BR112014030059B1 - Formulação farmacêutica de combinação em dose fixa compreendendo tamoxifeno e endoxifeno - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS BASEADAS NO GENÓTIPO OU FENÓTIPO. A invenção refere-se a uma combinação de duas ou mais substâncias farmaceuticamente ativas, das quais pelo menos uma é um produto metabólico («metabolito») da outra («substância parental»), sendo em particular as respetivas doses selecionadas com vista a compensar a variabilidade relacionada com o genótipo ou fenótipo observada na conversão da substância parental ao metabolito em certos indivíduos.

Description

[001] A invenção refere-se a uma combinação de duas ou mais substâncias farmaceuticamente ativas, das quais pelo menos uma é um produto metabólico («metabolito») da outra («substância parental»), sendo em particular as respetivas doses selecionadas com vista a compensar a variabilidade relacionada com o genótipo ou fenótipo (definição de genótipo: http://de.wikipedia.org/wiki/Genotip, definição de fenótipo: http://de.wikipedia.org/wiki/F%C3%A4notip), observada na conversão da substância parental ao(s) metabolito(s) em certos indivíduos.

[002] A invenção refere-se ainda a uma combinação de duas ou mais substâncias farmaceuticamente ativas, das quais pelo menos uma é um produto metabólico da outra e em que as respetivas doses são selecionadas com vista a compensar a variabilidade relacionada com o genótipo ou fenótipo a nível de transportadores, receptores ou outras proteínas envolvidas em processos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos da substância parental e do(s) metabolito(s) em determinados indivíduos.

[003] O princípio de acordo com a invenção será ilustrado utilizando o exemplo da combinação do medicamento tamoxifeno para o cancro da mama com o seu metabolito ativo endoxifeno.

[004] Em farmacoterapia, existem inúmeros exemplos de produtos farmacêuticos cuja ação farmacológica decorre da interação da substância parental administrada com os metabolitos que se desenvolvem no organismo do doente. Estes tais chamados metabolitos ativos são geralmente formados por processos catalisados enzimaticamente, que podem ocorrer, por exemplo, no fígado, rins, intestino ou qualquer outro órgão do corpo. A atividade destes processos enzimáticos pode variar muito em indivíduos diferentes. As razões para as atividades enzimáticas diferirem de indivíduo para indivíduo são de natureza diversa. Em primeiro lugar, podem ocorrer variações individuais na quantidade das variantes de enzimas expressas em virtude de, por exemplo, inibidores ou indutores enzimáticos, ou então causas genéticas. Em segundo lugar, podem ocorrer variações individuais na atividade das variantes de enzimas expressas devido a, por exemplo, inibidores ou indutores enzimáticos ou então causas genéticas. Muitos princípios ativos farmacêuticos são conhecidos inibidores das enzimas do citocromo P450, por exemplo:

[005] 2-(4-clorofenoxi)etanol, acarbose, acebutolol, acenocoumarol, acetazolamida, adefovir, ademetionina, ajmalina, albendazol, alitretinoína, alopurinol, alossetrona, ambroxol, anfetamina, amilorida, aminoglutetimida, aminofenazona, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amodiaquina, amprenavir, anastrozol, androstandolona, aprepitanto, aripiprazol, trióxido de arsénio, artemisinina, artesunato, astemizol, atazanavir, atomoxetina, atorvastatina, atovaquona, atropina, azapropazona, azelastina, azitromicina, barnidipina, benazepril, benidipina, benzbromarona, benzetónio, benzocaína, bergapteno, betametasona, betaxolol, bezafibrato, bicalutamida, bifonazol, biperideno, bortezomibe, bromazepame, bromocriptina, bromfeniramina, budipina, buprenorfina, bupropiona, calcitriol, candesartan, capecitabina, carbamazepina, carbinoxamina, carteolol, caspofungina, celecoxibe, cerivastatina, quinidina, quinino, cloranfenicol, clormadinona, cloroquina, clorofenamina, clorpromazina, clorzoxazona, ciclosporina, cimetidina, ciprofibrato, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, citaloprame, claritromicina, clemastina, clevidipina, clindamicina, clobetasol, clofazimina, clofenotano, clofibrato, clometiazol, clomifeno, clomipramina, clonazepame, clopidogrel, clotiazepame, clotrimazol, clozapina, cocaína, codeína, cafeína, colchicina, colecalciferol, ciclizina, cilcofosfamida, ciproterona, dacarbazina, dactinomicina, dalfopristina, danazol, dantroleno, daunorrubicina, deferoxamina, delarvirdina, desipramina, desloratadina, desvenlafaxina, dexametasona, dexamfetamina, dexfenfluramina, dexibuprofeno, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepame, diclofenaco, dicumarol, diidralazina, diidroergotamina, diiodohidroxipropano, diltiazem, dimetilsulfóxido, dimetotiazina, diosmetite, diosmina, difenidramina, dissulfirame, docetaxel, dolasetrona, dopamina, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, ebastina, econazol, efavirenz, emetina, enoxacina, enoxolona, enprostil, entacapona, epinastina, epinefrina, eplerenona, eprosartan, ergometrina, ergotamina, eritromicina, escitaloprame, estriol, etanautina, etanol, etinilestradiol, etotoína, etodolaco, etomidato, etoposido, etoricoxibe, etretinato, exemestano, ezetimiba, felbamato, felodipina, fenfluramina, fenofibrato, fentanil, fexofenadina, flecainida, flumequina, fluorouracil, fluoxetina, flufenazina, flurazepame, flurbiprofeno, fluritromicina, flutamida, fluvastatina, fluvoxamina, fomepizol, formestano, fosamprenavir, fosfenitoína, gefitinibe, gemfibrozil, glibenclamida, gliclazida, glicose, glutetimida, granisetrona, g-strofantina, halofantrina, haloperidol, histamina, hidralazina, hidrocortisona, hidroxicarbamida, hidroxicloroquina, hidroxizina, ibuprofeno, idarubicina, ifosfamida, imatinibe, imipramina, indinavir, indometacina, insulina, ipriflavona, irbesartan, irinotecano, isoconazol, isoflurano, isoniazida, isoproterenol, isopropanol, dinitrato de isossorbida, isradipina, itraconazol, josamicina, cetoconazol, cetoprofeno, labetalol, lafutidina, lansoprazol, leflunomida, lentinano, lercarnidipina, letrozol, levofloxacina, levomepromazina, levonorgestrel, lidocaína, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicame, losartano, lovastatina, manidipina, masoprocol, meclozina, medazepame, medroxiprogesterona, medrisona, ácido mefenâmico, mefloquina, meglutol, melatonina, meloxicame, melperona, memantina, menadiona, mefenitoína, mequitazina, mesuximida, metamfetamina, metformina, metadona, metazolamida, metoxsaleno, metilfenidato, metilfenobarbital, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, metirapona, mexiletina, mianserina, mibefradil, miconazol, midazolame, midecamicina, midodrina, mifepristona, minoxidil, miocamicina, mirtazapina, mitoxantrona, mizolastina, moclobemida, modafinil, mometasona, montelucaste, moracizina, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, nevirapina, nicardipina, niclosamida, nicotinamida, nifedipina, nicotina, ácido nicótico, nilutamida, nilvadipina, nimessulida, nisoldipina, nitrendipina, nitroprussiato, norepinefrina, norfloxacina, nortriptilina, noscapina, octopamina, ofloxacina, olanzapina, oleandomicina, omeprazol, ondansetrão, orfenadrina, oxamniquina, oxatomida, oxcarbazepina, oxprenolol, oxibutinina, oxicodona, paclitaxel, pancreozimina (colecistoquinina), pantoprazol, paracetamol, parecoxibe, pargilina, paroxetina, pazopanibe, pefloxacina, pentoxiverina, perazina, pergolida, perhexilina, perfenazina, fenazona, fenelzina, fenobarbital, fensuximida, fentermina, fenilbutazona, fenilpropanolamina, fenitoína, fisostigmina, pilocarpina, pimozida, pindolol, pioglitazona, piroxicame, pranlucaste, prasterona, pravastatina, praziquantel, prednisolona, prednisona, primaquina, pristinamicina, probenecida, progesterona, proguanil, prometazina, propafenona, propanol, propiverina, propofol, propranolol, pirimetamina, quassia, mercúrio, quetiapina, quinidina, quinino, quinupristina, rabeprazol, raloxifeno, ranitidina, reboxetina, retinol, rifampicina, risperidona, ritonavir, rivastigmina, rofecoxibe, roquitamicina, ropinirol, rosiglitazona, rosuvastatina, roxitromicina, rutósido, salbutamol, salicilamida, salmeterol, saquinavir, selegilina, seratrodast, sertaconazol, sertralina, sildenafil, silimarina, sinvastatina, sirolimus, somatostatina, sorbitol, esparteína, espironolactona, monóxido de azoto, sulconazol, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadimidina, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfamoxol, sulfanilamida, sulfafenazol, sulfapiridina, sulfinpirazona, sulindaco, sulpirida, suprofeno, tacrolimus, tamoxifeno, tegaserode, telitromicina, telmisartan, temafloxacina, teniposídeo, tenofovir, terbinafina, terconazol, terfenadina, teriparatida, testosterona, tetraciclina, teofilina, tiamazol, tiopental, tioridazina, tiossulfato, tiotepa, tiabendazol, tibolona, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tiopronina, tiotixeno, tocainida, tocoferol, tofisopame, tolbutamida, tolcapona, topiramato, topotecano, torasemida, tramadol, tranilcipromina, trastuzumabe, treosulfano, tretinoína, triantereno, triazolame, tricloroetileno, triclosano, trimetoprim, tripelenamina, triprolidina, troglitazona, troleandomicina, tropizetrona, tróspio, ácido ursodesoxicólico, valdecoxibe, ácido valpróico, valsartan, venlafaxina, verapamil, vimblastina, vincristina, vinorelbina, virginiamicina, voriconazol, vorozol, varfarina, ioimbina, zafirlucaste, ziprasidona, zolpidem, zonisamida.

[006] Ênfase especial é dada aqui a: fluvoxamina, ciprofloxacina, gemfibrozil, bupropiona, cinacalcete, fluoxetina, paroxetina, quinidina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, saquinavir, telitromicina, trimetoprim, amiodarona, duloxetina, sertralina, terbinafina, aprepitanto, eritromicina, verapamil, diltiazem, cimetidina, amiodarona [http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx desde 09.05.2012].

[007] Inibidores conhecidos de enzimas de fase 2 são, nomeadamente:

[008] acarbose, acetilcolina, ácido acetilsalicílico, amitriptilina, apomorfina, artemisinina, ácido ascórbico, bendroflumetiazida, bergapteno, bromocriptina, carbacol, carbamazepina, carmustina, celecoxibe, ácido quenodesoxicólico, quinino, clorexidina, cloroquina, cimetidina, clomipramina, clonidina, cocaína, cortisona, dactinomicina, desipramina, diazepame, dicumarol, dicicloverina, diosmina, dissulfirame, doxepina, enoxolona, entacapona, estradiol, ácido etacrínico, fluconazol, flufenazina, ácido fólico, haloperidol, hematina, hidrocortisona, himecromona, ibuprofeno, imipramina, indometacina, iproniazida, cetoprofeno, lidocaína, lopinavir, medroxiprogesterona, melatonina, mepacrina, mercaptamina, mersalil, mesalazina, metildopa, moclobemida, naproxeno, citrato de sódio, salicilato de sódio, ácido niflumíco, nicotina, olsalazina, oxedrina, paclitaxel, pargilina, fenilbutazona, fisostigmina, pipamperona, poliexanida, primaquina, probenecida, progesterona, propiltiouracil, piridoxal, piridoxina, pirimetamina, ranitidina, ritonavir, salicilamida, ácido salicílico, saquinavir, silimarina, sulfobromoftaleína, sulindaco, tacrina, tamoxifeno, tetraciclina, tiomersal, tolcapona, triclosano, tubocurarina, vecurónio, varfarina, peróxido de hidrogénio.

[009] São exemplos de conhecidos indutores enzimáticos do citocromo P450:

[0010] 2-(4-clorofenoxi)etanol, acarbose, ácido acetilsalicílico, cloreto de acriflavínio, albendazol, aldosterona, alúmen, aminoglutetimida, ácido aminossalicílico, amobarbital, angiotensinamida, aprepitanto, aprobarbital, aripiprazol, artemisinina, ácido ascórbico, azatidina, beclometasona, benoxaprofeno, beta- caroteno, betametasona, bexaroteno, bezafibrato, biotina, bosentano, bucladesina, buserelina, captopril, carbamazepina, carbamida, carboplatina, quinidina, quinino, clordiazepóxido, clorotiazida, clorpromazina, ciclosporina, ciprofibrato, ciprofloxacina, cisplatina, calcitriol, claritromicina, clofenotano, clofibrato, clomifeno, clonazepame, clonidina, clotrimazol, clozapina, colchicina, colestiramina, corticotropina, ciclobarbital, ciclofosfamida, dapsona, daunorrubicina, dexametasona, dextropropoxifeno, diazepame, ftalato de dibutilo, diclofenamida, dicloxacilina, dicicloverina, éter dietílico, dietilestilbestrol, diiodohidroxipropano, dinoprostona, diosmetite, diosmina, docetaxel, doxorrubicina, doxilamina, efavirenz, eletriptano, enoxacina, ergocalciferol, eritromicina, estriol, etanol, etinilestradiol, etopósido, fenbendazol, felbamato, fluconazol, flucloxacilina, ácido flufenâmico, fluoresceína, fluvastatina, gemfibrozil, glicose, glutationa, glicerol, ácido glicirrízico, granisetrona, griseofulvina, guanetidina, haloperidol, histamina, hidrocortisona, hidroxicarbamida, ifosfamida, insulina, ipriflavona, isoflurano, isoniazida, isoprenalina, isopropanol, itraconazol, cetoconazol, cocaína, lansoprazol, lindano, loratadina, lovastatina, linestrenol, mebendazol, mecamilamina, medroxiprogesterona, metamizol, metadona, metarbital, metoexital, metilprednisolona, metiltestosterona, metoclopramida, metirapona, mifepristona, mirtazapina, mitobronitol, mitomicina, mitotano, moclobemida, modafinil, cloreto de sódio, salicilato de sódio, nelfinavir, nevirapina, nicardipina, nicotinamida, nifedipina, nicotina, nitrazepame, noretisterona, omeprazol, ondansetrão, oxcarbazepina, oxiconazol, oxolamina, oxomemazina, paclitaxel, pantoprazol, paracetamol, permetrina, petidina, fenobarbital, fenoximetilpenicilina, fentermina, fenilbutazona, fenilefrina, fenitoína, pindolol, pioglitazona, pipamperona, pleconaril, prednisolona, prednisona, primaquina, primidona, pristinamicina, probenecida, progesterona, propiltiouracil, piridostigmina, piridoxina, mercúrio, quinino, rabeprazol, reboxetina, reserpina, retinol, rifabutina, rifampicina, rifapentina, rifaximina, ritonavir, rofecoxib, ácido salicílico, secobarbital, seratrodast, silimarina, espironolactona, estreptozocina, sulfadimidina, sulfinpirazona, tamoxifeno, temozolomida, terbinafina, terfenadina, testosterona, tetrabenazina, tetrametrina, talidomida, tiamina, tirame, tiabendazol, ácido tienílico, tocoferol, topiramato, topotecano, tretinoína, acetonido de triancinolona, triancinolona, troglitazona, triptofano, ácido ursodesoxicólico, ácido valpróico, verapamil, vimblastina, virginiamicina, voglibose.

[0011] Ênfase especial é dada aqui a: modafinil, nafcilina, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, secobarbital, carbamazepina, noretindrona, prednisona, rifampicina, dexametasona, isoniazida, efavirenz, nevirapina, barbitúricos, glicocorticóides, oxcarbazepina, pioglitazona, rifabutina, troglitazona [http://medicine.iupui.edu/clinfarm/ddis/table.aspx desde 09.05.2012].

[0012] Os conhecidos indutores de enzimas de fase 2 incluem, nomeadamente:

[0013] acetilcolina, ácido acetilsalicílico, adenosina, amfetamina, aminofilina, androstanolona, angiotensinamida, argatrobana, ácido ascórbico, benfluorex, beta-caroteno, betametassona, bucladesina, calcitriol, carbamazepina, clorambucil, clorofenamina, cisaprida, cisplatina, clofibrato, clozapina, cocaína, corticotropina, desipramina, dexametasona, dexamfetamina, diazepame, diclofenaco,dietilcarbamazina, éter dietílico, dinoprostona, dissulfirame, doxorrubicina, entacapona, epinefrina, escetamina, estradiol, estriol, etanol, flunarizina, fluoxetina, gabapentina, trinitrato de glicerilo, glicina, g-estrofantina, hidralazina, hidrocortisona, himecromona, ibuprofeno, imipramina, indometacina, insulina, isoprenalina, cetamina, lamotrigina, levetiracetame, levodopa, lindano, melatonina, melfalano, mequinol, metamizol, metionina, metotrexato, metoclopramida, nabumetona, nandrolona, noradrenalina, olanzapina, paracetamol, pargilina, fenobarbital, fenitoína, pipamperona, progesterona, promegestona, propiltiouracil, retinol, rofecoxibe, espironolactona, monóxido de azoto, sulindaco, sultiame, tamoxifeno, testosterona, teofilina, tiadenol, tibolona, tioguanina, triancinolona, trimetoprim, troglitazona, ácido valpróico, verapamil, varfarina, peróxido de hidrogénio.

[0014] [http://bioinformatics.charite.de/supercyp desde 24.04.2012].Para além de princípios ativos farmacêuticos, os componentes alimentares podem também exercer efeitos inibidores e/ou indutores nas enzimas, transportadores, recetores ou outras proteínas.

[0015] Conhecidos exemplos disso são, nomeadamente: brócolos, carne grelhada, hipericão, fumo do tabaco, queijo, vinho tinto, sumo de toranja, ácido fólico, vitamina K, vitamina E, vitamina B6 [Grober, U. (2009) "Interaktionen Arzneimittel und Mikronahrstoffe für die Kitteltasche [Interactions: Pharmaceuticals and Micronutrients (Pocket Guide)]" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; Wentworth, J. M., M. Agostini, et al. (2000). "St John's wort, a herbal antidepressant, activates the steroid X receptor." J Endocrinol 166(3): R11-16., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx desde 09.05.2012]. Semelhante ao efeito indutor da carne grelhada em 1A1 do citocromo P450 (CYP1A1), a enzima também pode ser induzida por aromáticos policíclicos presentes no fumo do cigarro. Por exemplo, é descrito na literatura que a atividade da CYP1A1 nos pulmões, fígado e intestino dos fumantes é maior em proporção ao seu consumo de cigarros [Czekaj, P., A. Wiaderkiewicz, et al. (2005). "Tobacco smokedependent changes in cytochrome P450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rats, and human placenta." Arch Toxicol 79(1): 13-24.; Fontana, R. J., K. S. Lown, et al. (1999). "Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers." Gastroenterology 117(1): 89-98.; Kim, J. H., M. E. Sherman, et al. (2004). "Expression of cytochromes P450 1A1 and 1B1 in human lung from smokers, nonsmokers, and ex-smokers." Toxicol Appl Pharmacol 199(3): 210-219.5Pelkonen, O., M. Pasanen, et al. (1986). "The effect of cigarette smoking on 7-ethoxyresorufin O-deethylase and other monooxygenase activities in human liver: analyses with monoclonal antibodies." Br J Clin Pharmacol 22(2): 125-134.; Zevin, S. and N. L. Benowitz (1999). "Drug interactions with tobacco smoking. An update." Clin Pharmacokinet 36(6): 425-438.].

[0016] Além disso, a ação farmacológica da substância parental e do(s) seu(s) metabolito(s) pode também depender da quantidade ou da atividade das variantes de proteínas, variantes de receptores ou variantes de transportadores expressas, as quais podem da mesma forma variar muito de indivíduo para indivíduo, ou em um indivíduo, em virtude de inibição ou indução ou causas genéticas.

[0017] São exemplos de indutores de transportadores: dexametasona, doxorrubicina, flavonóides, hipericão, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, vimblastina.

[0018] São exemplos de inibidores de transportadores:

[0019] rifampicina, ciclosporina A, gemfibrozil, lopinavir, ritonavir, claritromicina, furosemida, indometacina, probenecida, naproxeno, ibuprofeno, piroxicame, ácido acetilsalicílico, paracetamol, fenacetina, cetoprofeno, enalapril, bumetanida, cefoperazona, azatioprina, metotrexato, valproato, flufenamato, fenilbutazona, levofloxacina, dexametasona, citarabina, ampicilina, amoxicilina, ciclacillina, cefalexina, cefadroxil, cefradina, cefdinir, ceftibuteno, cefixima, captopril, amiodarona, quinidina, lidocaína, itraconazol, cetoconazol, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, nitrendipina, verapamil, indinavir, nelfinavir, saquinavir, etinilestradiol, norgestrel, progesterona, testosterona, tacrolimus, eritromicina, mifepristona, paroxetina, talinolol, tamoxifeno, terfenadina, trifluoperazina, vincristina.

[0020] [Shitara, Y. (2011). "Clinical importance of OATP1B1 and OATP1B3 in drug-drug interactions." Drug Metab Pharmacokinet 26(3): 220-227.; Van Aubel, R. A., R. Masereeuw, et al. (2000). "Molecular pharmacology of renal organic anion transporters." Am J Physiol Renal Physiol 279(2): F216-232.; http://www. pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2381 ].

[0021] São de particular importância para a farmacoterapia as diferenças na atividade de proteínas que têm uma causa genética. Em consequência de variações nas sequências (http://de.wikipedia.org/wiki/Polimorfismus) dos alelos e/ou de um número variável de alelos presentes, é possível diferentes variantes e/ou quantidades de uma proteína serem expressas. Ambas, as variantes expressas e a quantidade expressa de uma proteína podem ter uma forte influência na atividade da variante da proteína.

[0022] Na literatura, um exemplo bem estudado de uma proteína polimórfica é o citocromo P450 2D6 (CYP2D6), uma enzima que se sabe ter uma multiplicidade de variantes de genes diferentes que podem ser classificados em quatro diferentes fenótipos. As designações usuais neste contexto são: PM = «metabolizador lento», IM = «metabolizador intermédio», EM = «metabolizador extenso» e UM = «metabolizador ultrarrápido» [Zanger, U. M., J. Fischer, et al. (2001). "Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6." Pharmacogenetics 11(7): 573-585].

[0023] Além da CYP2D6, há inúmeras outras enzimas polimórficas da classe das isoenzimas (CYP) do citocromo P450:

[0024] CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C11, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2S1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F22, CYP7A1, CYP4B1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A, CYP19A, CYP21A, CYP24A, CYP26A1, CYP26B, CYP27A, CYP27B, CYP46A, CYP51A.

[0025] É aqui dada ênfase especial a: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 [http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drugmetabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.].

[0026] Existem também inúmeras enzimas polimórficas de fase 2 ou outras enzimas do metabolismo, por exemplo:

[0027] N-acetiltransferase 2 (NAT2), tiopurina S-metiltransferase (TPMT), uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2A1, UGT2A2, UGT2A3, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15, UGT2B17, sulfotransferase (SULT) 1A1, SULT1A2, SULT1A3, SULT1E1, SULT2A1, SULT2B1, SULT4A1, glutathione S-transferase (GST) A1, GSTA2, GSTA3, GSTA4, GSTA5, GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4, GSTM5, GSTP1, GSTT1, GSTT2, GSTO1, GSTO2, catecol-o- metiltransferase (COMT), monooxigenase 3 dependente da flavina (FMO), diidropirimidina-desidrogenase (DPD), metilenotetrahidrofolato- redutase (MTFR).

[0028] Ênfase especial é dada aqui a: NAT2, TPMT, UGT1A1,UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, SULT1A1, SULT1A2, SULT2A1, GSTM1, GSTP1, GSTT1, COMT, DPD, MTHFR [Hickman, D. and E. Sim (1991). "N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans." Biochem Pharmacol 42(5): 10071014.; Yates, C. R., E. Y. Krynetski, et al. (1997). "Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance." Ann Intern Med 126(8): 608-614.; Bernard, O., J. Tojcic, et al. (2006). "Influence of nonsynonymous polymorphisms of UGT1A8 and UGT2B7 metabolizing enzymes on the formation of phenolic and acyl glucuronides of mycophenolic acid." Drug Metab Dispos 34(9): 1539-1545.; Bushey, R. T., G. Chen, et al. (2011). "Characterization of UDP- glucuronosyltransferase 2A1 (UGT2A1) variants and their potential role in tobacco carcinogenesis." Pharmacogenet Genomics 21(2): 55-65.; Carlini, L. E., N. J. Meropol, et al. (2005). "UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict response and toxicity in colorectal cancer patients treated with capecitabine/irinotecan." Clin Cancer Res 11(3): 1226-1236.; Chen, G., A. S. Blevins-Primeau, et al. (2007). "Glucuronidation of nicotine and cotinine by UGT2B10: loss of function by the UGT2B10 Codon 67 (Asp>Tyr) polymorphism." Cancer Res 67(19): 9024-9029.; Chen, G., R. W. Dellinger, et al. (2008)."Identification of a prevalent functional missense polymorphism in the UGT2B10 gene and its association with UGT2B10 inactivation against tobacco-specific nitrosamines." Pharmacogenet Genomics 18(3): 181191.; Chen, Y., S. Chen, et al. (2006). "Genetic variants of human UGT1A3: functional characterization and frequency distribution in a Chinese Han population." Drug Metab Dispos 34(9): 1462-1467.;Dellinger, R. W., J. L. Fang, et al. (2006). "Importance of UDP- glucuronosyltransferase 1A10 (UGT1A10) in the detoxification of polycyclic aromatic hydrocarbons: decreased glucuronidative activity of the UGT1A10139Lys isoform." Drug Metab Dispos 34(6): 943-949.; Guo, Y., C. Hu, et al. (2012). "Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy." Drug Metab Pharmacokinet.; He, X., L. M. Hesse, et al. (2009). "Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion." Br J Clin Pharmacol 68(5): 721-730.; Park, W. B., P. G. Choe, et al. (2010). "Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDP- glucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency." Clin Infect Dis 51(1): 101-106.; Parmar, S., J. C. Stingl, et al. (2011). "Impact of UGT2B7 His268Tyr polymorphism on the outcome of adjuvant epirubicin treatment in breast cancer." Breast Cancer Res 13(3): R57.; Saeki, M., Y. Saito, et al. (2004). "Single nucleotide polymorphisms and haplotype frequencies of UGT2B4 and UGT2B7 in a Japanese population." Drug Metab Dispos 32(9): 1048-1054.; Sneitz, N., M. H. Court, et al. (2009). "Human UDP-glucuronosyltransferase UGT2A2: cDNA construction, expression, and functional characterization in comparison with UGT2A1 and UGT2A3." Pharmacogenet Genomics.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Swanson, C., D. Mellstrom, et al. (2007). "The uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B15 D85Y and 2B17 deletion polymorphisms predict the glucuronidation pattern of androgens and fat mass in men." J Clin Endocrinol Metab 92(12): 4878-4882.; Yang, J., L. Cai, et al. (2012). "Genetic Variations and Haplotype Diversity of the UGT1 Gene Cluster in the Chinese Population." PLoS One 7(4): e33988.; Arslan, S. (2010). "Genetic polymorphisms of sulfotransferases (SULT1A1 and SULT1A2) in a Turkish population." Biochem Genet 48(11-12): 987994.; Hirata, H., Y. Hinoda, et al. (2008). "CYP1A1, SULT1A1, and SULT1E1 polymorphisms are risk factors for endometrial cancer susceptibility." Cancer 112(9): 1964-1973.; Ji, Y., I. Moon, et al. (2007). "Human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1 pharmacogenomics: gene sequence variation and functional genomics." J Pharmacol Exp Ther 322(2): 529-540.; Ramsey, T. L., H. Y. Meltzer, et al. (2011). "Evidence for a SULT4A1 haplotype correlating with baseline psychopathology and atypical antipsychotic response."Pharmacogenomics 12(4): 471-480.; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.; Thomae, B. A., B. W. Eckloff, et al. (2002). "Human sulfotransferase SULT2A1 pharmacogenetics: genotype-to-phenotype studies." Pharmacogenomics J 2(1): 48-56.; Thomae, B. A., O. F. Rifki, et al. (2003). "Human catecholamine sulfotransferase (SULT1A3) pharmacogenetics: functional genetic polymorphism." J Neurochem 87(4): 809-819.; Breton, C. V., H. Vora, et al. (2009). "Variation in the GST mu locus and tobacco smoke exposure as determinants of childhood lung function." Am J Respir Crit Care Med 179(7): 601-607.; Chen, Y. L., H. S. Tseng, et al. (2010). "Glutathione S- Transferase P1 (GSTP1) gene polymorphism increases age-related susceptibility to hepatocellular carcinoma." BMC Med Genet 11: 46.; Coles, B. F., F. Morel, et al. (2001). "Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase A1 promoter on hepatic GSTA1 and GSTA2 expression." Pharmacogenetics 11(8): 663-669.; Moyer, A. M., Z. Sun, et al. (2010). "Glutathione pathway genetic polymorphisms and lung cancer survival after platiem um-based chemotherapy." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(3): 811-821.; Tetlow, N., M. Coggan, et al. (2004). "Functional polymorphism of human glutathione transferase A3: effects on xenobiotic metabolism and steroid biosynthesis." Pharmacogenetics 14(10): 657-663.; Tran, A., F. Bournerias, et al. (2008). "Serious haematological toxicity of cyclophosphamide in relation to CYP2B6, GSTA1 and GSTP1 polymorphisms." Br J Clin Pharmacol 65(2): 279-280.; White, D. L., D. Li, et al. (2008). "Genetic variants of glutathione S-transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and meta-analysis." Am J Epidemiol 167(4): 377-389.; Zhao, Y., M. Marotta, et al. (2009). "Linkage disequilibrium between two high-frequency deletion polymorphisms: implications for association studies involving the glutathione-S transferase (GST) genes." PLoS Genet 5(5): e1000472.; Motika, M. S., J. Zhang, et al. (2009). "Novel variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene associated with trimethylaminuria." Mol Genet Metab 97(2): 128-135.; Voisey, J., C. D. Swagell, et al. (2011). "A novel SNP in COMT is associated with alcohol dependence but not opiate or nicotine dependence: a case control study." Behav Brain Funct 7: 51.; Fisher, M. C. and B. N. Cronstein (2009). "Metaanalysis of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms affeting methotrexate toxicity." J Rheumatol 36(3): 539-545.; Zhang, X. P., Z. B. Bai, et al. (2012). "Polymorphisms of dihydropyrimidine dehydrogenase gene and clinical outcomes of gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in Chinese population." Chin Med J (Engl) 125(5): 741-746.].

[0029] Há também inúmeros exemplos de transportadores e/ou receptores e/ou outras proteínas polimórficas.

[0030] São exemplos de transportadores polimórficos:

[0031] ABCA1, ABCA2, ABCA3, ABCA4, ABCA7, ABCA8, ABCA12,ABCA13, ABCB1, ABCB2, ABCB4, ABCB5, ABCB7, ABCB8, ABCB9, ABCB10, ABCB11, ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCC6, ABCC8, ABCC9, ABCC10, ABCC11, ABCD1, ABCD2, ABCD3, ABCD4, ABCe1, ABCF1, ABCG1, ABCG2, ABCG4, ABCG5, ABCG8, OAT1, OAT2, OAT3, OAT4, URAT5, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP1C1, OATP1B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, SLC22A16

[0032] [Akiyama, Y., K. I. Fujita, et al. (2011). "Association of ABCC2 genotype with efficacy of first-line FOLFIRI in Japanese patients with advanced colorectal cancer." Drug Metab Pharmacokinet.; Fukao, M., K. Ishida, et al. (2011). "Effect of genetic polymorphisms of SLC28A1, ABCG2, and ABCC4 on bioavailability of mizoribine in healthy Japanese males." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 538-543.; Garcia-Donas, J., E. Esteban, et al. (2011). "Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospetive study." Lancet Oncol 12(12): 1143-1150.; Hollingworth, P., D. Harold, et al. (2011). "Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease." Nat Genet 43(5): 429-435.; Iida, A., S. Saito, et al. (2002). "Catalog of 605 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) among 13 genes encoding human ATP-binding cassette transporters: ABCA4, ABCA7, ABCA8, ABCD1, ABCD3, ABCD4, ABCE1, ABCF1, ABCG1, ABCG2, ABCG4, ABCG5, and ABCG8." J Hum Genet 47(6): 285-310.; Karadeniz, M., M. Erdogan, et al. (2011). "Effect Of G2706A and G1051A polymorphisms of the ABCA1 gene on the lipid, oxidative stress and homocystein levels in Turkish patients with polycystic ovary syndrome." Lipids Health Dis 10: 193; Kelsell, D. P., E. E. Norgett, et al. (2005). "Mutations in ABCA12 underlie the severe congenital skin disease harlequin ichthyosis." Am J Hum Genet 76(5): 794-803.; Knight, H. M., B. S. Pickard, et al. (2009). "A cytogenetic abnormality and rare coding variants identify ABCA13 as a candidate gene in schizophrenia, bipolar disorder, and depression." Am J Hum Genet 85(6): 833-846.; Kwan, P., V. Wong, et al. (2011). "Gene-wide tagging study of the association between ABCC2, ABCC5 and ABCG2 genetic polymorphisms and multidrug resistance in epilepsy." Pharmacogenomics 12(3): 319-325.; Liptrott, N. J., S. Pushpakom, et al. (2012). "Association of ABCC10 polymorphisms with nevirapine plasma concentrations in the German Competence Network for HIV/AIDS." Pharmacogenet Genomics 22(1): 10-19.; Maia-Lopes, S., J. Aguirre-Lamban, et al. (2009). "ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis." Mol Vis 15: 584-591.; Matsukawa, T., M. Asheuer, et al. (2011). "Identification of novel SNPs of ABCD1, ABCD2, ABCD3, and ABCD4 genes in patients with X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) based on comprehensive resequencing and association studies with ALD phenotypes." Neurogenetics 12(1): 41-50.; Minster, R. L., S. T. DeKosky, et al. (2009). "No association of DAPK1 and ABCA2 SNPs on chromosome 9 with Alzheimer's disease." Neurobiol Aging 30(11): 18901891.; Moitra, K., M. Scally, et al. (2011). "Molecular evolutionary analysis of ABCB5: the ancestral gene is a full transporter with potentially deleterious single nucleotide polymorphisms." PLoS One 6(1): e16318.; Pietrzak-Nowacka, M., K. Safranow, et al. (2012). "Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a preliminary study." Nefrologia 32(2): 153-159.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Identification of 779 genetic variations in eight genes encoding members of the ATP-binding cassette, subfamily C (ABCC/MRP/CFTR." J Hum Genet 47(4): 147-171.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Three hundred twenty-six genetic variations in genes encoding nine members of ATP-binding cassette, subfamily B (ABCB/MDR/TAP), in the Japanese population." J Hum Genet 47(1): 3850.; Sasaki, T., T. Hirota, et al. (2011). "Systematic screening of human ABCC3 polymorphisms and their effects on MRP3 expression and function." Drug Metab Pharmacokinet 26(4): 374-386.; Schulz, V., D. Hendig, et al. (2005). "Analysis of sequence variations in the ABCC6 gene among patients with abdominal aortic aneurysm and pseudoxanthoma elasticum." J Vasc Res 42(5): 424-432.; Shulenin, S., L. M. Nogee, et al. (2004). "ABCA3 gene mutations in newborns with fatal surfactant deficiency." N Engl J Med 350(13): 1296-1303.; Toyoda, Y. and T. Ishikawa (2010). "Pharmacogenomics of human ABC transporter ABCC11 (MRP8): potential risk of breast cancer and chemotherapy failure." Anticancer Agents Med Chem 10(8): 617-624.; Wasmuth, H. E., A. Glantz, et al. (2007). "Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene." Gut 56(2): 265270.; Yin, J. Y., Q. Huang, et al. (2009). "Characterization and analyses of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphisms in Chinese population." Pharmacogenet Genomics 19(3): 206-216.; Yu, X., H. Xie, et al. (2011). "Association of MDR1 gene SNPs and haplotypes with the tacrolimus dose requirements in Han Chinese liver transplant recipients." PLoS One 6(11): e25933.; Lee, W., H. Glaeser, et al. (2005). "Polymorphisms in human organic aniontransporting polypeptide 1A2 (OATP1A2): implications for altered drug disposition and central nervous system drug entry." J Biol Chem 280(10): 9610-9617.; Mougey, E. B., H. Feng, et al. (2009). "Absorption of montelukast is transporter mediated: a common variant of OATP2B1 is associated with reduced plasma concentrations and poor response." Pharmacogenet Genomics 19(2): 129-138.; Trdan Lu 353 In, T., B. Stieger, et al. (2012). "Organic anion transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3 and their genetic variants influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of raloxifene." J Transl Med 10(1): 76.; van der Deure, W. M., P. S. Hansen, et al. (2008). "Thyroid hormone transport and metabolism by organic anion transporter 1C1 and consequences of genetic variation." Endocrinology 149(10): 53075314.; Vormfelde, S. V., M. Schirmer, et al. (2006). "Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters." Br J Clin Pharmacol 62(3): 323-335.; Xu, G., V. Bhatnagar, et al. (2005). "Analyses of coding region polymorphisms in apical and basolateral human organic anion transporter (OAT) genes [OAT1 (NKT), OAT2, OAT3, OAT4, URAT (RST)]." Kidney Int 68(4): 1491-1499.; Becker, M. L., L. E. Visser, et al. (2011). "OCT1 polymorphism is associated with response and survival time in anti-Parkinsonian drug users." Neurogenetics 12(1): 79-82.3Lal, S., Z. W. Wong, et al. (2007). "Novel SLC22A16 polymorphisms and influence on doxorubicin pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Pharmacogenomics 8(6): 567-575.3Park, T. J., J. H. Kim, et al. (2011). "Possible association of SLC22A2 polymorphisms with aspirin-intolerant asthma." Int Arch Allergy Immunol 155(4): 395-402.3Sakata, T., N. Anzai, et al. (2010). "Functional analysis of human organic cation transporter OCT3 (SLC22A3) polymorphisms." J Pharmacol Sci 113(3): 263-266.Jahara, H., S. W. Yee, et al. (2009). "Functional genetic variation in the basal promoter of the organic cation/carnitine transporters OCTN1 (SLC22A4) and OCTN2 (SLC22A5)." J Pharmacol Exp Ther 329(1): 262-271. ]

[0033] É dada aqui especial ênfase a: ABCB1 (p-glicoproteína), ABCC1 (MRP1), ABCG2 (BCRP), OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, SLC22A16.

[0034] Em farmacoterapia, estas diferenças na atividade enzimática ou na quantidade de enzimas podem ter uma influência drástica no sucesso do tratamento, uma vez que influenciam diretamente a farmacocinética - e aqui em especial a exposição - das substâncias que são substratos de uma ou mais enzimas polimórficas e do(s) metabolito(s) formados pela enzima polimórfica. O mesmo se aplica às diferenças na atividade ou quantidade das proteínas, pois os receptores, transportadores ou outras proteínas também influenciam diretamente a farmacocinética - e aqui em especial a exposição - das substâncias que são substratos de uma ou mais proteínas polimórficas. Além disso, um efeito direto sobre a farmacodinâmica pode também ocorrer aqui se estas proteínas estiverem envolvidas no mecanismo de ação.

[0035] Há, portanto, necessidade de uma farmacoterapia melhorada no que respeita à utilização de princípios ativos cuja ação depende da quantidade ou atividade das variantes de proteínas, variantes de enzimas, variantes de receptores ou variantes do transportadores expressas e/ou inibidas/induzidas, com a referida farmacoterapia compensando as variações atrás referidas.

[0036] A presente invenção é baseada no conceito de uma nova formulação, mais particularmente na forma de uma combinação em dose fixa (FDC), em que as pré-conhecidas diferenças individuais na atividade de uma proteína relevante são tidas em conta na determinação da dose de duas ou mais substâncias farmacologicamente ativas, das quais uma ou mais são metabolitos da outra substância, a fim de garantir os melhores resultados de tratamento. O novo conceito de formulação baseia-se em compensar a exposição variável à substância parental e a um ou mais metabolitos ativos através de uma dose específica da combinação da substância parental e de um/mais metabolitos, que é adaptada individualmente para o genótipo ou o fenótipo. O objetivo farmacocinético é estabelecer uma situação de estado estacionário do tipo «bioequivalência» (isto é, após administração repetida), ou seja, a observância das alterações na concentração plasmática das substâncias em questão dentro de limites predefinidos (para este efeito, é possível utilizar, por exemplo, os critérios comuns utilizados noutro contexto; a este respeito ver «Arte Prévia») para uma população de referência, que tem de ser definida a partir do contexto específico.

[0037] Para estudar o conceito de formulação de acordo com a invenção, foi escolhido como exemplo farmacoterapia com tamoxifeno, não se restringindo o conceito ao exemplo referido.

[0038] No caso de polimorfismo de CYP2D6, uma população consistindo em metabolizadores extensos (EMs) seria um exemplo de uma população de referência importante, uma vez que este fenótipo representa o tipo selvagem e é o mais difundido em muitas regiões geográficas [Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]. Usando o exemplo de um conhecido medicamento para o cancro, o tamoxifeno, o problema da exposição fenotípica ou genotipicamente dependente de metabolitos ativos é ilustrado, sem que se restrinja ao mesmo.

[0039] O tamoxifeno é um conhecido princípio farmacêutico usado no tratamento do cancro da mama com receptores positivos para os estrogénios (ER+). A substância parental é sujeita ao complexo esquema de metabolização apresentado na Figura 1. No organismo humano (entre outros), o tamoxifeno é convertido em três metabolitos ativos (N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, endoxifeno). Entre os metabolitos ativos, o endoxifeno, um metabolito secundário do tamoxifeno, é de particular importância, uma vez que uma grande percentagem da formação do endoxifeno é catalisada pela CYP2D6 polimórfica. Consequentemente, a concentração de endoxifeno no sangue de uma doente com cancro da mama depende do seu genótipo ou fenótipo de CYP2D6. No caso de uma CYP2D6 PM, não há praticamente nenhuma atividade CYP2D6 e a concentração do metabolito ativo endoxifeno é por isso muito baixa [Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy em umber on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H. S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 32323239.]. No caso de um CYP2D6 IM, a concentração de endoxifeno é de igual modo ainda nitidamente inferior ao nível observado no caso de um fenótipo EM ou UM (relativamente raro entre os europeus). Neste contexto, um estudo mostrou um distinto efeito do número de cópias do gene entre os genótipos ou fenótipos EM, IM e PM da CYP2D6 e as respetivas concentrações de endoxifeno em estado estacionário [Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39]. As exposições ao endoxifeno dependentes do genótipo ou fenótipo estão ilustradas a título de exemplo na Figura 2. Em uma população de doentes com cancro da mama, a exposição ao endoxifeno é, portanto, dependente da distribuição de frequência dos vários fenótipos ou genótipos da CYP2D6. Esta distribuição de frequência é muito diferente entre regiões ou grupos étnicos [Bernard, S., K. A. Neville, et al. (2006). "Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications." Oncologist 11(2): 126-135.; Bradford, L. D. (2002). "CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants." Pharmacogenomics 3(2): 229-243.; Sachse, C., J. Brockmoller, et al. (1997). "Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences." Am J Hum Genet 60(2): 284-295.; Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]. In the case of Europeans, EM is the predominant genotype [Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.].

[0040] Há agora uma série de estudos que fornecem provas da dependência do sucesso terapêutico do tamoxifeno do genótipo ou fenótipo da CYP2D6 [Bijl, M., R. van Schaik, et al. (2009). "The CYP2D6*4 polymorphism affects breast cancer survival in tamoxifen users." Breast Cancer Res Treat 118(1): 125-130.; Bonanni, B., D. Macis, et al. (2006). "Polymorphism in the CYP2D6 Tamoxifen- Metabolizing Gene Influences Clinical Effect but Not Hot Flashes: Data From the Italian Tamoxifen Trial." Journal of Clinical Oncology 24(22): 3708-3709.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Brauch, H. B., W. Schroth, et al. (2011). "CYP2D6 and Tamoxifen: Awaiting the Denouement." Journal of Clinical Oncology 29(34): 4589-4590.; Goetz, M. P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.; Goetz, M. P., S. K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M. P., J. M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312- 9318.; Ingelman-Sundberg, M., S. C. Sim, et al. (2007). "Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects." Pharmacol Ther 116(3): 496526.; Newman, W. G., K. D. Hadfield, et al. (2008). "Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in familial breast cancer patients." Clin Cancer Res 14(18): 5913-5918.; Schroth, W., L. Antoniadou, et al. (2007). "Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes." J Clin Oncol 25(33): 5187-5193.; Schroth, W., M. P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 14291436; Goetz, M.P., et al., CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res, 2013. 19(2): p. 500-7.; Brauch, H., et al., Tamoxifen Use in Postmenopausal Breast Cancer: CYP2D6 Matters. J Clin Oncol, 2012.]. De acordo com estes estudos, os PMs beneficiam claramente menos da terapia com tamoxifeno do que os IMs e estes por sua vez menos do que os EMs ou UMs. Isto reflete-se, por exemplo, nas curvas de sobrevida livre de recaída publicadas (os chamados gráficos de Kaplan-Meier). Exemplos destes gráficos publicados mostram-se na Figura 3. No passado, chegou-se à conclusão de que esses resultados significavam que a ação principal da terapia do cancro da mama com tamoxifeno se devia ao seu metabolito endoxifeno (o tamoxifeno é ocasionalmente também referido na literatura como um "pró-fármaco" [Goetz, M. P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.]). Os especialistas debatem atualmente se não se deve administrar endoxifeno diretamente em vez de tamoxifeno, e estudos iniciais foram publicados com o objetivo de conseguir autorização para utilizar endoxifeno puro como agente para a terapia do cancro da mama [Ahmad, A., S. M. Ali, et al. (2010). "Orally administered endoxifen is a new therapeutic agent for breast cancer." Breast Cancer Res Treat 122(2): 579-584.; Ahmad, A., S. Shahabuddin, et al. (2010). "Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects." Clin Pharmacol Ther 88(6): 814-817.].[de Graan, A. J., S. F. Teunissen, et al. (2011). "Dextromethorphan as a phenotyping test to predict endoxifen exposure in patients on tamoxifen treatment." J Clin Oncol 29(24): 3240-3246.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.]

[0041] Da mesma forma, há já algum tempo que os especialistas têm vindo a debater [de Graan, A. J., S. F. Teunissen, et al. (2011). "Dextromethorphan as a phenotyping test to predict endoxifen exposure in patients on tamoxifen treatment." J Clin Oncol 29(24): 3240-3246.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 32323239.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.] se os doentes não deveriam ser genotipados ou fenotipados antes do tratamento com tamoxifeno para restringir a administração aos EMs e UMs que são quem mais beneficia (enquanto os doentes do genótipo ou fenótipo CYP2D6 PM e IM teriam de passar sem esta opção de tratamento inerentemente importante). Uma outra estratégia de terapia que está atualmente a ser analisada é a de aumentar a dose de tamoxifeno com base no genótipo ou fenótipo a fim de alcançar nos doentes dos fenótipos CYP2D6 IM e PM concentrações de endoxifeno semelhantes às que são alcançadas em doentes CYP2D6 EM sob terapia normal com tamoxifeno. Neste contexto, um estudo mostra que esta abordagem poderá ser uma solução para os doentes CYP2D6 IM, mas para os doentes do fenótipo CYP2D6 PM concentrações comparáveis de endoxifeno não foram de todo alcançadas. Consequentemente, esta opção não é concebível para doentes do fenótipo CYP2D6 PM [Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.].

[0042] De acordo com os conhecimentos científicos mais recentes, tem de se assumir que a ação positiva do tamoxifeno no cancro da mama ER+ pode ser atribuída à combinação dos componentes ativos. Sem dúvida, o tamoxifeno em si tem uma ação antiestrogénica (e por isso inibidora do cancro), assim como têm os dois principais metabolitos 4-hidroxitamoxifeno e N-desmetiltamoxifeno, os quais não circulariam no plasma do doente se endoxifeno tivesse sido administrado. Tem de se assumir igualmente que a ação completa da terapia com tamoxifeno só é alcançada através da interação da substância parental com os seus metabolitos ativos [V.C. Craig, Long-Term Tamoxifen Treatment for Breast Cancer, S. 32, Allen, K. E., E. R. Clark, et al. (1980). "Evidence for the metabolic activation of non-steroidal antioestrogens: a study of structure-activity relationships." Br J Pharmacol 71(1): 83-91.; Kemp, J.V., H. K. Adam, et al. (1983). "Identification and biological activity of tamoxifen metabolites in human serum." Biochem Pharmacol 32(13): 2045-2052.]. Consequentemente, é duvidoso que uma terapia exclusivamente com endoxifeno possa ser uma alternativa útil à terapia com tamoxifeno; pelo contrário, tem de se presumir que a administração exclusiva de endoxifeno não é uma medida adequada contra a dependência de CYP2D6 da terapia com tamoxifeno para o cancro da mama com receptores positivos para os estrogénios.

[0043] A técnica anterior da terapia com tamoxifeno do cancro da mama está muito bem documentada. Apesar de se tratar de uma substância relativamente antiga, a dependência da terapia com tamoxifeno do genótipo ou fenótipo de CYP2D6 é atualmente objeto de investigação e de animadas discussões entre os especialistas.

[0044] Havia, portanto, a necessidade específica de um tratamento com tamoxifeno que tivesse em conta o genótipo ou fenótipo de CYP2D6 e que permitisse aos doentes dos fenótipos CYP2D6 IM e PM atingir concentrações de endoxifeno semelhantes às obtidas nos doentes CYP2D6 EM sob terapia normal com tamoxifeno e, consequentemente, pudesse também conduzir a uma terapia promissora para os PMs e IMs sob a forma de minimização de risco de cancro da mama.

[0045] Para alcançar o objetivo, a presente invenção propõe a administração combinada em uma formulação farmacêutica de tamoxifeno e endoxifeno, especialmente em uma combinação em dose fixa (FDC). Em uma forma de realização preferencial, a formulação de acordo com a invenção, mais particularmente a FDC, é doseada especificamente para o genótipo ou fenótipo.

[0046] FDCs consistindo de duas ou mais substâncias, em que as duas não estão relacionadas entre si como substância parental e metabolito, são conhecidas na arte prévia e são usadas com sucesso, por exemplo, na terapia do HIV, terapia de diabetes tipo 2, terapia de hipertensão, terapia da hiperlipidemia ou terapia da malária e da tuberculose [Anvikar, A. R., B. Sharma, et al. (2012). "Artesunate- amodiaquine fixed dose combination for the treatment of Plasmodium falciparum malaria in India." Malar J 11(1): 97. Ayede, I. A., A. G. Falade, et al. (2010). "An open randomized clinical trial in comparing two artesunate-based combination treatments on Plasmodium falciparum malaria in Nigerian children: artesunate/sulphamethoxypyrazine/pyrimethamine (fixed dose over 24 hours) versus artesunate/amodiaquine (fixed dose over 48 hours)." Malar J 9: 378.3Bramlage, P., W. P. Wolf, et al. (2010). "Effetiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice." Vasc Health Risk Manag 6: 803-811.3Gadzhanova, S., M. Gillies, et al. (2011). "Fixed dose combination diabetes medicines - usage in the Australian veteran population." Aust Fam Physician 40(10): 811-815.3Honda, M., M. Ishisaka, et al. (2011). "Open-label randomized multicenter seletion study of once daily antiretroviral treatment regimen comparing ritonavir-boosted atazanavir to efavirenz with fixed-dose abacavir and lamivudine." Intern Med 50(7): 699-705.3Kauf, T. L., K. L. Davis, et al. (2012). "Spillover adherence effects of fixed-dose combination HIV therapy." Patient Prefer Adherence 6: 155-164.3Kim, S. H., K. H. Ryu, et al. (2011). "Efficacy of fixed-dose amlodipine and losartan combination compared with amlodipine monotherapy in stage 2 hypertension: a randomized, double blind, multicenter study." BMC Res Notes 4: 461.3Mathew, J. L. (2009). "Fixed dose drug combination for treatment of tuberculosis." Indian Pediatr 46(10): 877-880.3Mengden, T., R. Hubner, et al. (2011). "Office and ambulatory blood pressure control with a fixed-dose combination of candesartan and hydrochlorothiazide in previously uncontrolled hypertensive patients: results of CHILI CU Soon." Vasc Health Risk Manag 7: 761-769.3Mengden, T., S. Uen, et al.(2009). "Management of hypertension with fixed dose combinations of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide: patient perspetives and clinical utility." Vasc Health Risk Manag 5: 1043-1058.^Okpechi, I. G., H. S. Schoeman, et al. (2011). "Achieving blood pressure goals study in uncontrolled hypertensive patients treated with a fixed-dose combination of ramipriL/hydrochlorothiazide: the ASTRAL study." Cardiovasc J Afr 22(2): 79-84.5Reynolds, J. K. (2009). "Fixed-dose combination of sitagliptin and metformin for the treatment of type 2 diabetes." Diabetes Metab Syndr Obes 2: 127-134.3Shiga, Y., S. Miura, et al. (2011). "Comparison of the efficacy and safety of single-pill fixed-dose combinations of losartan/hydrochlorothiazide and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with hypertension (SALT-VAT study)." Intern Med 50(21): 2477-2483.].

[0047] As vantagens em relação à administração separada de dois ou mais princípios ativos são a logística mais simples, a redução nos custos de fabrico e de e distribuição, e - crucial no caso de tamoxifeno/endoxifeno - a melhor adesão por parte dos doentes.

[0048] Uma combinação em dose fixa, mais particularmente uma FDC específica para o genótipo ou o fenótipo, contendo uma substância parental e um ou mais metabolitos potenciais e sendo útil para compensar a variabilidade na concentração do metabolito relacionada com o genótipo ou fenótipo, não é conhecida de acordo com a arte prévia. Da mesma forma, uma combinação em dose fixa contendo uma substância parental e um ou mais potenciais metabolitos e sendo útil para compensar a variabilidade na concentração do metabolito relacionada com o «copiar o fenótipo» não é conhecida de acordo com a arte prévia. Aqui, «copiar o fenótipo» significa que, em consequência da administração simultânea de um medicamento que é convertido em um ou mais metabolitos ativos por meio de uma enzima, e de um potente inibidor ou indutor da enzima que inibe ou induz a referida conversão, o fenótipo original do doente é convertido noutro com base na interação entre a enzima e o inibidor ou indutor da enzima. Um exemplo plausível aqui é a administração de um potente inibidor de CYP2D6 (por exemplo, paroxetina) a um doente do fenótipo CYP2D6 EM que está simultaneamente a receber tamoxifeno. Como resultado da inibição de CYP2D6 mediada pelo princípio ativo (por exemplo, paroxetina), o doente com um fenótipo original CYP2D6 EM é de facto IM ou PM e apresenta, por conseguinte, concentrações mais baixas de endoxifeno, um metabolito secundário ativo do tamoxifeno [Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.5Stearns, V., M. D. Johnson, et al. (2003). "Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the seletive serotonin reuptake inhibitor paroxetine." J Natl Cancer Inst 95(23): 1758-1764.].

[0049] Ao contrário da terapia do cancro da mama exclusivamentecom endoxifeno, a abordagem que envolve uma administração combinada de tamoxifeno e endoxifeno de acordo com a invenção é vantajosa para doentes que não sejam capazes de formar suficiente endoxifeno (ou seja, os CYP2D6 PMs e IMs) devido à eficácia demonstrada pelo tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno e 4- hidroxitamoxifeno. O objetivo de uma administração combinada é compensar a formação reduzida de endoxifeno em virtude do genótipo ou fenótipo, com a administração de uma dose de endoxifeno apropriada e, se necessário, ajustar ao mesmo tempo a dose de tamoxifeno para que os PMs e IMs atinjam concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno, 4- hidroxitamoxifeno e endoxifeno comparáveis aos EMs ou UMs sob administração exclusiva de tamoxifeno

[0050] Para além das vantagens atrás referidas de FDCs de tamoxifeno-endoxifeno para os CYP2D6 IMs e PMs, a aplicação da combinação fixa proposta, mais particularmente 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno, também pode ser vantajosa em certas circunstâncias para os CYP2D6 EMs e IMs. Por exemplo, na fase inicial da terapia com tamoxifeno, o período até atingir a desejada concentração de equilíbrio (também denominada concentração em estado estacionário) pode ser consideravelmente reduzido. No caso da dose terapêutica normal de 20 mg de tamoxifeno, a concentração de endoxifeno em estado estacionário, em uma população exemplo consistindo de doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM, é atingida ao fim de cerca de 80 dias [Fabian C, Sternson L, El-Serafi M, Cain L, Hearne E.; Clinical pharmacology of tamoxifen in patients with breast cancer: correlation with clinical data. Cancer. 1981 Aug 15;48(4):876-82.; Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA.; CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 5;97(1):30-9.; Fuchs WS, Leary WP, van der Meer MJ, Gay S, Witschital K, von Nieciecki A.; Pharmacokinetics and bioavailability of tamoxifen in postmenopausal healthy women. Arzneimittelforschung. 1996 Apr;46(4):418-22.]. Por outro lado, se a terapia com tamoxifeno for inicialmente realizada com a combinação fixa proposta, demonstra-se, com base no modelo PBPK, que as concentrações em estado estacionário eficazes de endoxifeno surgem claramente de forma mais rápida, nomeadamente após 9 dias apenas conforme se mostra nas Figuras 11 e 12.

[0051] Além disso, as vantagens da combinação fixa tamoxifeno- endoxifeno demonstradas no início da terapia do cancro da mama com tamoxifeno podem também ser transferidas para a situação de vida real de ocorrência frequente, em que a ingestão contínua do medicamento é interrompida (também referida como não adesão). Esta não adesão é conhecida e bem documentada para o caso de doentes em tamoxifeno. A fraca adesão está associada a uma possível resposta menos boa à terapia com tamoxifeno [Barron, T.I., et al., Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer, 2007. 109(5): p. 832-9.; Dezentje, V.O., et al., Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(14): p. 2423-9.; Friese, C.R., et al., Adjuvant endocrine therapy initiation and persistence in a diverse sample of patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2013.; Hershman, D.L., et al., Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol, 2010. 28(27): p. 4120-8.; McCowan, C., et al., Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer, 2008. 99(11): p. 1763-8.; Partridge, A.H., Non-adherence to endocrine therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2006. 17(2): p. 183-4.; Rae, J.M., et al., Cytochrome P450 2D6 activity predicts discontinuation of tamoxifen therapy in breast cancer patients. Pharmacogenomics J, 2009. 9(4): p. 258-64.; Ruddy, K.J. and A.H. Partridge, Adherence with adjuvant hormonal therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 401-2.; Ziller, V., et al., Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 431-6.].

[0052] No caso de uma suspensão temporária de tamoxifeno, os níveis plasmáticos de tamoxifeno e dos seus metabolitos ativos (e, como tal, também do endoxifeno em particular) descem abaixo do limiar terapeuticamente eficaz. De forma semelhante à terapia inicial com tamoxifeno, a combinação fixa pode igualmente ser vantajosamente empregue nos CYP2D6 EMs e IMs a fim de renovar rapidamente as concentrações eficazes, como mostram os resultados das simulações nas Figuras de 15 a 18.

[0053] Por conseguinte, a presente invenção proporciona em primeiro lugar uma formulação farmacêutica contendo uma substância parental cuja ação depende da quantidade ou da atividade das variantes de proteínas, variantes de enzimas, variantes de receptores ou variantes de transportadores expressas e/ou inibidas/induzidas, e de um ou mais metabolitos potenciais da substância parental. Em especial, as doses da formulação de acordo com a invenção são definidas especificamente para um genótipo ou fenótipo

[0054] No entanto, uma tal formulação combinada de várias substâncias farmaceuticamente ativas apresenta algumas dificuldades. A dificuldade principal é determinar a dose ideal de endoxifeno e tamoxifeno que garanta níveis plasmáticos em estado estacionário terapeuticamente eficazes em CYP2D6 PMs e IMs.

[0055] Na presente invenção, este outro objetivo foi, a título de exemplo, conseguido por um método baseado na utilização de um modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) para o tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno e endoxifeno. O referido método e o correspondente modelo comercialmente disponível PK- Sim®/MoBi® estão descritos nos pedidos WO 2007/147539, WO 05/116854 e WO 05/033982, cujos ensinamentos a este respeito são por este modo aqui integrados e utilizados na presente invenção para desenvolver um método baseado em um modelo PBPK. O desenvolvimento do modelo PBPK para o tamoxifeno, N- desmetiltamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno e endoxifeno em CYP2D6 EMs e PMs já foi descrito [Dickschen, K., et al., Physiologically-based pharmacokinetic modeling of tamoxifen and its metabolites in women of different CYP2D6 phenotypes provides new insight into the tamoxifen mass balance. Frontiers in Pharmacology, 2012. 3.]. O método foi posteriormente utilizado para, a título de exemplo, otimizar as doses de tamoxifeno e endoxifeno em CYP2D6 PMs e IMs. A única diferença entre a parametrização do modelo CYP2D6 PM publicada e a parametrização do modelo CYP2D6 IM apresentada aqui adicionalmente é o fator utilizado para a atividade da enzima CYP2D6 (IM: 0,62; PM 0,015 [Coller, J. K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.]). A Figura 4 mostra um diagrama do modelo PBPK para o tamoxifeno e os seus três metabolitos ativos (N- desmetiltamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, endoxifeno).

[0056] Por conseguinte, a presente invenção proporciona adicionalmente um método para preparar uma formulação farmacêutica de combinação em dose fixa, que compreende uma substância parental cuja ação depende da quantidade ou atividade das variantes de proteínas, variantes de enzimas, variantes de receptores ou variantes de transportadores expressas e/ou inibidas/induzidas, e pelo menos um metabolito da substância parental, que compreende as seguintes etapas: a) introduzir em um módulo de entrada um organismo, o seu genótipo ou fenótipo, a substância parental e pelo menos o metabolito da substância parental, um nível plasmático de referência em estado estacionário da substância parental ótimo para um genótipo de referência ou fenótipo de referência no caso da administração isolada da substância parental, b) encaminhar os dados de a) para um módulo de cálculo que inclui um módulo de dados da substância, um módulo de dados do organismo, um módulo de dados do genótipo ou um módulo de dados do fenótipo e um modelo farmacocinético de base fisiológica, em que o módulo de dados da substância compreende dados sobre as propriedades físico-químicas e/ou bioquímicas da(s) substância(s), o módulo do organismo compreende dados sobre os compartimentos do organismo, e o módulo de dados do genótipo ou o módulo de dados do fenótipo compreende dados específicos para o genótipo ou fenótipo. c) selecionar automaticamente dados específicos para a substância parental e metabolito do módulo de dados da substância, d) selecionar automaticamente dados específicos para o organismo do módulo de dados do organismo com base na entrada a), e) selecionar automaticamente dados específicos para o genótipo ou fenótipo do módulo de dados do genótipo ou do módulo de dados do fenótipo, f) encaminhar os dados selecionados de a) a e) para o modelo de farmacocinético de base fisiológica, g) calcular, através do modelo farmacocinético de base fisiológica, as doses otimizadas da substância parental para o fenótipo de referência ou genótipo de referência com vista a atingir o nível plasmático de referência ótimo introduzido para a substância parental de a), h) calcular o nível plasmático de referência em estado estacionário para os metabolitos (N-desmetiltamoxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, endoxifeno) para o fenótipo de referência ou genótipo de referência no caso da administração da dose da substância parental calculada em g), i) calcular um nível plasmático do(s) metabolito(s) que é reduzido devido ao genótipo ou fenótipo introduzido em a) em relação ao correspondente nível plasmático de referência no caso de administração da dose da substância parental calculada em g), j) calcular uma dose de metabolito e uma dose de substância parental com vista a atingir em combinação o nível plasmático de referência do(s) metabolito(s) de h) e o nível plasmático de referência da substância parental de a), k) emitir a dose de metabolito e a dose de substância parental para a formulação farmacêutica de combinação em dose fixa por meio de um módulo de saída, e/ou l) encaminhar a dose calculada em j) para um dispositivo automatizado de dosagem de medicamentos.

[0057] Na presente invenção, dispositivos automatizados para a dosagem de medicamentos são dispositivos para a preparação de formas farmacêuticas, tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, forma líquida ou respetivos elementos, e também aparelhos para medir as doses, tais como uma balança, sistemas de doses unitárias conhecidos na arte prévia, ou um dispositivo para a medição volumétrica ou gravimétrica de líquidos.

[0058] Opcionalmente, o módulo de cálculo possui adicionalmente um módulo de administração que inclui dados relativos às formas farmacêuticas tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, forma líquida ou seus elementos. Os referidos dados compreendem geralmente propriedades relativas à libertação da forma farmacêutica, tal como libertação imediata, libertação retardada e também diferenciada (por exemplo, por meio de uma distribuição em camadas do princípio ativo) ou libertação simultânea (por exemplo, por meio de granulação conjunta) para formulações de combinação. No módulo de entrada, a forma farmacêutica pode ser seletivamente definida e os dados relativos à correspondente forma farmacêutica são automaticamente selecionados a partir do módulo de administração e encaminhados para o modelo farmacocinético de base fisiológica.

[0059] O módulo de cálculo calcula a dose ótima de medicamento para a substância parental e metabolito(s) e, eventualmente, um regime ótimo de administração. Consiste em um sistema informático com o software e o hardware necessários para executar o programa. O hardware é geralmente um PC disponível comercialmente, que pode estar ligado diretamente a um dispositivo de entrada de dados, tal como no caso de um computador portátil com um teclado ou um leitor de cartão inteligente incorporados, ou configurado localmente e ligado ao dispositivo de entrada de dados (servidor). Em princípio, todas as tecnologias de transmissão comuns, métodos sem fios e com fios, são adequados e concebíveis. É particularmente preferida a transmissão sem fios da informação sobre o doente introduzida através do módulo portátil de entrada ou do leitor de cartão inteligente.

[0060] O software permite gerir através de um ou mais bancos de dados todas as informações relevantes à dosagem ótima do medicamento. Em uma forma de realização preferencial do método, também é possível realizar o cálculo da dose específica para o doente. Esta informação relevante para o cálculo da dose de medicamento está geralmente dividida em dados específicos para o organismo, específicos para a substância, específicos para o genótipo ou fenótipo e de preferência específicos para a administração, de preferência armazenados e recuperáveis automaticamente nos correspondentes módulos de dados.

[0061] Em uma forma de realização preferencial, que é particularmente relevante para a medicação personalizada, informações fisiológicas (ou antropométricas), informações patológicas, possivelmente informações relativas a medicamentos administrados adicionalmente, a chamada comedicação, são de igual modo armazenados, recuperáveis automaticamente, em módulos de dados, como dados específicos para o doente.

[0062] Os dados das substâncias incluem, por exemplo, a lipofilicidade, a fração plasmática livre, a relação sangue-plasma, os coeficientes de partição, a permeabilidade, o volume de distribuição, a depuração, a natureza da depuração, as proporções da depuração, natureza da excreção, regime de administração, substrato do transportador, indicadores farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos e efeitos adversos.

[0063] As informações relevantes do medicamento são, mais particularmente, a dose terapêutica recomendada (de acordo com as informações do fabricante), os indicadores farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos, a depuração (depuração total na forma de eliminação do sangue ou plasma em uma população de referência ou em um indivíduo de referência) e a natureza da depuração (hepática metabólica, biliar, renal, etc.) e as proporções nos processos individuais no que diz respeito à depuração total, parâmetros cinéticos dos transportadores/receptores/enzimas ativos no caso de o medicamento e/ou os seus metabolitos serem o substrato de um ou mais transportadores/receptores/enzimas ativos, e informações físico- químicas e farmacocinéticas como, por exemplo, lipofilicidade, fração não ligada no plasma, proteínas plasmáticas às quais o medicamento e/ou o(s) seu(s) metabolito(s) se ligam, coeficiente de distribuição sangue-plasma, ou volume de distribuição.

[0064] O conhecimento empírico que, por exemplo, pode ser obtido através de pesquisa de casos de estudo, pode da mesma forma fazer parte dos bancos de dados com informações sobre substâncias ou informações relativas à comedicação.

[0065] À semelhança das informações específicas do doente,informações relevantes de natureza fisiológica, antropométrica e fisiopatológica são, por exemplo, a idade, o género, raça, peso, altura, índice de massa corporal, massa corporal magra, massa corporal sem gordura, informações sobre a expressão de genes, doenças, alergias, medicação, função renal e função hepática. Informações fisiopatológicas relevantes são, sobretudo, doenças, alergias, função renal e função hepática.

[0066] No caso de comedicação, as informações atrás referidas a respeito de todos os outros medicamentos administrados adicionalmente fazem também parte do banco de dados relativo à comedicação.

[0067] As doses ótimas e, se for caso disso, o regime de administração ótimo são calculados com base nos dados específicos da substância, dados específicos do organismo e dados específicos do genótipo ou fenótipo, possivelmente combinados com os dados específicos da administração através de um modelo matemático racional que calcula o comportamento farmacocinético e farmacodinâmico das substâncias administradas (substância parental e metabolito(s)) com base em informações presentes nos bancos de dados. Neste contexto, modelos matemáticos racionais podem, por exemplo, ser funções de dimensionamento alométricas ou modelos farmacocinéticos de base fisiológica.

[0068] Em uma forma de realização preferencial da invenção, um modelo de simulação farmacocinético/farmacodinâmico de base fisiológica é usado para calcular as doses individuais. É particularmente preferido o modelo de simulação de base fisiológica gerado dinamicamente que se encontra descrito detalhadamente em WO2005/633982.

[0069] Uma vantagem especial associada à utilização do modelo de simulação baseado fisiologicamente de WO2005/633982 é a possibilidade de simular dinamicamente a administração simultânea de vários medicamentos e as suas interações. Neste contexto, dinamicamente significa que, durante a interação, a cinética das duas (possivelmente, também mais do que duas) substâncias que interagem pode ser tida em conta. Isto é vantajoso em relação a uma abordagem estática em que, por exemplo, uma enzima ou um transportador são completa ou parcialmente inibidos de forma independente do tempo, pois a simulação dinâmica permite otimizar o regime de administração. Um resultado possível de tal otimização do regime de administração é, por exemplo, conseguir manter um intervalo máximo de, por exemplo, 12 horas (para uma administração de uma vez por dia) quando se administram duas substâncias que interagem, com vista a minimizar a influência mútua.

[0070] Particularmente adequado para a realização do método de acordo com a invenção é a série de programas informáticos sobre biologia de sistemas PK-Sim® e MoBi® da Bayer Technology Services GmbH.

[0071] Processos como a inibição ou indução de proteínas são dependentes do tempo e, em consequência, os efeitos de interação baseados nos referidos processos são também dependentes do tempo. Em casos específicos, estes efeitos dinâmicos que ocorrem em uma escala de tempo de vários dias ou semanas podem necessitar do ajustamento da dose de um medicamento no decorrer da terapia. Uma abordagem simples de natureza estática, ou meramente a emissão de um aviso para o utilizador no caso da administração imediata de medicamentos que se influenciam mutuamente, como praticado de acordo com a arte prévia, não são suficientes para estes efeitos complexos e dinâmicos.

[0072] A título de exemplo, o método de acordo com a invenção é capaz de simular os níveis plasmáticos em estado estacionário das quatro substâncias, nomeadamente tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, N- desmetiltamoxifeno e endoxifeno, em doentes do cancro da mama com diferentes genótipos ou fenótipos de CYP2D6 de acordo com a dose de tamoxifeno. Através do ajustamento da dose de tamoxifeno, o qual poderá ser necessário, e de uma simulação simultânea da administração de doses crescentes de endoxifeno, o modelo torna possível abordar a questão das doses ótimas dos dois princípios ativos em CYP2D6 IMs e PMs. Neste caso específico, os níveis plasmáticos em estado estacionário são o parâmetro farmacologicamente crítico; a evolução exata da concentração plasmática em função do tempo é aqui secundária. De acordo com a invenção, uma combinação adequada de substâncias é geralmente determinada de acordo com o genótipo ou fenótipo, combinação essa que compensa a diferença de referido genótipo ou fenótipo em comparação com a referência.

[0073] Como forma farmacêutica, podem ser tomadas como base as formulações de comprimidos de tamoxifeno de 20 mg comercialmente disponíveis, com uma administração de uma vez por dia e nenhuma das formulações sendo de libertação adiada ou retardada. Uma destas formas farmacêuticas está descrita, por exemplo, nas informações do produto dos comprimidos de 20 mg revestidos por película Nolvadex® da Astra Zeneca, ou dos comprimidos de 10 mg/20 mg/30 mg Tamoxifeno-ratiopharm® da Ratiofarm, na seção 6.1 em ambos os casos.

[0074] No presente exemplo, foi possível mostrar que uma combinação de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno conduz a níveis plasmáticos de tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno e endoxifeno em CYP2D6 PMs comparáveis aos observados no caso da administração isolada de 20 mg de tamoxifeno a CYP2D6 EMs. Em CYP2D6 IMs, a combinação de 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno foi dada como ótima (Figuras 5-7).

[0075] A presente invenção, por conseguinte, proporciona adicionalmente: - uma formulação de combinação em dose fixa que compreende 15 - 25 mg de tamoxifeno e 0,25 - 5,0 mg de endoxifeno.

[0076] Mais especificamente: - uma formulação de combinação em dose fixa para doentes CYP2D6 IMs que compreende 15 - 25 mg de tamoxifeno e 0,25 - 2,00 mg de endoxifeno, mais particularmente 18 - 22 mg de tamoxifeno e 0,5 - 1,5 mg de endoxifeno, particularmente de preferência 20 mg de tamoxifeno e 1,0 mg de endoxifeno (Figura 8 A b)) e - uma formulação de combinação em dose fixa para doentes CYP2D6 PMs, que compreende 15 - 25 mg de tamoxifeno e 1,0 - 5,0 mg de endoxifeno, mais particularmente 18 - 22 mg de tamoxifeno e 2,0 - 4,0 mg de endoxifeno, mais particularmente 20 mg de tamoxifeno e 3,0 mg de endoxifeno (Figura 8 A c)).

[0077] Outros componentes de formulação de acordo com a invenção são conhecidos da arte prévia atrás referida. Para a preparação de uma formulação de acordo com a invenção, fez-se uso, nomeadamente, da formulação das informações do produto dos comprimidos de 20 mg revestidos com película Nolvadex® da Astra Zeneca, ou dos comprimidos de 10 mg/20 mg/30 mg Tamoxifeno- ratiopharm® da Ratiopharm e Ahmad, A., et al., Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects. Clin Pharmacol Ther, 2010. 88(6): p. 814-7 bzw. US 2009-0291134 A1.

[0078] Para alcançar maior exposição ao endoxifeno por parte das doentes com cancro da mama, no passado a dose de tamoxifeno era aumentada a título experimental. Em vez da dose de 20 mg de tamoxifeno por dia, que é eficaz em CYP2D6 EMs, até 40 mg de tamoxifeno por dia em duas doses individuais era administrado a CYP2D6 IMs e PMs. No entanto, até mesmo este grande aumento na dose da substância parental não resultava nas concentrações de endoxifeno observadas em CYP2D6 EMs após uma dose terapêutica de 20 mg de tamoxifeno [Irvin, W.J., Jr., et al., Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study. J Clin Oncol, 2011. 29(24): p. 3232-9.]. Portanto, uma vantagem especial da administração combinada de tamoxifeno e endoxifeno específica para o genótipo ou fenótipo é que a exposição a tamoxifeno em CYP2D6 IMs e PMs não aumenta muito em comparação com os CP2D6 EMs (em contraste com o aumento na dose de tamoxifeno que está atualmente a ser propagado na comunidade científica).

[0079] No entanto, uma vez que o tamoxifeno (e da mesma forma a propagada terapia de dose não fixa de combinação de tamoxifeno e endoxifeno para CYP2D6 PMs e IMs) deve ser tomado uma vez por dia durante um longo período (geralmente 5 anos), uma segunda dificuldade de uma potencial terapia de combinação é assegurar o melhor cumprimento possível. É sabido que a adesão (e, portanto, o sucesso do tratamento) no caso de uma terapia medicamentosa diminui com o número de comprimidos que devem ser tomados. Por esta razão, é vantajoso combinar tamoxifeno e endoxifeno para formar uma única FDC. Uma FDC conterá em cada caso uma dose definida dos dois princípios ativos, dependente do genótipo ou fenótipo de CYP2D6 (PM ou IM), sob a forma de uma única forma farmacêutica (por exemplo, comprimido ou cápsula).

[0080] Assim, uma outra forma de realização preferencial da invenção é, em cada caso, uma combinação em dose fixa específica para o genótipo ou fenótipo de tamoxifeno e endoxifeno nas proporções atrás referidas.

[0081] A abordagem apresentada através do exemplo com tamoxifeno/endoxifeno também pode ser facilmente transportada para outras combinações de substância parental e mais um, ou mais, metabolitos, cuja formação é influenciada por particularidades genotípicas ou fenotípicas e pelo fenómeno «copiar o fenótipo» já referido atrás. Mais especificamente, a fim de otimizar a ação da codeína, uma FDC, mais precisamente uma FDC específica para o genótipo ou fenótipo, de codeína e morfina (cuja conversão a partir da codeína é da mesma forma catalisada por CYP2D6) seria aplicável.

[0082] Exemplos de outros candidatos potenciais seriam, nomeadamente: ezlopitanto, donepezil, clopidogrel, ciclofosfamida, azatioprina, irinotecano, leflunomida, capecitabina, prasugrel,venlafaxina, losartano, tolterodina, tramadol, oxicodona, hidrocodona, doxorrubicina, micofenolato de mofetil, estramustina, ifosfamida, gemcitabina, etopósido, terfenadina, metotrexato.

[0083] A invenção descrita de uma formulação farmacêutica, de preferência uma FDC, contendo uma substância parental e um ou mais metabolitos pode ser facilmente transportada para outros potenciais princípios ativos. No exemplo de tamoxifeno-endoxifeno descrito atrás, o problema é a insuficiente conversão de tamoxifeno a endoxifeno em doentes com um fenótipo CYP2D6 IM ou PM. Conforme exemplificado, a combinação da dose normal da substância parental com uma dose de endoxifeno específica para o genótipo ou fenótipo CYP2D6 IM ou CYP2D6 PM em uma formulação farmacêutica combinada fixa pode compensar esta insuficiência e eliminar as diferenças na resposta terapêutica.

[0084] Essencialmente, o princípio de uma formulação farmacêutica específica para o genótipo ou fenótipo ou, de preferência, uma FDC consistindo de uma substância parental e de um ou mais metabolitos, pode ser primeiro transferido para todas as substâncias parentais que, devido a uma enzima proteína, receptor ou transportador polimórficos, são convertidas em um ou mais metabolitos ativos, e/ou ligadas, e/ou transportadas, e/ou desenvolvem a sua ação farmacodinâmica.

[0085] Um outro exemplo da conversão de uma substância parental em um metabolito ativo através de uma enzima polimórfica é o clopidogrel. O clopidogrel inibe a coagulação do sangue depois de ter sido convertido no seu metabolito ativo, bloqueando a ativação da trombocite dependente de ADP através do complexo IIb/IIIa receptor da glicoproteína. O clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo através de, nomeadamente, a enzima polimórfica CYP2C19. A CYP2C19 é caracterizada por um polimorfismo genético pronunciado. À semelhança de CYP2D6, CYP2C19 PMs podem ser encontrados na população. Aqui, é também razoável suspeitar que os doentes com um genótipo ou fenótipo CYP2C19 PM podem não beneficiar suficientemente da terapia com clopidogrel [Simon T, Bhatt DL, Bergougnan L, Farenc C, Pearson K, Perrin L, Vicaut E, Lacreta F, Hurbin F, Dubar M.; Genetic polymorphisms and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects., Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):287-95.; Lee JB, Lee KA, Lee KY.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with reduced clopidogrel response in cerebrovascular disease. Yonsei Med J. 2011 Sep;52(5):734-8.; Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, Hagihara K, Farid NA, Okazaki O, Ikeda T, Kurihara A.; Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos. 2010 Jan;38(1):92-9.; Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga PM, Combalbert J, Picard C, Maffrand JP, Pascal M, Herbert JM.; Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost. 2000 Nov, 84(5):891-6.; Cervinski MA, Schwab MC, Lefferts JA, Lewis LD, Lebel KA, Tyropolis AM, Pflueger SM, Tsongalis GJ.; Establishment of a CYP2C19 genotyping assay for clinical use. Am J Clin Pathol. 2013 Feb, 139(2):202-7; Frelinger AL 3rd, Lee RD, Mulford DJ, Wu J, Nudurupati S, Nigam A, Brooks JK, Bhatt DL, Michelson AD.; A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3, 59(14):1304-11.; Gong IY, Crown N, Suen CM, Schwarz UI, Dresser GK, Knauer MJ, Sugiyama D, Degorter MK, Woolsey S, Tirona RG, Kim RB.; Clarifying the importance of CYP2C19 and PON1 in the mechanism of clopidogrel bioactivation and in vivo antiplatelet response. Eur Heart J. 2012 Nov, 33(22):2856-2464a.; Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, Kluk MJ, Angiolillo DJ, Kereiakes DJ, Isserman S, Rogers WJ, Ruff CT, Contant C, Pencina MJ, Scirica BM, Longtine JA, Michelson AD, Sabatine MS.; Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA. 2011 Nov 23, 306(20):2221-8.; Zabalza M, Subirana I, Sala J, Lluis-Ganella C, Lucas G, Tomás M, Masiá R, Marrugat J, Brugada R, Elosua R.; Meta-analyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss- and gain-of- function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel. Heart. 2012 Jan;98(2):100-8., Yamamoto K, Hokimoto S, Chitose T, Morita K, Ono T, Kaikita K, Tsujita K, Abe T, Deguchi M, Miyagawa H, Saruwatari J, Sumida H, Sugiyama S, Nakagawa K, Ogawa H., Impact of CYP2C19 polymorphism on residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol. 2011 Mar;57(2):194- 201.; Jin B, Ni HC, Shen W, Li J, Shi HM, Li Y.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with poor clinical outcomes in coronary artery disease patients treated with clopidogrel. Mol Biol Rep. 2011 Mar;38(3):1697-702., Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI, Post W, Parsa A, Mitchell BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA.; Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009 Aug 26, 302(8):849-57.; Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dorrler K, Morath T, Schomig A, Kastrati A, von Beckerath N.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009 Apr, 30(8):916-22.; Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M, Lechat P, Gaussem P.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006 Oct 1, 108(7):2244-7.]. Usando o conceito de acordo com a invenção, é possível também neste caso estimar uma formulação farmacêutica específica para o genótipo ou fenótipo ou, de preferência uma FDC consistindo de clopidogrel e do seu metabolito ativo, a fim de compensar a formação insuficiente de metabolito ativo em CYP2C19 PMs.

[0086] A fim de determinar o nível plasmático ótimo de referência em estado estacionário é possível utilizar determinados dados, ou então um modelo farmacocinético como PK-Sim® e MoBi® que calcula o nível plasmático após a introdução de uma dose de referência.

[0087] Além disso, o princípio de uma formulação farmacêutica específica para o genótipo ou fenótipo, de preferência uma FDC consistindo de uma substância parental e um ou mais metabolitos, pode ser transportado para todas as substâncias parentais que, por meio de uma enzima, proteína, receptor ou transportador que podem ser inibidos/induzidos, são convertidas em um ou mais metabolitos ativos e/ou ligadas e/ou transportadas e/ou desenvolvem a sua ação farmacodinâmica.

[0088] Como já descrito atrás através do exemplo do tamoxifeno e do inibidor de CYP2D6 a paroxetina, a administração simultânea necessária de um princípio farmacêutico A e de um princípio farmacêutico B, em que A tem de ser convertido em um metabolito ativo através de uma enzima a fim de desenvolver a sua ação completa e B inibe a referida enzima, pode efetivamente converter um doente de um genótipo ou fenótipo EM em um genótipo ou fenótipo PM. Em consequência da medicamente indicada administração simultânea de paroxetina, o doente é com efeito convertido em um CYP2D6 PM, que pode, consequentemente, converter menos tamoxifeno em endoxifeno. Através do conceito anteriormente escrito, é igualmente possível aqui estimar uma formulação farmacêutica específica para o genótipo ou fenótipo, de preferência uma FDC consistindo de tamoxifeno e endoxifeno que pode compensar a formação insuficiente de endoxifeno a partir de tamoxifeno devido à inibição de CYP2D6 pela paroxetina.

[0089] Analogamente, o conceito de acordo com a invenção é aplicável no caso de uma necessária e medicamente indicada administração simultânea de clopidogrel e do inibidor competitivo da CYP2C19, o omeprazol. A subsequente conversão reduzida de clopidogrel no seu metabolito ativo pode ser compensada da mesma forma através do conceito e método descritos atrás, estimando uma formulação farmacêutica específica para o genótipo ou fenótipo, ou de preferência uma FDC consistindo de clopidogrel e do seu metabolito ativo.

[0090] O conceito explicado atrás é também capaz de compensar uma combinação de um polimorfismo genético e uma inibição e/ou indução enzimática que reduz/aumenta de forma aditiva as mesmas ou diferentes enzimas, ou proteínas, ou receptores, ou transportadores, em termos de sua atividade. Isto é ilustrado com o exemplo de um doente com um genótipo ou fenótipo CYP2D6 PM, que está sob terapia com tamoxifeno e, além disso, exige a administração de paroxetina. O efeito sobre a formação de endoxifeno pelo tamoxifeno via CYP2D6 pode ser tido em conta através do princípio referido atrás e de uma formulação farmacêutica ideal específica para o genótipo ou fenótipo ou, de preferência, pode ser estimada uma FDC consistindo de tamoxifeno e endoxifeno. De forma semelhante, isto poderá também ser compreendido através do exemplo de um doente portador de um genótipo ou fenótipo CYP2C19 PM, que está sob terapia com e depois exige a administração de Omeprazol.

Figuras:

[0091] As figuras ilustram o conceito inventivo da terapia com tamoxifeno e mostram os resultados da determinação de doses de uma FDC tamoxifeno/endoxifeno utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção, a título de exemplo, sem que o conceito fique restringido ao exemplo referido.

[0092] A Figura 1 mostra um extrato do esquema complexo de biotransformação do tamoxifeno em seres humanos. Cerca de 90% do tamoxifeno é metabolizado a N-desmetiltamoxifeno e cerca de 7% a 4- hidroxitamoxifeno. O endoxifeno é formado exclusivamente a partir de N-desmetiltamoxifeno por via do citocromo polimórfico P450(CYP) 2D6. A formação de 4-hidroxitamoxifeno a partir do tamoxifeno ocorre por via da CYP2D6 polimórfica, a um grau de cerca de 50%. Como tal, a CYP2D6 está bastante envolvida nas etapas essenciais de formação do endoxifeno [Coller, J. K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.; Desta, Z., B. A. Ward, et al. (2004). "Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6." J Pharmacol Exp Ther 310(3): 1062-1075.; Kaku, T., K. Ogura, et al. (2004). "Quaternary ammonium-linked glucuronidation of tamoxifen by human liver microsomes and UDP- glucuronosyltransferase 1A4." Biochem Pharmacol 67(11): 2093-2102.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Nishiyama, T., K. Ogura, et al. (2002). "Reverse geometrical seletivity in glucuronidation and sulfation of cis- and trans-4-hydroxytamoxifens by human liver UDP- glucuronosyltransferases and sulfotransferases." Biochem Pharmacol 63(10): 1817-1830.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Sun, D., A. K. Sharma, et al. (2007). "Glucuronidation of active tamoxifen metabolites by the human UDP glucuronosyltransferases." Drug Metab Dispos 35(11): 2006 2014.]

[0093] A Figura 2 mostra as concentrações em estado estacionário dependentes do genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 no contexto de terapia com tamoxifeno de doentes do fenótipo CYP2D6 metabolizador extenso (EM), metabolizador intermédio (IM) ou metabolizador lento (PM). Um efeito do número de cópias do gene na concentração de endoxifeno é evidente: os doentes com dois alelos funcionais de CYP2D6 (EMs) apresentam uma exposição ao endoxifeno nitidamente superior à dos doentes com apenas um alelo funcional de CYP2D6 (IMs) ou sem alelo funcional (PMs). [Figuras de (da parte superior esquerda para a inferior direita): [Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H. S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.]

[0094] A Figura 3 mostra curvas de sobrevida livre de recaída (Kaplan-Meier) para doentes com cancro da mama sob terapia com tamoxifeno de acordo com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM), metabolizador intermédio (IM), ou metabolizador lento (PM) . [Figuras de (grupo 1 a 3): Schroth, W., M. P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436.; Goetz, M. P., S. K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113121.; Goetz, M. P., J. M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318.]

[0095] A Figura 4 mostra um diagrama dos compartimentos do modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) tal como usado no PK-Sim® para a simulação da formação específica para o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 de N-desmetiltamoxifeno, 4- hidroxitamoxifeno e endoxifeno após a administração da substância parental tamoxifeno, ou para a simulação da administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno de acordo com o genótipo ou fenótipo de CYP2D6 e as resultantes concentrações séricas. No compartimento intracelular do fígado, o tamoxifeno dá origem a N-desmetiltamoxifeno e a 4-hidroxitamoxifeno, e como tal o modelo PBPK do tamoxifeno atua como uma função de desenvolvimento para os dois metabolitos primários. Analogamente, o metabolito secundário endoxifeno surge nos compartimentos intracelulares dos modelos PBPK de N- desmetiltamoxifeno e 4-hidroxitamoxifeno.

[0096] A Figura 5A mostra modelos PBPK para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH), endoxifeno (END) em populações do genótipo ou fenótipo CYP2D6 metabolizador extenso, metabolizador intermédio e metabolizador lento (EM/IM/PM). As concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno e endoxifeno após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno durante mais de 1 ano em populações exemplo de mulheres europeias do genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM), metabolizador intermédio (IM) e metabolizador lento (PM). Gráficos de caixa-e-bigodes mostram os percentis 5, 25, 50, 75 e 95 das respetivas populações. Os símbolos representam dados experimentais para a validação do modelo [da esquerda para a direita: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy em umber on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]. A Figura 5B mostra uma representação alternativa.

[0097] A Figura 6A mostra os resultados da determinação da dose de endoxifeno utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno em doentes CYP2D6 IM. A Figura 6A mostra as concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno diariamente durante mais de 1 ano em populações exemplo de mulheres europeias do genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM), metabolizador intermédio (IM) e metabolizador lento (PM) em comparação com os dados experimentais obtidos com doentes do fenótipo ou genótipo CYP2D6 EM. Concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno, 4- hidroxitamoxifeno e endoxifeno em populações exemplo de doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 IM após administração simultânea uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno e, em adição, 0,5 mg, ou 1 mg, ou 1,5 mg de endoxifeno durante mais de 1 ano. As doentes CYP2D6 IM que receberam 20 mg de tamoxifeno mais 1 mg de endoxifeno apresentaram concentrações de endoxifeno equivalentes às das doentes CYP2D6 EM que receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez por dia ao longo de 1 ano. [Da esquerda para a direita: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy em umber on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239]. A Figura 6B apresenta uma representação alternativa. Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário determinadas para o tamoxifeno (TAM), N- desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). As doentes CYP2D6 IM que receberam 20 mg de tamoxifeno mais 1 mg de endoxifeno mostraram concentrações de endoxifeno equivalentes às das doentes CYP2D6 EM que receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez por dia ao longo de 1 ano.

[0098] A Figura 7 mostra os resultados da determinação da dose de endoxifeno utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção para a administração simultânea, uma vez por dia, de tamoxifeno em doentes CYP2D6 PM. A Figura 7A mostra as concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante mais de 1 ano em populações exemplo de mulheres europeias do genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM) ou metabolizador lento (PM) em comparação com os dados experimentais obtidos com doentes do fenótipo ou genótipo CYP2D6 EM. Concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno, 4- hidroxitamoxifeno e endoxifeno em populações exemplo de doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 PM após administração simultânea, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno e, em adição, 1 mg, ou 2 mg, ou 3 mg, ou 4 mg de endoxifeno durante mais de 1 ano. As doentes CYP2D6 IM que receberam 20 mg de tamoxifeno mais 3 mg de endoxifeno apresentaram concentrações de endoxifeno equivalentes às das doentes CYP2D6 EM que receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez por dia ao longo de 1 ano. [Da esquerda para a direita: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy em umber on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]. A Figura 7B mostra uma representação alternativa. Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas em estado estacionário determinadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento- escuro). As doentes CYP2D6 IM que receberam 20 mg de tamoxifeno mais 3 mg de endoxifeno mostraram concentrações de endoxifeno equivalentes às das doentes CYP2D6 EM que receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez por dia ao longo de 1 ano.

[0099] A Figura 8 mostra a determinação das doses de tamoxifeno e endoxifeno com base no genótipo e fenótipo como uma combinação não fixa (A) ou como uma FDC (B).

[00100] As Figuras 9 e 10 mostra um diagrama do design modular do PK-Sim®.

[00101] As Figuras de 11 a 14 mostram o efeito de uma primeira terapia do cancro da mama com a combinação fixa de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno a fim de atingir as concentrações em estado estacionário de endoxifeno, sistematicamente investigado por meio do modelo PBPK para CYP2D6 EMs e IMs.

[00102] A Figura 11 mostra os resultados do estudo das doses de ataque utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno em doentes CYP2D6 EM. A Figura 11 mostra as concentrações plasmáticas em estado estacionário de tamoxifeno (TAM), N- desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno em doentes europeias com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM). Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas em estado estacionário determinadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia anterior ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro excedeu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo de doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, ou seja, no dia 9 no presente caso.

[00103] A Figura 12 mostra os resultados do estudo das doses de ataque utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno em doentes CYP2D6 EM. A Figura 12 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno a doentes europeias com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM). Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4- hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento- escuro). O momento corresponde ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro atingiu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo de doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, ou seja, no dia 120 no presente caso.

[00104] A Figura 13 mostra os resultados do estudo das doses de ataque utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno a doentes CYP2D6 IM. A Figura 13 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno a doentes europeias com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador intermédio (IM). Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia anterior ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro excedeu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo de doentes europeias com o genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, ou seja, no dia 13 no presente caso.

[00105] A Figura 14 mostra os resultados do estudo das doses de ataque utilizando PK-Sim® conforme o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno a doentes CYP2D6 IM. A Figura 14 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração simultânea, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno a doentes europeias com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador intermédio (IM). Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N- desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro atingiu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo de doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, ou seja, no dia 67 no presente caso.

[00106] Em resumo, a comparação direta entre a administração de 20 mg de tamoxifeno a CYP2D6 EMs, ou 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno de acordo com a invenção a IMs, e a administração de acordo com a invenção de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno a CYP2D6 EMs ou IMs mostra claramente que a concentração em estado estacionário de endoxifeno é atingida de uma forma consideravelmente mais rápida com a administração da FDC (consistindo de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno), em média cerca de 111 dias ou 54 dias mais rápidos, do que com a dose normal (consistindo de 20 mg de tamoxifeno para os EMs e 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno de acordo com a invenção) .

[00107] As Figuras 15 a 18 apresentam simulações da investigação sobre a não adesão. Foram simulados os cenários a seguir:

[00108] A Figura 15 mostra os resultados do estudo de adesão à dose usando PK-Sim® segundo o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno a doentes CYP2D6 EM. A Figura 15 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4- hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração de 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia durante 6 meses e suspensões temporárias de fármacos de 2, 4, 8 e 12 semanas de duração em doentes europeias com o genótipo ou fenótipo de citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM). Isto foi posteriormente seguido pela administração simultânea, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno. Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro excedeu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo consistindo de doentes europeias com o genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, neste caso, no dia 2 após o início da administração da FDC no caso de 2 semanas de suspensão de fármacos, no dia 3 após o início da administração da FDC no caso de 4 semanas de suspensão de fármacos, no dia 7 após o início da administração da FDC no caso de 8 semanas de suspensão de fármacos, e no dia 9 após o início da administração da FDC no caso de 12 semanas de suspensão de fármacos.

[00109] A Figura 16 mostra os resultados do estudo de adesão à dose usando PK-Sim® segundo o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno a doentes CYP2D6 EM. A Figura 16 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4- hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração de 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia durante 6 meses e suspensões temporárias de fármacos de 2, 4, 8 e 12 semanas de duração em doentes europeias com o genótipo ou fenótipo de citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador extenso (EM). Isto foi posteriormente seguido pela administração simultânea, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno. Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro excedeu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo consistindo de doentes europeias com o genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, neste caso, no dia 269 após o início da administração da FDC no caso de 2 semanas de suspensão de fármacos, no dia 334 após o início da administração da FDC no caso de 4 semanas de suspensão de fármacos, no dia >336 após o início da administração da FDC no caso de 8 semanas de suspensão de fármacos, e no dia >336 após o início da administração da FDC no caso de 12 semanas de suspensão de fármacos.

[00110] A Figura 17 mostra os resultados do estudo de adesão à dose usando PK-Sim® segundo o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno a doentes CYP2D6 IM. A Figura 17 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4- hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração simultânea de 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno uma vez ao dia durante 6 meses e suspensões temporárias de fármacos de 2, 4, 8 e 12 semanas de duração em doentes europeias com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador intermédio (IM). Isto foi depois seguido pela administração simultânea, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno. Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração uma vez por dia de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia anterior ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro excedeu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo de doentes europeias com o genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, neste caso, no dia 4 após o início da administração da FDC no caso de 2 semanas de suspensão de fármacos, no dia 7 após o início da administração da FDC no caso de 4 semanas de suspensão de fármacos, no dia 10 após o início da administração da FDC no caso de 8 semanas de suspensão de fármacos, e no dia 11 após o início da administração da FDC no caso de 12 semanas de suspensão de fármacos.

[00111] A Figura 18 mostra os resultados do estudo controlo de adesão à dose usando PK-Sim® segundo o método de acordo com a invenção para a administração simultânea de tamoxifeno e endoxifeno a doentes CYP2D6 IM. A Figura 18 mostra as concentrações plasmáticas mínimas de tamoxifeno (TAM), N-desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) após a administração de 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno uma vez ao dia durante 6 meses e suspensões temporárias de fármacos de 2, 4, 8 e 12 semanas de duração em doentes europeias com o genótipo ou fenótipo do citocromo P450 (CYP)2D6 metabolizador intermédio (IM). Isto foi posteriormente seguido pela administração simultânea, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno e 1 mg de endoxifeno. Servindo de comparação, são as concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário predeterminadas para o tamoxifeno (TAM), N- desmetiltamoxifeno (NDM), 4-hidroxitamoxifeno (4OH) e endoxifeno (END) em doentes europeias do genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM após a administração, uma vez por dia, de 20 mg de tamoxifeno durante 1 ano, que se mostram como uma banda cinzenta (percentis 5 - 95), com uma mediana (linha cinzento-escuro). O momento corresponde ao dia em que a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno primeiro atingiu a mediana do nível mínimo da concentração de endoxifeno na população exemplo consistindo de doentes europeias com o genótipo ou fenótipo CYP2D6 EM sob terapia normal, ou seja, no dia 217 após o início da administração da FDC no caso de 2 semanas de suspensão de fármacos, no dia 250 após o início da administração da FDC no caso de 4 semanas de suspensão de fármacos, no dia 283 após o início da administração da FDC no caso de 8 semanas de suspensão de fármacos, e no dia 315 após o início da administração da FDC no caso de 12 semanas de suspensão de fármacos.

[00112] Em resumo, os resultados da simulação das Figuras de 15 a 18 mostram que a administração combinada fixa de 20 mg de tamoxifeno e 3 mg de endoxifeno é vantajosa para atingir de forma acelerada as concentrações em estado estacionário eficazes de endoxifeno no caso de não adesão.

Claims (3)

1. Formulação farmacêutica de combinação em dose fixa, caracterizada pelo fato de que contém uma substância parental de tamoxifeno, cuja ação é dependente da quantidade ou da atividade de variantes de proteínas, variantes de enzimas, variantes de receptores ou variantes de transportadores expressas, e pelo menos endoxifeno, um dos metabolitos da substância parental de tamoxifeno, compreendendo 15-25 mg de tamoxifeno e 0,25-5,0 mg de endoxifeno.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para pacientes CYP2D6 IM compreendendo 15-25 mg de tamoxifeno e 0,25-2,00 mg de endoxifeno.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para pacientes CYP2D6 PM compreendendo 15-25 mg de tamoxifeno e 1,0-5,0 mg de endoxifeno.

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