-6858-5p é hsa-miR-6858-5p, miR-564 é hsa-miR-564, miR-4763-3p é hsa-miR-4763-3p, miR-575 é hsa-miR- 575, miR-6771-5p é hsa-miR-6771-5p, miR-1231 é hsa-miR-1231, miR-1908-3p é hsa-miR-1908-3p, miR-150-3p é hsa-miR-150-3p, miR-3937 é hsa-miR-3937, miR-887-3p é hsa-miR-887-3p, miR-3940-5p é hsa-miR-3940-5p, miR-4741 é hsa-miR-4741, miR-6808-5p é hsa-miR-6808-5p, miR-6869-5p é hsa-miR-6869- 5p, miR-5090 é hsa-miR-5090, miR-615-5p é hsa-miR-615-5p, miR-8072 é hsa- miR-8072, miR-128-1-5p é hsa-miR-128-1-5p, miR-1238-5p é hsa-miR-1238-5p, miR-365a-5p é hsa-miR-365a-5p, miR-204-3p é hsa-miR-204-3p, miR-4492 é hsa-miR-4492, miR-6785-5p é hsa-miR-6785-5p, miR-6511a-5p é hsa-miR- 6511a-5p, miR-4525 é hsa-miR-4525, miR-1915-5p é hsa-miR-1915-5p, miR- 3180 é hsa-miR-3180, miR-6879-5p é hsa-miR-6879-5p, miR-1199-5p é hsa- miR-1199-5p, miR-6746-5p é hsa-miR-6746-5p, miR-711 é hsa-miR-711, miR- 663b é hsa-miR-663b, miR-4707-3p é hsa-miR-4707-3p, miR-6893-5p é hsa- miR-6893-5p, miR-4675 é hsa-miR-4675, miR-4638-5p é hsa-miR-4638-5p, miR- 4651 é hsa-miR-4651, miR-6087 é hsa-miR-6087, miR-4665-5p é hsa-miR-4665- 5p, miR-4758-5p é hsa-miR-4758-5p, miR-6887-5p é hsa-miR-6887-5p, miR- 3620-5p é hsa-miR-3620-5p, miR-1909-3p é hsa-miR-1909-3p, miR-7641 é hsa- miR-7641, miR-6724-5p é hsa-miR-6724-5p, miR-1343-3p é hsa-miR-1343-3p, miR-6780b-5p é hsa-miR-6780b-5p, miR-4484 é hsa-miR-4484, miR-4690-5p é hsa-miR-4690-5p, miR-4429 é hsa-miR-4429, miR-1227-5p é hsa-miR-1227-5p, miR-4725-3p é hsa-miR-4725-3p, miR-6861-5p é hsa-miR-6861-5p, miR-6812- 5p é hsa-miR-6812-5p, miR-3197 é hsa-miR-3197, miR-8059 é hsa-miR-8059, miR-3185 é hsa-miR-3185, miR-4706 é hsa-miR-4706, miR-4497 é hsa-miR- 4497, miR-3131 é hsa-miR-3131, miR-6806-5p é hsa-miR-6806-5p, miR-187-5p é hsa-miR-187-5p, miR-3180-3p é hsa-miR-3180-3p, miR-6848-5p é hsa-miR- 6848-5p, miR-6820-5p é hsa-miR-6820-5p, miR-6800-5p é hsa-miR-6800-5p, miR-6717-5p é hsa-miR-6717-5p, miR-6795-5p é hsa-miR-6795-5p, miR-4632- 5p é hsa-miR-4632-5p, miR-665 é hsa-miR-665, miR-6778-5p é hsa-miR-6778- 5p, miR-3663-3p é hsa-miR-3663-3p, miR-4689 é hsa-miR-4689, miR-211-3p é hsa-miR-211-3p, miR-6511b-5p é hsa-miR-6511b-5p, miR-4750-5p é hsa-miR- 4750-5p, miR-6126 é hsa-miR-6126, miR-614 é hsa-miR-614, miR-7110-5p é hsa-miR-7110-5p, miR-744-5p é hsa-miR-744-5p, miR-6769a-5p é hsa-miR- 6769a-5p, miR-4792 é hsa-miR-4792, miR-5787 é hsa-miR-5787, miR-6798-5p é hsa-miR-6798-5p, miR-6781-5p é hsa-miR-6781-5p, miR-4419b é hsa-miR- 4419b, miR-4446-3p é hsa-miR-4446-3p, miR-4259 é hsa-miR-4259, miR-5572 é hsa-miR-5572, miR-6075 é hsa-miR-6075, miR-296-3p é hsa-miR-296-3p, miR-6891-5p é hsa-miR-6891-5p, miR-4745-5p é hsa-miR-4745-5p, miR-6775- 5p é hsa-miR-6775-5p, miR-6870-5p é hsa-miR-6870-5p, miR-920 é hsa-miR- 920, miR-4530 é hsa-miR-4530, miR-6819-5p é hsa-miR-6819-5p, miR-6825-5p é hsa-miR-6825-5p, miR-7847-3p é hsa-miR-7847-3p, miR-6131 é hsa-miR- 6131, miR-4433-3p é hsa-miR-4433-3p, miR-1228-5p é hsa-miR-1228-5p, miR- 6743-5p é hsa-miR-6743-5p, miR-1268a é hsa-miR-1268a, miR-3917 é hsa-miR- 3917, miR-6786-5p é hsa-miR-6786-5p, miR-3154 é hsa-miR-3154, miR-638 é hsa-miR-638, miR-6741-5p é hsa-miR-6741-5p, miR-6889-5p é hsa-miR-6889- 5p, miR-6840-3p é hsa-miR-6840-3p, miR-6510-5p é hsa-miR-6510-5p, miR- 3188 é hsa-miR-3188, miR-551b-5p é hsa-miR-551b-5p, miR-5001-5p é hsa- miR-5001-5p, miR-1268b é hsa-miR-1268b, miR-7107-5p é hsa-miR-7107-5p, miR-6824-5p é hsa-miR-6824-5p, miR-6732-5p é hsa-miR-6732-5p, miR-371a- 5p é hsa-miR-371a-5p, miR-6794-5p é hsa-miR-6794-5p, miR-6779-5p é hsa- miR-6779-5p, miR-4271 é hsa-miR-4271, miR-5195-3p é hsa-miR-5195-3p, miR- 6762-5p é hsa-miR-6762-5p, miR-939-5p é hsa-miR-939-5p, miR-1247-3p é hsa- miR-1247-3p, miR-6777-5p é hsa-miR-6777-5p, miR-6722-3p é hsa-miR-6722- 3p, miR-3656 é hsa-miR-3656, miR-4688 é hsa-miR-4688, miR-3195 é hsa-miR- 3195, miR-6766-5p é hsa-miR-6766-5p, miR-4447 é hsa-miR-4447, miR-4656 é hsa-miR-4656, miR-7108-5p é hsa-miR-7108-5p, miR-3191-3p é hsa-miR-3191- 3p, miR-1273g-3p é hsa-miR-1273g-3p, miR-4463 é hsa-miR-4463, miR-2861 é hsa-miR-2861, miR-3196 é hsa-miR-3196, miR-6877-5p é hsa-miR-6877-5p, miR-3679-5p é hsa-miR-3679-5p, miR-4442 é hsa-miR-4442, miR-6789-5p é hsa-miR-6789-5p, miR-6782-5p é hsa-miR-6782-5p, miR-486-3p é hsa-miR-486- 3p, miR-6085 é hsa-miR-6085, miR-4746-3p é hsa-miR-4746-3p, miR-619-5p é hsa-miR-619-5p, miR-937-5p é hsa-miR-937-5p, miR-6803-5p é hsa-miR-6803- 5p, miR-4298 é hsa-miR-4298, miR-4454 é hsa-miR-4454, miR-4459 é hsa-miR- 4459, miR-7150 é hsa-miR-7150, miR-6880-5p é hsa-miR-6880-5p, miR-4449 é hsa-miR-4449, miR-8063 é hsa-miR-8063, miR-4695-5p é hsa-miR-4695-5p, miR-6132 é hsa-miR-6132, miR-6829-5p é hsa-miR-6829-5p, miR-4486 é hsa- miR-4486, miR-6805-3p é hsa-miR-6805-3p, miR-6826-5p é hsa-miR-6826-5p, miR-4508 é hsa-miR-4508, miR-1343-5p é hsa-miR-1343-5p, miR-7114-5p é hsa-miR-7114-5p, miR-3622a-5p é hsa-miR-3622a-5p, miR-6765-5p é hsa-miR- 6765-5p, miR-7845-5p é hsa-miR-7845-5p, miR-3960 é hsa-miR-3960, miR- 6749-5p é hsa-miR-6749-5p, miR-1260b é hsa-miR-1260b, miR-6799-5p é hsa- miR-6799-5p, miR-4723-5p é hsa-miR-4723-5p, miR-6784-5p é hsa-miR-6784- 5p, miR-5100 é hsa-miR-5100, miR-6769b-5p é hsa-miR-6769b-5p, miR-1207- 5p é hsa-miR-1207-5p, miR-642a-3p é hsa-miR-642a-3p, miR-4505 é hsa-miR- 4505, miR-4270 é hsa-miR-4270, miR-6721-5p é hsa-miR-6721-5p, miR-7111- 5p é hsa-miR-7111-5p, miR-6791-5p é hsa-miR-6791-5p, miR-7109-5p é hsa- miR-7109-5p, miR-4258 é hsa-miR-4258, miR-6515-3p é hsa-miR-6515-3p, miR- 6851-5p é hsa-miR-6851-5p, miR-6125 é hsa-miR-6125, miR-4749-5p é hsa- miR-4749-5p, miR-4726-5p é hsa-miR-4726-5p, miR-4513 é hsa-miR-4513, miR- 6089 é hsa-miR-6089, miR-6816-5p é hsa-miR-6816-5p, miR-4466 é hsa-miR- 4466, miR-4488 é hsa-miR-4488, miR-6752-5p é hsa-miR-6752-5p, e miR-4739 é hsa-miR-4739. (13) O dispositivo de acordo com (11) ou (12), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d). (14) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (13), em que o dispositivo compreende ainda ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo de outros marcadores do câncer de mama; miR-760, miR-602, miR- 423-5p, miR-92a-2-5p, miR-16-5p, miR-451a, miR-135a-3p, miR-486-5p, miR- 4257, miR-92b-5p, miR-1915-3p, miR-718, miR-940, miR-296-5p, miR-23b-3p e miR-92a-3p. (15) O dispositivo de acordo com (14), em que; miR-760 é hsa-miR- 760, miR-602 é hsa-miR-602, miR-423-5p é hsa-miR-423-5p, miR-92a-2-5p é hsa-miR-92a-2-5p, miR-16-5p é hsa-miR-16-5p, miR-451a é hsa-miR-451a, miR-135a-3p é hsa-miR-135a-3p, miR-486-5p é hsa-miR-486-5p, miR-4257 é hsa-miR-4257, miR-92b-5p é hsa-miR-92b-5p, miR-1915-3p é hsa-miR-1915-3p, miR-718 é hsa-miR-718, miR-940 é hsa-miR-940, miR-296-5p é hsa-miR-296- 5p, miR-23b-3p é hsa-miR-23b-3p, e miR-92a-3p é hsa-miR-92a-3p. (16) O dispositivo de acordo com (14) ou (15), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 236 a 251; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i). (17) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (16), em que o dispositivo compreende ainda ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo de outros marcadores do câncer de mama; miR-658, miR-6842-5p, miR-6124, miR-6765-3p, miR-7106-5p, miR-4534, miR-92b-3p, miR-3135b, miR- 4687-3p, miR-762, miR-3619-3p, miR-4467, miR-557, miR-1237-5p, miR-1908- 5p, miR-4286, miR-6885-5p e miR-6763-5p. (18) O dispositivo de acordo com (17), em que; miR-658 é hsa-miR- 658, miR-6842-5p é hsa-miR-6842-5p, miR-6124 é hsa-miR-6124, miR-6765-3p é hsa-miR-6765-3p, miR-7106-5p é hsa-miR-7106-5p, miR-4534 é hsa-miR- 4534, miR-92b-3p é hsa-miR-92b-3p, miR-3135b é hsa-miR-3135b, miR-4687- 3p é hsa-miR-4687-3p, miR-762 é hsa-miR-762, miR-3619-3p é hsa-miR-3619- 3p, miR-4467 é hsa-miR-4467, miR-557 é hsa-miR-557, miR-1237-5p é hsa- miR-1237-5p, miR-1908-5p é hsa-miR-1908-5p, miR-4286 é hsa-miR-4286, miR- 6885-5p é hsa-miR-6885-5p, e miR-6763-5p é hsa-miR-6763-5p. (19) O dispositivo de acordo com (17) ou (18), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 252 a 269; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n). (20) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (19), em que o dispositivo é para a medição baseada na técnica de hibridização. (21) O dispositivo de acordo com (20), em que a técnica de hibridização é uma técnica de matriz de ácido nucleico. (22) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (21), em que o dispositivo compreende pelo menos dois ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente a pelo menos dois polinucleotídeos, respectivamente, selecionados a partir de todos os marcadores de câncer de mama de acordo com (11) ou (12). (23) Um método para a detecção do câncer da mama, compreendendo a medição do(s) nível(eis) de expressão de ácido(s) nucleico(s) alvo em uma amostra de um sujeito utilizando um kit de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (22), e a avaliação in vitro se o sujeito tem ou não o câncer de mama usando o(s) nível(eis) de expressão mensurado(s) e o(s) nível(eis) de expressão de controle obtido(s) de uma amostra a partir de um sujeito saudável medido da mesma maneira. (24) O método de acordo com (23), em que o sujeito é um ser humano. (25) O método de acordo com (23) ou (24), em que a amostra é sangue, soro, ou plasma.

DEFINIÇÃO DE TERMOS

[0030] Os termos utilizados na presente divulgação são definidos tal como descrito abaixo.

[0031] As abreviaturas ou termos como “nucleotídeo”, “polinucleotídeo”, “DNA”, e “RNA” utilizados na presente invenção respeitam as “Diretrizes para a elaboração de relatório descritivo contendo sequências de nucleotídeos e/ou aminoácidos (Guidelines for the preparation of specification which contain nucleotide and/or amino acid sequences)” (editado pelo Japan Patent Office) e o uso comum no estado da técnica.

[0032] O termo “polinucleotídeo”, utilizado na presente invenção refere-se a um ácido nucleico incluindo qualquer RNA, DNA e RNA/DNA (quimera). O DNA inclui qualquer DNA, seja cDNA, DNA genômico, e DNA sintético. O RNA inclui qualquer RNA, como RNA total, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, RNA não codificante e RNA sintético. “DNA sintético” e “RNA sintético” utilizados no presente referem-se a um DNA e RNA artificialmente preparados utilizando, por exemplo, um sintetizador automático de ácidos nucleicos, com base em sequências nucleotídicas pré-determinadas (que podem ser quaisquer sequências naturais e não naturais). A expressão “sequência não natural” utilizada no presente destina-se a ser utilizada em um sentido amplo e inclui, por exemplo, uma sequência que compreende a substituição, deleção, inserção e/ou adição de um ou mais nucleotídeos (ou seja, uma sequência variante) e uma sequência que compreende um ou mais nucleotídeos modificados (ou seja, uma sequência modificada), que são diferentes da sequência natural. O termo “polinucleotídeo” utilizado no presente é usado de maneira alternada com o termo “ácido nucleico”.

[0033] O termo “fragmento” utilizado na presente invenção refere- se a um polinucleotídeo (incluindo oligonucleotídeo) possuindo uma sequência nucleotídica que consiste de uma porção consecutiva de um polinucleotídeo e, desejavelmente, tem um comprimento de 15 ou mais nucleotídeos, de preferência 17 ou mais nucleotídeos, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos.

[0034] O termo “gene” utilizado na presente invenção destina-se a incluir não apenas RNA e DNA de fita dupla, como também cada DNA de fita simples, tal como uma fita positiva (ou uma fita sense) ou uma fita complementar (ou uma fita antisense) constituindo o duplexo. O gene não é particularmente limitado pelo seu comprimento. Assim, o “gene” utilizado na presente invenção inclui qualquer DNA de fita dupla incluindo o DNA genômico humano, DNA de fita simples (fita positiva), DNA de fita simples possuindo uma sequência complementar da fita positiva (fita complementar) incluindo cDNA, microRNA (miRNA), e seus fragmentos, e seus transcritos, salvo quando indicação de outra forma. O “gene” inclui não apenas um “gene” representado por uma sequência nucleotídica específica (ou SEQ ID NO), mas também “ácidos nucleicos” que codificam RNA possuindo funções biológicas equivalentes a um RNA codificado pelo gene, por exemplo, um congênere (ou seja, um homólogo ou ortólogo), uma forma variante (por exemplo, polimorfo genético), e um derivado do mesmo. Exemplos específicos de tal “ácido nucleico” que codifica um congênere, um variante, ou derivado pode incluir um “ácido nucleico” que possui uma sequência de nucleotídeos que hibridiza sob condições estringentes descritas mais adiante com uma sequência complementar à sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica pela substituição de U por T. Independentemente se existe ou não uma diferença na região funcional, o(s) “gene(s)” pode(m) compreender, por exemplo, região(ões) de regulação da expressão, região(ões)codificante(s), éxon(s) ou íntron(s). O “gene” pode estar contido em uma célula, ou pode existir sozinho após ser libertado para o exterior de uma célula. Alternativamente, o “gene” pode estar em um estado fechado em uma vesícula denominada exossomo.

[0035] O termo “exossomo” conforme utilizado na presente invenção refere-se a uma vesícula que é encapsulada por uma bicamada lipídica e secretada a partir de uma célula. O exossomo é derivado a partir de um endossomo multivesicular e pode incorporar biomateriais como “gene(s)” (por exemplo, RNA ou DNA) ou proteína(s) quando liberado para um ambiente extracelular. O exossomo é conhecido por estar contido em um fluido corporal tal como sangue, soro, plasma, soro ou linfa.

[0036] O termo “transcrito” utilizado na presente invenção refere-se ao RNA sintetizado com a sequência de DNA de um gene como um molde. A RNA polimerase se liga a um local denominado promotor localizado a montante do gene e adiciona ribonucleotídeos complementares na sequência de nucleotídeos do DNA na extremidade 3' para sintetizar um RNA. Este RNA contém não apenas o próprio gene, com também toda a sequência de um sítio de iniciação da transcrição até o fim de uma sequência poliA, incluindo região(ões) de controle da expressão, região(ões) codificante(s), éxon(s) ou íntron(s).

[0037] A menos que especificado de outra forma, o termo “microRNA (miRNA)” utilizado na presente invenção pretende designar um RNA não codificante de 15 a 25 nucleotídeos que é transcrito como um RNA precursor que tem uma estrutura similar a um grampo de cabelo (hairpin-like), clivado por uma enzima de clivagem de dsRNA que possui atividade de clivagem de RNAase III, e integrado em um complexo de proteínas denominado RISC, e que está envolvido na supressão da tradução do mRNA. O termo “miRNA” utilizado na presente invenção, inclui não apenas um “miRNA” representado por uma sequência nucleotídica específica (ou SEQ ID NO), como também um “miRNA” precursor (pré-miRNA ou pri-miRNA), e miRNAs possuindo funções biológicas equivalentes ao mesmo, por exemplo, um congênere (ou seja, um homólogo ou ortólogo), uma forma variante (por exemplo, um polimorfo genético), e um derivado do mesmo. Tal precursor, congênere, variante ou derivado pode ser especificamente identificado utilizando miRBase Release 20 (http://www.mirbase.org/), e os seus exemplos podem incluir um “miRNA” com uma sequência de nucleotídeos que hibridiza sob condições estringentes descritas mais adiante a uma sequência complementar de qualquer sequência de nucleotídeos particular, representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871. O termo “miRNA” utilizado na presente invenção pode ser um produto gênico de um gene miR. Tal produto gênico inclui um miRNA maduro (por exemplo, de 15 a 25- nucleotídeos ou 19 a 25 nucleotídeos de RNA não codificante envolvidos na supressão da tradução de mRNA, tal como descrito acima) ou um miRNA precursor (por exemplo, pré- miRNA ou pri-miRNA conforme descrito acima).

[0038] O termo “sonda” utilizado na presente invenção inclui um polinucleotídeo que é usado para detectar especificamente um RNA resultante da expressão de um gene ou polinucleotídeo derivado do RNA, e/ou um polinucleotídeo complementar aos mesmos.

[0039] O termo “primer” utilizado na presente invenção inclui um polinucleotídeo que reconhece e amplifica especificamente um RNA resultante da expressão de um gene ou polinucleotídeo derivado do RNA, e/ou um polinucleotídeo complementar aos mesmos. Neste contexto, o polinucleotídeo complementar (fita complementar ou fita reversa) significa um polinucleotídeo em uma relação complementar dos pares de bases A:T (U) e G:C, com a sequência de comprimento total de um polinucleotídeo consistindo de uma sequência de nucleotídeos definida por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, ou uma sequência parcial do mesmo (aqui, esta sequência de comprimento total ou parcial é referida como uma fita positiva por uma questão de conveniência). No entanto, tal cadeia complementar não está limitada a uma sequência totalmente complementar da sequência de nucleotídeos alvo de fita positiva e pode ter uma relação de complementaridade de uma forma que permite a hibridização sob condições estringentes com o alvo de fita positiva.

[0040] O termo “condições estringentes” utilizado na presente invenção refere-se às condições sob as quais uma sonda de ácido nucleico hibridiza com a sua sequência alvo em uma extensão maior (por exemplo, valores de medição iguais ou maiores do que “(uma média dos valores de medição de fundo) + (um desvio padrão dos valores de medição do fundo) x 2”) do que a outras sequências. As condições estringentes são dependentes de uma sequência e diferem dependendo de um ambiente em que a hibridização é realizada. Uma sequência alvo 100% complementar à sonda de ácido nucleico pode ser identificada pelo controle da estringência das condições de hibridização e/ou lavagem. Os exemplos específicos de “condições estringentes” serão mencionados mais adiante.

[0041] O termo “valor Tm” utilizado na presente invenção significa uma temperatura na qual a porção de fita dupla de um polinucleotídeo é desnaturada em fitas simples de modo a existir fitas duplas e fitas simples na proporção de 1:1.

[0042] O termo “variante” utilizado na presente invenção significa, no caso de um ácido nucleico, um ácido nucleico variante natural atribuído a polimorfismo, mutação, ou similar; um variante contendo deleção, substituição, adição ou inserção de 1 ou 2 ou mais nucleotídeos em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T , ou uma sequência parcial do mesmo; variante que exibe uma porcentagem (%) de identidade de aproximadamente 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, cerca de 99% ou mais para cada uma destas sequências nucleotídicas ou uma sequência parcial das mesmas; ou um ácido nucleico que hibridiza sob condições estringentes definidas acima a um polinucleotídeo ou oligonucleotídeo compreendendo cada uma destas sequências nucleotídicas ou uma sequência parcial das mesmas.

[0043] Os termos “vários”, “diversos” ou “múltiplos” utilizados na presente invenção significa um número inteiro de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2.

[0044] O “variante” usado na presente invenção pode ser preparado pelo uso de uma técnica bem conhecida, tal como a mutagênese sítio- dirigida ou mutagênese baseada em PCR.

[0045] O termo “percentagem (%) de identidade” utilizado na presente invenção pode ser determinado com ou sem a introdução de lacunas (gaps), utilizando um sistema de pesquisa de proteína ou gene baseado no BLAST ou FASTA descrito acima (Zheng Zhang et al., 2000, J. Comput. Biol., Vol. 7, p. 203-214; Altschul, S.F. et al., 1990, Journal of Molecular Biology, Vol. 215, p. 403-410; e Pearson, W.R. et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 85, p. 2444-2448).

[0046] O termo “derivado” utilizado na presente invenção pretende abranger um ácido nucleico modificado, por exemplo, um derivado marcado com um fluoróforo ou similar, um derivado contendo um nucleotídeo modificado (por exemplo, um nucleotídeo contendo um grupo como halogêneo, alquila, tais como metila, alcóxi tal como metóxi, tio, ou carboximetilcelulose, e um nucleotídeo que foi submetido ao rearranjo de bases, saturação de dupla ligação, desaminação, substituição de uma molécula de oxigênio por um átomo de enxofre, etc.), PNA (ácido nucleico peptídico; Nielsen, P.E. et al, 1991, Science, Vol 254, p 1497500), e LNA (ácido nucleico bloqueado (LNA - Locked Nucleic Acid); Obika, S. et al, 1998, Tetrahedron Lett., Vol 39, p 5401-5404) sem limitar o escopo da invenção.

[0047] O “ácido nucleico” utilizado na presente invenção capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo selecionado a partir dos miRNAs marcadores de câncer de mama descritos acima é um ácido nucleico sintetizado ou preparado e inclui especificamente uma “sonda de ácido nucleico” ou “primer”. O “ácido nucleico” é utilizado diretamente ou indiretamente para a detecção da presença ou ausência do câncer de mama em um sujeito, para o diagnóstico da presença ou ausência do câncer de mama em um sujeito, ou para determinar a severidade do câncer de mama, a presença ou ausência de melhora do câncer de mama, ou o grau de melhora do câncer de mama, ou a sensibilidade terapêutica do câncer de mama, ou para o rastreio de uma substância candidata útil na prevenção, melhora ou tratamento do câncer de mama. O “ácido nucleico” inclui um nucleotídeo, um oligonucleotídeo, e um polinucleotídeo capaz de reconhecer especificamente e de se ligar a um transcrito representado por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871 ou um ácido nucleico de cDNA in vivo sintético dos mesmos, particularmente, em uma amostra tal como um fluido corporal (por exemplo, sangue ou urina), em relação ao desenvolvimento do câncer de mama. O nucleotídeo, oligonucleotídeo, e polinucleotídeo podem ser eficazmente usados como sondas para detectar o gene supramencionado expresso in vivo em tecidos, células, ou similar, com base nas propriedades descritas acima, ou como primers para amplificar o gene supramencionado expresso in vivo.

[0048] O termo “detecção” utilizado na presente invenção é utilizado de maneira alternada com os termos “exame”, “medição”, “detecção”, ou “apoio à decisão”. O termo “avaliação” utilizado na presente invenção pretende incluir o diagnóstico ou apoio à avaliação com base nos resultados do exame ou resultados da medição.

[0049] O termo “sujeito” utilizado na presente invenção significa um mamífero, tal como um primata, incluindo humano e chimpanzé, um animal de estimação, incluindo o cão e gato, um animal de rebanho incluindo gado, cavalo, ovelha, cabra e um roedor, incluindo um rato e camundongo. O termo “sujeito saudável” também significa tal mamífero sem o câncer a ser detectado.

[0050] O termo “P” ou “valor de P” utilizado na presente invenção refere-se a uma probabilidade em que uma estatística mais extrema quanto àquela que é efetivamente calculada a partir de dados sob uma hipótese nula é observada em um teste estatístico. Assim, um “P” menor ou “valor de P” menor é considerado como tendo uma diferença mais significativa entre os sujeitos sendo comparados.

[0051] O termo “sensibilidade” utilizado na presente invenção significa um valor de (o número de verdadeiros positivos)/(número de verdadeiros positivos + o número de falsos negativos). Alta sensibilidade permite que o câncer de mama seja detectado precocemente, levando à ressecção completa dos locais com câncer e redução da taxa de recorrência.

[0052] O termo “especificidade” utilizado na presente invenção significa um valor (do número de verdadeiros negativos) / (número de verdadeiros negativos + o número de falsos positivos). Uma alta especificidade previne a realização de exame adicional desnecessário para sujeitos saudáveis que podem ter sido mal interpretados como sendo pacientes com câncer de mama, levando à redução de ônus sobre os pacientes e redução de despesas médicas.

[0053] O termo “acurácia” utilizado na presente invenção significa um valor do (número de verdadeiros positivos + número de verdadeiros negativos) / (número total de casos). A acurácia indica a proporção de amostras que são identificadas corretamente em todas as amostras, e serve como um indicador primário para avaliar o desempenho de detecção.

[0054] A “amostra” utilizada na presente invenção que é submetida a determinação, detecção ou diagnóstico refere-se a um tecido e material biológico nos quais a expressão do gene da presente invenção varia quando o câncer de mama se desenvolve, quando o câncer de mama progride, ou quando efeitos terapêuticos sobre o câncer de mama são exercidos. Especificamente, a “amostra” refere-se a um tecido de mama, um canal vascular peripancreático, um linfonodo, e órgão, um órgão com suspeita de ter metástase, a pele, um fluido corporal tal como o sangue, urina, saliva, suor, ou exsudados teciduais, soro ou plasma preparado a partir do sangue, fezes, cabelo, e similares. A “amostra” refere-se ainda a uma amostra biológica extraída dela, especificamente, um gene, tal como RNA ou miRNA.

[0055] O termo “gene hsa-miR-4783-3p” ou “hsa-miR-4783-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4783-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019947) descrito na SEQ ID NO: 1, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4783-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4783” (n° de acesso miRBase: MI0017428, SEQ ID NO: 270) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4783-3p”.

[0056] O termo “gene hsa-miR-4730” ou “hsa-miR-4730” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-4730 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019852) descrito na SEQ ID NO: 2, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4730 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4730” (n° de acesso miRBase: MI0017367, SEQ ID NO: 271) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4730”.

[0057] O termo “gene hsa-miR-1307-3p” ou “hsa-miR-1307-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1307-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005951) descrito na SEQ ID NO: 3, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-1307-3p pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1307” (n° de acesso miRBase: MI0006444, SEQ ID NO: 272) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1307-3p”.

[0058] O termo “gene hsa-miR-4634” ou “hsa-miR-4634” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-4634 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019691) descrito na SEQ ID NO: 4, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4634 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4634” (n° de acesso miRBase: MI0017261, SEQ ID NO: 273) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4634”.

[0059] O termo “gene hsa-miR-663a” ou “hsa-miR-663a” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-663a (n° de acesso miRBase: MIMAT0003326) descrito na SEQ ID NO: 5, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-663a pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-663a” (n° de acesso miRBase: MI0003672, SEQ ID NO: 274) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-663a”.

[0060] O termo “gene hsa-miR-4532” ou “hsa-miR-4532” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4532 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019071) descrito na SEQ ID NO: 6, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4532 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4532” (n° de acesso miRBase: MI0016899, SEQ ID NO: 275) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4532”.

[0061] O termo “gene hsa-miR-7704” ou “hsa-miR-7704” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7704 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030019) descrito na SEQ ID NO: 7, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-7704 pode ser obtido por um método descrito em Swaminathan S et al., 2013, Biochem Biophys Res Commun, Vol. 434, p. 228-234. Além disso, “hsa-mir-7704” (n° de acesso miRBase: MI0025240, SEQ ID NO: 276) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7704”.

[0062] O termo “gene hsa-miR-3178” ou “hsa-miR-3178” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3178 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015055) descrito na SEQ ID NO: 8, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3178 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3178” (n° de acesso miRBase: MI0014212, SEQ ID NO: 277) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3178”.

[0063] O termo “gene hsa-miR-6729-5p” ou “hsa-miR-6729-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6729-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027359) descrito na SEQ ID NO: 9, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6729-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6729” (n° de acesso miRBase: MI0022574, SEQ ID NO: 278) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6729-5p”.

[0064] O termo “gene hsa-miR-6090” ou “hsa-miR-6090” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-6090 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023715) descrito na SEQ ID NO: 10, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6090 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6090” (n° de acesso miRBase: MI0020367, SEQ ID NO: 279) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6090”.

[0065] O termo “gene hsa-miR-4732-5p” ou “hsa-miR-4732-5p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-4732-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019855) descrito na SEQ ID NO: 11, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4732-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4732” (n° de acesso miRBase: MI0017369, SEQ ID NO: 280) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4732-5p”.

[0066] O termo “gene hsa-miR-3184-5p” ou “hsa-miR-3184-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3184-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0015064) descrito na SEQ ID NO: 12, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3184-5p pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3184” (n° de acesso miRBase: MI0014226, SEQ ID NO: 281) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3184-5p”.

[0067] O termo “gene hsa-miR-6727-5p” ou “hsa-miR-6727-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6727-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027355) descrito na SEQ ID NO: 13, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6727-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6727” (n° de acesso miRBase: MI0022572, SEQ ID NO: 282) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6727-5p”.

[0068] O termo “gene hsa-miR-6088” ou “hsa-miR-6088” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6088 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023713) descrito na SEQ ID NO: 14, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6088 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6088” (n° de acesso miRBase: MI0020365, SEQ ID NO: 283) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6088”.

[0069] O termo “gene hsa-miR-4674” ou “hsa-miR-4674” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4674 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019756) descrito na SEQ ID NO: 15, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4674 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4674” (n° de acesso miRBase: MI0017305, SEQ ID NO: 284) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4674”.

[0070] O termo “gene hsa-miR-8073” ou “hsa-miR-8073” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-8073 (n° de acesso miRBase: MIMAT0031000) descrito na SEQ ID NO: 16, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-8073 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480487. Além disso, “hsa-mir-8073” (n° de acesso miRBase: MI0025909, SEQ ID NO: 285) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8073”.

[0071] O termo “gene hsa-miR-4787-5p” ou “hsa-miR-4787-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4787-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019956) descrito na SEQ ID NO: 17, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4787-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4787” (n° de acesso miRBase: MI0017434, SEQ ID NO: 286) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4787-5p”.

[0072] O termo “gene hsa-miR-1469” ou “hsa-miR-1469” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1469 (n° de acesso miRBase: MIMAT0007347) descrito na SEQ ID NO: 18, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-1469 pode ser obtido por um método descrito em Kawaji H et al., 2008, BMC Genomics, Vol. 9, p. 157. Além disso, “hsa-mir-1469” (n° de acesso miRBase: MI0007074, SEQ ID NO: 287) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1469”.

[0073] O termo “gene hsa-miR-125a-3p” ou “hsa-miR-125a-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-125a-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004602) descrito na SEQ ID NO: 19, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 125a-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-125a” (n° de acesso miRBase: MI0000469, SEQ ID NO: 288) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-125a-3p”.

[0074] O termo “gene hsa-miR-1233-5p” ou “hsa-miR-1233-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1233-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022943) descrito na SEQ ID NO: 20, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1233-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1233-1 e hsa-mir-1233-2” (nos de acesso miRBase: MI0006323 e MI0015973, SEQ ID NOs: 289 e 290) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-1233-5p”.

[075] O termo “gene hsa-miR-885-3p” ou “hsa-miR-885-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-885-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004948) descrito na SEQ ID NO: 21, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 885-3p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-885” (n° de acesso miRBase: MI0005560, SEQ ID NO: 291) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-885-3p”.

[076] O termo “gene hsa-miR-6802-5p” ou “hsa-miR-6802-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6802-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027504) descrito na SEQ ID NO: 22, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6802-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6802” (n° de acesso miRBase: MI0022647, SEQ ID NO: 292) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6802-5p”.

[077] O termo “gene hsa-miR-328-5p” ou “hsa-miR-328-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-328-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0026486) descrito na SEQ ID NO: 23, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 328-5p pode ser obtido por um método descrito em Kim J et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 101, p. 360-365. Além disso, “hsa-mir-328” (n° de acesso miRBase: MI0000804, SEQ ID NO: 293) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-328-5p”.

[078] O termo “gene hsa-miR-6787-5p” ou “hsa-miR-6787-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6787-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027474) descrito na SEQ ID NO: 24, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6787-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6787” (n° de acesso miRBase: MI0022632, SEQ ID NO: 294) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6787-5p”.

[079] O termo “gene hsa-miR-8069” ou “hsa-miR-8069” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-8069 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030996) descrito na SEQ ID NO: 25, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-8069 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480487. Além disso, “hsa-mir-8069” (n° de acesso miRBase: MI0025905, SEQ ID NO: 295) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8069”.

[080] O termo “gene hsa-miR-6875-5p” ou “hsa-miR-6875-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6875-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027650) descrito na SEQ ID NO: 26, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6875-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6875” (n° de acesso miRBase: MI0022722, SEQ ID NO: 296) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6875-5p”.

[081] O termo “gene hsa-miR-1246” ou “hsa-miR-1246” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1246 (n° de acesso miRBase: MIMAT0005898) descrito na SEQ ID NO: 27, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-1246 pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1246” (n° de acesso miRBase: MI0006381, SEQ ID NO: 297) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1246”.

[082] O termo “gene hsa-miR-4734” ou “hsa-miR-4734” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4734 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019859) descrito na SEQ ID NO: 28, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4734 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4734” (n° de acesso miRBase: MI0017371, SEQ ID NO: 298) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4734”.

[083] O termo “gene hsa-miR-6757-5p” ou “hsa-miR-6757-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6757-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027414) descrito na SEQ ID NO: 29, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6757-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6757” (n° de acesso miRBase: MI0022602, SEQ ID NO: 299) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6757-5p”.

[084] O termo “gene hsa-miR-6756-5p” ou “hsa-miR-6756-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6756-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027412) descrito na SEQ ID NO: 30, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6756-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6756” (n° de acesso miRBase: MI0022601, SEQ ID NO: 300) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6756-5p”.

[085] O termo “gene hsa-miR-3665” ou “hsa-miR-3665” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3665 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018087) descrito na SEQ ID NO: 31, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3665 pode ser obtido por um método descrito em Xie X et al., 2005, Nature, Vol. 434, p. 338345. Além disso, “hsa-mir-3665” (n° de acesso miRBase: MI0016066, SEQ ID NO: 301) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3665”.

[086] O termo “gene hsa-miR-6836-3p” ou “hsa-miR-6836-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6836-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027575) descrito na SEQ ID NO: 32, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6836-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6836” (n° de acesso miRBase: MI0022682, SEQ ID NO: 302) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6836-3p”.

[087] O termo “gene hsa-miR-6821-5p” ou “hsa-miR-6821-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6821-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027542) descrito na SEQ ID NO: 33, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6821-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6821” (n° de acesso miRBase: MI0022666, SEQ ID NO: 303) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6821-5p”.

[088] O termo “gene hsa-miR-6805-5p” ou “hsa-miR-6805-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6805-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027510) descrito na SEQ ID NO: 34, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6805-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6805” (n° de acesso miRBase: MI0022650, SEQ ID NO: 304) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6805-5p”.

[089] O termo “gene hsa-miR-4728-5p” ou “hsa-miR-4728-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4728-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019849) descrito na SEQ ID NO: 35, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4728-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4728” (n° de acesso miRBase: MI0017365, SEQ ID NO: 305) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4728-5p”.

[090] O termo “gene hsa-miR-6726-5p” ou “hsa-miR-6726-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6726-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027353) descrito na SEQ ID NO: 36, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6726-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6726” (n° de acesso miRBase: MI0022571, SEQ ID NO: 306) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6726-5p”.

[091] O termo “gene hsa-miR-197-5p” ou “hsa-miR-197-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-197-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022691) descrito na SEQ ID NO: 37, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 197-5p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2003, RNA, Vol. 9, p. 175-179. Além disso, “hsa-mir-197” (n° de acesso miRBase: MI0000239, SEQ ID NO: 307) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-197-5p”.

[092] O termo “gene hsa-miR-149-3p” ou “hsa-miR-149-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-149-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004609) descrito na SEQ ID NO: 38, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 149-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-149” (n° de acesso miRBase: MI0000478, SEQ ID NO: 308) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-149-3p”.

[093] O termo “gene hsa-miR-6850-5p” ou “hsa-miR-6850-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6850-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027600) descrito na SEQ ID NO: 39, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6850-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6850” (n° de acesso miRBase: MI0022696, SEQ ID NO: 309) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6850-5p”.

[094] O termo “gene hsa-miR-4476” ou “hsa-miR-4476” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4476 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019003) descrito na SEQ ID NO: 40, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4476 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4476” (n° de acesso miRBase: MI0016828, SEQ ID NO: 310) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4476”.

[095] O termo “gene hsa-miR-6858-5p” ou “hsa-miR-6858-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6858-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027616) descrito na SEQ ID NO: 41, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6858-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6858” (n° de acesso miRBase: MI0022704, SEQ ID NO: 311) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6858-5p”.

[096] O termo “gene hsa-miR-564” ou “hsa-miR-564” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-564 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003228) descrito na SEQ ID NO: 42, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-564 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-564” (n° de acesso miRBase: MI0003570, SEQ ID NO: 312) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-564”.

[097] O termo “gene hsa-miR-4763-3p” ou “hsa-miR-4763-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4763-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019913) descrito na SEQ ID NO: 43, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4763-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4763” (n° de acesso miRBase: MI0017404, SEQ ID NO: 313) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4763-3p”.

[098] O termo “gene hsa-miR-575” ou “hsa-miR-575” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-575 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003240) descrito na SEQ ID NO: 44, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-575 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-575” (n° de acesso miRBase: MI0003582, SEQ ID NO: 314) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-575”.

[099] O termo “gene hsa-miR-6771-5p” ou “hsa-miR-6771-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6771-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027442) descrito na SEQ ID NO: 45, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6771-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6771” (n° de acesso miRBase: MI0022616, SEQ ID NO: 315) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6771-5p”.

[0100] O termo “gene hsa-miR-1231” ou “hsa-miR-1231” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1231 (n° de acesso miRBase: MIMAT0005586) descrito na SEQ ID NO: 46, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-1231 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1231” (n° de acesso miRBase: MI0006321, SEQ ID NO: 316) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1231”.

[0101] O termo “gene hsa-miR-1908-3p” ou “hsa-miR-1908-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1908-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0026916) descrito na SEQ ID NO: 47, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1908-3p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1908” (n° de acesso miRBase: MI0008329, SEQ ID NO: 317) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1908-3p”.

[0102] O termo “gene hsa-miR-150-3p” ou “hsa-miR-150-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-150-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004610) descrito na SEQ ID NO: 48, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 150-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-150” (n° de acesso miRBase: MI0000479, SEQ ID NO: 318) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-150-3p”.

[0103] O termo “gene hsa-miR-3937” ou “hsa-miR-3937” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3937 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018352) descrito na SEQ ID NO: 49, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3937 pode ser obtido por um método descrito em Liao JY et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e10563. Além disso, “hsa-mir-3937” (n° de acesso miRBase: MI0016593, SEQ ID NO: 319) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3937”.

[0104] O termo “gene hsa-miR-887-3p” ou “hsa-miR-887-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-887-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004951) descrito na SEQ ID NO: 50, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 887-3p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-887” (n° de acesso miRBase: MI0005562, SEQ ID NO: 320) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-887-3p”.

[0105] O termo “gene hsa-miR-3940-5p” ou “hsa-miR-3940-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3940-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019229) descrito na SEQ ID NO: 51, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3940-5p pode ser obtido por um método descrito em Liao JY et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e10563. Além disso, “hsa-mir-3940” (n° de acesso miRBase: MI0016597, SEQ ID NO: 321) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3940-5p”.

[0106] O termo “gene hsa-miR-4741” ou “hsa-miR-4741” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4741 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019871) descrito na SEQ ID NO: 52, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4741 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4741” (n° de acesso miRBase: MI0017379, SEQ ID NO: 322) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4741”.

[0107] O termo “gene hsa-miR-6808-5p” ou “hsa-miR-6808-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6808-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027516) descrito na SEQ ID NO: 53, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6808-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6808” (n° de acesso miRBase: MI0022653, SEQ ID NO: 323) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6808-5p”.

[0108] O termo “gene hsa-miR-6869-5p” ou “hsa-miR-6869-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6869-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027638) descrito na SEQ ID NO: 54, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6869-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6869” (n° de acesso miRBase: MI0022716, SEQ ID NO: 324) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6869-5p”.

[0109] O termo “gene hsa-miR-5090” ou “hsa-miR-5090” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-5090 (n° de acesso miRBase: MIMAT0021082) descrito na SEQ ID NO: 55, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-5090 pode ser obtido por um método descrito em Ding N et al., 2011, J Radiat Res, Vol. 52, p. 425-432. Além disso, “hsa-mir-5090” (n° de acesso miRBase: MI0017979, SEQ ID NO: 325) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5090”.

[0110] O termo “gene hsa-miR-615-5p” ou “hsa-miR-615-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-615-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004804) descrito na SEQ ID NO: 56, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 615-5p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-615” (n° de acesso miRBase: MI0003628, SEQ ID NO: 326) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa- miR-615-5p”.

[0111] O termo “gene hsa-miR-8072” ou “hsa-miR-8072” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-8072 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030999) descrito na SEQ ID NO: 57, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-8072 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480487. Além disso, “hsa-mir-8072” (n° de acesso miRBase: MI0025908, SEQ ID NO: 327) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8072”.

[0112] O termo “gene hsa-miR-128-1-5p” ou “hsa-miR-128-1-5p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-128-1-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0026477) descrito na SEQ ID NO: 58, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-128-1-5p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-128-1” (n° de acesso miRBase: MI0000447, SEQ ID NO: 328) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-128-1-5p”.

[0113] O termo “gene hsa-miR-1238-5p” ou “hsa-miR-1238-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1238-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022947) descrito na SEQ ID NO: 59, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1238-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1238” (n° de acesso miRBase: MI0006328, SEQ ID NO: 329) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1238-5p”.

[0114] O termo “gene hsa-miR-365a-5p” ou “hsa-miR-365a-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-365a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0009199) descrito na SEQ ID NO: 60, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 365a-5p pode ser obtido por um método descrito em Xie X et al., 2005, Nature, Vol. 434, p. 338-345. Além disso, “hsa-mir-365a” (n° de acesso miRBase: MI0000767, SEQ ID NO: 330) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-365a-5p”.

[0115] O termo “gene hsa-miR-204-3p” ou “hsa-miR-204-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-204-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022693) descrito na SEQ ID NO: 61, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 204-3p pode ser obtido por um método descrito em Lim LP et al., 2003, Science, Vol. 299, p. 1540. Além disso, “hsa-mir-204” (n° de acesso miRBase: MI0000284, SEQ ID NO: 331) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-204-3p”.

[0116] O termo “gene hsa-miR-4492” ou “hsa-miR-4492” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4492 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019027) descrito na SEQ ID NO: 62, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4492 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4492” (n° de acesso miRBase: MI0016854, SEQ ID NO: 332) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4492”.

[0117] O termo “gene hsa-miR-6785-5p” ou “hsa-miR-6785-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6785-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027470) descrito na SEQ ID NO: 63, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6785-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6785” (n° de acesso miRBase: MI0022630, SEQ ID NO: 333) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6785-5p”.

[0118] O termo “gene hsa-miR-6511a-5p” ou “hsa-miR-6511a-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6511a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025478) descrito na SEQ ID NO: 64, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6511a-5p pode ser obtido por um método descrito em Joyce CE et al., 2011, Hum Mol Genet, Vol. 20, p. 4025-4040. Além disso, “hsa-mir-6511a-1, hsa-mir- 6511a-2, hsa-mir-6511a-3, e hsa-mir-6511a-4” (nos de acesso miRBase: MI0022223, MI0023564, MI0023565, e MI0023566, SEQ ID NOs: 334, 335, 336, e 337) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-6511a-5p”.

[0119] O termo “gene hsa-miR-4525” ou “hsa-miR-4525” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4525 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019064) descrito na SEQ ID NO: 65, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4525 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4525” (n° de acesso miRBase: MI0016892, SEQ ID NO: 338) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4525”.

[0120] O termo “gene hsa-miR-1915-5p” ou “hsa-miR-1915-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1915-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0007891) descrito na SEQ ID NO: 66, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1915-5p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1915” (n° de acesso miRBase: MI0008336, SEQ ID NO: 339) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1915-5p”.

[0121] O termo “gene hsa-miR-3180” ou “hsa-miR-3180” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3180 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018178) descrito na SEQ ID NO: 67, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3180 pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3180-4 e hsa-mir-3180-5” (nos de acesso miRBase: MI0016408 e MI0016409, SEQ ID NOs: 340 e 341) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-3180”.

[0122] O termo “gene hsa-miR-6879-5p” ou “hsa-miR-6879-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6879-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027658) descrito na SEQ ID NO: 68, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6879-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6879” (n° de acesso miRBase: MI0022726, SEQ ID NO: 342) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6879-5p”.

[0123] O termo “gene hsa-miR-1199-5p” ou “hsa-miR-1199-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1199-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0031119) descrito na SEQ ID NO: 69, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1199-5p pode ser obtido por um método descrito em Salvi A et al., 2013, Int J Oncol, Vol. 42, p. 391-402. Além disso, “hsa-mir-1199” (n° de acesso miRBase: MI0020340, SEQ ID NO: 343) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1199-5p”.

[0124] O termo “gene hsa-miR-6746-5p” ou “hsa-miR-6746-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6746-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027392) descrito na SEQ ID NO: 70, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6746-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6746” (n° de acesso miRBase: MI0022591, SEQ ID NO: 344) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6746-5p”.

[0125] O termo “gene hsa-miR-711” ou “hsa-miR-711” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-711 (n° de acesso miRBase: MIMAT0012734) descrito na SEQ ID NO: 71, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-711 pode ser obtido por um método descrito em Artzi S et al., 2008, BMC Bioinformatics, Vol. 9, p. 39. Além disso, “hsa-mir-711” (n° de acesso miRBase: MI0012488, SEQ ID NO: 345) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-711”.

[0126] O termo “gene hsa-miR-663b” ou “hsa-miR-663b” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-663b (n° de acesso miRBase: MIMAT0005867) descrito na SEQ ID NO: 72, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-663b pode ser obtido por um método descrito em Takada S et al., 2008, Leukemia, Vol. 22, p. 1274-1278. Além disso, “hsa-mir-663b” (n° de acesso miRBase: MI0006336, SEQ ID NO: 346) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-663b”.

[0127] O termo “gene hsa-miR-4707-3p” ou “hsa-miR-4707-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4707-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019808) descrito na SEQ ID NO: 73, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4707-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4707” (n° de acesso miRBase: MI0017340, SEQ ID NO: 347) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4707-3p”.

[0128] O termo “gene hsa-miR-6893-5p” ou “hsa-miR-6893-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6893-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027686) descrito na SEQ ID NO: 74, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6893-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6893” (n° de acesso miRBase: MI0022740, SEQ ID NO: 348) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6893-5p”.

[0129] O termo “gene hsa-miR-4675” ou “hsa-miR-4675” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4675 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019757) descrito na SEQ ID NO: 75, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4675 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4675” (n° de acesso miRBase: MI0017306, SEQ ID NO: 349) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4675”.

[0130] O termo “gene hsa-miR-4638-5p” ou “hsa-miR-4638-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4638-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019695) descrito na SEQ ID NO: 76, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4638-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4638” (n° de acesso miRBase: MI0017265, SEQ ID NO: 350) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4638-5p”.

[0131] O termo “gene hsa-miR-4651” ou “hsa-miR-4651” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4651 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019715) descrito na SEQ ID NO: 77, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4651 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4651” (n° de acesso miRBase: MI0017279, SEQ ID NO: 351) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4651”.

[0132] O termo “gene hsa-miR-6087” ou “hsa-miR-6087” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6087 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023712) descrito na SEQ ID NO: 78, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6087 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6087” (n° de acesso miRBase: MI0020364, SEQ ID NO: 352) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6087”.

[0133] O termo “gene hsa-miR-4665-5p” ou “hsa-miR-4665-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4665-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019739) descrito na SEQ ID NO: 79, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4665-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4665” (n° de acesso miRBase: MI0017295, SEQ ID NO: 353) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4665-5p”.

[0134] O termo “gene hsa-miR-4758-5p” ou “hsa-miR-4758-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4758-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019903) descrito na SEQ ID NO: 80, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4758-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4758” (n° de acesso miRBase: MI0017399, SEQ ID NO: 354) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4758-5p”.

[0135] O termo “gene hsa-miR-6887-5p” ou “hsa-miR-6887-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6887-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027674) descrito na SEQ ID NO: 81, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6887-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6887” (n° de acesso miRBase: MI0022734, SEQ ID NO: 355) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6887-5p”.

[0136] O termo “gene hsa-miR-3620-5p” ou “hsa-miR-3620-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3620-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022967) descrito na SEQ ID NO: 82, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3620-5p pode ser obtido por um método descrito em Witten D et al., 2010, BMC Biol, Vol. 8, p. 58. Além disso, “hsa-mir-3620” (n° de acesso miRBase: MI0016011, SEQ ID NO: 356) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3620-5p”.

[0137] O termo “gene hsa-miR-1909-3p” ou “hsa-miR-1909-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1909-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0007883) descrito na SEQ ID NO: 83, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1909-3p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1909” (n° de acesso miRBase: MI0008330, SEQ ID NO: 357) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1909-3p”.

[0138] O termo “gene hsa-miR-7641” ou “hsa-miR-7641” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7641 (n° de acesso miRBase: MIMAT0029782) descrito na SEQ ID NO: 84, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-7641 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2013, Arch Pharm Res, Vol. 36, p. 353-358. Além disso, “hsa-mir-7641-1 e hsa-mir-7641-2” (nos de acesso miRBase: MI0024975 e MI0024976, SEQ ID NOs: 358 e 359) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-7641”.

[0139] O termo “gene hsa-miR-6724-5p” ou “hsa-miR-6724-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6724-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025856) descrito na SEQ ID NO: 85, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6724-5p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6724” (n° de acesso miRBase: MI0022559, SEQ ID NO: 360) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6724-5p”.

[0140] O termo “gene hsa-miR-1343-3p” ou “hsa-miR-1343-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1343-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019776) descrito na SEQ ID NO: 86, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1343-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-1343” (n° de acesso miRBase: MI0017320, SEQ ID NO: 361) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1343-3p”.

[0141] O termo “gene hsa-miR-6780b-5p” ou “hsa-miR-6780b-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6780b-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027572) descrito na SEQ ID NO: 87, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6780b-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6780b” (n° de acesso miRBase: MI0022681, SEQ ID NO: 362) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6780b- 5p”.

[0142] O termo “gene hsa-miR-4484” ou “hsa-miR-4484” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4484 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019018) descrito na SEQ ID NO: 88, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4484 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4484” (n° de acesso miRBase: MI0016845, SEQ ID NO: 363) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4484”.

[0143] O termo “gene hsa-miR-4690-5p” ou “hsa-miR-4690-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4690-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019779) descrito na SEQ ID NO: 89, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4690-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4690” (n° de acesso miRBase: MI0017323, SEQ ID NO: 364) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4690-5p”.

[0144] O termo “gene hsa-miR-4429” ou “hsa-miR-4429” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4429 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018944) descrito na SEQ ID NO: 90, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4429 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4429” (n° de acesso miRBase: MI0016768, SEQ ID NO: 365) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4429”.

[0145] O termo “gene hsa-miR-1227-5p” ou “hsa-miR-1227-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1227-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022941) descrito na SEQ ID NO: 91, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1227-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1227” (n° de acesso miRBase: MI0006316, SEQ ID NO: 366) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1227-5p”.

[0146] O termo “gene hsa-miR-4725-3p” ou “hsa-miR-4725-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4725-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019844) descrito na SEQ ID NO: 92, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4725-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4725” (n° de acesso miRBase: MI0017362, SEQ ID NO: 367) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4725-3p”.

[0147] O termo “gene hsa-miR-6861-5p” ou “hsa-miR-6861-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6861-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027623) descrito na SEQ ID NO: 93, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6861-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6861” (n° de acesso miRBase: MI0022708, SEQ ID NO: 368) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6861-5p”.

[0148] O termo “gene hsa-miR-6812-5p” ou “hsa-miR-6812-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6812-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027524) descrito na SEQ ID NO: 94, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6812-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6812” (n° de acesso miRBase: MI0022657, SEQ ID NO: 369) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6812-5p”.

[0149] O termo “gene hsa-miR-3197” ou “hsa-miR-3197” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3197 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015082) descrito na SEQ ID NO: 95, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3197 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3197” (n° de acesso miRBase: MI0014245, SEQ ID NO: 370) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3197”.

[0150] O termo “gene hsa-miR-8059” ou “hsa-miR-8059” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-8059 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030986) descrito na SEQ ID NO: 96, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-8059 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480487. Além disso, “hsa-mir-8059” (n° de acesso miRBase: MI0025895, SEQ ID NO: 371) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8059”.

[0151] O termo “gene hsa-miR-3185” ou “hsa-miR-3185” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3185 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015065) descrito na SEQ ID NO: 97, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3185 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3185” (n° de acesso miRBase: MI0014227, SEQ ID NO: 372) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3185”.

[0152] O termo “gene hsa-miR-4706” ou “hsa-miR-4706” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4706 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019806) descrito na SEQ ID NO: 98, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4706 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4706” (n° de acesso miRBase: MI0017339, SEQ ID NO: 373) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4706”.

[0153] O termo “gene hsa-miR-4497” ou “hsa-miR-4497” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4497 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019032) descrito na SEQ ID NO: 99, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4497 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4497” (n° de acesso miRBase: MI0016859, SEQ ID NO: 374) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4497”.

[0154] O termo “gene hsa-miR-3131” ou “hsa-miR-3131” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3131 (n° de acesso miRBase: MIMAT0014996) descrito na SEQ ID NO: 100, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3131 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3131” (n° de acesso miRBase: MI0014151, SEQ ID NO: 375) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3131”.

[0155] O termo “gene hsa-miR-6806-5p” ou “hsa-miR-6806-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6806-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027512) descrito na SEQ ID NO: 101, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6806-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6806” (n° de acesso miRBase: MI0022651, SEQ ID NO: 376) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6806-5p”.

[0156] O termo “gene hsa-miR-187-5p” ou “hsa-miR-187-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-187-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004561) descrito na SEQ ID NO: 102, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 187-5p pode ser obtido por um método descrito em Lim LP et al., 2003, Science, Vol. 299, p. 1540. Além disso, “hsa-mir-187” (n° de acesso miRBase: MI0000274, SEQ ID NO: 377) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-187-5p”.

[0157] O termo “gene hsa-miR-3180-3p” ou “hsa-miR-3180-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3180-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0015058) descrito na SEQ ID NO: 103, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3180-3p pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3180-1, hsa-mir-3180-2, e hsa- mir-3180-3” (nos de acesso miRBase: MI0014214, MI0014215, e MI0014217, SEQ ID NOs: 378, 379, e 380) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-3180-3p”.

[0158] O termo “gene hsa-miR-6848-5p” ou “hsa-miR-6848-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6848-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027596) descrito na SEQ ID NO: 104, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6848-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6848” (n° de acesso miRBase: MI0022694, SEQ ID NO: 381) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6848-5p”.

[0159] O termo “gene hsa-miR-6820-5p” ou “hsa-miR-6820-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6820-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027540) descrito na SEQ ID NO: 105, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6820-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6820” (n° de acesso miRBase: MI0022665, SEQ ID NO: 382) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6820-5p”.

[0160] O termo “gene hsa-miR-6800-5p” ou “hsa-miR-6800-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6800-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027500) descrito na SEQ ID NO: 106, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6800-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6800” (n° de acesso miRBase: MI0022645, SEQ ID NO: 383) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6800-5p”.

[0161] O termo “gene hsa-miR-6717-5p” ou “hsa-miR-6717-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6717-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025846) descrito na SEQ ID NO: 107, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6717-5p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6717” (n° de acesso miRBase: MI0022551, SEQ ID NO: 384) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6717-5p”.

[0162] O termo “gene hsa-miR-6795-5p” ou “hsa-miR-6795-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6795-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027490) descrito na SEQ ID NO: 108, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6795-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6795” (n° de acesso miRBase: MI0022640, SEQ ID NO: 385) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6795-5p”.

[0163] O termo “gene hsa-miR-4632-5p” ou “hsa-miR-4632-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4632-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022977) descrito na SEQ ID NO: 109, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4632-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4632” (n° de acesso miRBase: MI0017259, SEQ ID NO: 386) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4632-5p”.

[0164] O termo “gene hsa-miR-665” ou “hsa-miR-665” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-665 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004952) descrito na SEQ ID NO: 110, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-665 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-665” (n° de acesso miRBase: MI0005563, SEQ ID NO: 387) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-665”.

[0165] O termo “gene hsa-miR-6778-5p” ou “hsa-miR-6778-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6778-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027456) descrito na SEQ ID NO: 111, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6778-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6778” (n° de acesso miRBase: MI0022623, SEQ ID NO: 388) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6778-5p”.

[0166] O termo “gene hsa-miR-3663-3p” ou “hsa-miR-3663-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3663-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018085) descrito na SEQ ID NO: 112, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3663-3p pode ser obtido por um método descrito em Liao JY et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e10563. Além disso, “hsa-mir-3663” (n° de acesso miRBase: MI0016064, SEQ ID NO: 389) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3663-3p”.

[0167] O termo “gene hsa-miR-4689” ou “hsa-miR-4689” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4689 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019778) descrito na SEQ ID NO: 113, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4689 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4689” (n° de acesso miRBase: MI0017322, SEQ ID NO: 390) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4689”.

[0168] O termo “gene hsa-miR-211-3p” ou “hsa-miR-211-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-211-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022694) descrito na SEQ ID NO: 114, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 211-3p pode ser obtido por um método descrito em Lim LP et al., 2003, Science, Vol. 299, p. 1540. Além disso, “hsa-mir-211” (n° de acesso miRBase: MI0000287, SEQ ID NO: 391) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-211-3p”.

[0169] O termo “gene hsa-miR-6511b-5p” ou “hsa-miR-6511b-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6511b-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025847) descrito na SEQ ID NO: 115, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6511b-5p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6511b-1 e hsa-mir-6511b-2” (nos de acesso miRBase: MI0022552 e MI0023431, SEQ ID NOs: 392 e 393) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-6511b-5p”.

[0170] O termo “gene hsa-miR-4750-5p” ou “hsa-miR-4750-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4750-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019887) descrito na SEQ ID NO: 116, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4750-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4750” (n° de acesso miRBase: MI0017389, SEQ ID NO: 394) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4750-5p”.

[0171] O termo “gene hsa-miR-6126” ou “hsa-miR-6126” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6126 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024599) descrito na SEQ ID NO: 117, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6126 pode ser obtido por um método descrito em Smith JL et al., 2012, J Virol, Vol. 86, p. 52785287. Além disso, “hsa-mir-6126” (n° de acesso miRBase: MI0021260, SEQ ID NO: 395) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6126”.

[0172] O termo “gene hsa-miR-614” ou “hsa-miR-614” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-614 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003282) descrito na SEQ ID NO: 118, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-614 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-614” (n° de acesso miRBase: MI0003627, SEQ ID NO: 396) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-614”.

[0173] O termo “gene hsa-miR-7110-5p” ou “hsa-miR-7110-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7110-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028117) descrito na SEQ ID NO: 119, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7110-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7110” (n° de acesso miRBase: MI0022961, SEQ ID NO: 397) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7110-5p”.

[0174] O termo “gene hsa-miR-744-5p” ou “hsa-miR-744-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-744-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004945) descrito na SEQ ID NO: 120, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 744-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-744” (n° de acesso miRBase: MI0005559, SEQ ID NO: 398) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-744-5p”.

[0175] O termo “gene hsa-miR-6769a-5p” ou “hsa-miR-6769a-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6769a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027438) descrito na SEQ ID NO: 121, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6769a-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6769a” (n° de acesso miRBase: MI0022614, SEQ ID NO: 399) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6769a- 5p”.

[0176] O termo “gene hsa-miR-4792” ou “hsa-miR-4792” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4792 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019964) descrito na SEQ ID NO: 122, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4792 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4792” (n° de acesso miRBase: MI0017439, SEQ ID NO: 400) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4792”.

[0177] O termo “gene hsa-miR-5787” ou “hsa-miR-5787” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-5787 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023252) descrito na SEQ ID NO: 123, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-5787 pode ser obtido por um método descrito em Yoo H et al., 2011, Biochem Biophys Res Commun, Vol. 415, p. 567-572. Além disso, “hsa-mir-5787” (n° de acesso miRBase: MI0019797, SEQ ID NO: 401) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5787”.

[0178] O termo “gene hsa-miR-6798-5p” ou “hsa-miR-6798-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6798-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027496) descrito na SEQ ID NO: 124, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6798-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6798” (n° de acesso miRBase: MI0022643, SEQ ID NO: 402) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6798-5p”.

[0179] O termo “gene hsa-miR-6781-5p” ou “hsa-miR-6781-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6781-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027462) descrito na SEQ ID NO: 125, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6781-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6781” (n° de acesso miRBase: MI0022626, SEQ ID NO: 403) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6781-5p”.

[0180] O termo “gene hsa-miR-4419b” ou “hsa-miR-4419b” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4419b (n° de acesso miRBase: MIMAT0019034) descrito na SEQ ID NO: 126, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4419b pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4419b” (n° de acesso miRBase: MI0016861, SEQ ID NO: 404) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4419b”.

[0181] O termo “gene hsa-miR-4446-3p” ou “hsa-miR-4446-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4446-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018965) descrito na SEQ ID NO: 127, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4446-3p pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4446” (n° de acesso miRBase: MI0016789, SEQ ID NO: 405) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4446-3p”.

[0182] O termo “gene hsa-miR-4259” ou “hsa-miR-4259” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4259 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016880) descrito na SEQ ID NO: 128, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4259 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4259” (n° de acesso miRBase: MI0015858, SEQ ID NO: 406) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4259”.

[0183] O termo “gene hsa-miR-5572” ou “hsa-miR-5572” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-5572 (n° de acesso miRBase: MIMAT0022260) descrito na SEQ ID NO: 129, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-5572 pode ser obtido por um método descrito em Tandon M et al., 2012, Oral Dis, Vol. 18, p. 127-131. Além disso, “hsa-mir-5572” (n° de acesso miRBase: MI0019117, SEQ ID NO: 407) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5572”.

[0184] O termo “gene hsa-miR-6075” ou “hsa-miR-6075” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6075 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023700) descrito na SEQ ID NO: 130, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6075 pode ser obtido por um método descrito em Voellenkle C et al., 2012, RNA, Vol. 18, p. 472-484. Além disso, “hsa-mir-6075” (n° de acesso miRBase: MI0020352, SEQ ID NO: 408) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6075”.

[0185] O termo “gene hsa-miR-296-3p” ou “hsa-miR-296-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-296-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004679) descrito na SEQ ID NO: 131, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 296-3p pode ser obtido por um método descrito em Houbaviy HB et al., 2003, Dev Cell, Vol. 5, p. 351-358. Além disso, “hsa-mir-296” (n° de acesso miRBase: MI0000747, SEQ ID NO: 409) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-296-3p”.

[0186] O termo “gene hsa-miR-6891-5p” ou “hsa-miR-6891-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6891-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027682) descrito na SEQ ID NO: 132, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6891-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6891” (n° de acesso miRBase: MI0022738, SEQ ID NO: 410) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6891-5p”.

[0187] O termo “gene hsa-miR-4745-5p” ou “hsa-miR-4745-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4745-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019878) descrito na SEQ ID NO: 133, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4745-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4745” (n° de acesso miRBase: MI0017384, SEQ ID NO: 411) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4745-5p”.

[0188] O termo “gene hsa-miR-6775-5p” ou “hsa-miR-6775-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6775-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027450) descrito na SEQ ID NO: 134, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6775-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6775” (n° de acesso miRBase: MI0022620, SEQ ID NO: 412) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6775-5p”.

[0189] O termo “gene hsa-miR-6870-5p” ou “hsa-miR-6870-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6870-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027640) descrito na SEQ ID NO: 135, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6870-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6870” (n° de acesso miRBase: MI0022717, SEQ ID NO: 413) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6870-5p”.

[0190] O termo “gene hsa-miR-920” ou “hsa-miR-920” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-920 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004970) descrito na SEQ ID NO: 136, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-920 pode ser obtido por um método descrito em Novotny GW et al., 2007, Int J Androl, Vol. 30, p. 316-326. Além disso, “hsa-mir-920” (n° de acesso miRBase: MI0005712, SEQ ID NO: 414) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-920”.

[0191] O termo “gene hsa-miR-4530” ou “hsa-miR-4530” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4530 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019069) descrito na SEQ ID NO: 137, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4530 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4530” (n° de acesso miRBase: MI0016897, SEQ ID NO: 415) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4530”.

[0192] O termo “gene hsa-miR-6819-5p” ou “hsa-miR-6819-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6819-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027538) descrito na SEQ ID NO: 138, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6819-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6819” (n° de acesso miRBase: MI0022664, SEQ ID NO: 416) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6819-5p”.

[0193] O termo “gene hsa-miR-6825-5p” ou “hsa-miR-6825-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6825-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027550) descrito na SEQ ID NO: 139, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6825-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6825” (n° de acesso miRBase: MI0022670, SEQ ID NO: 417) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6825-5p”.

[0194] O termo “gene hsa-miR-7847-3p” ou “hsa-miR-7847-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7847-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0030422) descrito na SEQ ID NO: 140, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7847-3p pode ser obtido por um método descrito em Ple H et al., 2012, PLoS One, Vol. 7, e50746. Além disso, “hsa-mir-7847” (n° de acesso miRBase: MI0025517, SEQ ID NO: 418) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7847-3p”.

[0195] O termo “gene hsa-miR-6131” ou “hsa-miR-6131” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6131 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024615) descrito na SEQ ID NO: 141, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6131 pode ser obtido por um método descrito em Dannemann M et al., 2012, Genome Biol Evol, Vol. 4, p. 552-564. Além disso, “hsa-mir-6131” (n° de acesso miRBase: MI0021276, SEQ ID NO: 419) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6131”.

[0196] O termo “gene hsa-miR-4433-3p” ou “hsa-miR-4433-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4433-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018949) descrito na SEQ ID NO: 142, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4433-3p pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4433” (n° de acesso miRBase: MI0016773, SEQ ID NO: 420) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4433-3p”.

[0197] O termo “gene hsa-miR-1228-5p” ou “hsa-miR-1228-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1228-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005582) descrito na SEQ ID NO: 143, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1228-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1228” (n° de acesso miRBase: MI0006318, SEQ ID NO: 421) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1228-5p”.

[0198] O termo “gene hsa-miR-6743-5p” ou “hsa-miR-6743-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6743-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027387) descrito na SEQ ID NO: 144, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6743-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6743” (n° de acesso miRBase: MI0022588, SEQ ID NO: 422) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6743-5p”.

[0199] O termo “gene hsa-miR-1268a” ou “hsa-miR-1268a” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1268a (n° de acesso miRBase: MIMAT0005922) descrito na SEQ ID NO: 145, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1268a pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1268a” (n° de acesso miRBase: MI0006405, SEQ ID NO: 423) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1268a”.

[0200] O termo “gene hsa-miR-3917” ou “hsa-miR-3917” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3917 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018191) descrito na SEQ ID NO: 146, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3917 pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3917” (n° de acesso miRBase: MI0016423, SEQ ID NO: 424) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3917”.

[0201] O termo “gene hsa-miR-6786-5p” ou “hsa-miR-6786-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6786-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027472) descrito na SEQ ID NO: 147, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6786-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6786” (n° de acesso miRBase: MI0022631, SEQ ID NO: 425) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6786-5p”.

[0202] O termo “gene hsa-miR-3154” ou “hsa-miR-3154” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3154 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015028) descrito na SEQ ID NO: 148, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3154 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-3154” (n° de acesso miRBase: MI0014182, SEQ ID NO: 426) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3154”.

[0203] O termo “gene hsa-miR-638” ou “hsa-miR-638” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-638 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003308) descrito na SEQ ID NO: 149, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-638 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-638” (n° de acesso miRBase: MI0003653, SEQ ID NO: 427) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-638”.

[0204] O termo “gene hsa-miR-6741-5p” ou “hsa-miR-6741-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6741-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027383) descrito na SEQ ID NO: 150, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6741-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6741” (n° de acesso miRBase: MI0022586, SEQ ID NO: 428) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6741-5p”.

[0205] O termo “gene hsa-miR-6889-5p” ou “hsa-miR-6889-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6889-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027678) descrito na SEQ ID NO: 151, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6889-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6889” (n° de acesso miRBase: MI0022736, SEQ ID NO: 429) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6889-5p”.

[0206] O termo “gene hsa-miR-6840-3p” ou “hsa-miR-6840-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6840-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027583) descrito na SEQ ID NO: 152, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6840-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6840” (n° de acesso miRBase: MI0022686, SEQ ID NO: 430) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6840-3p”.

[0207] O termo “gene hsa-miR-6510-5p” ou “hsa-miR-6510-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6510-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025476) descrito na SEQ ID NO: 153, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6510-5p pode ser obtido por um método descrito em Joyce CE et al., 2011, Hum Mol Genet, Vol. 20, p. 4025-4040. Além disso, “hsa-mir-6510” (n° de acesso miRBase: MI0022222, SEQ ID NO: 431) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6510-5p”.

[0208] O termo “gene hsa-miR-3188” ou “hsa-miR-3188” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3188 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015070) descrito na SEQ ID NO: 154, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3188 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3188” (n° de acesso miRBase: MI0014232, SEQ ID NO: 432) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3188”.

[0209] O termo “gene hsa-miR-551b-5p” ou “hsa-miR-551b-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-551b-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004794) descrito na SEQ ID NO: 155, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 551b-5p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-551b” (n° de acesso miRBase: MI0003575, SEQ ID NO: 433) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa- miR-551b-5p”.

[0210] O termo “gene hsa-miR-5001-5p” ou “hsa-miR-5001-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-5001-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0021021) descrito na SEQ ID NO: 156, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 5001-5p pode ser obtido por um método descrito em Hansen TB et al., 2011, RNA Biol, Vol. 8, p. 378-383. Além disso, “hsa-mir-5001” (n° de acesso miRBase: MI0017867, SEQ ID NO: 434) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5001-5p”.

[0211] O termo “gene hsa-miR-1268b” ou “hsa-miR-1268b” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1268b (n° de acesso miRBase: MIMAT0018925) descrito na SEQ ID NO: 157, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1268b pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-1268b” (n° de acesso miRBase: MI0016748, SEQ ID NO: 435) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1268b”.

[0212] O termo “gene hsa-miR-7107-5p” ou “hsa-miR-7107-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7107-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028111) descrito na SEQ ID NO: 158, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7107-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7107” (n° de acesso miRBase: MI0022958, SEQ ID NO: 436) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7107-5p”.

[0213] O termo “gene hsa-miR-6824-5p” ou “hsa-miR-6824-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6824-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027548) descrito na SEQ ID NO: 159, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6824-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6824” (n° de acesso miRBase: MI0022669, SEQ ID NO: 437) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6824-5p”.

[0214] O termo “gene hsa-miR-6732-5p” ou “hsa-miR-6732-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6732-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027365) descrito na SEQ ID NO: 160, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6732-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6732” (n° de acesso miRBase: MI0022577, SEQ ID NO: 438) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6732-5p”.

[0215] O termo “gene hsa-miR-371a-5p” ou “hsa-miR-371a-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-371a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004687) descrito na SEQ ID NO: 161, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 371a-5p pode ser obtido por um método descrito em Suh MR et al., 2004, Dev Biol, Vol. 270, p. 488-498. Além disso, “hsa-mir-371a” (n° de acesso miRBase: MI0000779, SEQ ID NO: 439) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-371a-5p”.

[0216] O termo “gene hsa-miR-6794-5p” ou “hsa-miR-6794-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6794-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027488) descrito na SEQ ID NO: 162, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6794-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6794” (n° de acesso miRBase: MI0022639, SEQ ID NO: 440) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6794-5p”.

[0217] O termo “gene hsa-miR-6779-5p” ou “hsa-miR-6779-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6779-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027458) descrito na SEQ ID NO: 163, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6779-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6779” (n° de acesso miRBase: MI0022624, SEQ ID NO: 441) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6779-5p”.

[0218] O termo “gene hsa-miR-4271” ou “hsa-miR-4271” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4271 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016901) descrito na SEQ ID NO: 164, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4271 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4271” (n° de acesso miRBase: MI0015879, SEQ ID NO: 442) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4271”.

[0219] O termo “gene hsa-miR-5195-3p” ou “hsa-miR-5195-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-5195-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0021127) descrito na SEQ ID NO: 165, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 5195-3p pode ser obtido por um método descrito em Schotte D et al., 2011, Leukemia, Vol. 25, p. 1389-1399. Além disso, “hsa-mir-5195” (n° de acesso miRBase: MI0018174, SEQ ID NO: 443) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5195-3p”.

[0220] O termo “gene hsa-miR-6762-5p” ou “hsa-miR-6762-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6762-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027424) descrito na SEQ ID NO: 166, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6762-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6762” (n° de acesso miRBase: MI0022607, SEQ ID NO: 444) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6762-5p”.

[0221] O termo “gene hsa-miR-939-5p” ou “hsa-miR-939-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-939-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004982) descrito na SEQ ID NO: 167, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 939-5p pode ser obtido por um método descrito em Lui WO et al., 2007, Cancer Res, Vol. 67, p. 6031-6043. Além disso, “hsa-mir-939” (n° de acesso miRBase: MI0005761, SEQ ID NO: 445) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-939-5p”.

[0222] O termo “gene hsa-miR-1247-3p” ou “hsa-miR-1247-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1247-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022721) descrito na SEQ ID NO: 168, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1247-3p pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1247” (n° de acesso miRBase: MI0006382, SEQ ID NO: 446) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1247-3p”.

[0223] O termo “gene hsa-miR-6777-5p” ou “hsa-miR-6777-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6777-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027454) descrito na SEQ ID NO: 169, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6777-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6777” (n° de acesso miRBase: MI0022622, SEQ ID NO: 447) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6777-5p”.

[0224] O termo “gene hsa-miR-6722-3p” ou “hsa-miR-6722-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6722-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025854) descrito na SEQ ID NO: 170, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6722-3p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6722” (n° de acesso miRBase: MI0022557, SEQ ID NO: 448) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6722-3p”.

[0225] O termo “gene hsa-miR-3656” ou “hsa-miR-3656” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3656 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018076) descrito na SEQ ID NO: 171, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3656 pode ser obtido por um método descrito em Meiri E et al., 2010, Nucleic Acids Res, Vol. 38, p. 6234-6246. Além disso, “hsa-mir-3656” (n° de acesso miRBase: MI0016056, SEQ ID NO: 449) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3656”.

[0226] O termo “gene hsa-miR-4688” ou “hsa-miR-4688” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4688 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019777) descrito na SEQ ID NO: 172, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4688 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4688” (n° de acesso miRBase: MI0017321, SEQ ID NO: 450) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4688”.

[0227] O termo “gene hsa-miR-3195” ou “hsa-miR-3195” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3195 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015079) descrito na SEQ ID NO: 173, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3195 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3195” (n° de acesso miRBase: MI0014240, SEQ ID NO: 451) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3195”.

[0228] O termo “gene hsa-miR-6766-5p” ou “hsa-miR-6766-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6766-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027432) descrito na SEQ ID NO: 174, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6766-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6766” (n° de acesso miRBase: MI0022611, SEQ ID NO: 452) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6766-5p”.

[0229] O termo “gene hsa-miR-4447” ou “hsa-miR-4447” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4447 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018966) descrito na SEQ ID NO: 175, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4447 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4447” (n° de acesso miRBase: MI0016790, SEQ ID NO: 453) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4447”.

[0230] O termo “gene hsa-miR-4656” ou “hsa-miR-4656” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4656 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019723) descrito na SEQ ID NO: 176, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4656 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4656” (n° de acesso miRBase: MI0017284, SEQ ID NO: 454) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4656”.

[0231] O termo “gene hsa-miR-7108-5p” ou “hsa-miR-7108-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7108-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028113) descrito na SEQ ID NO: 177, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7108-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7108” (n° de acesso miRBase: MI0022959, SEQ ID NO: 455) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7108-5p”.

[0232] O termo “gene hsa-miR-3191-3p” ou “hsa-miR-3191-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3191-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0015075) descrito na SEQ ID NO: 178, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3191-3p pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3191” (n° de acesso miRBase: MI0014236, SEQ ID NO: 456) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3191-3p”.

[0233] O termo “gene hsa-miR-1273g-3p” ou “hsa-miR-1273g-3p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-1273g-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022742) descrito na SEQ ID NO: 179, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-1273g-3p pode ser obtido por um método descrito em Reshmi G et al., 2011, Genomics, Vol. 97, p. 333-340. Além disso, “hsa-mir-1273g” (n° de acesso miRBase: MI0018003, SEQ ID NO: 457) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1273g-3p”.

[0234] O termo “gene hsa-miR-4463” ou “hsa-miR-4463” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4463 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018987) descrito na SEQ ID NO: 180, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4463 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4463” (n° de acesso miRBase: MI0016811, SEQ ID NO: 458) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4463”.

[0235] O termo “gene hsa-miR-2861” ou “hsa-miR-2861” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-2861 (n° de acesso miRBase: MIMAT0013802) descrito na SEQ ID NO: 181, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-2861 pode ser obtido por um método descrito em Li H et al., 2009, J Clin Invest, Vol. 119, p. 3666-3677. Além disso, “hsa-mir-2861” (n° de acesso miRBase: MI0013006, SEQ ID NO: 459) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-2861”.

[0236] O termo “gene hsa-miR-3196” ou “hsa-miR-3196” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3196 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015080) descrito na SEQ ID NO: 182, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3196 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3196” (n° de acesso miRBase: MI0014241, SEQ ID NO: 460) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3196”.

[0237] O termo “gene hsa-miR-6877-5p” ou “hsa-miR-6877-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6877-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027654) descrito na SEQ ID NO: 183, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6877-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6877” (n° de acesso miRBase: MI0022724, SEQ ID NO: 461) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6877-5p”.

[0238] O termo “gene hsa-miR-3679-5p” ou “hsa-miR-3679-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3679-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018104) descrito na SEQ ID NO: 184, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3679-5p pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3679” (n° de acesso miRBase: MI0016080, SEQ ID NO: 462) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3679-5p”.

[0239] O termo “gene hsa-miR-4442” ou “hsa-miR-4442” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4442 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018960) descrito na SEQ ID NO: 185, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4442 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4442” (n° de acesso miRBase: MI0016785, SEQ ID NO: 463) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4442”.

[0240] O termo “gene hsa-miR-6789-5p” ou “hsa-miR-6789-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6789-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027478) descrito na SEQ ID NO: 186, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6789-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6789” (n° de acesso miRBase: MI0022634, SEQ ID NO: 464) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6789-5p”.

[0241] O termo “gene hsa-miR-6782-5p” ou “hsa-miR-6782-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6782-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027464) descrito na SEQ ID NO: 187, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6782-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6782” (n° de acesso miRBase: MI0022627, SEQ ID NO: 465) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6782-5p”.

[0242] O termo “gene hsa-miR-486-3p” ou “hsa-miR-486-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-486-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004762) descrito na SEQ ID NO: 188, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 486-3p pode ser obtido por um método descrito em Fu H et al., 2005, FEBS Lett, Vol. 579, p. 3849-3854. Além disso, “hsa-mir-486 e hsa-mir-486-2” (nos de acesso miRBase: MI0002470 e MI0023622, SEQ ID NOs: 466 e 467) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-486-3p”.

[0243] O termo “gene hsa-miR-6085” ou “hsa-miR-6085” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6085 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023710) descrito na SEQ ID NO: 189, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6085 pode ser obtido por um método descrito em Voellenkle C et al., 2012, RNA, Vol. 18, p. 472-484. Além disso, “hsa-mir-6085” (n° de acesso miRBase: MI0020362, SEQ ID NO: 468) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6085”.

[0244] O termo “gene hsa-miR-4746-3p” ou “hsa-miR-4746-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4746-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019881) descrito na SEQ ID NO: 190, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4746-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4746” (n° de acesso miRBase: MI0017385, SEQ ID NO: 469) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4746-3p”.

[0245] O termo “gene hsa-miR-619-5p” ou “hsa-miR-619-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-619-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0026622) descrito na SEQ ID NO: 191, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 619-5p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-619” (n° de acesso miRBase: MI0003633, SEQ ID NO: 470) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa- miR-619-5p”.

[0246] O termo “gene hsa-miR-937-5p” ou “hsa-miR-937-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-937-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022938) descrito na SEQ ID NO: 192, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 937-5p pode ser obtido por um método descrito em Lui WO et al., 2007, Cancer Res, Vol. 67, p. 6031-6043. Além disso, “hsa-mir-937” (n° de acesso miRBase: MI0005759, SEQ ID NO: 471) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-937-5p”.

[0247] O termo “gene hsa-miR-6803-5p” ou “hsa-miR-6803-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6803-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027506) descrito na SEQ ID NO: 193, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6803-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6803” (n° de acesso miRBase: MI0022648, SEQ ID NO: 472) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6803-5p”.

[0248] O termo “gene hsa-miR-4298” ou “hsa-miR-4298” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4298 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016852) descrito na SEQ ID NO: 194, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4298 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4298” (n° de acesso miRBase: MI0015830, SEQ ID NO: 473) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4298”.

[0249] O termo “gene hsa-miR-4454” ou “hsa-miR-4454” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4454 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018976) descrito na SEQ ID NO: 195, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4454 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4454” (n° de acesso miRBase: MI0016800, SEQ ID NO: 474) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4454”.

[0250] O termo “gene hsa-miR-4459” ou “hsa-miR-4459” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4459 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018981) descrito na SEQ ID NO: 196, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4459 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4459” (n° de acesso miRBase: MI0016805, SEQ ID NO: 475) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4459”.

[0251] O termo “gene hsa-miR-7150” ou “hsa-miR-7150” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7150 (n° de acesso miRBase: MIMAT0028211) descrito na SEQ ID NO: 197, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-7150 pode ser obtido por um método descrito em Oulas A et al., 2009, Nucleic Acids Res, Vol. 37, p. 3276-3287. Além disso, “hsa-mir-7150” (n° de acesso miRBase: MI0023610, SEQ ID NO: 476) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7150”.

[0252] O termo “gene hsa-miR-6880-5p” ou “hsa-miR-6880-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6880-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027660) descrito na SEQ ID NO: 198, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6880-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6880” (n° de acesso miRBase: MI0022727, SEQ ID NO: 477) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6880-5p”.

[0253] O termo “gene hsa-miR-4449” ou “hsa-miR-4449” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4449 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018968) descrito na SEQ ID NO: 199, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4449 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4449” (n° de acesso miRBase: MI0016792, SEQ ID NO: 478) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4449”.

[0254] O termo “gene hsa-miR-8063” ou “hsa-miR-8063” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-8063 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030990) descrito na SEQ ID NO: 200, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-8063 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480487. Além disso, “hsa-mir-8063” (n° de acesso miRBase: MI0025899, SEQ ID NO: 479) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8063”.

[0255] O termo “gene hsa-miR-4695-5p” ou “hsa-miR-4695-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4695-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019788) descrito na SEQ ID NO: 201, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4695-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4695” (n° de acesso miRBase: MI0017328, SEQ ID NO: 480) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4695-5p”.

[0256] O termo “gene hsa-miR-6132” ou “hsa-miR-6132” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6132 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024616) descrito na SEQ ID NO: 202, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6132 pode ser obtido por um método descrito em Dannemann M et al., 2012, Genome Biol Evol, Vol. 4, p. 552-564. Além disso, “hsa-mir-6132” (n° de acesso miRBase: MI0021277, SEQ ID NO: 481) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6132”.

[0257] O termo “gene hsa-miR-6829-5p” ou “hsa-miR-6829-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6829-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027558) descrito na SEQ ID NO: 203, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6829-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6829” (n° de acesso miRBase: MI0022674, SEQ ID NO: 482) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6829-5p”.

[0258] O termo “gene hsa-miR-4486” ou “hsa-miR-4486” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4486 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019020) descrito na SEQ ID NO: 204, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4486 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4486” (n° de acesso miRBase: MI0016847, SEQ ID NO: 483) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4486”.

[0259] O termo “gene hsa-miR-6805-3p” ou “hsa-miR-6805-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6805-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027511) descrito na SEQ ID NO: 205, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6805-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6805” (n° de acesso miRBase: MI0022650, SEQ ID NO: 304) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6805-3p”.

[0260] O termo “gene hsa-miR-6826-5p” ou “hsa-miR-6826-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6826-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027552) descrito na SEQ ID NO: 206, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6826-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6826” (n° de acesso miRBase: MI0022671, SEQ ID NO: 484) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6826-5p”.

[0261] O termo “gene hsa-miR-4508” ou “hsa-miR-4508” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4508 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019045) descrito na SEQ ID NO: 207, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4508 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4508” (n° de acesso miRBase: MI0016872, SEQ ID NO: 485) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4508”.

[0262] O termo “gene hsa-miR-1343-5p” ou “hsa-miR-1343-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1343-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027038) descrito na SEQ ID NO: 208, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1343-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-1343” (n° de acesso miRBase: MI0017320, SEQ ID NO: 361) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1343-5p”.

[0263] O termo “gene hsa-miR-7114-5p” ou “hsa-miR-7114-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7114-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028125) descrito na SEQ ID NO: 209, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7114-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7114” (n° de acesso miRBase: MI0022965, SEQ ID NO: 486) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7114-5p”.

[0264] O termo “gene hsa-miR-3622a-5p” ou “hsa-miR-3622a-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3622a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018003) descrito na SEQ ID NO: 210, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3622a-5p pode ser obtido por um método descrito em Witten D et al., 2010, BMC Biol, Vol. 8, p. 58. Além disso, “hsa-mir-3622a” (n° de acesso miRBase: MI0016013, SEQ ID NO: 487) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3622a-5p”.

[0265] O termo “gene hsa-miR-6765-5p” ou “hsa-miR-6765-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6765-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027430) descrito na SEQ ID NO: 211, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6765-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6765” (n° de acesso miRBase: MI0022610, SEQ ID NO: 488) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6765-5p”.

[0266] O termo “gene hsa-miR-7845-5p” ou “hsa-miR-7845-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7845-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0030420) descrito na SEQ ID NO: 212, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7845-5p pode ser obtido por um método descrito em Ple H et al., 2012, PLoS One, Vol. 7, e50746. Além disso, “hsa-mir-7845” (n° de acesso miRBase: MI0025515, SEQ ID NO: 489) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7845-5p”.

[0267] O termo “gene hsa-miR-3960” ou “hsa-miR-3960” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3960 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019337) descrito na SEQ ID NO: 213, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-3960 pode ser obtido por um método descrito em Hu R et al., 2011, J Biol Chem, Vol. 286, p. 12328-12339. Além disso, “hsa-mir-3960” (n° de acesso miRBase: MI0016964, SEQ ID NO: 490) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3960”.

[0268] O termo “gene hsa-miR-6749-5p” ou “hsa-miR-6749-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6749-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027398) descrito na SEQ ID NO: 214, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6749-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6749” (n° de acesso miRBase: MI0022594, SEQ ID NO: 491) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6749-5p”.

[0269] O termo “gene hsa-miR-1260b” ou “hsa-miR-1260b” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1260b (n° de acesso miRBase: MIMAT0015041) descrito na SEQ ID NO: 215, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1260b pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-1260b” (n° de acesso miRBase: MI0014197, SEQ ID NO: 492) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1260b”.

[0270] O termo “gene hsa-miR-6799-5p” ou “hsa-miR-6799-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6799-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027498) descrito na SEQ ID NO: 216, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6799-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6799” (n° de acesso miRBase: MI0022644, SEQ ID NO: 493) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6799-5p”.

[0271] O termo “gene hsa-miR-4723-5p” ou “hsa-miR-4723-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4723-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019838) descrito na SEQ ID NO: 217, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4723-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4723” (n° de acesso miRBase: MI0017359, SEQ ID NO: 494) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4723-5p”.

[0272] O termo “gene hsa-miR-6784-5p” ou “hsa-miR-6784-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6784-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027468) descrito na SEQ ID NO: 218, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6784-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6784” (n° de acesso miRBase: MI0022629, SEQ ID NO: 495) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6784-5p”.

[0273] O termo “gene hsa-miR-5100” ou “hsa-miR-5100” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-5100 (n° de acesso miRBase: MIMAT0022259) descrito na SEQ ID NO: 219, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-5100 pode ser obtido por um método descrito em Tandon M et al., 2012, Oral Dis, Vol. 18, p. 127-131. Além disso, “hsa-mir-5100” (n° de acesso miRBase: MI0019116, SEQ ID NO: 496) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5100”.

[0274] O termo “gene hsa-miR-6769b-5p” ou “hsa-miR-6769b-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6769b-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027620) descrito na SEQ ID NO: 220, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6769b-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6769b” (n° de acesso miRBase: MI0022706, SEQ ID NO: 497) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6769b- 5p”.

[0275] O termo “gene hsa-miR-1207-5p” ou “hsa-miR-1207-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1207-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005871) descrito na SEQ ID NO: 221, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1207-5p pode ser obtido por um método descrito em Huppi K et al., 2008, Mol Cancer Res, Vol. 6, p. 212-221. Além disso, “hsa-mir-1207” (n° de acesso miRBase: MI0006340, SEQ ID NO: 498) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1207-5p”.

[0276] O termo “gene hsa-miR-642a-3p” ou “hsa-miR-642a-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-642a-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0020924) descrito na SEQ ID NO: 222, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 642a-3p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-642a” (n° de acesso miRBase: MI0003657, SEQ ID NO: 499) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa- miR-642a-3p”.

[0277] O termo “gene hsa-miR-4505” ou “hsa-miR-4505” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4505 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019041) descrito na SEQ ID NO: 223, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4505 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4505” (n° de acesso miRBase: MI0016868, SEQ ID NO: 500) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4505”.

[0278] O termo “gene hsa-miR-4270” ou “hsa-miR-4270” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4270 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016900) descrito na SEQ ID NO: 224, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4270 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4270” (n° de acesso miRBase: MI0015878, SEQ ID NO: 501) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4270”.

[0279] O termo “gene hsa-miR-6721-5p” ou “hsa-miR-6721-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6721-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025852) descrito na SEQ ID NO: 225, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6721-5p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6721” (n° de acesso miRBase: MI0022556, SEQ ID NO: 502) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6721-5p”.

[0280] O termo “gene hsa-miR-7111-5p” ou “hsa-miR-7111-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7111-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028119) descrito na SEQ ID NO: 226, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7111-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7111” (n° de acesso miRBase: MI0022962, SEQ ID NO: 503) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7111-5p”.

[0281] O termo “gene hsa-miR-6791-5p” ou “hsa-miR-6791-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6791-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027482) descrito na SEQ ID NO: 227, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6791-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6791” (n° de acesso miRBase: MI0022636, SEQ ID NO: 504) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6791-5p”.

[0282] O termo “gene hsa-miR-7109-5p” ou “hsa-miR-7109-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7109-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028115) descrito na SEQ ID NO: 228, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7109-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7109” (n° de acesso miRBase: MI0022960, SEQ ID NO: 505) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7109-5p”.

[0283] O termo “gene hsa-miR-4258” ou “hsa-miR-4258” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4258 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016879) descrito na SEQ ID NO: 229, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4258 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4258” (n° de acesso miRBase: MI0015857, SEQ ID NO: 506) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4258”.

[0284] O termo “gene hsa-miR-6515-3p” ou “hsa-miR-6515-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6515-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025487) descrito na SEQ ID NO: 230, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6515-3p pode ser obtido por um método descrito em Joyce CE et al., 2011, Hum Mol Genet, Vol. 20, p. 4025-4040. Além disso, “hsa-mir-6515” (n° de acesso miRBase: MI0022227, SEQ ID NO: 507) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6515-3p”.

[0285] O termo “gene hsa-miR-6851-5p” ou “hsa-miR-6851-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6851-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027602) descrito na SEQ ID NO: 231, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6851-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6851” (n° de acesso miRBase: MI0022697, SEQ ID NO: 508) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6851-5p”.

[0286] O termo “gene hsa-miR-6125” ou “hsa-miR-6125” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6125 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024598) descrito na SEQ ID NO: 232, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6125 pode ser obtido por um método descrito em Smith JL et al., 2012, J Virol, Vol. 86, p. 52785287. Além disso, “hsa-mir-6125” (n° de acesso miRBase: MI0021259, SEQ ID NO: 509) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6125”.

[0287] O termo “gene hsa-miR-4749-5p” ou “hsa-miR-4749-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4749-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019885) descrito na SEQ ID NO: 233, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4749-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4749” (n° de acesso miRBase: MI0017388, SEQ ID NO: 510) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4749-5p”.

[0288] O termo “gene hsa-miR-4726-5p” ou “hsa-miR-4726-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4726-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019845) descrito na SEQ ID NO: 234, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4726-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4726” (n° de acesso miRBase: MI0017363, SEQ ID NO: 511) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4726-5p”.

[0289] O termo “gene hsa-miR-4513” ou “hsa-miR-4513” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4513 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019050) descrito na SEQ ID NO: 235, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4513 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4513” (n° de acesso miRBase: MI0016879, SEQ ID NO: 512) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4513”.

[0290] O termo “gene hsa-miR-760” ou “hsa-miR-760” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-760 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004957) descrito na SEQ ID NO: 236, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-760 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-760” (n° de acesso miRBase: MI0005567, SEQ ID NO: 513) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-760”.

[0291] O termo “gene hsa-miR-602” ou “hsa-miR-602” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-602 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003270) descrito na SEQ ID NO: 237, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-602 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-602” (n° de acesso miRBase: MI0003615, SEQ ID NO: 514) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-602”.

[0292] O termo “gene hsa-miR-423-5p” ou “hsa-miR-423-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-423-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004748) descrito na SEQ ID NO: 238, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 423-5p pode ser obtido por um método descrito em Kasashima K et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun, Vol. 322, p. 403-410. Além disso, “hsa-mir-423” (n° de acesso miRBase: MI0001445, SEQ ID NO: 515) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa- miR-423-5p”.

[0293] O termo “gene hsa-miR-92a-2-5p” ou “hsa-miR-92a-2-5p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-92a-2-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004508) descrito na SEQ ID NO: 239, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-92a-2-5p pode ser obtido por um método descrito em Mourelatos Z et al., 2002, Genes Dev, Vol. 16, p. 720-728. Além disso, “hsa-mir-92a-2” (n° de acesso miRBase: MI0000094, SEQ ID NO: 516) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-92a-2-5p”.

[0294] O termo “gene hsa-miR-16-5p” ou “hsa-miR-16-5p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-16-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0000069) descrito na SEQ ID NO: 240, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-16-5p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2001, Science, Vol. 294, p. 853-858. Além disso, “hsa-mir-16-1 e hsa-mir-16-2” (nos de acesso miRBase: MI0000070 e MI0000115, SEQ ID NOs: 517 e 518) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-16-5p”.

[0295] O termo “gene hsa-miR-451a” ou “hsa-miR-451a” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-451a (n° de acesso miRBase: MIMAT0001631) descrito na SEQ ID NO: 241, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-451a pode ser obtido por um método descrito em Altuvia Y et al., 2005, Nucleic Acids Res, Vol. 33, p. 2697-2706. Além disso, “hsa-mir-451a” (n° de acesso miRBase: MI0001729, SEQ ID NO: 519) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-451a”.

[0296] O termo “gene hsa-miR-135a-3p” ou “hsa-miR-135a-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-135a-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004595) descrito na SEQ ID NO: 242, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 135a-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-135a” (n° de acesso miRBase: MI0000452, SEQ ID NO: 520) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-135a-3p”.

[0297] O termo “gene hsa-miR-486-5p” ou “hsa-miR-486-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-486-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0002177) descrito na SEQ ID NO: 243, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 486-5p pode ser obtido por um método descrito em Fu H et al., 2005, FEBS Lett, Vol. 579, p. 3849-3854. Além disso, “hsa-mir-486 e hsa-mir-486-2” (nos de acesso miRBase: MI0002470 e MI0023622, SEQ ID NOs: 466 e 467) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-486-5p”.

[0298] O termo “gene hsa-miR-4257” ou “hsa-miR-4257” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4257 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016878) descrito na SEQ ID NO: 244, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4257 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4257” (n° de acesso miRBase: MI0015856, SEQ ID NO: 521) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4257”.

[0299] O termo “gene hsa-miR-92b-5p” ou “hsa-miR-92b-5p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-92b-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004792) descrito na SEQ ID NO: 245, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-92b-5p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-92b” (n° de acesso miRBase: MI0003560, SEQ ID NO: 522) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-92b-5p”.

[0300] O termo “gene hsa-miR-1915-3p” ou “hsa-miR-1915-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1915-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0007892) descrito na SEQ ID NO: 246, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1915-3p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1915” (n° de acesso miRBase: MI0008336, SEQ ID NO: 339) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1915-3p”.

[0301] O termo “gene hsa-miR-718” ou “hsa-miR-718” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-718 (n° de acesso miRBase: MIMAT0012735) descrito na SEQ ID NO: 247, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-718 pode ser obtido por um método descrito em Artzi S et al., 2008, BMC Bioinformatics, Vol. 9, p. 39. Além disso, “hsa-mir-718” (n° de acesso miRBase: MI0012489, SEQ ID NO: 523) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-718”.

[0302] O termo “gene hsa-miR-940” ou “hsa-miR-940” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-940 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004983) descrito na SEQ ID NO: 248, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-940 pode ser obtido por um método descrito em Lui WO et al., 2007, Cancer Res, Vol. 67, p. 6031-6043. Além disso, “hsa-mir-940” (n° de acesso miRBase: MI0005762, SEQ ID NO: 524) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-940”.

[0303] O termo “gene hsa-miR-296-5p” ou “hsa-miR-296-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-296-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0000690) descrito na SEQ ID NO: 249, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 296-5p pode ser obtido por um método descrito em Houbaviy HB et al., 2003, Dev Cell, Vol. 5, p. 351-358. Além disso, “hsa-mir-296” (n° de acesso miRBase: MI0000747, SEQ ID NO: 409) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-296-5p”.

[0304] O termo “gene hsa-miR-23b-3p” ou “hsa-miR-23b-3p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-23b-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0000418) descrito na SEQ ID NO: 250, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-23b-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-23b” (n° de acesso miRBase: MI0000439, SEQ ID NO: 525) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-23b-3p”.

[0305] O termo “gene hsa-miR-92a-3p” ou “hsa-miR-92a-3p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-92a-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0000092) descrito na SEQ ID NO: 251, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-92a-3p pode ser obtido por um método descrito em Mourelatos Z et al., 2002, Genes Dev, Vol. 16, p. 720-728. Além disso, “hsa-mir-92a-1 e hsa-mir-92a-2” (nos de acesso miRBase: MI0000093 e MI0000094, SEQ ID NOs: 526 e 527) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-92a-3p”.

[0306] O termo “gene hsa-miR-658” ou “hsa-miR-658” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-658 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003336) descrito na SEQ ID NO: 252, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-658 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-658” (n° de acesso miRBase: MI0003682, SEQ ID NO: 528) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-658”.

[0307] O termo “gene hsa-miR-6842-5p” ou “hsa-miR-6842-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6842-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027586) descrito na SEQ ID NO: 253, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6842-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6842” (n° de acesso miRBase: MI0022688, SEQ ID NO: 529) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6842-5p”.

[0308] O termo “gene hsa-miR-6124” ou “hsa-miR-6124” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6124 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024597) descrito na SEQ ID NO: 254, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6124 pode ser obtido por um método descrito em Smith JL et al., 2012, J Virol, Vol. 86, p. 52785287. Além disso, “hsa-mir-6124” (n° de acesso miRBase: MI0021258, SEQ ID NO: 530) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6124”.

[0309] O termo “gene hsa-miR-6765-3p” ou “hsa-miR-6765-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6765-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027431) descrito na SEQ ID NO: 255, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6765-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6765” (n° de acesso miRBase: MI0022610, SEQ ID NO: 531) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6765-3p”.

[0310] O termo “gene hsa-miR-7106-5p” ou “hsa-miR-7106-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-7106-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028109) descrito na SEQ ID NO: 256, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7106-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7106” (n° de acesso miRBase: MI0022957, SEQ ID NO: 532) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7106-5p”.

[0311] O termo “gene hsa-miR-4534” ou “hsa-miR-4534” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4534 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019073) descrito na SEQ ID NO: 257, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4534 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4534” (n° de acesso miRBase: MI0016901, SEQ ID NO: 533) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4534”.

[0312] O termo “gene hsa-miR-92b-3p” ou “hsa-miR-92b-3p” utilizado no presente inclui o gene hsa-miR-92b-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0003218) descrito na SEQ ID NO: 258, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-92b-3p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-92b” (n° de acesso miRBase: MI0003560, SEQ ID NO: 522) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-92b-3p”.

[0313] O termo “gene hsa-miR-3135b” ou “hsa-miR-3135b” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3135b (n° de acesso miRBase: MIMAT0018985) descrito na SEQ ID NO: 259, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3135b pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-3135b” (n° de acesso miRBase: MI0016809, SEQ ID NO: 534) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3135b”.

[0314] O termo “gene hsa-miR-4687-3p” ou “hsa-miR-4687-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4687-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019775) descrito na SEQ ID NO: 260, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4687-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4687” (n° de acesso miRBase: MI0017319, SEQ ID NO: 535) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4687-3p”.

[0315] O termo “gene hsa-miR-762” ou “hsa-miR-762” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-762 (n° de acesso miRBase: MIMAT0010313) descrito na SEQ ID NO: 261, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-762 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-762” (n° de acesso miRBase: MI0003892, SEQ ID NO: 536) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-762”.

[0316] O termo “gene hsa-miR-3619-3p” ou “hsa-miR-3619-3p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-3619-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019219) descrito na SEQ ID NO: 262, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3619-3p pode ser obtido por um método descrito em Witten D et al., 2010, BMC Biol, Vol. 8, p. 58. Além disso, “hsa-mir-3619” (n° de acesso miRBase: MI0016009, SEQ ID NO: 537) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3619-3p”.

[0317] O termo “gene hsa-miR-4467” ou “hsa-miR-4467” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4467 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018994) descrito na SEQ ID NO: 263, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4467 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4467” (n° de acesso miRBase: MI0016818, SEQ ID NO: 538) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4467”.

[0318] O termo “gene hsa-miR-557” ou “hsa-miR-557” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-557 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003221) descrito na SEQ ID NO: 264, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-557 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-557” (n° de acesso miRBase: MI0003563, SEQ ID NO: 539) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-557”.

[0319] O termo “gene hsa-miR-1237-5p” ou “hsa-miR-1237-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1237-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022946) descrito na SEQ ID NO: 265, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1237-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1237” (n° de acesso miRBase: MI0006327, SEQ ID NO: 540) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1237-5p”.

[0320] O termo “gene hsa-miR-1908-5p” ou “hsa-miR-1908-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-1908-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0007881) descrito na SEQ ID NO: 266, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1908-5p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1908” (n° de acesso miRBase: MI0008329, SEQ ID NO: 541) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1908-5p”.

[0321] O termo “gene hsa-miR-4286” ou “hsa-miR-4286” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4286 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016916) descrito na SEQ ID NO: 267, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4286 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4286” (n° de acesso miRBase: MI0015894, SEQ ID NO: 542) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4286”.

[0322] O termo “gene hsa-miR-6885-5p” ou “hsa-miR-6885-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6885-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027670) descrito na SEQ ID NO: 268, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6885-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6885” (n° de acesso miRBase: MI0022732, SEQ ID NO: 543) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6885-5p”.

[0323] O termo “gene hsa-miR-6763-5p” ou “hsa-miR-6763-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6763-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027426) descrito na SEQ ID NO: 269, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6763-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6763” (n° de acesso miRBase: MI0022608, SEQ ID NO: 544) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6763-5p”.

[0324] O termo “gene hsa-miR-6089” ou “hsa-miR-6089” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6089 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023714) descrito na SEQ ID NO: 851, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6089 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6089-1 e hsa-mir-6089-2” (nos de acesso miRBase: MI0020366 e MI0023563, SEQ ID NOs: 857 e 858) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-6089”.

[0325] O termo “gene hsa-miR-6816-5p” ou “hsa-miR-6816-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6816-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027532) descrito na SEQ ID NO: 852, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6816-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6816” (n° de acesso miRBase: MI0022661, SEQ ID NO: 859) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6816-5p”.

[0326] O termo “gene hsa-miR-4466” ou “hsa-miR-4466” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4466 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018993) descrito na SEQ ID NO: 853, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4466 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4466” (n° de acesso miRBase: MI0016817, SEQ ID NO: 860) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4466”.

[0327] O termo “gene hsa-miR-4488” ou “hsa-miR-4488” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4488 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019022) descrito na SEQ ID NO: 854, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4488 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118- e127. Além disso, “hsa-mir-4488” (n° de acesso miRBase: MI0016849, SEQ ID NO: 861) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4488”.

[0328] O termo “gene hsa-miR-6752-5p” ou “hsa-miR-6752-5p” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-6752-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027404) descrito na SEQ ID NO: 855, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6752-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6752” (n° de acesso miRBase: MI0022597, SEQ ID NO: 862) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6752-5p”.

[0329] O termo “gene hsa-miR-4739” ou “hsa-miR-4739” utilizado na presente invenção inclui o gene hsa-miR-4739 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019868) descrito na SEQ ID NO: 856, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-4739 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4739” (n° de acesso miRBase: MI0017377, SEQ ID NO: 863) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4739”.

[0330] Um miRNA maduro pode tornar-se um variante devido à sequência clivada mais curta ou mais longa por uma até diversas substituições de nucleotídeos a montante ou a jusante quando clivadas como o miRNA maduro a partir de seu RNA precursor que tem uma estrutura similar um grampo (hairpin-like). Este variante é denominado isomiR (Morin RD. et al., 2008, Genome Res., Vol. 18, p. 610-621). O miRBase Release 20 mostra as sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856, bem como um grande número das sequências nucleotídicas variantes e fragmentos representados pelas SEQ ID NOs: 545 a 850 e 864 a 871, denominados isomiRs. Tais variantes podem também ser obtidos como miRNAs que têm uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856. Especificamente, entre as variantes de polinucleotídeos consistindo de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 14, 15, 19, 20, 21, 23, 27, 28, 31, 35, 37, 38, 40, 42, 43, 47, 48, 50, 51, 52, 55, 56, 58, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 71, 72, 73, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 107, 109, 110, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 122, 123, 126, 127, 129, 131, 133, 137, 141, 142, 143, 145, 146, 148, 149, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 164, 165, 167, 168, 171, 172, 173, 178, 179, 180, 181, 182, 184, 185, 188, 191, 192, 194, 195, 196, 199, 201, 202, 204, 207, 210, 213, 215, 217, 219, 222, 223, 225, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 254, 258, 259, 260, 263, 265, 266, 267, 851,853, 854 e 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T de acordo com a presente invenção, exemplos das variantes mais longas registradas na base de dados miRBase Release 20 incluem polinucleotídeos representados pelas SEQ ID NOs: 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775, 777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 864, 866, 868 e 870, respectivamente. Além disso, entre as variantes de polinucleotídeos consistindo de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 14, 15, 19, 20, 21, 23, 27, 28, 31, 35, 37, 38, 40, 42, 43, 47, 48, 50, 51, 52, 55, 56, 58, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 71, 72, 73, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 107, 109, 110, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 122, 123, 126, 127, 129, 131, 133, 137, 141, 142, 143, 145, 146, 148, 149, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 164, 165, 167, 168, 171, 172, 173, 178, 179, 180, 181, 182, 184, 185, 188, 191, 192, 194, 195, 196, 199, 201, 202, 204, 207, 210, 213, 215, 217, 219, 222, 223, 225, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 254, 258, 259, 260, 263, 265, 266, 267, 851,853, 854 e 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T de acordo com a presente invenção, exemplos das variantes mais curtas registradas na base de dados miRBase Release 20 incluem polinucleotídeos possuindo a sequência representada pelas SEQ ID NOs: 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594, 596, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730, 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752, 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 865, 867, 869 e 871, respectivamente. Além destas variantes e fragmentos, os exemplos incluem um grande número de polinucleotídeos isomiR de SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 registrados na base de dados miRBase. Exemplos de polinucleotídeos compreendendo uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 incluem um polinucleotídeo representado por qualquer uma das SEQ ID NOs: 270 a 544 e 857 a 863, que são os seus respectivos precursores.

[0331]Os nomes e números de acesso miRBase (números de registro) dos genes representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 871 estão apresentados na Tabela 1.

[0332] O termo “capaz de se ligar especificamente”, conforme utilizado na presente invenção, indica que a sonda de ácido nucleico ou primer utilizado na presente invenção se liga a um ácido nucleico alvo específico e pode não se ligar substancialmente a outros ácidos nucleicos. TABELA 1

[0333] O presente relatório descritivo abrange os conteúdos descritos nos relatórios descritivos e/ou desenhos dos pedidos de patente Japonês 2014-122672 e 2015-069321, partir dos quais o presente pedido reivindica a prioridade.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0334] De acordo com a presente invenção, o câncer de mama pode ser detectado de maneira fácil e acurada. Por exemplo, a presença ou ausência do câncer de mama em pacientes pode ser facilmente detectada utilizando, como indicadores, os valores de medição de diversos miRNAs no sangue, soro e/ou plasma de pacientes, que pode ser coletado a partir do paciente com invasividade limitada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0335] Figura 1 - Esta figura mostra a relação entre as sequências nucleotídicas de hsa-miR-6805-5p representada pela SEQ ID NO: 34 e hsa-miR- 6805-3p representada pela SEQ ID NO: 205, que são produzidos a partir de um precursor hsa-mir-6805 representado pela SEQ ID NO: 304.

[0336] Figura 2 - Diagrama da esquerda: os valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-4783-3p (SEQ ID NO: 1) em indivíduos saudáveis (100 pessoas) e pacientes com câncer de mama (62 pessoas) selecionados como uma coorte de desenvolvimento foram plotados nas ordenadas. A linha horizontal no diagrama representa um limiar (6,63) que foi otimizado por meio de análise discriminante de Fisher e discriminado entre os dois grupos. Diagrama da direita: os valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-4783-3p (SEQ ID NO: 1) em indivíduos saudáveis (50 pessoas) e pacientes com câncer de mama (31 pessoas) selecionados como uma coorte de validação foram plotados nas ordenadas. A linha horizontal no diagrama representa um limiar (6,63) que foi estabelecido na coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos.

[0337] Figura 3 - Diagrama da esquerda: os valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-4783-3p (SEQ ID NO: 1) em indivíduos saudáveis (100 pessoas, círculos) e pacientes com câncer de mama (62 pessoas, triângulos) selecionados como uma coorte de desenvolvimento foram plotados na abscissa contra os seus valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-4730 (SEQ ID NO: 2) na ordenada. A linha horizontal no diagrama representa uma função discriminante (0 = 1,41x + y + 0,77) que foi otimizada por meio de análise discriminante de Fisher e uma discriminação entre os dois grupos. Diagrama da direita: os valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-4783-3p (SEQ ID NO: 1) em indivíduos saudáveis (50 pessoas, círculos) e pacientes com câncer de mama (31 pessoas, triângulos) selecionados como uma coorte de validação foram plotados na abscissa contra os seus valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-4730 (SEQ ID NO: 2) na ordenada. A linha horizontal no diagrama representa um limiar (0 = 1,41x + y + 0,77) que definido para a coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos.

[0338] Figura 4 - Diagrama superior: uma discriminante (1,87 x hsa- miR-4730 + 0,42 x hsa-miR-602 - 18,58) foi preparada pelo uso da análise discriminante de Fisher a partir dos valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-602 (SEQ ID NO: 237) e hsa-miR-4730 (SEQ ID NO: 2) em 62 pacientes de câncer de mama, 102 sujeitos saudáveis, e 33 pacientes de câncer de próstata selecionados como uma coorte de desenvolvimento, e escores discriminantes obtidos a partir da discriminante foram representados graficamente na coordenar contra os grupos de amostras na abscissa. A linha pontilhada no diagrama representa um limite discriminatório que oferecia um escore discriminante de 0 e discrimina entre os grupos. Diagrama inferior: Escores discriminantes obtidos a partir da discriminante preparada para a coorte de desenvolvimento como para os valores de medição do nível de expressão de hsa-miR-602 (SEQ ID NO: 237) e hsa-miR-4730 (SEQ ID NO: 2) em 31 pacientes com câncer de mama, 48 sujeitos saudáveis e 19 pacientes com câncer de próstata selecionados como uma coorte de validação foram representados graficamente na ordenada contra os grupos de amostras na abscissa. A linha pontilhada no diagrama representa o limite discriminatório que oferecia um escore discriminante de 0 e discrimina entre os dois grupos.

DESCRIÇÃO DE EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO

[0339] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhes.

1. ÁCIDO NUCLEICO ALVO PARA O CÂNCER DE MAMA

[0340] Os ácidos nucleico alvo primários, como marcadores do câncer de mama, para detectar a presença e/ou ausência do câncer de mama ou de células de câncer de mama, utilizando as sondas de ácidos nucleicos ou primers para a detecção do câncer de mama definidos acima de acordo com a presente invenção em pelo menos um miRNA selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes miRNAs: hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR- 1307-3p, hsa-miR-4634, hsa-miR-663a, hsa-miR-4532, hsa-miR-7704, hsa-miR- 3178, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4674, hsa-miR-8073, hsa-miR-4787- 5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-885-3p, hsa- miR-6802-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR- 6875-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-4734, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa- miR-4728-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR- 6850-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-575, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR- 150-3p, hsa-miR-3937, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4741, hsa- miR-6808-5p, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-5090, hsa-miR-615-5p, hsa-miR- 8072, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR- 1915-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-663b, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR- 4675, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6087, hsa-miR-4665-5p, hsa- miR-4758-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR- 7641, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-4429, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa- miR-6861-5p, hsa-miR-6812-5p, hsa-miR-3197, hsa-miR-8059, hsa-miR-3185, hsa-miR-4706, hsa-miR-4497, hsa-miR-3131, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-187- 5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-665, hsa-miR- 6778-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-6511b-5p, hsa-miR-4750-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-614, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR- 744-5p, hsa-miR-6769a-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-5787, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4259, hsa-miR- 5572, hsa-miR-6075, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-4530, hsa-miR- 6819-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6131, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-3917, hsa-miR- 6786-5p, hsa-miR-3154, hsa-miR-638, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6510-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-551b-5p, hsa- miR-5001-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6824-5p, hsa-miR- 6732-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-6794-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa- miR-6777-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4688, hsa-miR-3195, hsa-miR-6766-5p, hsa-miR-4447, hsa-miR-4656, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR- 3191-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4463, hsa-miR-2861, hsa-miR-3196, hsa- miR-6877-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-4442, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR- 6782-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-4298, hsa-miR-4454, hsa-miR- 4459, hsa-miR-7150, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-4449, hsa-miR-8063, hsa-miR- 4695-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6829-5p, hsa-miR-4486, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa- miR-3622a-5p, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-3960, hsa-miR- 6749-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6784- 5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4270, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR- 6791-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-4749-5p, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR- 6089, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4466, hsa-miR-4488, hsa-miR-6752-5p e hsa- miR-4739 podem ser utilizados. Além disso, pelo menos um miRNA selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes outros marcadores de câncer de mama podem ser combinados com estes miRNAs, ou seja, hsa-miR-760, hsa- miR-602, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-135a-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR- 1915-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-940, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-23b-3p e hsa- miR-92a-3p também podem ser preferencialmente utilizados como ácido nucleico alvo. Além disso, pelo menos um miRNA selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes outros marcadores de câncer de mama podem ser combinados com estes miRNAs, ou seja, hsa-miR-658, hsa-miR-6842-5p, hsa- miR-6124, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-92b- 3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-3619-3p, hsa- miR-4467, hsa-miR-557, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6885-5p e hsa-miR-6763-5p também podem ser preferencialmente utilizados como ácido nucleico alvo.

[0341] Estes miRNAs incluem, por exemplo, um gene humano, compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 (ou seja; hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR-1307-3p, hsa-miR-4634, hsa-miR-663a, hsa-miR-4532, hsa-miR-7704, hsa-miR-3178, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR- 3184-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4674, hsa-miR-8073, hsa- miR-4787-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR- 885-3p, hsa-miR-6802-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-4734, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR- 6756-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-149-3p, hsa- miR-6850-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-4763- 3p, hsa-miR-575, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR- 150-3p, hsa-miR-3937, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4741, hsa- miR-6808-5p, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-5090, hsa-miR-615-5p, hsa-miR- 8072, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR- 1915-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-663b, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR- 4675, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6087, hsa-miR-4665-5p, hsa- miR-4758-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR- 7641, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-4429, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa- miR-6861-5p, hsa-miR-6812-5p, hsa-miR-3197, hsa-miR-8059, hsa-miR-3185, hsa-miR-4706, hsa-miR-4497, hsa-miR-3131, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-187- 5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-665, hsa-miR- 6778-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-6511b-5p, hsa-miR-4750-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-614, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR- 744-5p, hsa-miR-6769a-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-5787, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4259, hsa-miR- 5572, hsa-miR-6075, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-4530, hsa-miR- 6819-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6131, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-3917, hsa-miR- 6786-5p, hsa-miR-3154, hsa-miR-638, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6510-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-551b-5p, hsa- miR-5001-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6824-5p, hsa-miR- 6732-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-6794-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa- miR-6777-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4688, hsa-miR-3195, hsa-miR-6766-5p, hsa-miR-4447, hsa-miR-4656, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR- 3191-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4463, hsa-miR-2861, hsa-miR-3196, hsa- miR-6877-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-4442, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR- 6782-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-4298, hsa-miR-4454, hsa-miR- 4459, hsa-miR-7150, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-4449, hsa-miR-8063, hsa-miR- 4695-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6829-5p, hsa-miR-4486, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa- miR-3622a-5p, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-3960, hsa-miR- 6749-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6784- 5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4270, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR- 6791-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-4749-5p, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR- 6089, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4466, hsa-miR-4488, hsa-miR-6752-5p, hsa- miR-4739, hsa-miR-760, hsa-miR-602, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa- miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-135a-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-940, hsa-miR-296- 5p, hsa-miR-23b-3p, hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-658, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR- 6124, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR- 4467, hsa-miR-557, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4286, hsa- miR-6885-5p e hsa-miR-6763-5p respectivamente), um congênere, um transcrito destes, e/ou um variante ou derivado destes. Neste contexto, o gene, congênere, transcrito, variante, e derivado são conforme definido anteriormente.

[0342] O ácido nucleico alvo é de um modo preferido um gene humano, compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871 ou um transcrito do mesmo, mais preferencialmente, o transcrito, ou seja, um miRNA ou seu RNA precursor (pri- miRNA ou pré-miRNA ).

[0343] O primeiro gene alvo é o gene hsa-miR-4783-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0344] O segundo gene alvo é o gene hsa-miR-4730, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0345] O terceiro gene alvo é o gene hsa-miR-1307-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0346] O quarto gene alvo é o gene hsa-miR-4634, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0347] O quinto gene alvo é o gene hsa-miR-663a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0348] O sexto gene alvo é o gene hsa-miR-4532, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0349] O sétimo gene alvo é o gene hsa-miR-7704, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0350] O oitavo gene alvo é o gene hsa-miR-3178, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0351] O nono gene alvo é o gene hsa-miR-6729-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0352] O 10° gene alvo é o gene hsa-miR-6090, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0353] O 11° gene alvo é o gene hsa-miR-4732-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0354] O 12° gene alvo é o gene hsa-miR-3184-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0355] O 13° gene alvo é o gene hsa-miR-6727-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0356] O 14° gene alvo é o gene hsa-miR-6088, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0357] O 15° gene alvo é o gene hsa-miR-4674, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0358] O 16° gene alvo é o gene hsa-miR-8073, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0359] O 17° gene alvo é o gene hsa-miR-4787-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0360] O 18° gene alvo é o gene hsa-miR-1469, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0361] O 19° gene alvo é o gene hsa-miR-125a-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0362] O 20° gene alvo é o gene hsa-miR-1233-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0363] O 21° gene alvo é o gene hsa-miR-885-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0364] O 22° gene alvo é o gene hsa-miR-6802-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0365] O 23° gene alvo é o gene hsa-miR-328-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0366] O 24° gene alvo é o gene hsa-miR-6787-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0367] O 25° gene alvo é o gene hsa-miR-8069, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0368] O 26° gene alvo é o gene hsa-miR-6875-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0369] O 27° gene alvo é o gene hsa-miR-1246, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0370] O 28° gene alvo é o gene hsa-miR-4734, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0371] O 29° gene alvo é o gene hsa-miR-6757-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0372] O 30° gene alvo é o gene hsa-miR-6756-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0373] O 31° gene alvo é o gene hsa-miR-3665, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0374] O 32° gene alvo é o gene hsa-miR-6836-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0375] O 33° gene alvo é o gene hsa-miR-6821-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0376] O 34° gene alvo é o gene hsa-miR-6805-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0377] O 35° gene alvo é o gene hsa-miR-4728-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0378] O 36° gene alvo é o gene hsa-miR-6726-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0379] O 37° gene alvo é o gene hsa-miR-197-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0380] O 38° gene alvo é o gene hsa-miR-149-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0381] O 39° gene alvo é o gene hsa-miR-6850-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0382] O 40° gene alvo é o gene hsa-miR-4476, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0383] O 41° gene alvo é o gene hsa-miR-6858-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0384] O 42° gene alvo é o gene hsa-miR-564, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0385] O 43° gene alvo é o gene hsa-miR-4763-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0386] O 44° gene alvo é o gene hsa-miR-575, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0387] O 45° gene alvo é o gene hsa-miR-6771-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0388] O 46° gene alvo é o gene hsa-miR-1231, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0389] O 47° gene alvo é o gene hsa-miR-1908-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0390] O 48° gene alvo é o gene hsa-miR-150-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0391] O 49° gene alvo é o gene hsa-miR-3937, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0392] O 50° gene alvo é o gene hsa-miR-887-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0393] O 51° gene alvo é o gene hsa-miR-3940-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0394] O 52° gene alvo é o gene hsa-miR-4741, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0395] O 53° gene alvo é o gene hsa-miR-6808-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0396] O 54° gene alvo é o gene hsa-miR-6869-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0397] O 55° gene alvo é o gene hsa-miR-5090, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0398] O 56° gene alvo é o gene hsa-miR-615-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0399] O 57° gene alvo é o gene hsa-miR-8072, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0400] O 58° gene alvo é o gene hsa-miR-128-1-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0401] O 59° gene alvo é o gene hsa-miR-1238-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0402] O 60° gene alvo é o gene hsa-miR-365a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0403] O 61° gene alvo é o gene hsa-miR-204-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0404] O 62° gene alvo é o gene hsa-miR-4492, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0405] O 63° gene alvo é o gene hsa-miR-6785-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0406] O 64° gene alvo é o gene hsa-miR-6511a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0407] O 65° gene alvo é o gene hsa-miR-4525, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0408] O 66° gene alvo é o gene hsa-miR-1915-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0409] O 67° gene alvo é o gene hsa-miR-3180, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0410] O 68° gene alvo é o gene hsa-miR-6879-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0411] O 69° gene alvo é o gene hsa-miR-1199-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0412] O 70° gene alvo é o gene hsa-miR-6746-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0413] O 71° gene alvo é o gene hsa-miR-711, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0414] O 72° gene alvo é o gene hsa-miR-663b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0415] O 73° gene alvo é o gene hsa-miR-4707-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0416] O 74° gene alvo é o gene hsa-miR-6893-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0417] O 75° gene alvo é o gene hsa-miR-4675, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0418] O 76° gene alvo é o gene hsa-miR-4638-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0419] O 77° gene alvo é o gene hsa-miR-4651, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0420] O 78° gene alvo é o gene hsa-miR-6087, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0421] O 79° gene alvo é o gene hsa-miR-4665-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0422] O 80° gene alvo é o gene hsa-miR-4758-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0423] O 81° gene alvo é o gene hsa-miR-6887-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0424] O 82° gene alvo é o gene hsa-miR-3620-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0425] O 83° gene alvo é o gene hsa-miR-1909-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0426] O 84° gene alvo é o gene hsa-miR-7641, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0427] O 85° gene alvo é o gene hsa-miR-6724-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0428] O 86° gene alvo é o gene hsa-miR-1343-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0429] O 87° gene alvo é o gene hsa-miR-6780b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0430] O 88° gene alvo é o gene hsa-miR-4484, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0431] O 89° gene alvo é o gene hsa-miR-4690-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0432] O 90° gene alvo é o gene hsa-miR-4429, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0433] O 91° gene alvo é o gene hsa-miR-1227-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0434] O 92° gene alvo é o gene hsa-miR-4725-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0435] O 93° gene alvo é o gene hsa-miR-6861-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0436] O 94° gene alvo é o gene hsa-miR-6812-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0437] O 95° gene alvo é o gene hsa-miR-3197, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0438] O 96° gene alvo é o gene hsa-miR-8059, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0439] O 97° gene alvo é o gene hsa-miR-3185, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0440] O 98° gene alvo é o gene hsa-miR-4706, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0441] O 99° gene alvo é o gene hsa-miR-4497, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0442] O 100° gene alvo é o gene hsa-miR-3131, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0443] O 101° gene alvo é o gene hsa-miR-6806-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0444] O 102° gene alvo é o gene hsa-miR-187-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0445] O 103° gene alvo é o gene hsa-miR-3180-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0446] O 104° gene alvo é o gene hsa-miR-6848-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0447] O 105° gene alvo é o gene hsa-miR-6820-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0448] O 106° gene alvo é o gene hsa-miR-6800-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0449] O 107° gene alvo é o gene hsa-miR-6717-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0450] O 108° gene alvo é o gene hsa-miR-6795-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0451] O 109° gene alvo é o gene hsa-miR-4632-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0452] O 110° gene alvo é o gene hsa-miR-665, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0453] O 111° gene alvo é o gene hsa-miR-6778-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0454] O 112° gene alvo é o gene hsa-miR-3663-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0455] O 113° gene alvo é o gene hsa-miR-4689, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0456] O 114° gene alvo é o gene hsa-miR-211-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0457] O 115° gene alvo é o gene hsa-miR-6511b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0458] O 116° gene alvo é o gene hsa-miR-4750-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0459] O 117° gene alvo é o gene hsa-miR-6126, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0460] O 118° gene alvo é o gene hsa-miR-614, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0461] O 119° gene alvo é o gene hsa-miR-7110-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0462] O 120° gene alvo é o gene hsa-miR-744-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0463] O 121° gene alvo é o gene hsa-miR-6769a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0464] O 122° gene alvo é o gene hsa-miR-4792, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0465] O 123° gene alvo é o gene hsa-miR-5787, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0466] O 124° gene alvo é o gene hsa-miR-6798-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0467] O 125° gene alvo é o gene hsa-miR-6781-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0468] O 126° gene alvo é o gene hsa-miR-4419b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0469] O 127° gene alvo é o gene hsa-miR-4446-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0470] O 128° gene alvo é o gene hsa-miR-4259, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0471] O 129° gene alvo é o gene hsa-miR-5572, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0472] O 130° gene alvo é o gene hsa-miR-6075, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0473] O 131° gene alvo é o gene hsa-miR-296-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0474] O 132° gene alvo é o gene hsa-miR-6891-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0475] O 133° gene alvo é o gene hsa-miR-4745-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0476] O 134° gene alvo é o gene hsa-miR-6775-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0477] O 135° gene alvo é o gene hsa-miR-6870-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0478] O 136° gene alvo é o gene hsa-miR-920, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0479] O 137° gene alvo é o gene hsa-miR-4530, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0480] O 138° gene alvo é o gene hsa-miR-6819-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0481] O 139° gene alvo é o gene hsa-miR-6825-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0482] O 140° gene alvo é o gene hsa-miR-7847-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0483] O 141° gene alvo é o gene hsa-miR-6131, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0484] O 142° gene alvo é o gene hsa-miR-4433-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0485] O 143° gene alvo é o gene hsa-miR-1228-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0486] O 144° gene alvo é o gene hsa-miR-6743-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0487] O 145° gene alvo é o gene hsa-miR-1268a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0488] O 146° gene alvo é o gene hsa-miR-3917, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0489] O 147° gene alvo é o gene hsa-miR-6786-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0490] O 148° gene alvo é o gene hsa-miR-3154, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0491] O 149° gene alvo é o gene hsa-miR-638, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0492] O 150° gene alvo é o gene hsa-miR-6741-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0493] O 151° gene alvo é o gene hsa-miR-6889-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0494] O 152° gene alvo é o gene hsa-miR-6840-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0495] O 153° gene alvo é o gene hsa-miR-6510-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0496] O 154° gene alvo é o gene hsa-miR-3188, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0497] O 155° gene alvo é o gene hsa-miR-551b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0498] O 156° gene alvo é o gene hsa-miR-5001-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0499] O 157° gene alvo é o gene hsa-miR-1268b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0500] O 158° gene alvo é o gene hsa-miR-7107-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0501] O 159° gene alvo é o gene hsa-miR-6824-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0502] O 160° gene alvo é o gene hsa-miR-6732-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0503] O 161° gene alvo é o gene hsa-miR-371a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0504] O 162° gene alvo é o gene hsa-miR-6794-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0505] O 163° gene alvo é o gene hsa-miR-6779-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0506] O 164° gene alvo é o gene hsa-miR-4271, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0507] O 165° gene alvo é o gene hsa-miR-5195-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0508] O 166° gene alvo é o gene hsa-miR-6762-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0509] O 167° gene alvo é o gene hsa-miR-939-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0510] O 168° gene alvo é o gene hsa-miR-1247-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0511] O 169° gene alvo é o gene hsa-miR-6777-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0512] O 170° gene alvo é o gene hsa-miR-6722-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0513] O 171° gene alvo é o gene hsa-miR-3656, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0514] O 172° gene alvo é o gene hsa-miR-4688, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0515] O 173° gene alvo é o gene hsa-miR-3195, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0516] O 174° gene alvo é o gene hsa-miR-6766-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0517] O 175° gene alvo é o gene hsa-miR-4447, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0518] O 176° gene alvo é o gene hsa-miR-4656, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0519] O 177° gene alvo é o gene hsa-miR-7108-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0520] O 178° gene alvo é o gene hsa-miR-3191-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0521] O 179° gene alvo é o gene hsa-miR-1273g-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0522] O 180° gene alvo é o gene hsa-miR-4463, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0523] O 181° gene alvo é o gene hsa-miR-2861, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0524] O 182° gene alvo é o gene hsa-miR-3196, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0525] O 183° gene alvo é o gene hsa-miR-6877-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0526] O 184° gene alvo é o gene hsa-miR-3679-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0527] O 185° gene alvo é o gene hsa-miR-4442, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0528] O 186° gene alvo é o gene hsa-miR-6789-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0529] O 187° gene alvo é o gene hsa-miR-6782-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0530] O 188° gene alvo é o gene hsa-miR-486-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0531] O 189° gene alvo é o gene hsa-miR-6085, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0532] O 190° gene alvo é o gene hsa-miR-4746-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0533] O 191° gene alvo é o gene hsa-miR-619-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0534] O 192° gene alvo é o gene hsa-miR-937-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0535] O 193° gene alvo é o gene hsa-miR-6803-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0536] O 194° gene alvo é o gene hsa-miR-4298, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0537] O 195° gene alvo é o gene hsa-miR-4454, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0538] O 196° gene alvo é o gene hsa-miR-4459, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0539] O 197° gene alvo é o gene hsa-miR-7150, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0540] O 198° gene alvo é o gene hsa-miR-6880-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0541] O 199° gene alvo é o gene hsa-miR-4449, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0542] O 200° gene alvo é o gene hsa-miR-8063, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0543] O 201° gene alvo é o gene hsa-miR-4695-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0544] O 202° gene alvo é o gene hsa-miR-6132, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0545] O 203° gene alvo é o gene hsa-miR-6829-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0546] O 204° gene alvo é o gene hsa-miR-4486, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0547] O 205° gene alvo é o gene hsa-miR-6805-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0548] O 206° gene alvo é o gene hsa-miR-6826-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0549] O 207° gene alvo é o gene hsa-miR-4508, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0550] O 208° gene alvo é o gene hsa-miR-1343-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0551] O 209° gene alvo é o gene hsa-miR-7114-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0552] O 210° gene alvo é o gene hsa-miR-3622a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0553] O 211° gene alvo é o gene hsa-miR-6765-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0554] O 212° gene alvo é o gene hsa-miR-7845-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0555] O 213° gene alvo é o gene hsa-miR-3960, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0556] O 214° gene alvo é o gene hsa-miR-6749-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0557] O 215° gene alvo é o gene hsa-miR-1260b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0558] O 216° gene alvo é o gene hsa-miR-6799-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0559] O 217° gene alvo é o gene hsa-miR-4723-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0560] O 218° gene alvo é o gene hsa-miR-6784-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0561] O 219° gene alvo é o gene hsa-miR-5100, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0562] O 220° gene alvo é o gene hsa-miR-6769b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0563] O 221° gene alvo é o gene hsa-miR-1207-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0564] O 222° gene alvo é o gene hsa-miR-642a-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0565] O 223° gene alvo é o gene hsa-miR-4505, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0566] O 224° gene alvo é o gene hsa-miR-4270, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0567] O 225° gene alvo é o gene hsa-miR-6721-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0568] O 226° gene alvo é o gene hsa-miR-7111-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0569] O 227° gene alvo é o gene hsa-miR-6791-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0570] O 228° gene alvo é o gene hsa-miR-7109-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0571] O 229° gene alvo é o gene hsa-miR-4258, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0572] O 230° gene alvo é o gene hsa-miR-6515-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0573] O 231° gene alvo é o gene hsa-miR-6851-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0574] O 232° gene alvo é o gene hsa-miR-6125, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0575] O 233° gene alvo é o gene hsa-miR-4749-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0576] O 234° gene alvo é o gene hsa-miR-4726-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0577] O 235° gene alvo é o gene hsa-miR-4513, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0578] O 236° gene alvo é o gene hsa-miR-760, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 3 descrito acima).

[0579] O 237° gene alvo é o gene hsa-miR-602, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 1 descrito acima).

[0580] O 238° gene alvo é o gene hsa-miR-423-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 4 descrito acima).

[0581] O 239° gene alvo é o gene hsa-miR-92a-2-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 3 descrito acima).

[0582] O 240° gene alvo é o gene hsa-miR-16-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 4 descrito acima).

[0583] O 241° gene alvo é o gene hsa-miR-451a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 4 descrito acima).

[0584] O 242° gene alvo é o gene hsa-miR-135a-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literaturas Patentárias 1 e 2 descritas acima).

[0585] O 243° gene alvo é o gene hsa-miR-486-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 4 descrito acima).

[0586] O 244° gene alvo é o gene hsa-miR-4257, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 5 descrito acima).

[0587] O 245° gene alvo é o gene hsa-miR-92b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 3 descrito acima).

[0588] O 246° gene alvo é o gene hsa-miR-1915-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 5 descrito acima).

[0589] O 247° gene alvo é o gene hsa-miR-718, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 5 descrito acima).

[0590] O 248° gene alvo é o gene hsa-miR-940, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura não patentária 6 descrito acima).

[0591] O 249° gene alvo é o gene hsa-miR-296-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 4 descrito acima).

[0592] O 250° gene alvo é o gene hsa-miR-23b-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 2 descrito acima).

[0593] O 251° gene alvo é o gene hsa-miR-92a-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que a alteração na expressão do gene ou de seu transcrito pode servir como marcador para o câncer de mama (Literatura patentária 3 descrito acima).

[0594] O 252° gene alvo é o gene hsa-miR-658, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0595] O 253° gene alvo é o gene hsa-miR-6842-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0596] O 254° gene alvo é o gene hsa-miR-6124, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0597] O 255° gene alvo é o gene hsa-miR-6765-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0598] O 256° gene alvo é o gene hsa-miR-7106-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0599] O 257° gene alvo é o gene hsa-miR-4534, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0600] O 258° gene alvo é o gene hsa-miR-92b-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0601] O 259° gene alvo é o gene hsa-miR-3135b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0602] O 260° gene alvo é o gene hsa-miR-4687-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0603] O 261° gene alvo é o gene hsa-miR-762, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0604] O 262° gene alvo é o gene hsa-miR-3619-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0605] O 263° gene alvo é o gene hsa-miR-4467, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0606] O 264° gene alvo é o gene hsa-miR-557, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0607] O 265° gene alvo é o gene hsa-miR-1237-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0608] O 266° gene alvo é o gene hsa-miR-1908-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0609] O 267° gene alvo é o gene hsa-miR-4286, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0610] O 268° gene alvo é o gene hsa-miR-6885-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0611] O 269° gene alvo é o gene hsa-miR-6763-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0612] O 270° gene alvo é o gene hsa-miR-6089, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0613] O 271° gene alvo é o gene hsa-miR-6816-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0614] O 272° gene alvo é o gene hsa-miR-4466, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0615] O 273° gene alvo é o gene hsa-miR-4488, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0616] O 274° gene alvo é o gene hsa-miR-6752-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

[0617] O 275° gene alvo é o gene hsa-miR-4739, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou um variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de mama.

2. SONDA DE ÁCIDO NUCLEICO OU PRIMER PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE MAMA

[0618] Na presente invenção, ácido(s) nucleico(s) capaz(s) de se ligar especificamente a qualquer um dos ácidos nucleicos alvo como os marcadores de câncer de mama descritos acima pode(m) ser usado(s) como ácido nucleico, por exemplo, uma sonda de ácido nucleico ou um primer, para a detecção ou diagnóstico do câncer de mama.

[0619] Na presente invenção, a sonda de ácido nucleico ou os primers que podem ser usados para a detecção do câncer de mama ou para o diagnóstico do câncer de mama permitem a medição qualitativa e/ou quantitativa da presença, do nível de expressão, ou quantidade existente (abundância) de qualquer um dos ácidos nucleicos alvo, como os marcadores do câncer de mama descritos acima, por exemplo, hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR-1307- 3p, hsa-miR-4634, hsa-miR-663a, hsa-miR-4532, hsa-miR-7704, hsa-miR-3178, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa- miR-6727-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4674, hsa-miR-8073, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-885-3p, hsa-miR- 6802-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-4734, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR- 3665, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-6850-5p, hsa- miR-4476, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-575, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-150-3p, hsa-miR- 3937, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-5090, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR- 128-1-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1915-5p, hsa- miR-3180, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR- 711, hsa-miR-663b, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-4675, hsa- miR-4638-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6087, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-4758- 5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-7641, hsa- miR-6724-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR- 4690-5p, hsa-miR-4429, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-6861-5p, hsa-miR-6812-5p, hsa-miR-3197, hsa-miR-8059, hsa-miR-3185, hsa-miR-4706, hsa-miR-4497, hsa-miR-3131, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR- 3180-3p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6717- 5p, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-6778-5p, hsa- miR-3663-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-6511b-5p, hsa-miR- 4750-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-614, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-744-5p, hsa- miR-6769a-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-5787, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6781- 5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4259, hsa-miR-5572, hsa-miR- 6075, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-4530, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR- 6825-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6131, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-3917, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR- 3154, hsa-miR-638, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6510-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-551b-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa- miR-1268b, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6824-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR- 371a-5p, hsa-miR-6794-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6777-5p, hsa- miR-6722-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4688, hsa-miR-3195, hsa-miR-6766-5p, hsa-miR-4447, hsa-miR-4656, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3191-3p, hsa-miR- 1273g-3p, hsa-miR-4463, hsa-miR-2861, hsa-miR-3196, hsa-miR-6877-5p, hsa- miR-3679-5p, hsa-miR-4442, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR- 486-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-4298, hsa-miR-4454, hsa-miR-4459, hsa-miR-7150, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-4449, hsa-miR-8063, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR- 6132, hsa-miR-6829-5p, hsa-miR-4486, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa- miR-6765-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-3960, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR- 1260b, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-4505, hsa- miR-4270, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR- 7109-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-4749-5p, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6089, hsa-miR- 6816-5p, hsa-miR-4466, hsa-miR-4488, hsa-miR-6752-5p e hsa-miR-4739 de humanos; ou uma combinação dos mesmos, congêneres dos mesmos, transcritos dos mesmos, ou variantes ou derivados dos mesmos; e, opcionalmente em combinação com eles, hsa-miR-760, hsa-miR-602, hsa-miR- 423-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-135a-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR- 718, hsa-miR-940, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-23b-3p e hsa-miR-92a-3p ou uma combinação dos mesmos, congêneres dos mesmos, transcritos dos mesmos, ou variantes ou derivados dos mesmos; e, opcionalmente em combinação com eles, hsa-miR-658, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR- 7106-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4467, hsa-miR-557, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6885-5p e hsa-miR-6763-5p ou uma combinação dos mesmos, congêneres dos mesmos, transcritos dos mesmos, ou variantes ou derivados dos mesmos.

[0620] O nível de expressão dos ácidos nucleicos alvo descrito acima está aumentado ou diminuído (daqui em diante, referido como “aumentado/diminuído”), dependendo dos tipos dos ácidos nucleicos alvo nos sujeitos que têm câncer de mama, em comparação com sujeitos saudáveis. Assim, o ácido nucleico da presente invenção pode ser eficazmente utilizado para mensurar o nível de expressão de ácidos nucleicos alvo em fluidos corporais a partir de sujeitos (por exemplo, humanos) com suspeita de ter câncer de mama e fluidos corporais de sujeitos saudáveis e, desse modo, detectando o câncer de mama pela comparação dos mesmos.

[0621] A sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser utilizado na presente invenção é uma sonda de ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou um primer para a amplificação de um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856.

[0622] A sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser utilizado na presente invenção pode compreender adicionalmente uma sonda de ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou um primer para a amplificação de um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 236 a 251.

[0623] A sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser utilizado na presente invenção pode compreender adicionalmente uma sonda de ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou um primer para a amplificação de um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 252 a 269.

[0624] Especificamente, estas sondas de ácidos nucleicos ou primers compreendem uma combinação de um ou mais polinucleotídeos selecionados a partir de: um grupo de polinucleotídeos que compreende as sequências de nucleotídeos representadas por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 871 ou sequências de nucleotídeos derivadas destas sequências de nucleotídeos pela substituição de U por T, e um grupo de polinucleotídeos complementares do mesmo; um grupo de polinucleotídeos que hibridiza respectivamente sob condições estringentes (mencionadas mais adiante) aos DNAs consistindo das sequências de nucleotídeos complementares a estas sequências de nucleotídeos, e um grupo de polinucleotídeos complementares a estas sequências; e um grupo de polinucleotídeos compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais nucleotídeos consecutivos nas sequências nucleotídicas destes polinucleotídeos. Estes polinucleotídeos podem ser utilizados como sondas de ácidos nucleicos e primers para a detecção dos marcadores de câncer de mama como ácidos nucleicos-alvo.

[0625] Mais especificamente, exemplos de sondas de ácidos nucleicos ou primers que podem ser utilizados na presente invenção incluem um ou mais polinucleotídeos selecionados a partir do grupo que consiste dos polinucleotídeos (a) a (e) a seguir: (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, derivado do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d).

[0626] Além do pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir de qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (e), as sondas de ácidos nucleicos ou primers que podem ser utilizados na presente invenção podem compreender ainda um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 236 a 251; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, derivado do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i).

[0627] Além do pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo de (a) a (j) descrito acima, as sondas de ácidos nucleicos ou primers que podem ser utilizados na presente invenção podem compreender ainda um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 252 a 269; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, derivado do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n).

[0628] Para estes polinucleotídeos o “fragmento deste compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos” pode compreender, mas não está limitado a, o número de nucleotídeos no intervalo de, por exemplo, 15 nucleotídeos consecutivos até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, a partir de 17 nucleotídeos consecutivos até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, a partir de 19 nucleotídeos consecutivos até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, na sequência nucleotídica de cada polinucleotídeo.

[0629] Estes polinucleotídeos ou os seus fragmentos utilizados na presente invenção podem ser DNA ou RNA.

[0630] Os polinucleotídeos que podem ser utilizados na presente invenção podem ser preparados pelo uso de uma técnica geral, tal como uma técnica de recombinação de DNA, um método de PCR, ou um método que utiliza um sintetizador de DNA/RNA automático.

[0631] A técnica de recombinação de DNA e o método de PCR podem empregar técnicas descritas, por exemplo, em Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, EUA (1993); e Sambrook et al, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, EUA (1989).

[0632] O hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR-1307-3p, hsa- miR-4634, hsa-miR-663a, hsa-miR-4532, hsa-miR-7704, hsa-miR-3178, hsa- miR-6729-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR- 6727-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4674, hsa-miR-8073, hsa-miR-4787-5p, hsa- miR-1469, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-885-3p, hsa-miR- 6802-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-4734, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR- 3665, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-6850-5p, hsa- miR-4476, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-575, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-150-3p, hsa-miR- 3937, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-5090, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR- 128-1-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-1915-5p, hsa- miR-3180, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR- 711, hsa-miR-663b, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-4675, hsa- miR-4638-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6087, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-4758- 5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-7641, hsa- miR-6724-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR- 4690-5p, hsa-miR-4429, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-6861-5p, hsa-miR-6812-5p, hsa-miR-3197, hsa-miR-8059, hsa-miR-3185, hsa-miR-4706, hsa-miR-4497, hsa-miR-3131, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR- 3180-3p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6717- 5p, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-6778-5p, hsa- miR-3663-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-6511b-5p, hsa-miR- 4750-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-614, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-744-5p, hsa- miR-6769a-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-5787, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6781- 5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4259, hsa-miR-5572, hsa-miR- 6075, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-4530, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR- 6825-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6131, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-3917, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR- 3154, hsa-miR-638, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6510-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-551b-5p, hsa-miR-5001-5p, hsa- miR-1268b, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6824-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR- 371a-5p, hsa-miR-6794-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-6777-5p, hsa- miR-6722-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4688, hsa-miR-3195, hsa-miR-6766-5p, hsa-miR-4447, hsa-miR-4656, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-3191-3p, hsa-miR- 1273g-3p, hsa-miR-4463, hsa-miR-2861, hsa-miR-3196, hsa-miR-6877-5p, hsa- miR-3679-5p, hsa-miR-4442, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR- 486-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-4298, hsa-miR-4454, hsa-miR-4459, hsa-miR-7150, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-4449, hsa-miR-8063, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR- 6132, hsa-miR-6829-5p, hsa-miR-4486, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa- miR-6765-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-3960, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR- 1260b, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-4505, hsa- miR-4270, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR- 7109-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-4749-5p, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6089, hsa-miR- 6816-5p, hsa-miR-4466, hsa-miR-4488, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4739, hsa- miR-760, hsa-miR-602, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-135a-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR- 92b-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-940, hsa-miR-296-5p, hsa- miR-23b-3p, hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-658, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-7106-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR- 3135b, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4467, hsa- miR-557, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6885-5p e hsa-miR-6763-5p derivados de humano, representados pelas SEQ ID NOs: 1 a 269, e 851 a 856 são conhecidos no estado da técnica, e seus métodos de aquisição também são conhecidos conforme mencionado acima. Portanto, cada polinucleotídeo que pode ser utilizado como sonda de ácido nucleico ou primer na presente invenção pode ser preparado pela clonagem do gene.

[0633] Tais sondas de ácidos nucleicos ou primers podem ser quimicamente sintetizados utilizando um sintetizador de DNA automático. Em geral, nesta síntese é utilizado o método de fosforamidita, e um DNA de fita simples de até cerca de 100 nucleotídeos pode ser sintetizado automaticamente por este método. O sintetizador de DNA automático está comercialmente disponível a partir, por exemplo, Polygen GmbH, ABI, ou Applied Biosystems, Inc.

[0634] Alternativamente, os polinucleotídeos da presente invenção também podem ser preparados por métodos de clonagem de cDNA. A técnica de clonagem de cDNA pode empregar, por exemplo, o Kit de Clonagem de microRNA da Wako.

[0635] Neste contexto, as sequências das sondas de ácido nucleico e dos primers para a detecção do polinucleotídeo consistindo de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 não existem como miRNAs ou seus precursores em um corpo vivo ou in vivo. Por exemplo, as sequências nucleotídicas representadas pela SEQ ID NO: 34 e SEQ ID NO: 205 são produzidas a partir do precursor representado pela SEQ ID NO: 304. Este precursor tem uma estrutura similar a um grampo (hairpin like) tal como é ilustrado na Figura 1, e as sequências nucleotídicas representadas pela SEQ ID NO: 34 e SEQ ID NO: 205 têm sequências com pareamento incorreto (mismatch) entre si. Dessa forma, uma sequência nucleotídica totalmente complementar com a sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 34 ou SEQ ID NO: 205 não é produzida naturalmente in vivo. Da mesma forma, a sonda de ácido nucleico e o primer para a detecção da sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 têm as sequências nucleotídicas artificiais que não existem no corpo vivente ou in vivo.

3. KIT OU DISPOSITIVO PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE MAMA

[0636] A presente invenção também provê um kit ou dispositivo para a detecção de câncer de mama, compreendendo um ou mais polinucleotídeos (que podem incluir um variante, fragmento ou derivado dos mesmos; a seguir, também referidos como polinucleotídeos para a detecção) que podem ser utilizados como sondas de ácidos nucleicos ou primers na presente invenção para mensurar os ácidos nucleicos-alvo como marcadores de câncer de mama.

[0637] O ácido nucleico alvo como um marcador de câncer de mama de acordo com a presente invenção é selecionado a partir do grupo 1: miR-4783-3p, miR-4730, miR-1307-3p, miR-4634, miR-663a, miR- 4532, miR-7704, miR-3178, miR-6729-5p, miR-6090, miR-4732-5p, miR-3184- 5p, miR-6727-5p, miR-6088, miR-4674, miR-8073, miR-4787-5p, miR-1469, miR- 125a-3p, miR-1233-5p, miR-885-3p, miR-6802-5p, miR-328-5p, miR-6787-5p, miR-8069, miR-6875-5p, miR-1246, miR-4734, miR-6757-5p, miR-6756-5p, miR- 3665, miR-6836-3p, miR-6821-5p, miR-6805-5p, miR-4728-5p, miR-6726-5p, miR-197-5p, miR-149-3p, miR-6850-5p, miR-4476, miR-6858-5p, miR-564, miR- 4763-3p, miR-575, miR-6771-5p, miR-1231, miR-1908-3p, miR-150-3p, miR- 3937, miR-887-3p, miR-3940-5p, miR-4741, miR-6808-5p, miR-6869-5p, miR- 5090, miR-615-5p, miR-8072, miR-128-1-5p, miR-1238-5p, miR-365a-5p, miR- 204-3p, miR-4492, miR-6785-5p, miR-6511a-5p, miR-4525, miR-1915-5p, miR- 3180, miR-6879-5p, miR-1199-5p, miR-6746-5p, miR-711, miR-663b, miR-4707- 3p, miR-6893-5p, miR-4675, miR-4638-5p, miR-4651, miR-6087, miR-4665-5p, miR-4758-5p, miR-6887-5p, miR-3620-5p, miR-1909-3p, miR-7641, miR-6724- 5p, miR-1343-3p, miR-6780b-5p, miR-4484, miR-4690-5p, miR-4429, miR-1227- 5p, miR-4725-3p, miR-6861-5p, miR-6812-5p, miR-3197, miR-8059, miR-3185, miR-4706, miR-4497, miR-3131, miR-6806-5p, miR-187-5p, miR-3180-3p, miR- 6848-5p, miR-6820-5p, miR-6800-5p, miR-6717-5p, miR-6795-5p, miR-4632-5p, miR-665, miR-6778-5p, miR-3663-3p, miR-4689, miR-211-3p, miR-6511b-5p, miR-4750-5p, miR-6126, miR-614, miR-7110-5p, miR-744-5p, miR-6769a-5p, miR-4792, miR-5787, miR-6798-5p, miR-6781-5p, miR-4419b, miR-4446-3p, miR-4259, miR-5572, miR-6075, miR-296-3p, miR-6891-5p, miR-4745-5p, miR- 6775-5p, miR-6870-5p, miR-920, miR-4530, miR-6819-5p, miR-6825-5p, miR- 7847-3p, miR-6131, miR-4433-3p, miR-1228-5p, miR-6743-5p, miR-1268a, miR- 3917, miR-6786-5p, miR-3154, miR-638, miR-6741-5p, miR-6889-5p, miR-6840- 3p, miR-6510-5p, miR-3188, miR-551b-5p, miR-5001-5p, miR-1268b, miR-7107- 5p, miR-6824-5p, miR-6732-5p, miR-371a-5p, miR-6794-5p, miR-6779-5p, miR- 4271, miR-5195-3p, miR-6762-5p, miR-939-5p, miR-1247-3p, miR-6777-5p, miR- 6722-3p, miR-3656, miR-4688, miR-3195, miR-6766-5p, miR-4447, miR-4656, miR-7108-5p, miR-3191-3p, miR-1273g-3p, miR-4463, miR-2861, miR-3196, miR-6877-5p, miR-3679-5p, miR-4442, miR-6789-5p, miR-6782-5p, miR-486-3p, miR-6085, miR-4746-3p, miR-619-5p, miR-937-5p, miR-6803-5p, miR-4298, miR-4454, miR-4459, miR-7150, miR-6880-5p, miR-4449, miR-8063, miR-4695- 5p, miR-6132, miR-6829-5p, miR-4486, miR-6805-3p, miR-6826-5p, miR-4508, miR-1343-5p, miR-7114-5p, miR-3622a-5p, miR-6765-5p, miR-7845-5p, miR- 3960, miR-6749-5p, miR-1260b, miR-6799-5p, miR-4723-5p, miR-6784-5p, miR- 5100, miR-6769b-5p, miR-1207-5p, miR-642a-3p, miR-4505, miR-4270, miR- 6721-5p, miR-7111-5p, miR-6791-5p, miR-7109-5p, miR-4258, miR-6515-3p, miR-6851-5p, miR-6125, miR-4749-5p, miR-4726-5p, miR-4513, miR-6089, miR- 6816-5p, miR-4466, miR-4488, miR-6752-5p e miR-4739.

[0638] Um ácido nucleico alvo adicional que pode ser opcionalmente utilizado na medição é selecionado a partir do grupo 2: miR-760, miR-602, miR-423-5p, miR-92a-2-5p, miR-16-5p, miR- 451a, miR-135a-3p, miR-486-5p, miR-4257, miR-92b-5p, miR-1915-3p, miR-718, miR-940, miR-296-5p, miR-23b-3p e miR-92a-3p.

[0639] Um ácido nucleico alvo adicional que pode ser opcionalmente utilizado na medição é adicionalmente selecionado a partir do grupo 3: miR-658, miR-6842-5p, miR-6124, miR-6765-3p, miR-7106-5p, miR-4534, miR-92b-3p, miR-3135b, miR-4687-3p, miR-762, miR-3619-3p, miR- 4467, miR-557, miR-1237-5p, miR-1908-5p, miR-4286, miR-6885-5p e miR- 6763-5p.

[0640] O kit ou o dispositivo da presente invenção compreende ácido(s) nucleico(s) capaz(s) de ligar especificamente a qualquer ácido nucleico alvo, tal como os marcadores de câncer de mama descritos acima, de um modo preferido um ou mais polinucleotídeos selecionados dentre as sondas de ácido nucleico ou os primers descritos na Seção 2 anterior, especificamente, os polinucleotídeos descritos na Seção 2 anterior, ou variantes dos mesmos, etc.

[0641] Especificamente, o kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender pelo menos um ou mais polinucleotídeos compreendendo (ou consistindo de) uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência complementar dos mesmos, polinucleotídeo(s) que hidridiza(m) sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante(s) ou fragmento(s) compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de qualquer uma destas sequências de polinucleotídeos.

[0642] O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender ainda pelo menos um ou mais polinucleotídeos que compreendem (ou consistem de) uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada dessas sequências nucleotídicas pela substituição de U por T, polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência complementar dos mesmos, polinucleotídeo(s) que hibridizam sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante(s) ou fragmento(s) compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de qualquer uma destas sequências de polinucleotídeos.

[0643] O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender adicionalmente pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência complementar dos mesmos, polinucleotídeo(s) que hidridiza(m) sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante(s) ou fragmento(s) compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de qualquer uma destas sequências de polinucleotídeos.

[0644] O(s) fragmento(s) que pode(m) estar compreendido(s) no kit ou dispositivo da presente invenção é(são), por exemplo, um ou mais polinucleotídeos, de preferência dois ou mais polinucleotídeos, selecionados a partir do grupo que consiste dos seguintes polinucleotídeos de (1) a ( 3): (1) um polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos em uma sequência nucleotídica que é derivada de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856 pela substituição de U por T, ou uma sequência complementar às mesmas. (2) um polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos em uma sequência nucleotídica que é derivada de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251 pela substituição de U por T, ou uma sequência complementar às mesmas; e (3) um polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos em uma sequência nucleotídica que é derivada de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269 pela substituição de U por T, ou uma sequência complementar às mesmas; e

[0645] Em um exemplo de realização preferido, o polinucleotídeo é um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um polinucleotídeo que consiste de uma sequência complementar às mesmas, um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante dessas sequências compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0646] Em um exemplo de realização preferido, o polinucleotídeo é um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um polinucleotídeo que consiste de uma sequência complementar às mesmas, um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante dessas sequências compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0647] Em um exemplo de realização preferido, o polinucleotídeo é um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um polinucleotídeo que consiste de uma sequência complementar às mesmas, um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante dessas sequências compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0648] Em um exemplo de realização preferido, o fragmento pode ser um polinucleotídeo que compreende 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0649] Na presente invenção, o tamanho do fragmento de polinucleotídeo é o número de nucleotídeos no intervalo de, por exemplo, 15 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, a partir de 17 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, ou a partir de 19 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, na sequência de nucleotídeos de cada polinucleotídeo.

[0650] Os exemplos específicos de combinação de polinucleotídeos mencionados acima que constituem o kit ou o dispositivo da presente invenção podem incluir combinações de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais dos polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs 1 a 269 e 851 a 856 mostradas na Tabela 1 descrita acima. Entretanto, estes são dados meramente para fins ilustrativos, e todas as outras diferentes combinações possíveis estão incluídas na presente invenção.

[0651] A combinação mencionada acima constituindo o kit ou o dispositivo para discriminar um paciente com câncer de mama a partir de um sujeito saudável de acordo com a presente invenção é desejavelmente, por exemplo, uma combinação de dois ou mais polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs mostradas na Tabela 1. Normalmente, uma combinação de dois destes polinucleotídeos pode produzir um desempenho adequado. Especificamente, qualquer dois polinucleotídeos mencionados acima consistindo das sequências de nucleotídeos acima referidas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 podem ser combinados. Para tal combinação, prefere-se selecionar pelo menos um dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856. Mais especificamente, a combinação é mais preferivelmente uma combinação que compreende pelo menos um dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representada pelas SEQ ID NOs: 20, 24, 26, 27, 30, 33, 182, 194, 206 e 208, entre as combinações dos polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representada pelas SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856.

[0652] A combinação de polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer capaz de discriminar um paciente com câncer de mama não apenas de um sujeito saudável, como também a partir de outros pacientes com outros tipos de cânceres é preferencialmente, por exemplo, uma combinação de múltiplos polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 86, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 103, 104, 106, 107, 108, 110, 111, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 139, 140, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 155, 157, 160, 161, 165, 167, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 181, 182, 186, 190, 193, 194, 199, 204, 205, 206, 208, 211, 218, 225, 232, 236, 237, 238, 239, 242, 243, 244, 246, 247, 252, 260, 265, 266, 851, 852, 853, 854, 855, 856 (daqui em diante, este grupo é denominado “grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos”), com qualquer um dos polinucleotídeos consistindo de sequências de nucleotídeos representadas pelas outras SEQ ID NOs.

[0653] A combinação de polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer capaz de discriminar um paciente com câncer de mama não apenas de um sujeito saudável, como também a partir de outros pacientes é mais preferencialmente uma combinação de múltiplos polinucleotídeos, em que qualquer um deles é selecionado a partir do grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos descrito acima.

[0654] A combinação de polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer capaz de discriminar um paciente com câncer de mama não apenas de um sujeito saudável, como também a partir de outros pacientes com outros tipos de cânceres é mais preferencialmente uma combinação compreendendo pelo menos um ou mais polinucleotídeos particularmente selecionados a partir do grupo consistindo dos polinucleotídeos de SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 266, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 54, 267, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 82, 83, 86, 268, 92, 93, 96, 99, 103, 104, 106, 110, 111, 114, 116, 118, 119, 122, 124, 125, 269, 130, 132, 133, 135, 139, 143, 145, 147, 149, 157, 160, 173, 177, 181, 182, 270, 211, 218, 232, 236, 237, 238, 239, 242, 243, 246, 247, 260, 266, 851, 852, 853, 854 (daqui em diante, este grupo é denominado “grupo 2 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico”), entre as combinações de múltiplos polinucleotídeos selecionados a partir do grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos descrito acima.

[0655] O número dos polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer na combinação descrita acima pode ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais, e é preferencialmente de 2 ou mais para a combinação.

[0656] Exemplos da combinação de dois polinucleotídeos que consistem de um polinucleotídeo que é constituído por uma sequência nucleotídica selecionada a partir do grupo 2 de polinucleotídeos tipo de câncer- específicos ou uma sequência complementar e um polinucleotídeo que é constituído por uma sequência nucleotídica selecionada a partir do grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos ou uma sequência complementar estão listados abaixo. - uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 1 (marcadores: hsa- miR-4730 e hsa-miR-4783-3p); - uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 237 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-602); - uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 4 (marcadores: hsa- miR-4730 e hsa-miR-4634); - uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 3 (marcadores: hsa- miR-4730 e hsa-miR-1307-3p); - uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 51 (marcadores: hsa- miR-4730 e hsa-miR-3940-5p); - (2-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 237 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-602); - (2-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 4 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4634); - (2-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 3 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1307-3p); - (2-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 51 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3940-5p); - (2-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 6 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4532); - (3-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 237 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-602); - (3-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 237 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-602); - (3-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 51 e 237 (marcadores: hsa-miR-3940-5p e hsa-miR-602); - (3-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 6 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4532); - (3-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 12 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3184-5p); - (4-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 4 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4634); - (4-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 51 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3940-5p); - (4-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 6 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4532); - (4-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 12 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3184-5p); - (4-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 15 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4674); - (5-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 51 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3940-5p); - (5-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 6 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4532); - (5-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 12 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3184-5p); - (5-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 15 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4674); - (5-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 8 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3178); - (6-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 51 e 6 (marcadores: hsa-miR-3940-5p e hsa-miR-4532); - (6-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 51 e 12 (marcadores: hsa-miR-3940-5p e hsa-miR-3184-5p); - (6-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 51 e 15 (marcadores: hsa-miR-3940-5p e hsa-miR-4674); - (6-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 51 e 8 (marcadores: hsa-miR-3940-5p e hsa-miR-3178); - (6-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 51 e 34 (marcadores: hsa-miR-3940-5p e hsa-miR-6805-5p); - (7-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 6 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4532); - (7-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 12 e 6 (marcadores: hsa-miR-3184-5p e hsa-miR-4532); - (7-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 15 e 6 (marcadores: hsa-miR-4674 e hsa-miR-4532); - (7-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 8 e 6 (marcadores: hsa-miR-3178 e hsa-miR-4532); - (7-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 6 e 34 (marcadores: hsa-miR-4532 e hsa-miR-6805-5p); - (8-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 12 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3184-5p); - (8-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 12 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3184-5p); - (8-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 12 e 15 (marcadores: hsa-miR-3184-5p e hsa-miR-4674); - (8-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 8 e 12 (marcadores: hsa-miR-3178 e hsa-miR-3184-5p); - (8-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 12 e 34 (marcadores: hsa-miR-3184-5p e hsa-miR-6805-5p); - (9-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 15 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4674); - (9-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 15 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4674); - (9-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 15 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4674); - (9-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 8 e 15 (marcadores: hsa-miR-3178 e hsa-miR-4674); - (9-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 15 e 34 (marcadores: hsa-miR-4674 e hsa-miR-6805-5p); - (10-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 8 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3178); - (10-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 8 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3178); - (10-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 8 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3178); - (10-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 8 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3178); - (10-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 8 e 34 (marcadores: hsa-miR-3178 e hsa-miR-6805-5p); - (11-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 34 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6805-5p); - (11-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 34 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6805-5p); - (11-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 34 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6805-5p); - (11-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 34 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6805-5p); - (11-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 34 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6805-5p); - (12-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 9 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6729-5p); - (12-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 9 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6729-5p); - (12-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 9 e 237 (marcadores: hsa-miR-6729-5p e hsa-miR-602); - (12-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 9 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6729-5p); - (12-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 9 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6729-5p); - (13-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 143 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1228-5p); - (13-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 143 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1228-5p); - (13-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 143 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1228-5p); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1228-5p); - (13-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 143 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1228-5p); - (14-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 13 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6727-5p); - (14-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 13 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6727-5p); - (14-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 13 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6727-5p); - (14-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 13 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6727-5p); - (14-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 13 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6727-5p); - (15-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 125 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6781-5p); - (15-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 125 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6781-5p); - (15-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 125 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6781-5p); - (15-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 125 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6781-5p); - (15-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 125 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6781-5p); - (16-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 236 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-760); - (16-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 236 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-760); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-760); - (16-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 236 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-760); - (16-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 236 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-760); - (17-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 46 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1231); - (17-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 46 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1231); - (17-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 46 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1231); - (17-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 46 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1231); - (17-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 46 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1231); - (18-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 32 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6836-3p); - (18-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 32 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6836-3p); (18-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 32 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6836-3p); - (18-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 32 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6836-3p); - (18-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 32 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6836-3p); - (19-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 62 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4492); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4492); - (19-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 62 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4492); - (19-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 62 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4492); - (19-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 62 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4492); - (20-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 88 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4484); - (20-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 88 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4484); - (20-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 88 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4484); - (20-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 88 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4484); - (20-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 88 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4484); - (21-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 52 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4741); - (21-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 52 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4741); - (21-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 52 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4741); - (21-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 52 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4741); - (21-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 52 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4741); - (22-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 7 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-7704); (22-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 7 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-7704); (22-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 7 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-7704); (22-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 7 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-7704); (22-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 7 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-7704); - (23-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 26 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6875-5p); - (23-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 26 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6875-5p); - (23-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 26 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6875-5p); - (23-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 26 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6875-5p); - (23-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 26 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6875-5p); - (24-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 25 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-8069); - (24-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 25 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-8069); - (24-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 25 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-8069); - (24-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 25 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-8069); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-8069); - (25-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 54 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6869-5p); - (25-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 54 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6869-5p); - (25-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 54 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6869-5p); - (25-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 54 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6869-5p); - (25-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 54 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6869-5p); - (26-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 92 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4725-3p); - (26-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 92 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4725-3p); - (26-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 92 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4725-3p); - (26-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 92 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4725-3p); - (26-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 92 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4725-3p); - (27-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 14 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6088); - (27-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 14 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6088); - (27-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 14 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6088); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6088); - (27-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 14 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6088); - (28-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 242 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-135a-3p); - (28-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 242 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-135a-3p); - (28-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 242 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-135a-3p); - (28-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 242 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-135a-3p); - (28-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 242 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-135a-3p); - (29-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 47 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1908-3p); - (29-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 47 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1908-3p); - (29-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 47 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1908-3p); - (29-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 47 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1908-3p); - (29-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 47 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1908-3p); - (30-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 45 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6771-5p); - (30-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 45 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6771-5p); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6771-5p); - (30-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 45 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6771-5p); - (30-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 45 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6771-5p); - (31-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 39 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6850-5p); - (31-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 39 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6850-5p); - (31-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 39 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6850-5p); - (31-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 39 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6850-5p); - (31-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 39 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6850-5p); - (32-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 21 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-885-3p); - (32-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 21 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-885-3p); (32-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 21 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-885-3p); - (32-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 21 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-885-3p); - (32-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 21 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-885-3p); - (33-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 17 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4787-5p); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4787-5p); (33-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 17 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4787-5p); - (33-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 17 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4787-5p); - (33-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 17 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4787-5p); - (34-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 83 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1909-3p); - (34-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 83 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1909-3p); - (34-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 83 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1909-3p); - (34-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 83 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1909-3p); - (34-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 83 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1909-3p); - (35-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 149 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-638); - (35-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 149 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-638); - (35-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 149 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-638); - (35-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 149 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-638); - (35-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 149 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-638); (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1915-3p); (36-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 246 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1915-3p); - (36-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 246 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1915-3p); - (36-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 246 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1915-3p); - (36-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 246 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1915-3p); - (37-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 22 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6802-5p); - (37-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 22 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6802-5p); - (37-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 22 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6802-5p); - (37-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 22 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6802-5p); - (37-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 22 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6802-5p); - (38-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 55 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-5090); - (38-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 55 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-5090); - (38-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 55 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-5090); - (38-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 55 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-5090); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-5090); (39-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 182 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3196); (39-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 182 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3196); - (39-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 182 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3196); - (39-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 182 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3196); - (39-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 182 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3196); - (40-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 73 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4707-3p); - (40-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 73 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4707-3p); - (40-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 73 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4707-3p); - (40-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 73 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4707-3p); - (40-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 73 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4707-3p); - (41-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 77 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4651); - (41-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 77 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4651); - (41-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 77 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4651); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4651); - (41-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 77 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4651); - (42-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 24 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6787-5p); - (42-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 24 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6787-5p); - (42-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 24 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6787-5p); - (42-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 24 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6787-5p); - (42-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 24 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6787-5p); - (43-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 103 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3180-3p); - (43-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 103 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3180-3p); - (43-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 103 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3180-3p); - (43-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 103 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3180-3p); - (43-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 103 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3180-3p); - (44-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 49 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3937); - (44-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 49 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3937); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3937); - (44-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 49 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3937); - (44-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 49 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3937); - (45-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 239 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-92a-2-5p); - (45-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 239 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-92a-2-5p); - (45-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 239 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-92a-2-5p); - (45-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 239 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-92a-2-5p); - (45-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 239 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-92a-2-5p); - (46-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 23 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-328-5p); - (46-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 23 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-328-5p); - (46-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 23 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-328-5p); - (46-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 23 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-328-5p); - (46-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 23 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-328-5p); - (47-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 58 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-128-1-5p); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-128-1-5p); - (47-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 58 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-128-1-5p); - (47-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 58 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-128-1-5p); - (47-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 58 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-128-1-5p); - (48-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 211 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6765-5p); - (48-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 211 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6765-5p); - (48-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 211 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6765-5p); - (48-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 211 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6765-5p); - (48-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 211 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6765-5p); - (49-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 147 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6786-5p); - (49-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 147 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6786-5p); - (49-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 147 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6786-5p); - (49-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 147 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6786-5p); - (49-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 147 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6786-5p); (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4525); - (50-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 65 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4525); - (50-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 65 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4525); - (50-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 65 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4525); - (50-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 65 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4525); - (51-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 31 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3665); - (51-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 31 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3665); - (51-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 31 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3665); - (51-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 31 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3665); - (51-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 31 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3665); - (52-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 72 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-663b); - (52-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 72 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-663b); - (52-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 72 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-663b); - (52-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 72 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-663b); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-663b); - (53-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 63 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6785-5p); - (53-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 63 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6785-5p); - (53-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 63 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6785-5p); - (53-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 63 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6785-5p); 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- (56-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 67 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3180); - (56-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 67 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3180); - (56-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 67 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3180); - (56-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 67 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3180); - (57-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 232 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6125); - (57-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 232 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6125); - (57-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 232 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6125); - (57-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 232 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6125); - (57-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 232 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6125); - (58-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 127 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4446-3p); - (58-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 127 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4446-3p); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4446-3p); - (58-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 127 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4446-3p); - (58-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 127 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4446-3p); - (59-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 145 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1268a); - (59-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 145 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1268a); - (59-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 145 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1268a); - (59-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 145 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1268a); - (59-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 145 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1268a); - (60-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 16 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-8073); - (60-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 16 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-8073); - (60-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 16 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-8073); - (60-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 16 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-8073); 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- (65-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 33 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6821-5p); - (65-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 33 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6821-5p); - (66-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 247 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-718); - (66-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 247 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-718); - (66-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 247 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-718); - (66-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 247 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-718); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-718); - (67-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 36 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6726-5p); - (67-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 36 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6726-5p); - (67-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 36 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6726-5p); - (67-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 36 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6726-5p); - (67-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 36 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6726-5p); - (68-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 218 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6784-5p); - (68-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 218 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6784-5p); - (68-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 218 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6784-5p); - (68-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 218 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6784-5p); - (68-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 218 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6784-5p); - (69-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 43 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4763-3p); - (69-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 43 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4763-3p); - (69-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 43 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4763-3p); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4763-3p); - (69-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 43 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4763-3p); - (70-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 29 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6757-5p); - (70-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 29 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6757-5p); - (70-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 29 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6757-5p); - (70-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 29 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6757-5p); - (70-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 29 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6757-5p); - (71-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 110 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-665); - (71-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 110 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-665); - (71-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 110 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-665); - (71-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 110 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-665); - (71-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 110 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-665); - (72-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 20 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1233-5p); - (72-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 20 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1233-5p); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1233-5p); - (72-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 20 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1233-5p); - (72-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 20 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1233-5p); - (73-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 157 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1268b); - (73-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 157 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1268b); - (73-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 157 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1268b); - (73-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 157 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1268b); - (73-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 157 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1268b); - (74-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 75 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4675); - (74-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 75 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4675); - (74-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 75 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4675); - (74-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 75 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4675); - (74-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 75 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4675); - (75-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 82 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3620-5p); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3620-5p); (75-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 82 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3620-5p); - (75-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 82 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3620-5p); - (75-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 82 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3620-5p); - (76-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 106 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6800-5p); - (76-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 106 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6800-5p); - (76-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 106 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6800-5p); - (76-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 106 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6800-5p); - (76-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 106 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6800-5p); - (77-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 111 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6778-5p); - (77-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 111 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6778-5p); (77-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 111 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6778-5p); - (77-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 111 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6778-5p); - (77-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 111 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6778-5p); (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-8059); - (78-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 96 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-8059); - (78-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 96 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-8059); - (78-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 96 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-8059); - (78-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 96 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-8059); - (79-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 266 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1908-5p); - (79-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 266 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1908-5p); - (79-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 266 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1908-5p); - (79-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 266 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1908-5p); - (79-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 266 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1908-5p); - (80-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 124 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6798-5p); - (80-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 124 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6798-5p); - (80-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 124 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6798-5p); - (80-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 124 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6798-5p); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6798-5p); - (81-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 68 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6879-5p); - (81-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 68 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6879-5p); - (81-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 68 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6879-5p); - (81-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 68 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6879-5p); - (81-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 68 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6879-5p); - (82-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 71 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-711); - (82-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 71 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-711); - (82-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 71 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-711); - (82-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 71 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-711); - (82-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 71 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-711); - (83-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 35 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4728-5p); - (83-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 35 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4728-5p); - (83-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 35 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4728-5p); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4728-5p); - (83-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 35 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4728-5p); - (84-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 173 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-3195); - (84-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 173 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-3195); - (84-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 173 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-3195); - (84-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 173 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-3195); - (84-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 173 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-3195); - (85-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 5 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-663a); - (85-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 5 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-663a); - (85-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 5 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-663a); - (85-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 5 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-663a); - (85-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 5 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-663a); - (86-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 851 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6089); - (86-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 851 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6089); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6089); - (86-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 851 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6089); - (86-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 851 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6089); - (87-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 852 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6816-5p); - (87-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 852 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6816-5p); - (87-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 852 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6816-5p); - (87-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 852 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6816-5p); - (87-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 852 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6816-5p); - (88-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 30 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6756-5p); - (88-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 30 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6756-5p); - (88-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 30 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6756-5p); - (88-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 30 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6756-5p); - (88-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 30 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6756-5p); - (89-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 93 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6861-5p); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6861-5p); (89-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 93 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6861-5p); - (89-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 93 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6861-5p); - (89-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 93 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6861-5p); - (90-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 27 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1246); - (90-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 27 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1246); - (90-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 27 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1246); - (90-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 27 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1246); - (90-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 27 e 208 (marcadores: hsa-miR-1246 e hsa-miR-1343-5p); - (91-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 853 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4466); - (91-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 853 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4466); - (91-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 853 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4466); - (91-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 853 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4466); - (91-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 853 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4466); (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-423-5p); - (92-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 238 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-423-5p); - (92-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 238 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-423-5p); - (92-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 238 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-423-5p); - (92-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 238 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-423-5p); - (93-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 130 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6075); - (93-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 130 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6075); - (93-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 130 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6075); - (93-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 130 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6075); - (93-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 130 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6075); - (94-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 177 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-7108-5p); - (94-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 177 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-7108-5p); - (94-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 177 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-7108-5p); - (94-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 177 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-7108-5p); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-7108-5p); (95-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 64 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6511a-5p); (95-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 64 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6511a-5p); (95-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 64 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6511a-5p); - (95-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 64 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6511a-5p); - (95-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 64 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6511a-5p); - (96-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 114 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-211-3p); - (96-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 114 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-211-3p); - (96-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 114 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-211-3p); - (96-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 114 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-211-3p); - (96-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 114 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-211-3p); - (97-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 119 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-7110-5p); - (97-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 119 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-7110-5p); - (97-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 119 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-7110-5p); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-7110-5p); - (97-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 119 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-7110-5p); - (98-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 135 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6870-5p); - (98-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 135 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6870-5p); (98-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 135 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6870-5p); - (98-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 135 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6870-5p); - (98-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 135 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6870-5p); - (99-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 243 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-486-5p); - (99-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 243 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-486-5p); - (99-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 243 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-486-5p); - (99-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 243 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-486-5p); - (99-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 243 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-486-5p); - (100-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 122 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4792); - (100-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 122 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4792); (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4792); - (100-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 122 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4792); - (100-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 122 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4792); - (101-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 260 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4687-3p); - (101-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 260 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4687-3p); - (101-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 260 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4687-3p); - (101-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 260 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4687-3p); - (101-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 260 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4687-3p); - (102-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 59 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1238-5p); - (102-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 59 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1238-5p); - (102-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 59 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1238-5p); - (102-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 59 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1238-5p); - (102-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 59 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1238-5p); - (103-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 854 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4488); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4488); - (103-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 854 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4488); - (103-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 854 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4488); - (103-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 854 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4488); - (104-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 132 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6891-5p); - (104-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 132 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6891-5p); - (104-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 132 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6891-5p); - (104-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 132 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6891-5p); - (104-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 132 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6891-5p); - (105-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 181 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-2861); - (105-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 181 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-2861); - (105-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 181 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-2861); - (105-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 181 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-2861); - (105-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 181 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-2861); (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4665-5p); - (106-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 79 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4665-5p); - (106-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 79 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4665-5p); - (106-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 79 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4665-5p); - (106-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 79 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4665-5p); - (107-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 133 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4745-5p); - (107-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 133 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4745-5p); - (107-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 133 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4745-5p); - (107-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 133 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4745-5p); - (107-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 133 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4745-5p); - (108-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 41 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6858-5p); - (108-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 41 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6858-5p); - (108-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 41 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6858-5p); - (108-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 41 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6858-5p); (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6858-5p); - (109-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 139 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6825-5p); - (109-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 139 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6825-5p); - (109-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 139 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6825-5p); - (109-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 139 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6825-5p); - (109-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 139 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6825-5p); - (110-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 118 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-614); - (110-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 118 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-614); - (110-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 118 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-614); - (110-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 118 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-614); - (110-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 118 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-614); - (111-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 86 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-1343-3p); - (111-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 86 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-1343-3p); - (111-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 86 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-1343-3p); (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-1343-3p); - (111-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 86 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-1343-3p); - (112-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 60 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-365a-5p); - (112-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 60 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-365a-5p); - (112-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 60 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-365a-5p); - (112-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 60 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-365a-5p); - (112-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 60 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-365a-5p); - (113-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 116 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4750-5p); - (113-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 116 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4750-5p); - (113-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 116 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4750-5p); - (113-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 116 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4750-5p); - (113-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 116 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4750-5p); - (114-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 160 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6732-5p); - (114-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 160 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6732-5p); - (114-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 160 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6732-5p); - (114-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 160 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6732-5p); - (114-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 160 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6732-5p); - (115-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 38 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-149-3p); - (115-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 38 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-149-3p); - (115-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 38 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-149-3p); - (115-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 38 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-149-3p); - (115-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 38 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-149-3p); - (116-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 99 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-4497); - (116-2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1 e 99 (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-4497); - (116-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 99 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-4497); - (116-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 99 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-4497); - (116-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 99 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-4497); - (117-1) uma combinação das SEQ ID NOs: 2 e 104 (marcadores: hsa-miR-4730 e hsa-miR-6848-5p); (marcadores: hsa-miR-4783-3p e hsa-miR-6848-5p); - (117-3) uma combinação das SEQ ID NOs: 237 e 104 (marcadores: hsa-miR-602 e hsa-miR-6848-5p); - (117-4) uma combinação das SEQ ID NOs: 4 e 104 (marcadores: hsa-miR-4634 e hsa-miR-6848-5p); e - (117-5) uma combinação das SEQ ID NOs: 3 e 104 (marcadores: hsa-miR-1307-3p e hsa-miR-6848-5p).

[0657] O kit ou o dispositivo da presente invenção também pode compreender polinucleotídeo(s) que já é(são) conhecido(s) ou que será(ão) descoberto(s) futuramente, para permitir a detecção do câncer de mama, além do(s) polinucleotídeo(s) (que pode incluir variante(s), fragmento (s), e derivado(s)) tal como descrito acima de acordo com a presente invenção.

[0658] O kit da presente invenção também pode compreender um anticorpo para a medição do(s) marcador(es) para o exame do câncer de mama conhecidos no estado da técnica, como CEA, CA-15-3 e CA27-29, além do(s) polinucleotídeo(s) descrito(s) acima.

[0659] Os polinucleotídeos descritos acima contidos no kit da presente invenção podem ser embalados em recipientes diferentes, individualmente ou em qualquer combinação.

[0660] O kit da presente invenção pode compreender um kit para a extração de ácidos nucleicos (por exemplo, RNA, total) a partir de fluidos corporais, células, ou tecidos, um material fluorescente para a marcação, uma enzima e um meio para a amplificação do ácido nucleico, um manual de instruções, etc.

[0661] O dispositivo da presente invenção é um dispositivo para a medição do marcador de câncer, em que os ácidos nucleicos, tais como os polinucleotídeos de acordo com a presente invenção descritos acima, seus variantes, derivados, ou fragmentos são ligados ou anexados a, por exemplo, uma fase sólida. Exemplos do material para a fase sólida incluem plástico, papel, vidro e silício. O material para a fase sólida é preferencialmente um material plástico a partir do ponto de vista de fácil processabilidade. A fase sólida tem qualquer forma e é, por exemplo, quadrada, redonda, em forma de palheta, ou forma de película. O dispositivo da presente invenção inclui, por exemplo, um dispositivo para a medição por uma técnica de hibridização. Exemplos específicos dos mesmos incluem dispositivos de blotting e matrizes de ácidos nucleicos (por exemplo, microarrays, chips de DNA e chips de RNA).

[0662] A técnica de matriz de ácido nucleico é uma técnica que envolve a ligação ou fixação dos ácidos nucleicos, um a um, pela utilização de um método [por exemplo, um método para detectar ácidos nucleicos utilizando um dispensador de alta densidade denominado spotter ou arrayer sobre a superfície da fase sólida com superfície tratada, se necessário, por revestimento com L-lisina ou introdução de um grupo funcional, tal como um grupo amino ou grupo carboxila, um método de pulverização dos ácidos nucleicos na fase sólida utilizando um jato que injeta gotículas muito pequenas de líquido por um elemento piezoelétrico ou semelhante a partir de um bocal injetor, ou um método de síntese sequencial de nucleotídeos na fase sólida] para preparar uma matriz tal como um chip e um ácido nucleico-alvo de medição pelo uso da hibridização usando essa matriz.

[0663] O kit ou o dispositivo da presente invenção compreende os ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente aos polinucleotídeos de pelo menos um, de um modo preferido, pelo menos dois, mais preferencialmente, pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos cinco até todos miRNAs marcadores do câncer de mama, respectivamente, do grupo 1 descrito acima. O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender opcionalmente os ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente aos polinucleotídeos de pelo menos um, de um modo preferido, pelo menos dois, mais preferencialmente, pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos cinco até todos miRNAs marcadores do câncer de mama, respectivamente, do grupo 2 descrito acima. O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender opcionalmente os ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente aos polinucleotídeos de pelo menos um, de um modo preferido, pelo menos dois, mais preferencialmente, pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos cinco até todos miRNAs marcadores do câncer de mama, respectivamente, do grupo 3 descrito acima. O kit ou o dispositivo da presente invenção pode ser utilizado para a detecção do câncer de mama, tal como descrito na Seção 4 abaixo.

4. MÉTODO PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE MAMA

[0664] A presente invenção provê ainda um método para a detecção do câncer de mama, compreendendo o uso do kit ou dispositivo da presente invenção (compreendendo o(s) ácido(s) nucleico(s) mencionado(s) acima que pode(m) ser utilizado(s) na presente invenção) tal como descrito na Seção “3. kit ou dispositivo para a detecção de câncer de mama” para mensurar os níveis de expressão de um ou mais genes derivados do câncer de mama representados por: nível(eis) de expressão de gene(s) derivado(s) do câncer de mama selecionado(s) a partir do seguinte grupo de miRNAs, miR-4783-3p, miR- 4730, miR-1307-3p, miR-4634, miR-663a, miR-4532, miR-7704, miR-3178, miR- 6729-5p, miR-6090, miR-4732-5p, miR-3184-5p, miR-6727-5p, miR-6088, miR- 4674, miR-8073, miR-4787-5p, miR-1469, miR-125a-3p, miR-1233-5p, miR-885- 3p, miR-6802-5p, miR-328-5p, miR-6787-5p, miR-8069, miR-6875-5p, miR- 1246, miR-4734, miR-6757-5p, miR-6756-5p, miR-3665, miR-6836-3p, miR- 6821-5p, miR-6805-5p, miR-4728-5p, miR-6726-5p, miR-197-5p, miR-149-3p, miR-6850-5p, miR-4476, miR-6858-5p, miR-564, miR-4763-3p, miR-575, miR- 6771-5p, miR-1231, miR-1908-3p, miR-150-3p, miR-3937, miR-887-3p, miR- 3940-5p, miR-4741, miR-6808-5p, miR-6869-5p, miR-5090, miR-615-5p, miR- 8072, miR-128-1-5p, miR-1238-5p, miR-365a-5p, miR-204-3p, miR-4492, miR- 6785-5p, miR-6511a-5p, miR-4525, miR-1915-5p, miR-3180, miR-6879-5p, miR- 1199-5p, miR-6746-5p, miR-711, miR-663b, miR-4707-3p, miR-6893-5p, miR- 4675, miR-4638-5p, miR-4651, miR-6087, miR-4665-5p, miR-4758-5p, miR- 6887-5p, miR-3620-5p, miR-1909-3p, miR-7641, miR-6724-5p, miR-1343-3p, miR-6780b-5p, miR-4484, miR-4690-5p, miR-4429, miR-1227-5p, miR-4725-3p, miR-6861-5p, miR-6812-5p, miR-3197, miR-8059, miR-3185, miR-4706, miR- 4497, miR-3131, miR-6806-5p, miR-187-5p, miR-3180-3p, miR-6848-5p, miR- 6820-5p, miR-6800-5p, miR-6717-5p, miR-6795-5p, miR-4632-5p, miR-665, miR-6778-5p, miR-3663-3p, miR-4689, miR-211-3p, miR-6511b-5p, miR-4750- 5p, miR-6126, miR-614, miR-7110-5p, miR-744-5p, miR-6769a-5p, miR-4792, miR-5787, miR-6798-5p, miR-6781-5p, miR-4419b, miR-4446-3p, miR-4259, miR-5572, miR-6075, miR-296-3p, miR-6891-5p, miR-4745-5p, miR-6775-5p, miR-6870-5p, miR-920, miR-4530, miR-6819-5p, miR-6825-5p, miR-7847-3p, miR-6131, miR-4433-3p, miR-1228-5p, miR-6743-5p, miR-1268a, miR-3917, miR-6786-5p, miR-3154, miR-638, miR-6741-5p, miR-6889-5p, miR-6840-3p, miR-6510-5p, miR-3188, miR-551b-5p, miR-5001-5p, miR-1268b, miR-7107-5p, miR-6824-5p, miR-6732-5p, miR-371a-5p, miR-6794-5p, miR-6779-5p, miR- 4271, miR-5195-3p, miR-6762-5p, miR-939-5p, miR-1247-3p, miR-6777-5p, miR-6722-3p, miR-3656, miR-4688, miR-3195, miR-6766-5p, miR-4447, miR- 4656, miR-7108-5p, miR-3191-3p, miR-1273g-3p, miR-4463, miR-2861, miR- 3196, miR-6877-5p, miR-3679-5p, miR-4442, miR-6789-5p, miR-6782-5p, miR- 486-3p, miR-6085, miR-4746-3p, miR-619-5p, miR-937-5p, miR-6803-5p, miR- 4298, miR-4454, miR-4459, miR-7150, miR-6880-5p, miR-4449, miR-8063, miR- 4695-5p, miR-6132, miR-6829-5p, miR-4486, miR-6805-3p, miR-6826-5p, miR- 4508, miR-1343-5p, miR-7114-5p, miR-3622a-5p, miR-6765-5p, miR-7845-5p, miR-3960, miR-6749-5p, miR-1260b, miR-6799-5p, miR-4723-5p, miR-6784-5p, miR-5100, miR-6769b-5p, miR-1207-5p, miR-642a-3p, miR-4505, miR-4270, miR-6721-5p, miR-7111-5p, miR-6791-5p, miR-7109-5p, miR-4258, miR-6515- 3p, miR-6851-5p, miR-6125, miR-4749-5p, miR-4726-5p, miR-4513, miR-6089, miR-6816-5p, miR-4466, miR-4488, miR-6752-5p e miR-4739; e opcionalmente o(s) nível(eis) de expressão de gene(s) derivado(s) do câncer de mama selecionado(s) a partir do seguinte grupo de miRNAs: miR-760, miR-602, miR- 423-5p, miR-92a-2-5p, miR-16-5p, miR-451a, miR-135a-3p, miR-486-5p, miR- 4257, miR-92b-5p, miR-1915-3p, miR-718, miR-940, miR-296-5p, miR-23b-3p e miR-92a-3p, e opcionalmente o(s) nível(eis) de expressão de gene(s) derivado(s) do câncer de mama selecionado(s) a partir do seguinte grupo de miRNAs: miR-658, miR-6842-5p, miR-6124, miR-6765-3p, miR-7106-5p, miR- 4534, miR-92b-3p, miR-3135b, miR-4687-3p, miR-762, miR-3619-3p, miR-4467, miR-557, miR-1237-5p, miR-1908-5p, miR-4286, miR-6885-5p, e miR-6763-5p em uma amostra in vitro, de comparação adicional, por exemplo, o(s) nível(eis) de expressão do(s) gene(s) supramencionado(s) na amostra (por exemplo, sangue, soro, ou plasma) coletados a partir de um indivíduo com suspeita de ter câncer de mama com um nível de expressão de controle de uma amostra coletada a partir de um sujeito saudável (incluindo um paciente com câncer que não é o câncer de mama), e avaliando se o sujeito tem câncer de mama quando o(s) nível(eis) de expressão do(s) ácido(s) nucleico(s) alvo é diferente entre as amostras.

[0665] Este método da presente invenção possibilita um diagnóstico precoce limitadamente invasivo do câncer de mama com elevada sensibilidade e especificidade e, desse modo, promove o tratamento precoce e um melhor prognóstico. Além disso, a exacerbação da doença ou a eficácia cirúrgica, radioterapêutica, e quimioterápica podem ser monitoradas.

[0666] O método de extração do gene derivado do câncer de mama a partir da amostra, tal como sangue, soro, ou plasma de acordo com a presente invenção é preferencialmente preparado por um método no qual o gene derivado do câncer de mama é preparado pela adição de um reagente para a extração de RNA pelo kit de extração de RNA em amostras líquidas “3D-Gene™ RNA extraction reagent from liquid sample kit” (Toray Industries, Inc.). Um método de fenol ácido geral (ácido guanidínio-fenol-clorofórmio (AGPC)) pode ser usado, ou pode ser usado Trizol™ (Life Technologies Corp.). O(s) gene(s) derivado(s) do câncer de mama pode(m) ser preparado(s) pela adição de um reagente para a extração de RNA contendo fenol acídico, tal como Trizol (Life Technologies Corp.) ou Isogen (Nippon Gene Co., Ltd., Japão). Alternativamente, pode ser usado um kit tal como miRNeasy™ Mini Kit (Qiagen NV), embora o método não seja limitado a apenas estes.

[0667] A presente invenção também proporciona a utilização do kit ou dispositivo da presente invenção para a detecção in vitro de produto(s) da expressão de gene(s) miRNA(s) derivado(s) do câncer de mama em uma amostra derivada de um sujeito.

[0668] No método da presente invenção, o kit ou o dispositivo usado compreende um polinucleotídeo único ou qualquer combinação possível de polinucleotídeos que possam ser utilizados na presente invenção tal como descrito acima.

[0669] Na detecção ou diagnóstico (genético) do câncer de mama de acordo com a presente invenção, cada polinucleotídeo contido no kit ou no dispositivo da presente invenção pode ser utilizado como uma sonda ou primer. No caso de se utilizar o polinucleotídeo como um primer, ensaios TaqMan™ microRNA da Life Technologies Corp., sistema de PCR miScript PCR System da Qiagen N.V., ou métodos similares, podem ser utilizados, embora o método da presente invenção não seja limitado a apenas estes.

[0670] O polinucleotídeo contido no kit ou no dispositivo da presente invenção pode ser usado como um primer ou sonda de acordo com um método rotineiro em um método conhecido no estado da técnica para detectar especificamente o gene específico, por exemplo, uma técnica de hibridização como o Northern blot, Southern blot, hibridização in situ, hibridização Northern, hibridização Southern ou uma técnica de amplificação quantitativa, tal como a RT-PCR quantitativa. Um fluido corporal, tal como sangue, soro, plasma ou urina de um sujeito é coletado como uma amostra a ser analisada de acordo com o tipo de método de detecção utilizado. Alternativamente, pode ser utilizado o RNA total preparado a partir de tal fluido corporal através do método descrito acima, e podem ser usados vários polinucleotídeos incluindo cDNA preparado a partir do RNA.

[0671] O kit ou o dispositivo da presente invenção é útil para o diagnóstico do câncer de mama ou para a detecção da presença ou ausência do câncer de mama. Especificamente, a detecção do câncer de mama utilizando o kit ou o dispositivo pode ser realizada pela detecção in vitro do nível de expressão de um gene usando a sonda de ácido nucleico ou o primer contido no kit ou dispositivo em uma amostra, tal como sangue, soro, plasma ou urina a partir de um sujeito com suspeita de ter câncer de mama. O sujeito com suspeita de ter câncer de mama pode ser avaliado como tendo câncer de mama quando o(s) nível(eis) de expressão de miRNA(s) marcador(es) alvo mensurado(s) usando polinucleotídeo(s) (incluindo variante(s), fragmento(s), ou derivado(s) dos mesmos) consistindo da(s) sequência(s) nucleotídica(s) representada(s) por pelo menos uma das SEQ ID NOs: 1 a 235, e 851 a 856, ou sequência(s) complementar(es) às mesmas, e opcionalmente sequência(s) nucleotídica(s) representada(s) por uma ou mais das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou sequência(s) complementar(es) às mesmas, e opcionalmente sequência(s) nucleotídica(s) representada(s) por uma ou mais SEQ ID NOs: 252 a 269, ou sequência(s) complementar(es) às mesmas na amostra, tal como sangue, soro, plasma ou urina do sujeito tem nível(eis) de expressão estatisticamente maiores ou menores do que os nível(eis) de expressão da mesma na amostra, tal como sangue, soro, plasma ou urina de um indivíduo saudável.

[0672] O método da presente invenção pode ser combinado com um método de imagiologia de diagnóstico, tal como a mamografia, ultrassonografia (exame de eco), CT, MRI, ecografia abdominal, cintilografia óssea ou PET, ou exame patológico que envolve a análise de um tecido da lesão sob um microscópio. O método da presente invenção é capaz de detectar especificamente o câncer de mama e pode discriminar substancialmente o câncer de mama de outros cânceres.

[0673] O método para detecção da ausência de um produto da expressão de gene(s) derivado(s) de câncer pancreático, ou da presença do produto da expressão de gene(s) derivado(s) de câncer de mama em uma amostra utilizando o kit ou o dispositivo da presente invenção compreende a coleta de um fluido corporal tal como sangue, soro, plasma ou urina do sujeito, e a medição do(s) nível(eis) de expressão do(s) gene(s) -alvo contido(s) na amostra utilizando um ou mais polinucleotídeos (incluindo variante(s), fragmento(s), ou derivado(s)) selecionados a partir do grupo de polinucleotídeos da presente invenção; e avaliação da presença ou ausência do câncer de mama ou detecção do câncer de mama. O método para detectar o câncer de mama de acordo com a presente invenção também pode avaliar ou diagnosticar, por exemplo, a presença ou ausência de melhora da doença ou grau de melhora da doença em um paciente com câncer de mama, no caso de quando uma droga terapêutica é administrada a o paciente para melhorar a doença.

[0674] O método da presente invenção pode compreender, por exemplo, as seguintes etapas (a), (b), e (c): (a) uma etapa de fazer o contato in vitro de uma amostra do sujeito com o(s) polinucleotídeo(s) contido(s) no kit ou dispositivo da presente invenção in vitro; (b) uma etapa de medição do(s) nível(eis) de expressão do(s) ácido(s) nucleico(s) -alvo na amostra usando o(s) polinucleotídeo(s) como sonda(s) de ácidos nucleicos ou primer(s); e (c) uma etapa de avaliar a presença ou ausência do câncer de mama (células) no sujeito com base nos resultados da medição na etapa (b).

[0675] Especificamente, a presente invenção provê um método para detectar o câncer de mama, compreendendo a medição de nível(eis) de expressão de ácido(s) nucleico(s) alvo em uma amostra de um sujeito utilizando ácido(s) nucleico(s) capazes de ligar especificamente a pelo menos um (de um modo preferido, pelo menos dois) polinucleotídeos selecionados a partir do grupo consistindo de; miR-4783-3p, miR-4730, miR-1307-3p, miR-4634, miR- 663a, miR-4532, miR-7704, miR-3178, miR-6729-5p, miR-6090, miR-4732-5p, miR-3184-5p, miR-6727-5p, miR-6088, miR-4674, miR-8073, miR-4787-5p, miR- 1469, miR-125a-3p, miR-1233-5p, miR-885-3p, miR-6802-5p, miR-328-5p, miR- 6787-5p, miR-8069, miR-6875-5p, miR-1246, miR-4734, miR-6757-5p, miR- 6756-5p, miR-3665, miR-6836-3p, miR-6821-5p, miR-6805-5p, miR-4728-5p, miR-6726-5p, miR-197-5p, miR-149-3p, miR-6850-5p, miR-4476, miR-6858-5p, miR-564, miR-4763-3p, miR-575, miR-6771-5p, miR-1231, miR-1908-3p, miR- 150-3p, miR-3937, miR-887-3p, miR-3940-5p, miR-4741, miR-6808-5p, miR- 6869-5p, miR-5090, miR-615-5p, miR-8072, miR-128-1-5p, miR-1238-5p, miR- 365a-5p, miR-204-3p, miR-4492, miR-6785-5p, miR-6511a-5p, miR-4525, miR- 1915-5p, miR-3180, miR-6879-5p, miR-1199-5p, miR-6746-5p, miR-711, miR- 663b, miR-4707-3p, miR-6893-5p, miR-4675, miR-4638-5p, miR-4651, miR- 6087, miR-4665-5p, miR-4758-5p, miR-6887-5p, miR-3620-5p, miR-1909-3p, miR-7641, miR-6724-5p, miR-1343-3p, miR-6780b-5p, miR-4484, miR-4690-5p, miR-4429, miR-1227-5p, miR-4725-3p, miR-6861-5p, miR-6812-5p, miR-3197, miR-8059, miR-3185, miR-4706, miR-4497, miR-3131, miR-6806-5p, miR-187- 5p, miR-3180-3p, miR-6848-5p, miR-6820-5p, miR-6800-5p, miR-6717-5p, miR- 6795-5p, miR-4632-5p, miR-665, miR-6778-5p, miR-3663-3p, miR-4689, miR- 211-3p, miR-6511b-5p, miR-4750-5p, miR-6126, miR-614, miR-7110-5p, miR- 744-5p, miR-6769a-5p, miR-4792, miR-5787, miR-6798-5p, miR-6781-5p, miR- 4419b, miR-4446-3p, miR-4259, miR-5572, miR-6075, miR-296-3p, miR-6891- 5p, miR-4745-5p, miR-6775-5p, miR-6870-5p, miR-920, miR-4530, miR-6819- 5p, miR-6825-5p, miR-7847-3p, miR-6131, miR-4433-3p, miR-1228-5p, miR- 6743-5p, miR-1268a, miR-3917, miR-6786-5p, miR-3154, miR-638, miR-6741- 5p, miR-6889-5p, miR-6840-3p, miR-6510-5p, miR-3188, miR-551b-5p, miR- 5001-5p, miR-1268b, miR-7107-5p, miR-6824-5p, miR-6732-5p, miR-371a-5p, miR-6794-5p, miR-6779-5p, miR-4271, miR-5195-3p, miR-6762-5p, miR-939-5p, miR-1247-3p, miR-6777-5p, miR-6722-3p, miR-3656, miR-4688, miR-3195, miR- 6766-5p, miR-4447, miR-4656, miR-7108-5p, miR-3191-3p, miR-1273g-3p, miR- 4463, miR-2861, miR-3196, miR-6877-5p, miR-3679-5p, miR-4442, miR-6789- 5p, miR-6782-5p, miR-486-3p, miR-6085, miR-4746-3p, miR-619-5p, miR-937- 5p, miR-6803-5p, miR-4298, miR-4454, miR-4459, miR-7150, miR-6880-5p, miR-4449, miR-8063, miR-4695-5p, miR-6132, miR-6829-5p, miR-4486, miR- 6805-3p, miR-6826-5p, miR-4508, miR-1343-5p, miR-7114-5p, miR-3622a-5p, miR-6765-5p, miR-7845-5p, miR-3960, miR-6749-5p, miR-1260b, miR-6799-5p, miR-4723-5p, miR-6784-5p, miR-5100, miR-6769b-5p, miR-1207-5p, miR-642a- 3p, miR-4505, miR-4270, miR-6721-5p, miR-7111-5p, miR-6791-5p, miR-7109- 5p, miR-4258, miR-6515-3p, miR-6851-5p, miR-6125, miR-4749-5p, miR-4726- 5p, miR-4513, miR-6089, miR-6816-5p, miR-4466, miR-4488, miR-6752-5p e miR-4739 e avaliando de maneira in vitro se o sujeito tem ou não câncer de mama utilizando os níveis de expressão mensurados acima e os níveis de expressão de controle obtidos a partir sujeitos saudáveis mensurados da mesma maneira que os níveis de expressão dos genes acima.

[0676] O termo “avaliação”, utilizado na presente invenção, é o suporte de avaliação baseado nos resultados do exame in vitro, e não no julgamento do médico.

[0677] Como descrito acima, em um exemplo de realização preferido do método da presente invenção, especificamente, miR-4783-3p é hsa- miR-4783-3p, miR-4730 é hsa-miR-4730, miR-1307-3p é hsa-miR-1307-3p, miR- 4634 é hsa-miR-4634, miR-663a é hsa-miR-663a, miR-4532 é hsa-miR-4532, miR-7704 é hsa-miR-7704, miR-3178 é hsa-miR-3178, miR-6729-5p é hsa-miR- 6729-5p, miR-6090 é hsa-miR-6090, miR-4732-5p é hsa-miR-4732-5p, miR- 3184-5p é hsa-miR-3184-5p, miR-6727-5p é hsa-miR-6727-5p, miR-6088 é hsa- miR-6088, miR-4674 é hsa-miR-4674, miR-8073 é hsa-miR-8073, miR-4787-5p é hsa-miR-4787-5p, miR-1469 é hsa-miR-1469, miR-125a-3p é hsa-miR-125a- 3p, miR-1233-5p é hsa-miR-1233-5p, miR-885-3p é hsa-miR-885-3p, miR-6802- 5p é hsa-miR-6802-5p, miR-328-5p é hsa-miR-328-5p, miR-6787-5p é hsa-miR- 6787-5p, miR-8069 é hsa-miR-8069, miR-6875-5p é hsa-miR-6875-5p, miR- 1246 é hsa-miR-1246, miR-4734 é hsa-miR-4734, miR-6757-5p é hsa-miR-6757- 5p, miR-6756-5p é hsa-miR-6756-5p, miR-3665 é hsa-miR-3665, miR-6836-3p é hsa-miR-6836-3p, miR-6821-5p é hsa-miR-6821-5p, miR-6805-5p é hsa-miR- 6805-5p, miR-4728-5p é hsa-miR-4728-5p, miR-6726-5p é hsa-miR-6726-5p, miR-197-5p é hsa-miR-197-5p, miR-149-3p é hsa-miR-149-3p, miR-6850-5p é hsa-miR-6850-5p, miR-4476 é hsa-miR-4476, miR-6858-5p é hsa-miR-6858-5p, miR-564 é hsa-miR-564, miR-4763-3p é hsa-miR-4763-3p, miR-575 é hsa-miR- 575, miR-6771-5p é hsa-miR-6771-5p, miR-1231 é hsa-miR-1231, miR-1908-3p é hsa-miR-1908-3p, miR-150-3p é hsa-miR-150-3p, miR-3937 é hsa-miR-3937, miR-887-3p é hsa-miR-887-3p, miR-3940-5p é hsa-miR-3940-5p, miR-4741 é hsa-miR-4741, miR-6808-5p é hsa-miR-6808-5p, miR-6869-5p é hsa-miR-6869- 5p, miR-5090 é hsa-miR-5090, miR-615-5p é hsa-miR-615-5p, miR-8072 é hsa- miR-8072, miR-128-1-5p é hsa-miR-128-1-5p, miR-1238-5p é hsa-miR-1238-5p, miR-365a-5p é hsa-miR-365a-5p, miR-204-3p é hsa-miR-204-3p, miR-4492 é hsa-miR-4492, miR-6785-5p é hsa-miR-6785-5p, miR-6511a-5p é hsa-miR- 6511a-5p, miR-4525 é hsa-miR-4525, miR-1915-5p é hsa-miR-1915-5p, miR- 3180 é hsa-miR-3180, miR-6879-5p é hsa-miR-6879-5p, miR-1199-5p é hsa- miR-1199-5p, miR-6746-5p é hsa-miR-6746-5p, miR-711 é hsa-miR-711, miR- 663b é hsa-miR-663b, miR-4707-3p é hsa-miR-4707-3p, miR-6893-5p é hsa- miR-6893-5p, miR-4675 é hsa-miR-4675, miR-4638-5p é hsa-miR-4638-5p, miR- 4651 é hsa-miR-4651, miR-6087 é hsa-miR-6087, miR-4665-5p é hsa-miR-4665- 5p, miR-4758-5p é hsa-miR-4758-5p, miR-6887-5p é hsa-miR-6887-5p, miR- 3620-5p é hsa-miR-3620-5p, miR-1909-3p é hsa-miR-1909-3p, miR-7641 é hsa- miR-7641, miR-6724-5p é hsa-miR-6724-5p, miR-1343-3p é hsa-miR-1343-3p, miR-6780b-5p é hsa-miR-6780b-5p, miR-4484 é hsa-miR-4484, miR-4690-5p é hsa-miR-4690-5p, miR-4429 é hsa-miR-4429, miR-1227-5p é hsa-miR-1227-5p, miR-4725-3p é hsa-miR-4725-3p, miR-6861-5p é hsa-miR-6861-5p, miR-6812- 5p é hsa-miR-6812-5p, miR-3197 é hsa-miR-3197, miR-8059 é hsa-miR-8059, miR-3185 é hsa-miR-3185, miR-4706 é hsa-miR-4706, miR-4497 é hsa-miR- 4497, miR-3131 é hsa-miR-3131, miR-6806-5p é hsa-miR-6806-5p, miR-187-5p é hsa-miR-187-5p, miR-3180-3p é hsa-miR-3180-3p, miR-6848-5p é hsa-miR- 6848-5p, miR-6820-5p é hsa-miR-6820-5p, miR-6800-5p é hsa-miR-6800-5p, miR-6717-5p é hsa-miR-6717-5p, miR-6795-5p é hsa-miR-6795-5p, miR-4632- 5p é hsa-miR-4632-5p, miR-665 é hsa-miR-665, miR-6778-5p é hsa-miR-6778- 5p, miR-3663-3p é hsa-miR-3663-3p, miR-4689 é hsa-miR-4689, miR-211-3p é hsa-miR-211-3p, miR-6511b-5p é hsa-miR-6511b-5p, miR-4750-5p é hsa-miR- 4750-5p, miR-6126 é hsa-miR-6126, miR-614 é hsa-miR-614, miR-7110-5p é hsa-miR-7110-5p, miR-744-5p é hsa-miR-744-5p, miR-6769a-5p é hsa-miR- 6769a-5p, miR-4792 é hsa-miR-4792, miR-5787 é hsa-miR-5787, miR-6798-5p é hsa-miR-6798-5p, miR-6781-5p é hsa-miR-6781-5p, miR-4419b é hsa-miR- 4419b, miR-4446-3p é hsa-miR-4446-3p, miR-4259 é hsa-miR-4259, miR-5572 é hsa-miR-5572, miR-6075 é hsa-miR-6075, miR-296-3p é hsa-miR-296-3p, miR-6891-5p é hsa-miR-6891-5p, miR-4745-5p é hsa-miR-4745-5p, miR-6775- 5p é hsa-miR-6775-5p, miR-6870-5p é hsa-miR-6870-5p, miR-920 é hsa-miR- 920, miR-4530 é hsa-miR-4530, miR-6819-5p é hsa-miR-6819-5p, miR-6825-5p é hsa-miR-6825-5p, miR-7847-3p é hsa-miR-7847-3p, miR-6131 é hsa-miR- 6131, miR-4433-3p é hsa-miR-4433-3p, miR-1228-5p é hsa-miR-1228-5p, miR- 6743-5p é hsa-miR-6743-5p, miR-1268a é hsa-miR-1268a, miR-3917 é hsa-miR- 3917, miR-6786-5p é hsa-miR-6786-5p, miR-3154 é hsa-miR-3154, miR-638 é hsa-miR-638, miR-6741-5p é hsa-miR-6741-5p, miR-6889-5p é hsa-miR-6889- 5p, miR-6840-3p é hsa-miR-6840-3p, miR-6510-5p é hsa-miR-6510-5p, miR- 3188 é hsa-miR-3188, miR-551b-5p é hsa-miR-551b-5p, miR-5001-5p é hsa- miR-5001-5p, miR-1268b é hsa-miR-1268b, miR-7107-5p é hsa-miR-7107-5p, miR-6824-5p é hsa-miR-6824-5p, miR-6732-5p é hsa-miR-6732-5p, miR-371a- 5p é hsa-miR-371a-5p, miR-6794-5p é hsa-miR-6794-5p, miR-6779-5p é hsa- miR-6779-5p, miR-4271 é hsa-miR-4271, miR-5195-3p é hsa-miR-5195-3p, miR- 6762-5p é hsa-miR-6762-5p, miR-939-5p é hsa-miR-939-5p, miR-1247-3p é hsa- miR-1247-3p, miR-6777-5p é hsa-miR-6777-5p, miR-6722-3p é hsa-miR-6722- 3p, miR-3656 é hsa-miR-3656, miR-4688 é hsa-miR-4688, miR-3195 é hsa-miR- 3195, miR-6766-5p é hsa-miR-6766-5p, miR-4447 é hsa-miR-4447, miR-4656 é hsa-miR-4656, miR-7108-5p é hsa-miR-7108-5p, miR-3191-3p é hsa-miR-3191- 3p, miR-1273g-3p é hsa-miR-1273g-3p, miR-4463 é hsa-miR-4463, miR-2861 é hsa-miR-2861, miR-3196 é hsa-miR-3196, miR-6877-5p é hsa-miR-6877-5p, miR-3679-5p é hsa-miR-3679-5p, miR-4442 é hsa-miR-4442, miR-6789-5p é hsa-miR-6789-5p, miR-6782-5p é hsa-miR-6782-5p, miR-486-3p é hsa-miR-486- 3p, miR-6085 é hsa-miR-6085, miR-4746-3p é hsa-miR-4746-3p, miR-619-5p é hsa-miR-619-5p, miR-937-5p é hsa-miR-937-5p, miR-6803-5p é hsa-miR-6803- 5p, miR-4298 é hsa-miR-4298, miR-4454 é hsa-miR-4454, miR-4459 é hsa-miR- 4459, miR-7150 é hsa-miR-7150, miR-6880-5p é hsa-miR-6880-5p, miR-4449 é hsa-miR-4449, miR-8063 é hsa-miR-8063, miR-4695-5p é hsa-miR-4695-5p, miR-6132 é hsa-miR-6132, miR-6829-5p é hsa-miR-6829-5p, miR-4486 é hsa- miR-4486, miR-6805-3p é hsa-miR-6805-3p, miR-6826-5p é hsa-miR-6826-5p, miR-4508 é hsa-miR-4508, miR-1343-5p é hsa-miR-1343-5p, miR-7114-5p é hsa-miR-7114-5p, miR-3622a-5p é hsa-miR-3622a-5p, miR-6765-5p é hsa-miR- 6765-5p, miR-7845-5p é hsa-miR-7845-5p, miR-3960 é hsa-miR-3960, miR- 6749-5p é hsa-miR-6749-5p, miR-1260b é hsa-miR-1260b, miR-6799-5p é hsa- miR-6799-5p, miR-4723-5p é hsa-miR-4723-5p, miR-6784-5p é hsa-miR-6784- 5p, miR-5100 é hsa-miR-5100, miR-6769b-5p é hsa-miR-6769b-5p, miR-1207- 5p é hsa-miR-1207-5p, miR-642a-3p é hsa-miR-642a-3p, miR-4505 é hsa-miR- 4505, miR-4270 é hsa-miR-4270, miR-6721-5p é hsa-miR-6721-5p, miR-7111- 5p é hsa-miR-7111-5p, miR-6791-5p é hsa-miR-6791-5p, miR-7109-5p é hsa- miR-7109-5p, miR-4258 é hsa-miR-4258, miR-6515-3p é hsa-miR-6515-3p, miR- 6851-5p é hsa-miR-6851-5p, miR-6125 é hsa-miR-6125, miR-4749-5p é hsa- miR-4749-5p, miR-4726-5p é hsa-miR-4726-5p, miR-4513 é hsa-miR-4513, miR- 6089 é hsa-miR-6089, miR-6816-5p é hsa-miR-6816-5p, miR-4466 é hsa-miR- 4466, miR-4488 é hsa-miR-4488, miR-6752-5p é hsa-miR-6752-5p, e miR-4739 é hsa-miR-4739.

[0678] Em um exemplo de realização preferido do método da presente invenção, especificamente, o ácido nucleico (especificamente, sonda(s) ou primer(s)) é selecionado a partir do grupo que consiste dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (d) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (e) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856; (f) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, derivado do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (h) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d).

[0679] O método da presente invenção pode empregar ácido(s) nucleico(s) adicional(ais) capaz(es) de ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado do grupo que consistindo de miR-760, miR-602, miR-423-5p, miR-92a-2-5p, miR-16-5p, miR-451a, miR-135a-3p, miR-486-5p, miR-4257, miR-92b-5p, miR-1915-3p, miR-718, miR-940, miR-296-5p, miR-23b- 3p e miR-92a-3p.

[0680] Para tais ácidos nucleicos, especificamente, miR-760 é hsa- miR-760, miR-602 é hsa-miR-602, miR-423-5p é hsa-miR-423-5p, miR-92a-2-5p é hsa-miR-92a-2-5p, miR-16-5p é hsa-miR-16-5p, miR-451a é hsa-miR-451a, miR-135a-3p é hsa-miR-135a-3p, miR-486-5p é hsa-miR-486-5p, miR-4257 é hsa-miR-4257, miR-92b-5p é hsa-miR-92b-5p, miR-1915-3p é hsa-miR-1915-3p, miR-718 é hsa-miR-718, miR-940 é hsa-miR-940, miR-296-5p é hsa-miR-296- 5p, miR-23b-3p é hsa-miR-23b-3p, e miR-92a-3p é hsa-miR-92a-3p.

[0681] Em um exemplo de realização preferido, o ácido nucleico é especificamente selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (i) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (j) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 236 a 251; (k) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, derivado do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (m) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i).

[0682] O(s) ácido(s) nucleico(s) adicionalmente utilizado(s) no método da presente invenção pode(m) compreender o(s) ácido(s) nucleico(s) com capacidade de ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo de miR-658, miR-6842-5p, miR-6124, miR-6765-3p, miR-7106-5p, miR-4534, miR-92b-3p, miR-3135b, miR-4687-3p, miR-762, miR-3619-3p, miR-4467, miR-557, miR-1237-5p, miR-1908-5p, miR- 4286, miR-6885-5p e miR-6763-5p.

[0683] Especificamente miR-658 é hsa-miR-658, miR-6842-5p é hsa-miR-6842-5p, miR-6124 é hsa-miR-6124, miR-6765-3p é hsa-miR-6765-3p, miR-7106-5p é hsa-miR-7106-5p, miR-4534 é hsa-miR-4534, miR-92b-3p é hsa- miR-92b-3p, miR-3135b é hsa-miR-3135b, miR-4687-3p é hsa-miR-4687-3p, miR-762 é hsa-miR-762, miR-3619-3p é hsa-miR-3619-3p, miR-4467 é hsa-miR- 4467, miR-557 é hsa-miR-557, miR-1237-5p é hsa-miR-1237-5p, miR-1908-5p é hsa-miR-1908-5p, miR-4286 é hsa-miR-4286, miR-6885-5p é hsa-miR-6885- 5p, e miR-6763-5p é hsa-miR-6763-5p.

[0684] Adicionalmente, em um exemplo de realização preferido, o(s) ácido(s) nucleico(s) é(são) especificamente selecionado(s) a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (n) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (o) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 252 a 269; (p) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um variante do mesmo, derivado do mesmo, ou fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T ; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n).

[0685] Exemplos das amostras utilizadas no método da presente invenção podem incluir amostras preparadas a partir de tecidos vivos (preferencialmente tecido de mama) ou fluidos corporais, como sangue, soro, plasma e urina a partir dos sujeitos. Especificamente, por exemplo, uma amostra contendo RNA preparado a partir do tecido, uma amostra contendo o polinucleotídeo adicionalmente preparado a partir deste, um fluido corporal tal como sangue, soro, plasma ou urina, uma porção ou a totalidade de um tecido vivo coletado a partir do sujeito por biópsia ou método de coleta similar, ou um tecido excisado por cirurgia pode ser utilizado, e a amostra para medição pode ser preparada a partir dele.

[0686] O sujeito usado no presente refere-se a um mamífero, por exemplo, um humano, um macaco, um camundongo ou um rato, e é preferencialmente um humano.

[0687] As etapas do método da presente invenção podem ser alteradas de acordo com o tipo de amostra a ser ensaiada.

[0688] No caso de se utilizar RNA como um analito, a detecção do câncer de mama (células) pode compreender, por exemplo, as seguintes etapas (a), (b), e (c): (a) uma etapa de ligação do RNA preparado a partir de uma amostra de um sujeito ou polinucleotídeos complementares (cDNAs) transcritos a partir do RNA em polinucleotídeo(s) com o kit ou dispositivo da presente invenção; (b) uma etapa de medição do RNA derivado da amostra ou do cDNA sintetizado a partir do RNA, que é/são ligado(s) ao(s) polinucleotídeo(s) por hibridização usando o(s) polinucleotídeo(s) como sonda(s) de ácido nucleico ou por RT-PCR quantitativa utilizando o(s) polinucleotídeo(s) como primer(s); e (c) uma etapa de avaliação da presença ou ausência do câncer de mama (ou expressão do gene derivado do câncer de mama) com base nos resultados de medição da etapa (b).

[0689] Por exemplo, diversos métodos de hibridização podem ser utilizados para detectar, examinar, avaliar, ou diagnosticar o câncer de mama (ou expressão do gene derivado do câncer de mama) de modo in vitro de acordo com a presente invenção. Por exemplo, os métodos Northern blot, Southern blot, RT-PCR, análise usando chip de DNA, hibridização in situ, hibridização Northern ou hibridização Southern podem ser utilizados como tal método de hibridização.e

[0690] No caso de se utilizar o Northern blot, a presença ou ausência da expressão de cada gene ou o nível de expressão deste em RNA pode ser detectada ou mensurada pelo uso da(s) sonda(s) de ácido nucleico que pode(m) ser utilizada(s) na presente invenção. Os exemplos específicos dos mesmos podem incluir um método que compreende a marcação da sonda de ácido nucleico (ou de uma cadeia complementar) com um radioisótopo (P32, P33, S35, etc.), um material fluorescente, ou similar, que hibridiza ao produto marcado com o RNA derivado do tecido de um sujeito, que é transferido para uma membrana de nylon ou semelhante, de acordo com um método de rotina, e, em seguida, a realização da detecção e medição de um sinal obtido a partir do marcador (radioisótopo ou material fluorescente) no duplexo DNA/RNA formado usando um detector de radiação (exemplos podem incluir BAS-1800 II (Fujifilm Corp., Japão)) ou um detector de fluorescência (exemplos podem incluir STORM 865 (GE Healthcare Japan Corp.)).

[0691] No caso de se utilizar a RT-PCR quantitativa, a presença ou ausência da expressão de cada gene ou o nível de expressão deste em RNA pode ser detectada ou mensurada pelo uso do primer que pode ser utilizado na presente invenção. Os exemplos específicos dos mesmos podem incluir um método que compreende a preparação do cDNA a partir do RNA derivado dos tecidos do sujeito de acordo com um procedimento de rotina, a hibridização de um par de primers (consistindo de uma fita positiva que se liga a cadeia de cDNA reverso) da presente invenção com o cDNA de tal modo que a região de cada um dos genes alvo pode ser amplificada com o cDNA como um molde, e realizando a PCR de acordo com um método rotineiro para detectar o DNA de fita dupla obtido. O método para detectar o DNA de fita dupla pode incluir um processo de realizar a PCR utilizando os primers marcados com antecedência, com um radioisótopo ou material fluorescente, um método de eletroforese do produto da PCR em gel de agarose e coloração do DNA de fita dupla com brometo de etídio, ou métodos semelhantes, para a detecção, e um método de transferência do DNA de fita dupla produzido para uma membrana de nylon ou similar, de acordo com um método rotineiro e hibridizar o DNA de fita dupla com uma sonda de ácido nucleico marcada para a detecção.

[0692] No caso de se utilizar a análise de ácido nucleico em matriz, é usado um chip de RNA ou chip de DNA na qual as sondas de ácido nucleico (fita dupla ou fita simples) são ligadas a um substrato (fase sólida). As regiões com as sondas de ácidos nucleicos ligadas são referidas como spots de sonda, e as regiões que não possuem a sonda de ácido nucleico ligada são referidas spots em branco. Um grupo de genes imobilizados em um substrato de fase sólida é geralmente denominado de chip de ácido nucleico, uma matriz de ácido nucleico é denominado de microarray, ou similar. A matriz de DNA ou RNA inclui um macroarranjo (macroarray) de DNA ou RNA e um microarranjo (microarray) de DNA ou RNA. O termo “chip” utilizado na presente invenção inclui todas essas matrizes (arrays). O chip “3D-Gene™ Human miRNA Oligo chip” (Toray Industries, Inc.) pode ser utilizado como o chip de DNA, embora o chip de DNA não se limita apenas a estes.

[0693] Exemplos de medição usando o chip de DNA podem incluir, mas não estão limitados a, um método de detecção e medição de um sinal obtido a partir do marcador na sonda de ácido nucleico utilizando um detector de imagem (exemplos podem incluir Typhoon 9410 (GE Healthcare) e 3D-Gene™ scanner (Toray Industries, Inc.)).

[0694] O termo “condições estringentes” utilizado na presente invenção, conforme mencionado acima, sob as quais uma sonda de ácido nucleico hibridiza com a sua sequência alvo em uma extensão maior (por exemplo, valores de medição iguais ou maiores do que “(uma média dos valores de medição de fundo) + (um desvio padrão dos valores de medição do fundo) x 2)” do que para outras sequências.

[0695] As condições estringentes são definidas pela hibridização e subsequentes condições de lavagem. Exemplos de condições de hibridização incluem, mas não se limitam a, 30 °C a 60 °C durante 1 a 24 horas em uma solução contendo SSC, um agente tensoativo, formamida, sulfato de dextrano, agente(s) de bloqueio, etc. Neste contexto, SSC 1x é uma solução aquosa (pH 7,0) contendo 150 mM de cloreto de sódio e 15 mM de citrato de sódio. O tensoativo inclui, por exemplo, SDS (dodecilsulfato de sódio), Triton, ou Tween. As condições de hibridação compreendem mais preferivelmente SSC 3-10 x e 0,1-1% de SDS. Exemplos de condições para a lavagem, após a hibridização, que é outra condição para definir as condições de estringência, podem incluir condições que compreendem a lavagem contínua a 30 °C em uma solução contendo 0,5 x SSC e 0,1% de SDS, a 30 °C em uma solução contendo 0,2 x SSC e SDS a 0,1%, e a 30 °C em uma solução de 0,05 x SSC. É desejável que a cadeia complementar mantenha o seu estado hibridizado com uma fita positiva alvo mesmo pela lavagem sob tais condições. Especificamente, exemplos de tal cadeia complementar podem incluir uma cadeia constituída por uma sequência nucleotídica em uma relação completamente complementar com a sequência nucleotídica da fita positiva (+) alvo e uma fita constituída por uma sequência nucleotídica possuindo pelo menos 80%, de preferência pelo menos 85%, mais preferencialmente pelo menos 90% ou pelo menos 95%, por exemplo, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade com a fita.

[0696] Outros exemplos de “condições estringentes” para hibridização estão descritos em, por exemplo, Sambrook, J. e Russel, D., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, publicado em 15 de Janeiro de 2001, Vol. 1, 7,42-7,45 e Vol. 2, 8,9-8,17, e podem ser utilizado na presente invenção.

[0697] Exemplos das condições para a realização da PCR utilizando fragmentos de polinucleotídeos contidos no kit da presente invenção como primers incluem o tratamento durante aproximadamente 15 segundos a 1 minuto, a 5 a 10 °C mais um valor Tm calculado a partir das sequências de primers, utilizando um tampão de PCR possuindo uma composição como 10 mM de Tris-HCl (pH 8,3), 50 mM de KCl, e 1 a 2 mM de MgCl2. Os exemplos do método para calcular tal valor Tm incluem valor Tm = 2 x (o número de resíduos de adenina + o número de resíduos de timina) + 4 x (o número de resíduos de guanina + o número de resíduos de citosina).

[0698] No caso de se utilizar a RT-PCR quantitativa, pode ser utilizado um kit comercialmente disponível para a medição especialmente concebido para a medição quantitativa de miRNA, tal como TaqMan™ MicroRNA Assay (Life Technologies Corp.); PCR de microRNA baseado em LNA (LNA™- based MicroRNA PCR) (Exiqon); ou o kit Ncode™ miRNA qRT-PCT (Invitrogen Corp.).

[0699] Para o cálculo dos níveis de expressão gênica, a análise estatística descrita, por exemplo, em Statistical analysis of gene expression microarray data (Speed T., Chapman e Hall/CRC), e A beginner's guide Microarray gene expression data analysis (Causton H.C. et al. , Blackwell) pode ser utilizada na presente invenção, embora o método de cálculo não seja limitado a estas. Por exemplo, duas vezes, de preferência 3 vezes, mais preferivelmente 6 vezes o desvio padrão dos valores de medição dos spots em branco é adicionado ao valor de medição médio dos spots brancos no chip de DNA, e spots de sonda com valor de sinal igual ou maior do que o valor resultante podem ser considerados como spots de detecção. Alternativamente, o valor médio da medição dos spots em brancos é considerado como fundo e pode ser subtraído dos valores de medição dos spots de sonda para determinar os níveis de expressão gênica. Um valor ausente para um nível de expressão do gene pode ser excluído do analito, de preferência substituído pelo menor valor do nível de expressão do gene em cada chip de DNA, ou mais preferencialmente substituído por um valor obtido pela subtração de 0,1 a partir de um valor logarítmico do menor valor do nível de expressão do gene. A fim de eliminar genes de baixo sinal, apenas um gene que exibe um nível de expressão de 26, de preferência 28, mais preferencialmente 210 ou mais em 20% ou mais, de preferência 50% ou mais, mais preferivelmente 80% ou mais do número de amostras de medição pode ser selecionado como analito. Exemplos da normalização do nível de expressão de genes incluem, mas não estão limitados a, normalização global e normalização por quantil (Bolstad, B.M. et al., 2003, Bioinformatics, Vol. 19, p. 185-193).

[0700] A presente invenção também provê um método que compreende a medição de genes alvo ou níveis de expressão de genes em uma amostra de um indivíduo utilizando o polinucleotídeo, kit ou dispositivo (por exemplo, chip) para a detecção da presente invenção, ou uma combinação dos mesmos, a preparação de uma discriminante (função discriminante) com níveis de expressão de genes em uma amostra de um paciente com câncer de mama e uma amostra de um sujeito saudável como supervisão de amostra, e a determinação ou a avaliação da presença e/ou ausência dos genes derivados do câncer de mama na amostra.

[0701] Especificamente, a presente invenção provê ainda o método compreendendo: uma primeira etapa de medição dos níveis de expressão in vitro de genes alvo em múltiplas amostras conhecidas para determinar ou avaliar a presença e/ou ausência dos genes derivados do câncer de mama nas amostras, usando os polinucleotídeos, kit ou dispositivo (por exemplo, chip) para detecção da presente invenção, ou uma combinação destes; uma segunda etapa de preparação de uma discriminante com os valores de medição dos níveis de genes alvo (ácidos nucleicos alvo) obtidos na primeira etapa como amostras de supervisão da expressão; uma terceira etapa de medição do nível de expressão in vitro dos genes-alvo em uma amostra derivada de um sujeito, da mesma forma como na primeira etapa; e uma quarta etapa de atribuir os valores de medição dos níveis de genes alvo obtidos na terceira etapa para a discriminante obtida na segunda etapa de expressão, e a determinação ou avaliação da presença e/ou ausência de genes derivados do câncer de mama na amostra com base nos resultados obtidos a partir da função discriminante, em que os genes-alvo podem ser detectados usando os polinucleotídeos, ou utilizando os polinucleotídeos para detecção contidos no kit ou dispositivo (por exemplo, chip). Neste contexto, a discriminante pode ser preparada pelo uso da análise discriminante de Fisher, análise discriminante linear com base na distância de Mahalanobis, rede neural, máquina de vetores de suporte (SVM, do inglês: Support Vector Machine), ou semelhantes, embora o método não esteja limitado a estes.

[0702] Quando um limite de agrupamento (clustering) é uma linha reta ou um hiperplano, a análise discriminante linear é um método para determinar a associação de um grupo (cluster) usando a Fórmula 1 como discriminante. Nessa Fórmula, x representa uma variável explicativa, w representa um coeficiente da variável explicativa, e w0 representa um termo constante.

[0703] Os valores obtidos a partir da função discriminante são referidos com escores discriminantes. Os valores de medição de um conjunto de dados recém oferecidos podem ser atribuídos como variáveis explicativas para a discriminante para determinar conjuntos ou agrupamentos (clusters) pelos sinais dos escores discriminantes.

[0704] A análise discriminante de Fisher, um tipo de análise discriminante linear, é um método de redução de dimensão para a seleção de uma dimensão adequada para classificação, e constrói uma variável sintética altamente discriminante concentrando-se na variância de variáveis sintéticas e minimizando a variância de dados possuindo o mesmo rótulo (Venables, W.N. et al., Modern Applied Statistics with S. quarta edição. Springer, 2002). Na análise discriminante de Fisher, a direção w de projeção é determinada de modo a maximizar a Fórmula 2. Nessa Fórmula, μ representa uma entrada média, ng representa o número de dados associados à classe g, e μg representa uma entrada média dos dados associados à classe g. O numerador e denominador são a variância interclasse e variância intraclasse, respectivamente, quando cada dado é projetado na direção do vetor w. O coeficiente discriminante wi é determinado pela maximização desta relação (Takafumi Kanamori et al., “Pattern Recognition”, Kyoritsu Shuppan Co., Ltd. (2009); e Richard O. et al., Pattern Classification Segunda Edição., Wiley-Interscience, 2000).

[0705] A distância Mahalanobis é calculada de acordo com a Fórmula 3 na consideração de correlação de dados e pode ser usada como análise discriminante linear para a determinação de um grupamento ao qual um ponto de dados está associado, com base em uma distância de Mahalanobis curta a partir do ponto de dados daquele grupamento. Nessa fórmula, μ representa um vetor central de cada cluster, e S-1 representa uma matriz inversa da matriz de covariância do grupamento (cluster). O vetor central é calculado a partir de variáveis explicativas X, e um vetor médio, um vetor de valor mediano, ou similar pode ser utilizado.

[0706] SVM é um método de análise discriminante concebido por V. Vapnik (The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995). Pontos de dados específicos de um conjunto de dados com classes conhecidas são definidos como variáveis explicativas, e as classes são definidas como variáveis objetivas. Um plano limite denominado hiperplano para classificar corretamente os dados estabelecidos para as classes conhecidas é determinado, e uma discriminante para a classificação de dados é determinada usando o plano limite. Em seguida, os valores de medição de um conjunto de dados recém oferecido pode ser atribuído como variáveis explicativas para a discriminante para determinar classes. A este respeito, o resultado da análise discriminante pode ser a classe associada, pode ser uma probabilidade de ser classificada em classes corretas, ou pode ser a distância a partir do hiperplano. No SVM, um método de conversão não linear de um vetor característico de alta dimensão e execução da análise discriminante linear no espaço é conhecido como método para abordar problemas não lineares. Uma expressão na qual um produto interno de dois fatores em um espaço não linearmente mapeado é expresso apenas pelas entradas em seus espaços originais é denominada kernel (núcleo). Exemplos do kernel (núcleo) podem incluir um kernel linear, um kernel RBF (Função de Base Radial (do inglês ”Radial Basis Function”)), e um kernel gaussiano. Embora o mapeamento altamente dimensional seja realizado de acordo com o kernel, a discriminante ótima, ou seja, uma discriminante, pode ser realmente construído por mero cálculo de acordo com o kernel, o que evita o cálculo característicos no espaço mapeado (por exemplo, Hideki Aso et al., Frontier of Statistical Science 6 “Statistics of pattern recognition and learning - New concepts and approaches”, Iwanami Shoten, Publishers, (2004); Nello Cristianini et al., Introduction to SVM, Kyoritsu Shuppan Co., Ltd., (2008)).

[0707] A classificação por vetor suporte - C (C-SVC), um tipo de SVM, compreende a preparação de um hiperplano pela supervisão de um conjunto de dados com as variáveis explicativas de dois grupos e classificação de um conjunto de dados desconhecidos em qualquer um dos grupos (C. Cortes et al. de 1995, Machine Learning, Vol. 20, p. 273-297).

[0708] Exemplos de cálculo de C-SVC discriminante que podem ser utilizados no método da presente invenção serão fornecidos a seguir. Em primeiro lugar, todos os indivíduos são divididos em dois grupos, ou seja, um grupo de pacientes com câncer de mama e um grupo de sujeitos saudáveis. Por exemplo, o exame do tecido de mama pode ser utilizado para obter uma referência sob o qual cada sujeito é confirmado como um doente com câncer de mama ou como um sujeito saudável.

[0709] Em seguida, é preparado um conjunto de dados consistindo de níveis de expressão de genes completos de amostras derivadas de soro dos dois grupos divididos (daqui em diante este conjunto de dados é referido como coorte de desenvolvimento), e uma C-SVC discriminante é determinada pelas variáveis explicativas que são genes encontrados por diferem claramente em seus níveis de expressão gênica entre os dois grupos, e variáveis objetivas (por exemplo, -1 e +1) que são o agrupamento. Uma função objetiva de otimização é representada pela Fórmula 4, em que e representa todos os vetores de entrada, y representa uma variável objetiva, a representa um vetor multiplicador de Lagrange indeterminado, Q representa uma matriz definida positiva, e C representa um parâmetro para ajustar as condições restritas.

[0710] A fórmula 5 é uma discriminante finalmente obtida, e um grupo ao qual o ponto de dados está associado pode ser determinado com base no sinal de um valor obtido de acordo com a discriminante. Nessa fórmula, x representa um vetor de suporte, y representa um marcador que indica a associação a um determinado grupo, a representa o coeficiente correspondente, b representa um termo constante, e K representa uma função do núcleo (kernel).

[0711] Por exemplo, um kernel RBF definido pela Fórmula 6 pode ser usado como a função de kernel. Nessa fórmula, X representa um vetor de suporte, e Y representa um parâmetro de kernel para ajustar a complexidade do hiperplano.

[0712] Além disso, abordagens como rede neural, algoritmos k- vizinhos mais próximos, árvores de decisões, ou análise de regressão logística podem ser selecionadas como um método para a determinação ou avaliação da presença e/ou ausência de expressão de gene(s) alvo derivado(s) do câncer de mama em uma amostra derivada de um sujeito, ou para avaliar o nível de expressão do mesmo pela comparação com um controle derivado de um sujeito saudável.

[0713] O método da presente invenção pode compreender, por exemplo, as seguintes etapas (a), (b), e (c): (a) uma etapa de medição do(s) nível(eis) de expressão de gene(s)- alvo em tecidos contendo genes derivados do câncer de mama derivados de pacientes com câncer de mama e/ou amostras já conhecidas de tecidos não contendo genes derivados do câncer de mama a partir de sujeitos saudáveis, utilizando o(s) polinucleotídeo(s), kit ou dispositivo (por exemplo, chip de DNA) para a detecção de acordo com a presente invenção; (b) uma etapa de preparação dos discriminantes de Fórmulas 1 a 3, 5, 6 e descritos acima a partir dos valores de medição do nível de expressão mensurados na etapa (a); e (c) uma etapa de medição de um nível de expressão do(s) gene(s)- alvo em uma amostra derivada de um sujeito utilizando o(s) polinucleotídeo(s), kit, ou dispositivo (por exemplo, chip de DNA) para o diagnóstico (detecção) de acordo com a presente invenção, substituindo o(s) valor(es) de medição obtido(s) nas discriminantes preparadas na etapa (b), e determinando ou avaliando a presença e/ou ausência da expressão de genes-alvo derivados do câncer de mama na amostra, ou avaliando os níveis de expressão dos mesmos pela comparação com um controle derivado de sujeitos saudáveis, com base nos resultados obtidos.

[0714] Neste contexto, nos discriminantes de Fórmulas 1 a 3, 5, e 6, x representa uma variável explicativa e inclui um valor obtido pela medição de polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir dos polinucleotídeos descritos na Seção 2 acima, ou qualquer fragmento destes. Especificamente, a variável explicativa para discriminar um paciente com câncer de mama a partir de um indivíduo saudável de acordo com a presente invenção é um nível de expressão gênica selecionado a partir de, por exemplo, os seguintes níveis de expressão de (1) a (3): (1) nível(eis) de expressão gênica no soro de um paciente com câncer de mama ou de um sujeito saudável mensurado por qualquer DNA compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235 e 851 a 856; ou uma sequência complementar às mesmas, (2) nível(eis) de expressão gênica no soro de um paciente com câncer de mama ou de um sujeito saudável mensurado por qualquer DNA compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251; ou uma sequência complementar às mesmas, (3) nível(eis) de expressão gênica no soro de um paciente com câncer de mama ou de um sujeito saudável mensurado por qualquer DNA compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269; ou uma sequência complementar às mesmas,

[0715] Tal como descrito acima, para o método de determinação ou avaliação da presença e/ou ausência de gene(s) derivado(s) do câncer de mama em uma amostra derivada de um sujeito, a preparação de uma discriminante requer discriminante preparada a partir de uma coorte de desenvolvimento. Para melhorar a acurácia da discriminante, é necessário que ela utilize genes que exibam clara diferença entre dois grupos na coorte de desenvolvimento.

[0716] Cada gene que é utilizado para uma variável explicativa em uma discriminante é preferencialmente determinado da seguinte forma. Em primeiro lugar, os níveis de expressão de genes completos de um grupo de pacientes com câncer de mama e níveis de expressão de genes completos de um grupo de sujeitos saudáveis, ambos os quais se encontram em uma coorte de desenvolvimento, são usados como conjunto de dados, o grau de diferença no nível de expressão de cada gene entre os dois grupos é determinado pelo uso, por exemplo, do valor P do teste t, que é a análise paramétrica, ou o valor P do teste U de Mann-Whitney ou teste de Wilcoxon, que são análises não paramétricas.

[0717] O gene pode ser considerado como sendo estatisticamente significativo quando a taxa crítica (nível de significância) do valor P obtido pelo teste é menor do que, por exemplo, 5%, 1%, ou 0,01%.

[0718] A fim de corrigir um aumento da probabilidade de erro tipo I atribuído à repetição de um teste, um método conhecido no estado da técnica, por exemplo, método de Bonferroni ou de Holm, pode ser utilizado para a correção (por exemplo, Yasushi Nagata et al., “Basics of statistical multiple comparison methods”, Scientist Press Co., Ltd. (2007). Como um exemplo da correção de Bonferroni, por exemplo, o valor de P obtido por um teste é multiplicado pelo número de repetições do teste, ou seja, o número de genes utilizados na análise, e valor obtido pode ser comparado com um nível desejado de significância para suprimir uma probabilidade de causar erros do tipo I em todo o teste.

[0719] Em vez do teste estatístico, o valor absoluto (mudança em vezes) de uma taxa de expressão de um valor mediano de cada nível de expressão do gene entre os níveis de expressão de um grupo de pacientes com câncer de mama e os níveis de expressão de um grupo de sujeitos saudáveis pode ser calculado para selecionar um gene que é usado para uma variável explicativa em uma discriminante. Alternativamente, as curvas ROC podem ser preparadas utilizando os níveis de um grupo de pacientes com câncer de mama e um grupo de indivíduos saudáveis, e um gene que é utilizado para uma variável explicativa em uma discriminante pode ser selecionado com base em um valor AUROC.

[0720] Em seguida, uma discriminante que pode ser calculada por vários métodos descritos acima é preparada utilizando qualquer número de genes que que exibe grande diferença em seus níveis de expressão aqui determinado. Exemplos do método para a construção de uma discriminante que produz a maior acurácia discriminatória incluem um método de construção de uma discriminante em cada combinação de genes que satisfaça o nível de significância de valor P, e um método de avaliação repetitiva dos genes para utilização na construção de uma discriminante, aumentando o número de genes, um por um em uma ordem descendente de diferença no nível de expressão do gene (Furey T.S. et al., 2000, Bioinformatics., Vol. 16, p. 906-14). Um nível de expressão do gene de outro paciente com câncer de mama independente ou sujeito saudável é atribuído como variável explicativa para esta discriminante para calcular os resultados discriminantes do grupo ao qual este paciente com câncer de mama independente ou indivíduo saudável está associado. Especificamente, o conjunto de genes encontrados para o diagnóstico e a discriminante construída utilizando o gene definido para diagnóstico pode ser avaliado em uma coorte de amostras independentes para encontrar um conjunto de genes mais universal para o diagnóstico capaz de detectar o câncer de mama e um método mais universal para a discriminação do câncer de mama.

[0721] O método split-sample (amostras divididas) é preferencialmente utilizado para avaliar o desempenho (generalidade) da discriminante. Especificamente, um conjunto de dados é dividido em uma coorte de desenvolvimento e uma coorte de validação, e a seleção do gene por um teste estatístico e construção discriminante são realizados utilizando a coorte de desenvolvimento. A acurácia, sensibilidade e especificidade são calculadas utilizando resultados da análise discriminante na coorte de validação de acordo com a discriminante construída, e um grupo verdadeiro ao qual a coorte de validação está associada, para avaliar o desempenho discriminante da discriminante. Por outro lado, em vez de dividir um conjunto de dados, a seleção do gene por um teste estatístico e construção da discriminante pode ser realizada utilizando todas as amostras, e a acurácia, sensibilidade e especificidade podem ser calculadas pela análise discriminante usando uma coorte recém-preparada para avaliação do desempenho da discriminante.

[0722]A presente invenção provê polinucleotídeos para detecção e diagnóstico de doença úteis no diagnóstico e tratamento do câncer de mama, um método para detectar o câncer de mama utilizando o(s) polinucleotídeo(s), e um kit e um dispositivo para a detecção do câncer de mama, compreendendo o(s) polinucleotídeo(s). Particularmente, a fim de selecionar gene(s) para o diagnóstico e preparar uma discriminante de modo a exibir acurácia que é superior a um método diagnóstico do câncer de mama que utiliza um marcador tumoral CEA existente, um conjunto de genes para o diagnóstico e uma discriminante para o método da presente invenção podem ser construídos, exibindo acurácia superior ao do CEA, por exemplo, através da comparação genes expressos no soro derivado de um paciente confirmado como negativo utilizando o marcador CEA, mas que finalmente foi diagnosticado como câncer de mama pela análise mais detalhada, tal como por tomografia computadorizada utilizando um meio de contraste, com genes expressos no soro de um paciente que não tem câncer de mama.

[0723] Por exemplo, o conjunto de genes para o diagnóstico é definido como qualquer combinação selecionada a partir de um ou dois ou mais polinucleotídeos com base em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 235, 851 a 856, ou uma sequência complementar a estas sequências conforme descrito acima, opcionalmente, um ou dois ou mais dos polinucleotídeos com base em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 236 a 251, ou uma sequência complementar a estas sequências, e, opcionalmente, um ou dois ou mais dos polinucleotídeos com base em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 252 a 269, ou uma sequência complementar a estas sequências. Além disso, uma discriminante é construída utilizando os níveis de expressão do gene definido para o diagnóstico em amostras de pacientes com câncer de mama classe I como resultado de diagnóstico feito com o tecido e amostras de sujeitos saudáveis de classe II como um resultado de diagnóstico feito com o tecido. Como resultado, a presença ou ausência de genes derivados do câncer de mama em uma amostra desconhecida pode ser determinada com uma acurácia de 100%, no máximo pela medição dos níveis de expressão do conjunto de genes para o diagnóstico em uma amostra desconhecida.

EXEMPLOS

[0724]A seguir, a presente invenção será adicionalmente descrita de forma específica com referência aos exemplos. Entretanto, não é pretendido que o escopo da presente invenção se limite a estes Exemplos.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 “COLETA DE AMOSTRAS DE PACIENTE COM CÂNCER DE MAMA E SUJEITOS SAUDÁVEIS”

[0725]Os soros foram coletados utilizando tubos de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp.) a partir de 100 indivíduos saudáveis (92 homens e 8 mulheres) e 62 pacientes com câncer de mama (20 casos em estádio I, 24 casos em estádio IIA, 7 casos em estádio IIB, 2 casos em estádio IIIA, 3 casos em estádio IIIB, 1 caso em estádio IIIC, e 5 casos em estádio IV), que foram confirmados por não terem outro câncer primário além do câncer de mama após a aquisição do consentimento informado, e foram usados como uma coorte de desenvolvimento. Da mesma forma, soros foram coletados utilizando tubos de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp.) a partir de 50 indivíduos saudáveis (44 homens e 6 mulheres) e 31 pacientes com câncer de mama (9 casos em estádio I, 13 casos em estádio IIA, 5 casos em estádio IIB, 1 caso em estádio IIIA, 1 caso em estádio IIIB, 1 caso em estádio IIIC, e 1 caso em estádio IV), que foram confirmados por não terem outro câncer primário além do câncer de mama após a aquisição do consentimento informado, e foram usados como uma coorte de validação.

“EXTRAÇÃO DE RNA TOTAL”

[0726] O RNA total foi obtido a partir de 300 μL da amostra de soro obtida de cada uma dos 243 sujeitos no total de 150 sujeitos saudáveis e 93 pacientes com câncer de mama incluídos na coorte de desenvolvimento e coorte de validação, utilizando um reagente para a extração do kit de extração de RNA ‘3D-Gene RNA®’ a partir de amostras líquidas (Toray Industries, Inc.) seguindo o protocolo fornecido pelo fabricante.

“MEDIÇÃO DO NÍVEL DE EXPRESSÃO GÊNICA”

[0727]miRNAs no RNA total obtido a partir das amostras de soro de cada uma das 243 pessoas em um total de 150 sujeitos saudáveis e 93 pacientes com câncer de mama incluídos na coorte de desenvolvimento e coorte de validação foram marcados com fluorescência utilizando o kit de marcação de miRNA “3D-Gene® miRNA Labeling kit” (Toray Industries, Inc.) de acordo com o protocolo (versão 2.20) fornecido pelo fabricante. O chip de oligo DNA utilizado foi o 3D-Gene™ Human miRNA Oligo (Toray Industries, Inc.) com sondas ligadas possuindo sequências complementares aos 2.555 miRNAs entre os miRNAs registrados na miRBase Release 20. A hibridação entre miRNAs no RNA total e as sondas sobre o chip de DNA sob condições estringentes e lavagem após a hibridação foram realizadas de acordo com o protocolo fornecido pelo fabricante. O chip de DNA foi digitalizado usando um 3D-Gene™ Sacnner (Toray Industries, Inc.) para obter as imagens. A intensidade de fluorescência foi digitalizada utilizando o 3D-Gene™ Extraction (Toray Industries, Inc.). As intensidades de fluorescência digitalizadas foram convertida para um valor logarítmico com uma base de 2 e usadas como nível de expressão gênica, a partir das quais o valor de branco foi subtraído. Valores ausentes foram substituídos por um valor obtido pela subtração de 0,1 a partir de um a valor logarítmico do menor valor do nível de expressão gênica em cada chip de DNA. Como resultado, os níveis de expressão compreensivos dos miRNAs no soro foram obtidos para os 93 pacientes com câncer de mama e 150 sujeitos saudáveis. O cálculo e análise estatística, utilizando os níveis de expressão gênica digitalizados a partir dos miRNAs foram realizados utilizando os programas R language 3.0.2 (R Development Core Team (2013) R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http://www.R-project.org/.) e MASS package 7.3-30 (Venables, W. N. & Ripley, B. D. (2002) Modern Applied Statistics with S. Quarta Edição. Springer, Nova Iorque. ISBN 0-387-95457-0).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 “COLETA DE AMOSTRAS DE PACIENTES COM OUTROS CÂNCERES QUE NÃO É O CÂNCER DE MAMA”

[0728]Os soros foram coletados usando o tubo de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp.) a partir de cada um dos 33 pacientes com câncer de próstata que foram confirmados como não possuindo câncer em outros órgãos após a obtenção do consentimento informado, e usados como uma coorte de desenvolvimento juntamente com amostras de 62 pacientes com câncer de mama e 102 sujeitos saudáveis a partir do Exemplo de Referência 1. Da mesma forma, os soros foram coletados usando tubos de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp.) a partir de cada um dos 19 pacientes com câncer de próstata que foram confirmados como não possuindo câncer em outros órgãos após a aquisição do consentimento informado, e usados como uma coorte de validação juntamente com amostras de 31 pacientes com câncer de mama que foram confirmados com não possuindo outros cânceres além do câncer de mama e 48 sujeitos saudáveis a partir do Exemplo de Referência 1. As operações subsequentes foram realizadas da mesma forma que no Exemplo de Referência 1.

EXEMPLO 1 “SELEÇÃO DE GENE MARCADOR UTILIZANDO A COORTE DE DESENVOLVIMENTO E MÉTODO PARA A AVALIAÇÃO DO DESEMPENHO DISCRIMINANTE DO CÂNCER DE MAMA DO GENE MARCADOR ÚNICO USANDO A COORTE DE VALIDAÇÃO”

[0729] Neste exemplo, um gene marcador para discriminar um paciente com câncer da mama a partir de um sujeito saudável foi selecionado a partir da coorte de desenvolvimento e estudado na coorte de validação independente da coorte de desenvolvimento, para um método para avaliar o desempenho discriminante do câncer de mama de cada gene marcador selecionado sozinho.

[0730] Especificamente, em primeiro lugar, os níveis de expressão de miRNA da coorte de desenvolvimento e coorte de validação obtidos nos exemplos de referência anteriores foram combinados e normalizados por normalização quantil.

[0731] Em seguida, os genes para diagnóstico foram selecionados usando a coorte de desenvolvimento. Aqui, a fim de adquirir marcadores diagnósticos com maior fiabilidade, foram selecionados apenas os genes que exibem um nível de expressão gênica de 26 ou mais em 50% ou mais das amostras no grupo de pacientes com câncer de mama ou grupo de sujeitos saudáveis da coorte de desenvolvimento. A fim de adquirir mais genes estatisticamente significativos para discriminar um grupo de pacientes com câncer de mama do grupo de sujeitos saudáveis, o valor P obtido pelo teste t bicaudal assumindo variâncias iguais como para cada nível de expressão gênica foi corrigido pelo método de Bonferroni, e os genes cujo p satisfez um valor < 0,01 foram adquiridos como genes marcadores para utilização em variáveis explicativas de uma discriminante. Os genes obtidos estão descritos na Tabela 2.

[0732] Dessa forma, os genes hsa-miR-4783-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR-1307-3p, hsa-miR-4634, hsa-miR-663a, hsa-miR-4532, hsa-miR-7704, hsa-miR-3178, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-6090, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR- 3184-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4674, hsa-miR-8073, hsa- miR-4787-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR- 885-3p, hsa-miR-6802-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-1246, hsa-miR-4734, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR- 6756-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-149-3p, hsa- miR-6850-5p, hsa-miR-4476, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-4763- 3p, hsa-miR-575, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR- 150-3p, hsa-miR-3937, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4741, hsa- miR-6808-5p, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-5090, hsa-miR-615-5p, hsa-miR- 8072, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-6511a-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR- 1915-5p, hsa-miR-3180, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-663b, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR- 4675, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6087, hsa-miR-4665-5p, hsa- miR-4758-5p, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR- 7641, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-4429, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa- miR-6861-5p, hsa-miR-6812-5p, hsa-miR-3197, hsa-miR-8059, hsa-miR-3185, hsa-miR-4706, hsa-miR-4497, hsa-miR-3131, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-187- 5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-665, hsa-miR- 6778-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4689, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-6511b-5p, hsa-miR-4750-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-614, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR- 744-5p, hsa-miR-6769a-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-5787, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4259, hsa-miR- 5572, hsa-miR-6075, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-4530, hsa-miR- 6819-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6131, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-3917, hsa-miR- 6786-5p, hsa-miR-3154, hsa-miR-638, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-6510-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-551b-5p, hsa- miR-5001-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-6824-5p, hsa-miR- 6732-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-6794-5p, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa- miR-6777-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4688, hsa-miR-3195, hsa-miR-6766-5p, hsa-miR-4447, hsa-miR-4656, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR- 3191-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4463, hsa-miR-2861, hsa-miR-3196, hsa- miR-6877-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-4442, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR- 6782-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-4298, hsa-miR-4454, hsa-miR- 4459, hsa-miR-7150, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-4449, hsa-miR-8063, hsa-miR- 4695-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-6829-5p, hsa-miR-4486, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa- miR-3622a-5p, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-3960, hsa-miR- 6749-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-6784- 5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4270, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR- 6791-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6851-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-4749-5p, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR- 760, hsa-miR-602, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-16-5p, hsa- miR-451a, hsa-miR-135a-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-718, hsa-miR-940, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-23b- 3p e hsa-miR-92a-3p e os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas de SEQ ID NOs: 1 a 251 relacionadas com estes genes foram encontrados.

[0733] Entre eles, os genes recentemente encontrados como marcadores para analisar a presença ou ausência do câncer de mama são polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 235.

[0734] Uma discriminante para a determinação da presença ou ausência do câncer de mama foi adicionalmente preparada pela análise discriminante de Fisher com os níveis de expressão destes genes como indicadores. Especificamente, qualquer polinucleotídeo descoberto recentemente consistindo de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 251 na coorte de desenvolvimento foi aplicado à Fórmula 2 acima para preparar uma discriminante. A acurácia, sensibilidade e especificidade calculadas estão apresentadas na Tabela 3. A este respeito, um coeficiente discriminante e um termo constante são mostrados na Tabela 4. Aqui, todos os polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251 foram selecionados como marcadores capazes de determinar não apenas o câncer de mama ductal invasivo (56 casos), que é o tipo principal de câncer de mama, como também o câncer lobular invasivo (3 casos) e carcinoma metastático incomum com mau prognóstico (1 caso).

[0735]A acurácia, sensibilidade e especificidade na coorte de validação foram calculadas utilizando a discriminante assim preparada, e o desempenho discriminante dos polinucleotídeos selecionados foi validado usando as amostras independentes (Tabela 3). Por exemplo, o valor de medição do nível de expressão do gene que consiste da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 foi comparado entre os sujeitos saudáveis (100 pessoas) e os pacientes com câncer de mama (62 pessoas) na coorte de desenvolvimento. Como resultado, os valores de medição do nível de expressão gênica foram encontrados como sendo significativamente menores no grupo de pacientes com câncer de mama do que no grupo de sujeitos saudáveis (vide o diagrama da esquerda da Figura 2). Estes resultados também foram reprodutíveis para os indivíduos saudáveis (50 pessoas) e pacientes com câncer de mama (31 pessoas) na coorte de validação (vide o diagrama da direita da Figura 2). Da mesma forma, os resultados obtidos sobre os outros polinucleotídeos mostrados nas SEQ ID NOs: 2 a 251 mostraram que os valores de medição do nível de expressão gênica foram significativamente menores (-) ou maiores (+) no grupo de pacientes com câncer de mama do que no grupo de sujeitos saudáveis (Tabela 2). Estes resultados puderam ser validados na coorte de validação. Por exemplo, como para esta sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1, o número de amostras que identificou correta ou incorretamente a detecção do câncer de mama foi calculado usando o limiar (6,63) que foi definido na coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos. Como resultado, foram obtidos 31 verdadeiros positivos, 50 verdadeiros negativos, 0 falso positivo e 0 falso negativo. A partir destes valores, foram obtidos 100% de acurácia, 100% de sensibilidade, e 100% de especificidade de detecção. Desta forma, o desempenho da detecção foi calculado para todos os polinucleotídeos apresentados nas SEQ ID NOs: 1 a 251, e descritos na Tabela 3. Da mesma forma, os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 2 a 251 mostradas na Tabela 2 exibiram sensibilidade de 100%, 100%, 90,3%, 96,8%, 100%, 100%, 96,8%, 96,8%, 100%, 100%, 100%, 100%, 96,8%, 96,8%, 100%, 100%, 96,8%, 100%, 93,5%, 96,8%, 96,8%, 100%, 96,8%, 96,8%, 93,5%, 96,8%, 93,5%, 87,1%, 83,9%, 96,8%, 96,8%, 96,8%, 100%, 80,6%, 87,1%, 87,1%, 100%, 90,3%, 90,3%, 90,3%, 100%, 96,8%, 100%, 87,1%, 87,1%, 96,8%, 96,8%, 90,3%, 96,8%, 83,9%, 77,4%, 90%, 83,9%, 96,8%, 93,5%, 80,6%, 96,8%, 90,3%, 93,5%, 90,3%, 87,1%, 87,1%, 96,8%, 83,9%, 87,1%, 77,4%, 90,3%, 77,4%, 90,3%, 83,9%, 74,2%, 93,5%, 87,1%, 93,5%, 93,5%, 77,4%, 90,3%, 87,1%, 87,1%, 83,9%, 87,1%, 93,5%, 77,4%, 93,5%, 74,2%, 83,9%, 100%, 90,3%, 74,2%, 83,9%, 80,6%, 87,1%, 77,4%, 83,9%, 71%, 96,8%, 77,4%, 87,1%, 77,4%, 71%, 90,3%, 80,6%, 67,7%, 77,4%, 87,1%, 74,2%, 83,9%, 77,4%, 71%, 87,1%, 74,2%, 90,3%, 80,6%, 74,2%, 83,9%, 83,9%, 71%, 87,1%, 61,3%, 61,3%, 83,9%, 61,3%, 90,3%, 80,6%, 61,3%, 64,5%, 80,6%, 74,2%, 80,6%, 71%, 71%, 77,4%, 64,5%, 71%, 71%, 83,9%, 74,2%, 83,9%, 63,3%, 64,5%, 71%, 67,7%, 71%, 71%, 74,2%, 71%, 64,5%, 83,9%, 71%, 83,9%, 61,3%, 61,3%, 67,7%, 64,5%, 64,5%, 54,8%, 64,5%, 74,2%, 58,1%, 58,1%, 58,1%, 58,1%, 61,3%, 67,7%, 61,3%, 67,7%, 58,1%, 58,1%, 54,8%, 67,7%, 58,1%, 64,5%, 61,3%, 67,7%, 58,1%, 58,1%, 48,4%, 61,3%, 54,8%, 38,7%, 35,5%, 64,5%, 54,8%, 64,5%, 54,8%, 61,3%, 35,5%, 48,4%, 61,3%, 61,3%, 54,8%, 71%, 61,3%, 45,2%, 48,4%, 29%, 54,8%, 41,9%, 67,7%, 29%, 29%, 53,3%, 51,6%, 45,2%, 35,5%, 41,9%, 41,9%, 48,4%, 41,9%, 35,5%, 41,9%, 35,5%, 48,4%, 32,3%, 41,9%, 41,9%, 41,9%, 35,5%, 35,5%, 41,9%, 61,3%, 32,3%, 45,2%, 38,7%, 51,6%, 29%, 35,5%, 38,7%, 54,8%, 58,1%, 51,6%, 29%, 41,9%, 38,7%, 96,8%, 96,8%, 96,8%, 100%, 96,8%, 87,1%, 80,6%, 100%, 87,1%, 93,5%, 67,7%, 67,7%, 61,3%, 67,7%, 38,7% e 54,8%, respectivamente, na coorte de validação (Tabela 3). Conforme observado a partir do Exemplo Comparativo mencionado mais tarde, o marcador CEA existente teve sensibilidade de 19,4% na coorte de validação (Tabela 5-2), demonstrando que todos os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251 podem discriminar, sozinhos, o câncer de mama na coorte de validação com sensibilidade superior ao do marcador CEA.

[0736] Por exemplo, os 83 polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19 , 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 55 , 59, 64, 65, 66, 68, 70, 73, 75, 78, 79, 80, 81, 84, 88, 92, 93, 95, 97, 98, 99, 102, 109, 113, 119, 122 , 124, 128, 130, 133, 145, 149, 169, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244 foram capazes de determinar corretamente o câncer de mama em 9 amostras de câncer de mama estádio 1 contidas na coorte de validação. Assim, esses polinucleotídeos podem detectar até mesmo o câncer de mama precoce, contribuindo assim para o diagnóstico precoce do câncer de mama.

EXEMPLO 2 “MÉTODO A PARA AVALIAÇÃO DO DESEMPENHO DISCRIMINANTE DE CÂNCER DE MAMA PELA COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS GENES MARCADORES UTILIZANDO AS AMOSTRAS NA COORTE DE VALIDAÇÃO”

[0737] Neste Exemplo, foi estudado um método para avaliar o desempenho discriminante do câncer de mama por uma combinação dos genes marcadores selecionados no Exemplo 1. Especificamente, a análise discriminante de Fisher foi realizada para 31.255 combinações de polinucleotídeos compreendendo pelo menos um dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 235 dentre os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251 selecionados no Exemplo 1, para construir uma discriminante para a determinação da presença ou ausência do câncer de mama. Em seguida, a acurácia, sensibilidade e especificidade na coorte de validação foram calculadas utilizando a discriminante assim preparada, e o desempenho discriminante dos polinucleotídeos selecionados foi validado usando as amostras independentes.

[0738] Por exemplo, os valores de medição do nível de expressão gênica da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 foram comparados entre os sujeitos saudáveis e pacientes com câncer de mama. Como resultado, um diagrama de dispersão que se separou significativamente os valores de medição do nível de expressão do grupo de pacientes com câncer de mama a partir do grupo de sujeitos saudáveis foi obtido (veja o diagrama esquerdo da Figura 3). Estes resultados também foram reprodutíveis para os indivíduos saudáveis (50 pessoas) e pacientes com câncer de mama (31 pessoas) na coorte de validação (vide o diagrama da direita da Figura 3). Do mesmo modo, um diagrama de dispersão que se separou significativamente os valores de medição do nível de expressão gênica do grupo de pacientes com câncer de mama a partir daqueles do grupo de sujeitos saudáveis também foi obtido para as outras combinações de polinucleotídeos compreendendo pelo menos um ou mais dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 e 235 dentre os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251. Estes resultados puderam ser validados na coorte de validação. Por exemplo, para estas sequências nucleotídicas representadas pela SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, o número de amostras de câncer de mama que foi correta ou incorretamente identificado foi calculado usando a função discriminante (0 = 1 ,41x + y + 0,77) que foi estabelecida na coorte de desenvolvimento e discriminada entre os dois grupos. Como resultado, foram obtidos 31 verdadeiros positivos, 50 verdadeiros negativos, 0 falso positivo e 0 falso negativo. A partir destes valores, foram obtidos 100% de acurácia, 100% de sensibilidade, e 100% de especificidade de detecção. Desta forma, o desempenho da detecção foi calculado para todas as combinações de polinucleotídeos compreendendo pelo menos um dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 235 dentre os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251. Dentre estas, 250 combinações compreendendo o valor de medição do nível de expressão do polinucleotídeo que consiste da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1 e a eficácia de detecção desta foram descritas na Tabela 6 como um exemplo. Por exemplo, as combinações dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 e 2, SEQ ID NOs: 1 e 3, SEQ ID NOs: 1 e 4, e SEQ ID NOs: 1 e 5 exibiram sensibilidade de 100% na coorte de validação. Da mesma forma, todas as combinações de dois polinucleotídeos consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 e uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 6 a 251 também exibiram sensibilidade de 100%. Além disso, as combinações de dois polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas, exceto para a SEQ ID NO: 1, foram descritas na Tabela 7 a título de exemplo. Como combinações específicas de dois polinucleotídeos, por exemplo, as combinações representadas pelas SEQ ID NOs: 3 e 20, SEQ ID NOs: 6 e 20, SEQ ID NOs: 7 e 20, SEQ ID NOs: 10 e 20, SEQ ID NOs: 20 e 22, SEQ ID NOs: 20 e 238, SEQ ID NOs: 20 e 239, SEQ ID NOs: 12 e 24, SEQ ID NOs: 20 e 24, SEQ ID NOs: 24 e 27, SEQ ID NOs: 24 e 33, SEQ ID NOs: 24 e 236, SEQ ID NOs: 24 e 240, SEQ ID NOs: 3 e 26, SEQ ID NOs: 12 e 26, SEQ ID NOs: 13 e 26, SEQ ID NOs: 17 e 26, SEQ ID NOs: 19 e 26, SEQ ID NOs: 3 e 27, SEQ ID NOs: 5 e 27, SEQ ID NOs: 13 e 27, SEQ ID NOs: 20 e 27, SEQ ID NOs: 26 e 27, SEQ ID NOs: 27 e 120, SEQ ID NOs: 27 e 206, SEQ ID NOs: 27 e 237, SEQ ID NOs: 3 e 30, SEQ ID NOs: 17 e 30, SEQ ID NOs: 27 e 30, SEQ ID NOs: 27 e 33, SEQ ID NOs: 30 e 39, SEQ ID NOs: 30 e 117, SEQ ID NOs: 3 e 33, SEQ ID NOs: 7 e 33, SEQ ID NOs: 10 e 33, SEQ ID NOs: 11 e 33, SEQ ID NOs: 13 e 33, SEQ ID NOs: 25 e 33, SEQ ID NOs: 33 e 244, SEQ ID NOs: 3 e 182, SEQ ID NOs: 6 e 182, SEQ ID NOs: 7 e 182, SEQ ID NOs: 12 e 182, SEQ ID NOs: 27 e 182, SEQ ID NOs: 182 e 236, SEQ ID NOs: 2 e 194, SEQ ID NOs: 7 e 194, SEQ ID NOs: 27 e 194, SEQ ID NOs: 194 e 236, SEQ ID NOs: 2 e 206, SEQ ID NOs: 7 e 206, SEQ ID NOs: 206 e 236, SEQ ID NOs: 2 e 208, SEQ ID NOs: 7 e 208, SEQ ID NOs: 13 e 208, SEQ ID NOs: 20 e 208, e SEQ ID NOs: 27 e 208 exibiram uma acurácia de 96% ou mais para discriminar os pacientes com câncer de mama a partir dos sujeitos saudáveis tanto da coorte de desenvolvimento quanto na coorte de validação. Assim, combinações de dois dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251 também produziram excelente sensibilidade de detecção para o câncer de mama.

[0739] Marcadores para a detecção do câncer de mama com excelente sensibilidade são obtidos mesmo pela combinação adicional de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais valores de medição dos níveis de expressão dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251. Por exemplo, os polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 235 entre os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251 selecionadas no Exemplo 1, foram mensurados para obter seus níveis de expressão entre o grupo de sujeitos saudáveis e o grupo pacientes com câncer de mama na coorte de validação. Todos os polinucleotídeos foram classificados em ordem decrescente de seus valores de P com base em teste t de Student indicando a significância estatística de uma diferença entre os grupos (ou seja, aquele que possui um valor P inferior foi classificado em primeiro lugar), e a sensibilidade de detecção do câncer de mama foi avaliada utilizando combinações de um ou mais polinucleotídeos em que os polinucleotídeos foram adicionados um por um a partir do topo para baixo de acordo com a classificação. Em resumo, a ordem nos quais os polinucleotídeos foram combinados nesta avaliação está no sentido inverso em termos de SEQ ID NOs, tal como SEQ ID NO: 235 a SEQ ID NOs: 234, 233, ..., mostradas na Tabela 2 em ordem. Como resultado, a sensibilidade na coorte de validação foi de 38,7% para um polinucleotídeo (SEQ ID NO: 235), 48,4% para 2 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 234 e 235), 74,2% para 4 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 232 a 235), 87,1% para 6 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 230 a 235), 90,3% para 10 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 226 a 235), 93,5% para 13 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 223 a 235), 96,8% para 16 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 220 a 235), 100% para 20 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 216 a 235), 100% para 30 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 206 a 235), 100% para 50 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 186 a 235), 100% para 100 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 136 a 235), 100% para 200 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 36 a 235), e 100% para 235 polinucleotídeos (SEQ ID NOs: 1 a 235)

[0740] Estes resultados demonstraram que uma combinação de vários polinucleotídeos pode produzir um melhor desempenho discriminante do câncer de mama do que o uso individual de cada polinucleotídeo ou uma combinação de um menor número de polinucleotídeos. Neste contexto, as combinações de vários polinucleotídeos não estão limitadas às combinações dos polinucleotídeos adicionados na ordem de diferenças estatisticamente significativas, tal como descrito acima, e qualquer combinação de vários polinucleotídeos pode ser usada na detecção do câncer de mama.

[0741]A partir destes resultados, pode se concluir que todos os polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 251 servem como excelentes marcadores diagnósticos para o câncer de mama. TABELA 2 TABELA 3 TABELA 4 TABELA 5-1 COORTE DE DESENVOLVIMENTO TABELA 5-2 COORTE DE VALIDAÇÃO

[0742] Para o CEA, valores de 5 ng/ml ou menos foram indicados como “-”, enquanto que valores excedendo esse limiar foram indicados como “+”. TABELA 6 TABELA 7

EXEMPLO 3 “SELEÇÃO DE GENES MARCADORES UTILIZANDO TODAS AS AMOSTRAS E MÉTODO PARA AVALIAR O DESEMPENHO DISCRIMINANTE DO CÂNCER DE MAMA DOS GENES MARCADORES ADQUIRIDOS”

[0743] Neste Exemplo, as amostras da coorte de desenvolvimento e coorte de validação utilizadas nos Exemplos 1 e 2 foram integradas, e a seleção de um marcador e a avaliação do seu desempenho discriminante para o câncer de mama foi conduzida utilizando todas as amostras.

[0744] Especificamente, os níveis de expressão de miRNA nos soros de 93 pacientes com câncer de mama e 150 sujeitos saudáveis obtidos nos Exemplos de Referência acima foram normalizados pela normalização quantil. A fim de adquirir marcadores de diagnóstico com maior fiabilidade, apenas os genes possuindo o nível de expressão gênica de 26 ou mais em 50% ou mais das amostras no grupo de pacientes com câncer de mama ou grupo de sujeitos saudáveis foram selecionados na seleção dos genes marcadores. A fim de adquirir mais significância estatística para discriminar o grupo de pacientes com câncer de mama do grupo de sujeitos saudáveis, o valor P obtido pelo teste t bicaudal assumindo variâncias iguais como para cada nível de expressão gênica foi corrigido pelo método de Bonferroni, e os genes cujo p satisfaziam um valor P < 0,01 foram selecionados como genes marcadores para utilização em variáveis explicativas de uma discriminante. Os genes obtidos estão descritos na Tabela 7. Desse modo, os genes hsa- miR-658, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR- 7106-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4687- 3p, hsa-miR-762, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4467, hsa-miR-557, hsa-miR- 1237-5p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6885-5ph e hsa-miR- 6763-5p, e as sequências nucleotídicas de SEQ ID NOs: 252 a 269 relacionadas com esses genes foram encontrados além dos genes descritos na Tabela 2. Tal como acontece com as sequências de nucleotídeos de SEQ ID NOs: 1 a 251, os resultados obtidos sobre os polinucleotídeos representados pelas sequências nucleotídicas de SEQ ID NOs: 252 a 269 também mostraram que os valores de medição foram significativamente menores (-) ou maiores (+) no grupo de pacientes com câncer de mama do que no grupo de sujeitos saudáveis (Tabela 8). Estes resultados puderam ser validados na coorte de validação. Assim, a presença ou ausência de câncer de mama nas amostras recentemente obtidas pôde ser determinada pelos métodos descritos nos Exemplos 1 e 2, utilizando os valores de medição do nível de expressão dos genes descritos na Tabela 8 sozinhos ou em combinação com os valores de medição do nível de expressão dos genes descritos na tabela 2. TABELA 8

EXEMPLO 4 “MÉTODO PARA AVALIAR O DESEMPENHO DISCRIMINANTE ESPECÍFICO DO CÂNCER DE MAMA PELA COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS GENES MARCADORES UTILIZANDO AMOSTRAS NA COORTE DE VALIDAÇÃO”

[0745] Neste exemplo, os níveis de expressão gênica de miRNAs nos soros foram comparados entre pacientes com câncer de mama e um grupo de controle consistindo em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer de próstata, do mesmo modo como o método descrito no Exemplo 1 utilizando os genes marcadores selecionados no Exemplo 1 com relação à coorte de desenvolvimento descrita no Exemplo de Referência 2, para selecionar um gene marcador para diagnóstico. Os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 851 a 856 recentemente selecionados foram adicionalmente combinados com os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 269 para estudar um método de avaliação do desempenho discriminante de câncer da mama-específico.

[0746] Especificamente, em primeiro lugar, os níveis de expressão de miRNA na coorte de desenvolvimento e coorte de validação obtidos no exemplo de referência 2 mencionado acima foram combinados e normalizados por normalização quantil. Em seguida, a análise discriminante de Fisher foi realizada com combinações de 1 a 2 valores de medição compreendendo pelo menos um dos valores de medição dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856 para construir uma discriminante para a determinação da presença ou ausência do câncer de mama. Em seguida, a acurácia, sensibilidade e especificidade na coorte de validação foram calculadas utilizando a discriminante assim preparada, com um grupo de amostras positivas que é o grupo de pacientes com câncer de mama e um grupo de amostras negativas que é uma combinação do grupo de sujeitos saudáveis e grupo de pacientes com câncer de próstata. O desempenho discriminante dos polinucleotídeos selecionados foi validado usando amostras independentes.

[0747] A maioria dos polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representadas por estas SEQ ID NOs (SEQ ID NO: 1 a 269, 851 a 856 que correspondem aos miRNA marcadores da Tabela 1), ou sequências complementares dos mesmos mencionados acima, foram capazes de fornecer acurácia, sensibilidade e especificidade relativamente altas na determinação da presença ou ausência do câncer de mama, e, além disso, foram capazes de discriminar especificamente o câncer de mama a partir de outros cânceres.

[0748] Pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo que consiste dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 86, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 103, 104, 106, 107, 108, 110, 111, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 139, 140, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 155, 157, 160, 161, 165, 167, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 181, 182, 186, 190, 193, 194, 199, 204, 205, 206, 208, 211, 218, 225, 232, 236, 237, 238, 239, 242, 243, 244, 246, 247, 252, 260, 265, 266, 851, 852, 853, 854, 855 e 856, ou sequências complementares a estas sequências (o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos) foi capaz de se ligar especificamente ao marcador alvo. Entre as combinações de múltiplos polinucleotídeos selecionados a partir do grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos, em particular, as combinações compreendendo pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo que consiste de polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33 , 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 67 , 68, 69, 71, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 82, 83, 86, 88, 92, 93, 96, 99, 103, 104, 106, 110, 111, 114, 116, 118 , 119, 122, 124, 125, 127, 130, 132, 133, 135, 139, 143, 145, 147, 149, 157, 160, 173, 177, 181, 182, 186, 211, 218, 232, 236 , 237, 238, 239, 242, 243, 246, 247, 260, 266, 851, 852, 853 e 854, ou sequências complementares destas sequências (o grupo 2 de polinucleotídeos tipo de câncer-específicos) foram capazes de discriminar especificamente o câncer de mama a partir de outros cânceres com alta acurácia.

[0749] O número dos polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer na combinação mencionada acima pode ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais para a combinação. As combinações de 2 ou mais desses polinucleotídeos foram capazes de exibir uma acurácia discriminante de 95% ou mais.

[0750] Especificamente, a acurácia discriminante da medição utilizando combinações de um ou dois polinucleotídeo(s) consistindo de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 269 e 851 a 856, ou uma sequência complementar a estas sequências é mostrada na Tabela 9.

[0751] Por exemplo, as combinações das SEQ ID NOs: 2 e 1, SEQ ID NOs: 2 e 237, SEQ ID NOs: 2 e 4, SEQ ID NOs: 2 e 3, SEQ ID NOs: 2 e 51, SEQ ID NOs: 1 e 237, SEQ ID NOs: 1 e 4, SEQ ID NOs: 1 e 3, SEQ ID NOs: 1 e 51, SEQ ID NOs: 1 e 6, SEQ ID NOs: 4 e 237, SEQ ID NOs: 3 e 237, SEQ ID NOs: 51 e 237, SEQ ID NOs: 237 e 6, SEQ ID NOs: 237 e 12, SEQ ID NOs: 3 e 4, SEQ ID NOs: 4 e 51, SEQ ID NOs: 4 e 6, SEQ ID NOs: 4 e 12, SEQ ID NOs: 4 e 15, SEQ ID NOs: 3 e 51, SEQ ID NOs: 3 e 6, SEQ ID NOs: 3 e 12, SEQ ID NOs: 3 e 15, SEQ ID NOs: 3 e 8, SEQ ID NOs: 51 e 6, SEQ ID NOs: 51 e 12, SEQ ID NOs: 51 e 15, SEQ ID NOs: 51 e 8, SEQ ID NOs: 51 e 34, SEQ ID NOs: 2 e 6, SEQ ID NOs: 12 e 6, SEQ ID NOs: 15 e 6, SEQ ID NOs: 8 e 6, SEQ ID NOs: 6 e 34, SEQ ID NOs: 2 e 12, SEQ ID NOs: 1 e 12, SEQ ID NOs: 12 e 15, SEQ ID NOs: 8 e 12, SEQ ID NOs: 12 e 34, SEQ ID NOs: 2 e 15, SEQ ID NOs: 1 e 15, SEQ ID NOs: 237 e 15, SEQ ID NOs: 8 e 15, SEQ ID NOs: 15 e 34, SEQ ID NOs: 2 e 8, SEQ ID NOs: 1 e 8, SEQ ID NOs: 237 e 8, SEQ ID NOs: 4 e 8, SEQ ID NOs: 8 e 34, SEQ ID NOs: 2 e 34, SEQ ID NOs: 1 e 34, SEQ ID NOs: 237 e 34, SEQ ID NOs: 4 e 34, SEQ ID NOs: 3 e 34, SEQ ID NOs: 2 e 9, SEQ ID NOs: 1 e 9, SEQ ID NOs: 9 e 237, SEQ ID NOs: 4 e 9, SEQ ID NOs: 3 e 9, SEQ ID NOs: 2 e 143, SEQ ID NOs: 1 e 143, SEQ ID NOs: 237 e 143, SEQ ID NOs: 4 e 143, SEQ ID NOs: 3 e 143, SEQ ID NOs: 2 e 13, SEQ ID NOs: 1 e 13, SEQ ID NOs: 237 e 13, SEQ ID NOs: 4 e 13, SEQ ID NOs: 3 e 13, SEQ ID NOs: 2 e 125, SEQ ID NOs: 1 e 125, SEQ ID NOs: 237 e 125, SEQ ID NOs: 4 e 125, SEQ ID NOs: 3 e 125, SEQ ID NOs: 2 e 236, SEQ ID NOs: 1 e 236, SEQ ID NOs: 237 e 236, SEQ ID NOs: 4 e 236, SEQ ID NOs: 3 e 236, SEQ ID NOs: 2 e 46, SEQ ID NOs: 1 e 46, SEQ ID NOs: 237 e 46, SEQ ID NOs: 4 e 46, SEQ ID NOs: 3 e 46, SEQ ID NOs: 2 e 32, SEQ ID NOs: 1 e 32, SEQ ID NOs: 237 e 32, SEQ ID NOs: 4 e 32, SEQ ID NOs: 3 e 32, SEQ ID NOs: 2 e 62, SEQ ID NOs: 1 e 62, SEQ ID NOs: 237 e 62, SEQ ID NOs: 4 e 62, SEQ ID NOs: 3 e 62, SEQ ID NOs: 2 e 88, SEQ ID NOs: 1 e 88, SEQ ID NOs: 237 e 88, SEQ ID NOs: 4 e 88, SEQ ID NOs: 3 e 88, SEQ ID NOs: 2 e 52, SEQ ID NOs: 1 e 52, SEQ ID NOs: 237 e 52, SEQ ID NOs: 4 e 52, SEQ ID NOs: 3 e 52, SEQ ID NOs: 2 e 7, SEQ ID NOs: 1 e 7, SEQ ID NOs: 237 e 7, SEQ ID NOs: 4 e 7, SEQ ID NOs: 3 e 7, SEQ ID NOs: 2 e 26, SEQ ID NOs: 1 e 26, SEQ ID NOs: 237 e 26, SEQ ID NOs: 4 e 26, SEQ ID NOs: 3 e 26, SEQ ID NOs: 2 e 25, SEQ ID NOs: 1 e 25, SEQ ID NOs: 237 e 25, SEQ ID NOs: 4 e 25, SEQ ID NOs: 3 e 25, SEQ ID NOs: 2 e 54, SEQ ID NOs: 1 e 54, SEQ ID NOs: 237 e 54, SEQ ID NOs: 4 e 54, SEQ ID NOs: 3 e 54, SEQ ID NOs: 2 e 92, SEQ ID NOs: 1 e 92, SEQ ID NOs: 237 e 92, SEQ ID NOs: 4 e 92, SEQ ID NOs: 3 e 92, SEQ ID NOs: 2 e 14, SEQ ID NOs: 1 e 14, SEQ ID NOs: 237 e 14, SEQ ID NOs: 4 e 14, SEQ ID NOs: 3 e 14, SEQ ID NOs: 2 e 242, SEQ ID NOs: 1 e 242, SEQ ID NOs: 237 e 242, SEQ ID NOs: 4 e 242, SEQ ID NOs: 3 e 242, SEQ ID NOs: 2 e 47, SEQ ID NOs: 1 e 47, SEQ ID NOs: 237 e 47, SEQ ID NOs: 4 e 47, SEQ ID NOs: 3 e 47, SEQ ID 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e 99, SEQ ID NOs: 237 e 99, SEQ ID NOs: 4 e 99, SEQ ID NOs: 3 e 99, SEQ ID NOs: 2 e 104, SEQ ID NOs: 1 e 104, SEQ ID NOs: 237 e 104,

[0752] SEQ ID NOs: 4 e 104, e SEQ ID NOs: 3 e 104 foram capazes de produzir uma acurácia discriminante de 95% ou mais para o câncer de mama.

[0753] Os valores de medição das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 2 e 237 foram adicionalmente comparados entre os 62 pacientes com câncer de mama, 102 sujeitos saudáveis, e 33 pacientes com câncer de próstata na coorte de desenvolvimento. Como resultado, um diagrama de dispersão que separou significativamente o escore discriminante do grupo de pacientes com câncer de mama a partir dos outros grupos foi obtido na coorte de desenvolvimento (veja a Figura 4A). Estes resultados também foram reprodutíveis para a coorte de validação (vide a Figura 4B). TABELA 9

EXEMPLO COMPARATIVO 1 “DESEMPENHO DISCRIMINANTE DE CÂNCER DE MAMA DE UM MARCADOR TUMORAL EXISTENTE EM SANGUE”

[0754] As concentrações do marcador tumoral existente CEA no sangue foram mensuradas na coorte de desenvolvimento e coorte de validação obtidas nos exemplos de referência anteriores. Quando as concentrações deste marcador tumoral no sangue são mais elevadas do que os valores de referência descritos na literatura não patentária 3 citada acima (CEA: 5 ng/mL), geralmente há suspeita do sujeitos terem câncer. Deste modo, se a concentração de CEA no sangue excedia ou não seu valor de referência foi determinado em cada amostra, e os resultados foram avaliados quanto a capacidade deste marcador tumoral de detectar o câncer em pacientes com câncer de mama. A sensibilidade de cada marcador existente na coorte de desenvolvimento e coorte de validação foi calculada. Os resultados são demonstrados na Tabela 5. A sensibilidade do CEA foi tão baixa quanto 11,3% na coorte de desenvolvimento e 19,4% na coorte de validação, demonstrando que o marcador não é útil na detecção do câncer de mama (Tabela 5).

[0755] Por outro lado, tal como mostrado acima nas Tabelas 3 e 6 dos Exemplos 1 e 2, pode se concluir que em todos os polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representada pelas SEQ ID NOs: 1 a 251, combinações de 1 ou 2 polinucleotídeos que apresentam sensibilidade superior ao dos marcadores de câncer de mama existentes estão presentes, e, portanto, esses polinucleotídeos servem como excelentes marcadores diagnósticos.

[0756] Conforme mostrado nestes Exemplos e no Exemplo Comparativo, o kit e etc. e o método da presente invenção podem detectar o câncer de mama com uma sensibilidade mais elevada do que a sensibilidade do marcador tumoral existente e, portanto, permitem a detecção e o tratamento mais precoce do câncer de mama. Como resultado, também podem ser fornecidas melhora na taxa de sobrevida devido à redução do risco de recorrência e terapia conservadora da mama como uma opção terapêutica.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0757] De acordo com a presente invenção, o câncer de mama pode ser eficazmente detectado por um método simples e barato. Isso permite uma detecção, diagnóstico e tratamento precoces do câncer de mama. O método da presente invenção pode detectar o câncer de mama com invasividade limitada usando o sangue de um paciente e, portanto, permite que o câncer de mama seja detectado de maneira conveniente e rápida. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados no presente são integralmente incorporados ao presente pela referência.

Claims (8)

1. MÉTODO PARA A DETECÇÃO DE CÂNCER DE MAMA, caracterizado por compreender a medição do(s) nível(eis) de expressão de ácido(s) nucleico(s)- alvo em uma amostra de um sujeito utilizando um kit ou um dispositivo para a detecção de câncer de mama, que compreende ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo dos marcadores de câncer de mama: miR- 4730; e a avaliação in vitro para determinar se o sujeito possui ou não o câncer de mama utilizando tanto o(s) nível(eis) de expressão mensurado(s) quanto o(s) nível(eis) expressão de um controle da expressão obtido a partir da amostra de um sujeito saudável medido da mesma maneira.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por miR-4730 ser hsa-miR-4730.

3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo ácido nucleico ser polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste nos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 2, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 2 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t; e (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 2 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 2 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d).

4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo kit compreender ainda ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de se ligar especificamente a pelo menos um polinucleotídeo selecionado do grupo que consiste nos seguintes outros marcadores de câncer de mama: miR-4783- 3p, miR-1307-3p, miR-4634, miR-663a, miR-4532, miR-7704, miR-3178, miR- 6729-5p, miR-6090, miR-4732-5p, miR-3184-5p, miR-6727-5p, miR-6088, miR- 4674, miR-8073, miR-4787-5p, miR-1469, miR-125a-3p, miR-1233-5p, miR-885- 3p, miR-6802-5p, miR-328-5p, miR-6787-5p, miR-8069, miR-6875-5p, miR-1246, miR-4734, miR-6757-5p, miR-6756-5p, miR-3665, miR-6836-3p, miR-6821-5p, miR-6805-5p, miR-4728-5p, miR-6726-5p, miR-197-5p, miR-149-3p, miR-6850- 5p, miR-4476, miR-6858-5p, miR-564, miR-4763-3p, miR-575, miR-6771-5p, miR-1231, miR-1908-3p, miR-150-3p, miR-3937, miR-887-3p, miR-3940-5p, miR-4741, miR-6808-5p, miR-6869-5p, miR-5090, miR-615-5p, miR-8072, miR- 128-1-5p, miR-1238-5p, miR-365a-5p, miR-204-3p, miR-4492, miR-6785-5p, miR-6511a-5p, miR-4525, miR-1915-5p, miR-3180, miR-6879-5p, miR-1199-5p, miR-6746-5p, miR-711, miR-663b, miR-4707-3p, miR-6893-5p, miR-4675, miR- 4638-5p, miR-4651, miR-6087, miR-4665-5p, miR-4758-5p, miR-6887-5p, miR- 3620-5p, miR-1909-3p, miR-7641, miR-6724-5p, miR-1343-3p, miR-6780b-5p, miR-4484, miR-4690-5p, miR-4429, miR-1227-5p, miR-4725-3p, miR-6861-5p, miR-6812-5p, miR-3197, miR-8059, miR-3185, miR-4706, miR-4497, miR-3131, miR-6806-5p, miR-187-5p, miR-3180-3p, miR-6848-5p, miR-6820-5p, miR-6800- 5p, miR-6717-5p, miR-6795-5p, miR-4632-5p, miR-665, miR-6778-5p, miR-3663- 3p, miR-4689, miR-211-3p, miR-6511b-5p, miR-4750-5p, miR-6126, miR-614, miR-7110-5p, miR-744-5p, miR-6769a-5p, miR-4792, miR-5787, miR-6798-5p, miR-6781-5p, miR-4419b, miR-4446-3p, miR-4259, miR-5572, miR-6075, miR- 296-3p, miR-6891-5p, miR-4745-5p, miR-6775-5p, miR-6870-5p, miR-920, miR- 4530, miR-6819-5p, miR-6825-5p, miR-7847-3p, miR-6131, miR-4433-3p, miR- 1228-5p, miR-6743-5p, miR-1268a, miR-3917, miR-6786-5p, miR-3154, miR- 638, miR-6741-5p, miR-6889-5p, miR-6840-3p, miR-6510-5p, miR-3188, miR- 551b-5p, miR-5001-5p, miR-1268b, miR-7107-5p, miR-6824-5p, miR-6732-5p, miR-371a-5p, miR-6794-5p, miR-6779-5p, miR-4271, miR-5195-3p, miR-6762- 5p, miR-939-5p, miR-1247-3p, miR-6777-5p, miR-6722-3p, miR-3656, miR-4688, miR-3195, miR-6766-5p, miR-4447, miR-4656, miR-7108-5p, miR-3191-3p, miR- 1273g-3p, miR-4463, miR-2861, miR-3196, miR-6877-5p, miR-3679-5p, miR- 4442, miR-6789-5p, miR-6782-5p, miR-486-3p, miR-6085, miR-4746-3p, miR- 619-5p, miR-937-5p, miR-6803-5p, miR-4298, miR-4454, miR-4459, miR-7150, miR-6880-5p, miR-4449, miR-8063, miR-4695-5p, miR-6132, miR-6829-5p, miR- 4486, miR-6805-3p, miR-6826-5p, miR-4508, miR-1343-5p, miR-7114-5p, miR- 3622a-5p, miR-6765-5p, miR-7845-5p, miR-3960, miR-6749-5p, miR-1260b, miR-6799-5p, miR-4723-5p, miR-6784-5p, miR-5100, miR-6769b-5p, miR-1207- 5p, miR-642a-3p, miR-4505, miR-4270, miR-6721-5p, miR-7111-5p, miR-6791- 5p, miR-7109-5p, miR-4258, miR-6515-3p, miR-6851-5p, miR-6125, miR-4749- 5p, miR-4726-5p, miR-4513, miR-760, miR-602, miR-423-5p, miR-92a-2-5p, miR-16-5p, miR-451a, miR-135a-3p, miR-486-5p, miR-4257, miR-92b-5p, miR- 1915-3p, miR-718, miR-940, miR-296-5p, miR-23b-3p, miR-92a-3p, miR-658, miR-6842-5p, miR-6124, miR-6765-3p, miR-7106-5p, miR-4534, miR-92b-3p, miR-3135b, miR-4687-3p, miR-762, miR-3619-3p, miR-4467, miR-557, miR- 1237-5p, miR-1908-5p, miR-4286, miR-6885-5p, miR-6763-5p, miR-6089, miR- 6816-5p, miR-4466, miR-4488, miR-6752-5p, e miR-4739.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por miR-4783-3p ser hsa-miR-4783-3p, miR-1307-3p ser hsa-miR-1307-3p, miR- 4634 ser hsa-miR-4634, miR-663a ser hsa-miR-663a, miR-4532 ser hsa-miR- 4532, miR-7704 ser hsa-miR-7704, miR-3178 ser hsa-miR-3178, miR-6729-5p ser hsa-miR-6729-5p, miR-6090 ser hsa-miR-6090, miR-4732-5p ser hsa-miR- 4732-5p, miR-3184-5p ser hsa-miR-3184-5p, miR-6727-5p ser hsa-miR-6727-5p, miR-6088 ser hsa-miR-6088, miR-4674 ser hsa-miR-4674, miR-8073 ser hsa- miR-8073, miR-4787-5p ser hsa-miR-4787-5p, miR-1469 ser hsa-miR-1469, miR-125a-3p ser hsa-miR-125a-3p, miR-1233-5p ser hsa-miR-1233-5p, miR- 885-3p ser hsa-miR-885-3p, miR-6802-5p ser hsa-miR-6802-5p, miR-328-5p ser hsa-miR-328-5p, miR-6787-5p ser hsa-miR-6787-5p, miR-8069 ser hsa-miR- 8069, miR-6875-5p ser hsa-miR-6875-5p, miR-1246 ser hsa-miR-1246, miR- 4734 ser hsa-miR-4734, miR-6757-5p ser hsa-miR-6757-5p, miR-6756-5p ser hsa-miR-6756-5p, miR-3665 ser hsa-miR-3665, miR-6836-3p ser hsa-miR-6836- 3p, miR-6821-5p ser hsa-miR-6821-5p, miR-6805-5p ser hsa-miR-6805-5p, miR- 4728-5p ser hsa-miR-4728-5p, miR-6726-5p ser hsa-miR-6726-5p, miR-197-5p ser hsa-miR-197-5p, miR-149-3p ser hsa-miR-149-3p, miR-6850-5p ser hsa-miR- 6850-5p, miR-4476 ser hsa-miR-4476, miR-6858-5p ser hsa-miR-6858-5p, miR- 564 ser hsa-miR-564, miR-4763-3p ser hsa-miR-4763-3p, miR-575 ser hsa-miR- 575, miR-6771-5p ser hsa-miR-6771-5p, miR-1231 ser hsa-miR-1231, miR-1908- 3p ser hsa-miR-1908-3p, miR-150-3p ser hsa-miR-150-3p, miR-3937 ser hsa- miR-3937, miR-887-3p ser hsa-miR-887-3p, miR-3940-5p ser hsa-miR-3940-5p, miR-4741 ser hsa-miR-4741, miR-6808-5p ser hsa-miR-6808-5p, miR-6869-5p ser hsa-miR-6869-5p, miR-5090 ser hsa-miR-5090, miR-615-5p ser hsa-miR- 615-5p, miR-8072 ser hsa-miR-8072, miR-128-1-5p ser hsa-miR-128-1-5p, miR- 1238-5p ser hsa-miR-1238-5p, miR-365a-5p ser hsa-miR-365a-5p, miR-204-3p ser hsa-miR-204-3p, miR-4492 ser hsa-miR-4492, miR-6785-5p ser hsa-miR- 6785-5p, miR-6511a-5p ser hsa-miR-6511a-5p, miR-4525 ser hsa-miR-4525, miR-1915-5p ser hsa-miR-1915-5p, miR-3180 ser hsa-miR-3180, miR-6879-5p ser hsa-miR-6879-5p, miR-1199-5p ser hsa-miR-1199-5p, miR-6746-5p ser hsa- miR-6746-5p, miR-711 ser hsa-miR-711, miR-663b ser hsa-miR-663b, miR- 4707-3p ser hsa-miR-4707-3p, miR-6893-5p ser hsa-miR-6893-5p, miR-4675 ser hsa-miR-4675, miR-4638-5p ser hsa-miR-4638-5p, miR-4651 ser hsa-miR-4651, miR-6087 ser hsa-miR-6087, miR-4665-5p ser hsa-miR-4665-5p, miR-4758-5p ser hsa-miR-4758-5p, miR-6887-5p ser hsa-miR-6887-5p, miR-3620-5p ser hsa- miR-3620-5p, miR-1909-3p ser hsa-miR-1909-3p, miR-7641 ser hsa-miR-7641, miR-6724-5p ser hsa-miR-6724-5p, miR-1343-3p ser hsa-miR-1343-3p, miR- 6780b-5p ser hsa-miR-6780b-5p, miR-4484 ser hsa-miR-4484, miR-4690-5p ser hsa-miR-4690-5p, miR-4429 ser hsa-miR-4429, miR-1227-5p ser hsa-miR-1227- 5p, miR-4725-3p ser hsa-miR-4725-3p, miR-6861-5p ser hsa-miR-6861-5p, miR- 6812-5p ser hsa-miR-6812-5p, miR-3197 ser hsa-miR-3197, miR-8059 ser hsa- miR-8059, miR-3185 ser hsa-miR-3185, miR-4706 ser hsa-miR-4706, miR-4497 ser hsa-miR-4497, miR-3131 ser hsa-miR-3131, miR-6806-5p ser hsa-miR-6806- 5p, miR-187-5p ser hsa-miR-187-5p, miR-3180-3p ser hsa-miR-3180-3p, miR- 6848-5p ser hsa-miR-6848-5p, miR-6820-5p ser hsa-miR-6820-5p, miR-6800-5p ser hsa-miR-6800-5p, miR-6717-5p ser hsa-miR-6717-5p, miR-6795-5p ser hsa- miR-6795-5p, miR-4632-5p ser hsa-miR-4632-5p, miR-665 ser hsa-miR-665, miR-6778-5p ser hsa-miR-6778-5p, miR-3663-3p ser hsa-miR-3663-3p, miR- 4689 ser hsa-miR-4689, miR-211-3p ser hsa-miR-211-3p, miR-6511b-5p ser hsa- miR-6511b-5p, miR-4750-5p ser hsa-miR-4750-5p, miR-6126 ser hsa-miR-6126, miR-614 ser hsa-miR-614, miR-7110-5p ser hsa-miR-7110-5p, miR-744-5p ser hsa-miR-744-5p, miR-6769a-5p ser hsa-miR-6769a-5p, miR-4792 ser hsa-miR- 4792, miR-5787 ser hsa-miR-5787, miR-6798-5p ser hsa-miR-6798-5p, miR- 6781-5p ser hsa-miR-6781-5p, miR-4419b ser hsa-miR-4419b, miR-4446-3p ser hsa-miR-4446-3p, miR-4259 ser hsa-miR-4259, miR-5572 ser hsa-miR-5572, miR-6075 ser hsa-miR-6075, miR-296-3p ser hsa-miR-296-3p, miR-6891-5p ser hsa-miR-6891-5p, miR-4745-5p ser hsa-miR-4745-5p, miR-6775-5p ser hsa- miR-6775-5p, miR-6870-5p ser hsa-miR-6870-5p, miR-920 ser hsa-miR-920, miR-4530 ser hsa-miR-4530, miR-6819-5p ser hsa-miR-6819-5p, miR-6825-5p ser hsa-miR-6825-5p, miR-7847-3p ser hsa-miR-7847-3p, miR-6131 ser hsa- miR-6131, miR-4433-3p ser hsa-miR-4433-3p, miR-1228-5p ser hsa-miR-1228- 5p, miR-6743-5p ser hsa-miR-6743-5p, miR-1268a ser hsa-miR-1268a, miR- 3917 ser hsa-miR-3917, miR-6786-5p ser hsa-miR-6786-5p, miR-3154 ser hsa- miR-3154, miR-638 ser hsa-miR-638, miR-6741-5p ser hsa-miR-6741-5p, miR- 6889-5p ser hsa-miR-6889-5p, miR-6840-3p ser hsa-miR-6840-3p, miR-6510-5p ser hsa-miR-6510-5p, miR-3188 ser hsa-miR-3188, miR-551b-5p ser hsa-miR- 551b-5p, miR-5001-5p ser hsa-miR-5001-5p, miR-1268b ser hsa-miR-1268b, miR-7107-5p ser hsa-miR-7107-5p, miR-6824-5p ser hsa-miR-6824-5p, miR- 6732-5p ser hsa-miR-6732-5p, miR-371a-5p ser hsa-miR-371a-5p, miR-6794-5p ser hsa-miR-6794-5p, miR-6779-5p ser hsa-miR-6779-5p, miR-4271 ser hsa- miR-4271, miR-5195-3p ser hsa-miR-5195-3p, miR-6762-5p ser hsa-miR-6762- 5p, miR-939-5p ser hsa-miR-939-5p, miR-1247-3p ser hsa-miR-1247-3p, miR- 6777-5p ser hsa-miR-6777-5p, miR-6722-3p ser hsa-miR-6722-3p, miR-3656 ser hsa-miR-3656, miR-4688 ser hsa-miR-4688, miR-3195 ser hsa-miR-3195, miR- 6766-5p ser hsa-miR-6766-5p, miR-4447 ser hsa-miR-4447, miR-4656 ser hsa- miR-4656, miR-7108-5p ser hsa-miR-7108-5p, miR-3191-3p ser hsa-miR-3191- 3p, miR-1273g-3p ser hsa-miR-1273g-3p, miR-4463 ser hsa-miR-4463, miR- 2861 ser hsa-miR-2861, miR-3196 ser hsa-miR-3196, miR-6877-5p ser hsa-miR- 6877-5p, miR-3679-5p ser hsa-miR-3679-5p, miR-4442 ser hsa-miR-4442, miR- 6789-5p ser hsa-miR-6789-5p, miR-6782-5p ser hsa-miR-6782-5p, miR-486-3p ser hsa-miR-486-3p, miR-6085 ser hsa-miR-6085, miR-4746-3p ser hsa-miR- 4746-3p, miR-619-5p ser hsa-miR-619-5p, miR-937-5p ser hsa-miR-937-5p, miR-6803-5p ser hsa-miR-6803-5p, miR-4298 ser hsa-miR-4298, miR-4454 ser hsa-miR-4454, miR-4459 ser hsa-miR-4459, miR-7150 ser hsa-miR-7150, miR- 6880-5p ser hsa-miR-6880-5p, miR-4449 ser hsa-miR-4449, miR-8063 ser hsa- miR-8063, miR-4695-5p ser hsa-miR-4695-5p, miR-6132 ser hsa-miR-6132, miR-6829-5p ser hsa-miR-6829-5p, miR-4486 ser hsa-miR-4486, miR-6805-3p ser hsa-miR-6805-3p, miR-6826-5p ser hsa-miR-6826-5p, miR-4508 ser hsa- miR-4508, miR-1343-5p ser hsa-miR-1343-5p, miR-7114-5p ser hsa-miR-7114- 5p, miR-3622a-5p ser hsa-miR-3622a-5p, miR-6765-5p ser hsa-miR-6765-5p, miR-7845-5p ser hsa-miR-7845-5p, miR-3960 ser hsa-miR-3960, miR-6749-5p ser hsa-miR-6749-5p, miR-1260b ser hsa-miR-1260b, miR-6799-5p ser hsa-miR- 6799-5p, miR-4723-5p ser hsa-miR-4723-5p, miR-6784-5p ser hsa-miR-6784-5p, miR-5100 ser hsa-miR-5100, miR-6769b-5p ser hsa-miR-6769b-5p, miR-1207- 5p ser hsa-miR-1207-5p, miR-642a-3p ser hsa-miR-642a-3p, miR-4505 ser hsa- miR-4505, miR-4270 ser hsa-miR-4270, miR-6721-5p ser hsa-miR-6721-5p, miR-7111-5p ser hsa-miR-7111-5p, miR-6791-5p ser hsa-miR-6791-5p, miR- 7109-5p ser hsa-miR-7109-5p, miR-4258 ser hsa-miR-4258, miR-6515-3p ser hsa-miR-6515-3p, miR-6851-5p ser hsa-miR-6851-5p, miR-6125 ser hsa-miR- 6125, miR-4749-5p ser hsa-miR-4749-5p, miR-4726-5p ser hsa-miR-4726-5p, miR-4513 ser hsa-miR-4513, miR-760 ser hsa-miR-760, miR-602 ser hsa-miR- 602, miR-423-5p ser hsa-miR-423-5p, miR-92a-2-5p ser hsa-miR-92a-2-5p, miR- 16-5p ser hsa-miR-16-5p, miR-451a ser hsa-miR-451a, miR-135a-3p ser hsa- miR-135a-3p, miR-486-5p ser hsa-miR-486-5p, miR-4257 ser hsa-miR-4257, miR-92b-5p ser hsa-miR-92b-5p, miR-1915-3p ser hsa-miR-1915-3p, miR-718 ser hsa-miR-718, miR-940 ser hsa-miR-940, miR-296-5p ser hsa-miR-296-5p, miR-23b-3p ser hsa-miR-23b-3p, miR-92a-3p ser hsa-miR-92a-3p, miR-658 ser hsa-miR-658, miR-6842-5p ser hsa-miR-6842-5p, miR-6124 ser hsa-miR-6124, miR-6765-3p ser hsa-miR-6765-3p, miR-7106-5p ser hsa-miR-7106-5p, miR- 4534 ser hsa-miR-4534, miR-92b-3p ser hsa-miR-92b-3p, miR-3135b ser hsa- miR-3135b, miR-4687-3p ser hsa-miR-4687-3p, miR-762 ser hsa-miR-762, miR- 3619-3p ser hsa-miR-3619-3p, miR-4467 ser hsa-miR-4467, miR-557 ser hsa- miR-557, miR-1237-5p ser hsa-miR-1237-5p, miR-1908-5p ser hsa-miR-1908- 5p, miR-4286 ser hsa-miR-4286, miR-6885-5p ser hsa-miR-6885-5p, miR-6763- 5p ser hsa-miR-6763-5p, miR-6089 ser hsa-miR-6089, miR-6816-5p ser hsa- miR-6816-5p, miR-4466 ser hsa-miR-4466, miR-4488 ser hsa-miR-4488, miR- 6752-5p ser hsa-miR-6752-5p, e miR-4739 ser hsa-miR-4739.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 5, caracterizado pelo ácido nucleico ser um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 3 a 269, e 851 a 856 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 3 a 269, e 851 a 856; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 3 a 269, e 851 a 856 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, um variante do mesmo, um derivado do mesmo, ou um fragmento do mesmo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 3 a 269, e 851 a 856, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i).

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo sujeito ser um humano.

8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pela amostra ser sangue, soro ou plasma.