BR112013031353B1 - Estrutura em camada para terapia com radionuclídeo em epiderme - Google Patents

Abstract

estrutura em camada para terapia com radionuclídeo em epiderme. a presente invenção refere-se a uma estrutura em camada para terapia com radionuclídeo em epiderme (braquiterapia) de um paciente compreendendo uma camada aderente proximal a partir da vista de um paciente para aplicação de estrutura em camada sobre a superfície de pele a ser tratada de um paciente; uma camada carreadora transparente, flexível que a partir da vista de um paciente está localizada em uma direção distal sobre a camada aderente; e pelo menos uma camada de emissão contendo radionuclídeo localizada sobre a camada carreadora, a camada aderente e a camada carreadora com relação a seus componentes e espessuras sendo formadas de modo que as mesmas sejam essencialmente transparentes para radiação (beta) e (gama). a estrutura em camada de acordo com a invenção é particularmente apropriada para tratamento radioterapêutico do carcinoma de célula basal (bcc) e o carcinoma de célula escamosa (scc). com o auxílio da estrutura em camada de acordo com a invenção, lesões de pele geometricamente complexas causadas por um tumor, como ocorrendo, por exemplo, sobre a borda externa da aurícula, na área dos olhos ou através de dobra nasolabial, podem ser facilmente tratadas. assim fazendo, uma dose de radiação constante sobre a lesão inteira é aplicada quando a fonte de radiação em qualquer lugar está em uma distância igual para a superfície de pele a ser tratada.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma estrutura em camada para terapia com radionuclídeo em epiderme de um paciente de acordo com a reivindicação 1.

[0002] Câncer de pele é o tipo de câncer mais frequente ocorrendo em humanos e em alguns países pertence a até 50% de todos os tipos de tumores. Entre todos os tumores existentes em humanos o carcinoma de célula basal (BCC) é o câncer mais frequente ocorrendo com a população branca. Aproximadamente 80% dos casos de câncer de pele são carcinoma de célula basal. BCC é um tumor de pele epidérmica maligno, localmente invasivo crescendo lentamente que tende a infiltrar e destruir a fascia. Entretanto, espalhamento metastático é muito raro. No início da doença o tumor é um nódulo translúcido superficial de cor cinza pérola ou cera. Os tipos mais avançados frequentemente exibem ulcerações, em particular em suas regiões centrais e sobre suas bordas. Carcinoma de célula basal pode ocorrer em qual-querlocalização do corpo, entretanto, 90% das lesões aparecem na face e sobre a cabeça. O BCC mais comum frequentemente ocorre em pacientes de idade média ou superior de pele clara que indicam uma exposição a radiação ultravioleta sem suas anamneses, entretanto, carcinoma de célula basal pode ocorrer também em um nevo de célula basal como assim chamada síndrome Gorlin. Devido ao esgotamento da camada de ozônio, a Austrália tem a maior ocorrência de BCC em todo o mundo; em algumas áreas a incidência de tumor por ano é até 2%.

[0003] Se um paciente desenvolveu um BCC há um risco signifi- cantemente aumentado de ainda desenvolvimento de carcinoma de célula basal em outras localizações do corpo. Estudos mostraram que o carcinoma de célula basal pode se desenvolver de células multipon- tentes na camada basal ou a partir de folículos da pele. Entretanto, existem diferentes tipos clínico patológicos e histológicos do carcinoma de célula basal, mas os processos diagnósticos existentes não provêm suficiente informação com relação às características do tumor.

[0004] O segundo tumor de pele mais comum em adição ao carci noma de célula basal é o carcinoma de célula escamosa (SCC). O SCC é uma doença epitelial maligna com as características morfológicas de diferenciação de célula escamosa sem características adicionais sugerindo outro tecido diferenciado. Essa pode ocorrer sobre qualquer região do corpo e pode também se desenvolver sobre os lábios, a vulva e o pênis. Foi frequentemente observado que o carcinoma de célula escamosa surge como o resultado de cicatrizes por conta de queimaduras ou úlceras e aparece como uma lesão superficial sangrando levemente. Algumas vezes, uma ulceração com bordas semelhantes a cratera espessas se desenvolve, enquanto em outros casos, a lesão é coberta com camadas ceratinosas.

[0005] Outras variedades deste tipo de tumor surgem da camada superficial e são conhecidas em particular como dermatose Bowen e correspondem a um carcinoma de célula escamosa in situ, que então possivelmente somente após ainda anos pode conduzir a uma ruptura através de camada basal e penetração do corium e assim a um carcinoma de célula escamosa de ceratinização. Uma pré-cancerose para o carcinoma de célula escamosa é também a assim chamada eritro- plasia de Queyrat que constitui um tipo superficial de SCC in situ de áreas genitais de macho ou fêmea assim como de lábios e boca. Eri- troplasia é caracterizada por alterações que são comparativamente finamente confinadas, pequeno brilho úmido ou erosivas.

[0006] Um particular tipo do carcinoma de célula escamosa é cera- toacantoma, que é um tumor de pele provavelmente se originando de folículos de cabelo.

[0007] Finalmente, como dano induzido pelo sol, também ocorre ceratose actínica, também referida como ceratose solar, que em dermatologia atualmente é considerada como forma inicial de um carcinoma in situ.

[0008] Como já mencionado acima, o carcinoma de célula esca mosaé a segunda forma mais comum de câncer de pele com mais de 200 000 novos casos por ano nos U.SA. Não surpreendentemente, a doença ocorre mais frequentemente na Austrália, uma incidência corrigida para idade de 1332 casos por 100 000 habitantes para machos e 755 casos por 100 000 habitantes para fêmeas tendo sido calculada. Em países europeus a incidência anual do carcinoma de célula escamosa totaliza 25 casos por 100 000 habitantes. O carcinoma de célula escamosa da pele é capaz de sofrer metástase nas glândulas linfáticas regionais e frequentemente reincide localmente.

[0009] A ocorrência de BCC e SCC se eleva com idade crescente, começando aproximadamente na idade de 30 e tendo um pico na idade de 65 a 70. As doenças ocorrem mais frequentemente em machos do que em fêmeas. Ambos tipos de tumores mais frequentemente ocorrem na face, sobre a área do pescoço, o escalpo sem cabelo, mãos, ombros, braços e sobre as costas. As bordas das orelhas e o lábio inferior são particularmente atingidos frequentemente por estes tipos de câncer. As aparências e morfologias clínicas dos dois tipos de tumores são diferentes e incluem variedades de formação de nódulo, cisticamente ulcerado (úlcera de roedor), superficial, morfóica (escle- rosante), ceratótica e pigmentada.

[00010] A ulceração particularmente ocorre frequentemente em tumores grandes que existem há muito tempo, ou em lesões agressivas. Os fatores de risco para ambos os tipos de tumores incluem exposição ao sol, exposição a radiação ionizante, exposição a arsênico, deriva- dos de alcatrão, e radiação UV. Também foi determinado que específicos fatores de predisposição desempenham um papel, tais como imu- nossupressão, características físicas, complexidade de pele, cabelos vermelhos ou louros, e olhos de cor clara.

[00011] Embora o carcinoma de célula basal seja antes caracterizado por comportamento não agressivo, que é devido a sua taxa de metástase comparativamente baixa de aproximadamente 0,03 a 0,6% (entretanto, metástases foram descritas no tecido subcutâneo, os ossos, o pulmão, o fígado e as glândulas linfáticas na garganta), o carcinoma de célula escamosa exibe um curso claramente mais agressivo e seu potencial de metástase é claramente aumentado e totaliza aproximadamente 2 a 5%. Devido a um um exame unicamente macroscópico e morfológico de lesões por um dermatologista experiente que é bem difícil de realizar, um correto diagnostico é de fundamental importância. Tal diagnóstico, entretanto, é somente feito possível através de exames citológico e histológico, microscópicos que permitem a exata caracterização e classificação. Amostras de tecidos podem ser tomadasatravés de excisão cirúrgica ou através de biópsia usando apropriadaspunções de biópsia. Algumas vezes um simples exame citológico da lesão cicatrizada é suficiente para confirmar um diagnóstico suspeito.Epiluminescência dermatoscópica, que em grandes áreas de pele é usada para diagnóstico de lesões pigmentadas, permite a observação e caracterização de características e a avaliação dos caminhos vasculares dentro de lesão. Como uma regra, a observação de neoangiogê- nese que é uma característica de lesões cancerosas, provê úteis indicações para avaliação de extensão e profundidade da lesão. Devido ao alto risco de disseminação metastática observação baseada em tempo exata do paciente é absolutamente requerida.

[00012] Exames clínicos requerem um exame de corpo inteiro da pele, palpação das áreas cirurgicamente tratadas, e um exame da pele entre áreas de tumor primário e glândulas linfáticas revulsivas para espalhamento metastáticoin transit. Glândulas linfáticas regionais devem ser apalpadas para linfadenopatia e aumentos suspeitos das glândulas linfáticas devem ser examinados por meio de uma biópsia ou processos de formação de imagem ou ambos. Técnicas de formação de imagem que são particularmente úteis são o uso de um tomo- grama de computador ou um tomograma de computor em combinação com tomografia de emissão de pósitron. Exames usando ressonância magnética provêm a melhor resolução para tumores no tecido macio, particularmente na área de cabeça e pescoço, e devem ser considerados para seleção de metástases que podem ocorrer naquelas áreas. Se ali existem glândulas linfáticas suspeitas, monitoramento de localização de glândula linfática e linfocintigrafia por meio de coloide de 99mTc antes de, e após uma terapia são para serem considerados em todos os casos suspeitos. Características de tumores primários que podem evoluir para carcinoma de célula escamosa, incluem uma área de superfície de > 120 mm2, uma profundidade de invasão de > 3,2 mm, e uma invasão em tecido de osso ou adiposo subjacente.

[00013] O meio primário de escolha a priorié intervenção cirúrgica, bordas de 2 a 4 mm para tumores bem definidos, nodulares, até um tamanho de 2 cm sendo recomendada. Para tumores maiores que 2 cm, excisão com uma borda de 1 cm ou mais é genericamente proposta, particularmente em caso de tumores com comportamento agressivo

[00014] Como uma técnica cirúrgica, cirurgia Mohs tornou-se o processo mais promissor para cura enquanto ao mesmo tempo preservando tecido saudável. O processo consiste em um exame em tempo real histológico progressivo das seções de tecido da lesão durante a cirurgia até o tecido saudável ser atingido.

[00015] Em todos os casos nos quais tumores ocorrem em áreas que são de difícil acesso por intervenção cirúrgica, tais como, por exemplo, ouvidos, nariz e pálpebras dos olhos, os resultados estéticos e funcionais de excisão cirúrgica frequentemente são muito insatisfatórios. Se a lesão é antes grande e a pele saudável restante não é suficiente para satisfatória sutura cirúrgica, é necessário tomar medidas de cirurgia plástica e reconstrutiva, enxertos de pele (usualmente dos membros inferiores ou de pele dos glúteos) sendo inevitáveis.

[00016] O resultado cosmético de tais medidas, entretanto, frequentementenão é satisfatório. Em caso de haver uma recorrência dentro de pele transplantada tratamento das lesões se torna extremamente problemático.

[00017] Para ambos os tipos de tumores existem terapias padrões tal como curetagem e dessecação elétrica; cirurgia, criocirurgia e terapia de interferon intralesional frequentemente são sugeridas a pacientes.

[00018] Entrementes, também novas terapias tópicas são disponíveis para tratamento de casos selecionados, tais como, por exemplo, tumores ocorrendo em regiões críticas ou em paciente inoperáveis que sofrem de outras doenças sistêmicas como cardiomiopatia, insuficiência pulmonar, etc., de modo que uma intervenção cirúrgica sob anestesia geral é contraindicada. Aquelas formas de terapia incluem o tratamento com Imiquimode, uma droga antiviral e imunomoduladora, que é usada para o tratamento de BCC superficial, ceratose actínica e verrugas genitais (Condylomata acuminata). Tazarotene, um retinóide, que em geral é usado para o tratamento tópico de psoríase, foi proposto para o tratamento local de BCC. Além disso, uma terapia fotodinâ- mica foi proposta que inclui ta aplicação de um agente fotossensível de localização de tumor e sua subsequente ativação. Com luz visível de modo a causar uma destruição seletiva do tumor. O uso de um creme Imiquimode como uma opção efetiva para o tratamento de carcinoma de célula basal superficial e nodular exibiu uma taxa de suces- so de 89,5% com uma verificação em sequência de 39 meses emmé- dia (Vun, Y, Siller G, Australas J Dermatol 2006, Aug; 47(3): 169-71). O uso de uma terapia fotodinâmica com Porfimer sodium da mesma maneira foi descrita.

[00019] Além disso, terapias fotodinâmicas usando meso-tetra hi- droxifenil cloros (m-THPC) são conhecidas da técnica anterior.

[00020] Todos os processos indicados acima de tratamento médico são usados parra o tratamento de BCC não recorrente superficial, pequeno, mas não são indicados para o tratamento de variedades mor- fóicas e infiltrantes, císticas, nodulares do carcinoma de célula basal.

[00021] Além disso, na técnica anterior foram feitas tentativas de tratamento de BCC usando irradiação com fótons com doses de 20 a 73 Gy como tratamento múltiplo ou simples. Neste processo de tratamento, em 95% dos casos de carcinoma de estágio I e II, não ocorreu nenhuma reincidência dentro de um período de cinco anos. Assim, o sucesso de uma terapia de radiação com relação a suas taxas de cura pode prover resultados comparáveis como cirurgia micrográfica Mohs, que em tipos de tumores é genericamente considerada como tratamento"padrão ouro".

[00022] Irradiação usando processos convencionais, em particular radioterapia usando raios-x ou raios-Y externos, devido à energia de penetração dos fótons, não pode ser recomendada para o tratamentos de tumores naquelas áreas onde irradiação pode ser muito danosa, por exemplo, para a face e os olhos. Além disso, radioterapia do carcinoma de célula escamosa com irradiação de raios-x e Y também não é apropriada como tratamento prometendo sucesso.

[00023] Uma primeira abordagem muito promissora para a terapia do carcinoma de célula basal e o carcinoma de célula escamosa é descrita em Sedda AF, Rossi G, Cipriani C, Carrozzo AM and Donati T, 2008: Dermatological high-dose-rate brachytherapy for the treatment of basal and squamous cell carcinoma, Clinical and Experimental Dermatology, 33, 745-749, assim como em EP 2 098 251 A1.

[00024] A técnica anterior indicada descreve um processo terapêutico para o carcinoma de célula basal e o carcinoma de célula escamosa no qual são usados isótopos radioativos emitindo raios-β, particularmente188Re.

[00025] No processo descrito, a lesão de pele a ser tratada é revestida com uma fina camada de um creme barreira e sobre o creme barreira uma matriz radioativa de 188Re2S7 em forma de um coloide que é inteiramente misturado com uma resina acrílica sintética, é aplicada sobre a camada de creme de pele.

[00026] A camada de poliacrilato endurece sem essencial contra ção e, dependendo do esquema de tratamento, é deixada entre 15 minutos e 3 horas sobre a lesão a ser tratada.

[00027] Subsequentemente, a dispersão de resina arílica de 188rênio endurecida é removida novamente manualmente da lesão. Assim fazendo, isótopos 188Re se revelaram particularmente úteis quando188Re é um emissor β, Y misto que tem um período de meia-vida de aproximadamente 16,98 horas. As partículas beta emitidas têm uma energia máxima de aproximadamente 2, 12 MeV e uma energia média de 764 KeV e assim são terapeuticamente ativas somente sobre uma distância curta. A porção de raios y é cerca de 15% da intensidade de radiação e sua energia é aproximadamente 155 KeV. Além disso, ra- diação-y é excelentemente apropriada para detecção de possíveis contaminações radioativas com 188Re.

[00028] De acordo com EP 2 098 451 A1 foi mostrado durante exames que a profundidade de penetração de radiação—e na epiderme é aproximadamente 200 a 600 μm, que, é claro, depende de condições histológicas. A atividade dos isótopos emissores-β que foram usados na terapia de acordo com EP 2 098 451 A1, estava dentro de uma faixa de 3,7x10-2Gbq a 1,85 Gbq no caso de maiores lesões. Em adição a 188Re também compostos de 90Y, 32P e 166Ho foram usados.

[00029] Em uma base de pacientes de 200 diagnósticos histologi- camente verificados de BCC ou SCC, como uma regra em 85% dos pacientes tratados, um tratamento simples foi suficiente para total remissão clínica que se iniciou após 3-5 meses.

[00030] De acordo com um estudo de acompanhamento de quatro anos em média, uma taxa total de curas bem sucedidas de até 100% foi obtida.

[00031] Consequentemente, braquiterapia com radiação-e e 188Re em particular, é uma promissora abordagem terapêutica em tais lesões de BCC e SCC que são cirurgicamente muito difíceis de manusear e com efeitos cosmeticamente perturbadores.

[00032] Entretanto, como a dose requerida para tratamento de uma específica lesão tem de ser calculada muito exatamente e como as lesões além disso geometricamente são frequentemente formadas em uma maneira complexa, um diferente enchimento de creme barreira resultou por conta da profundidade da lesão a ser tratada variando de localização para localização, o que conduziu a dependência local da intensidade de radiação-e e portanto a exposição β, quando a radiação é mais fortemente enfraquecida em caso de uma maior quantidade de creme barreira do que em áreas da lesão que são mais planas e consequentemente incluem menos creme de barreira ou mesmo exibem porções em elevação.

[00033] Além disso, ainda um problema resultou da remoção da matriz de poliacrilato radioativa a partir de superfície de pele de uma paciente quando instrumentos tiveram de interferir na camada de creme entre a camada de poliacrilato e a superfície de pele, isto algumas vezes resultando em rachaduras na camada radioativa com possível leve contaminação radioativa da camada de creme.

[00034] Isto conduziu a extensivos tratamentos de acompanhamento nos quais a lesão teve de ser inteiramente descontaminada, o que, por um lado, retardou cura e, por outro lado, ainda envolveu inconveniências para um paciente.

[00035] Baseado na técnica anterior de acordo com EP 2 089 251 A1, é por isso um objeto da presente invenção proteger substancialmenteradiação uniforme sobre a lesão inteira pelo que evitando diminuições variáveis de radiação β na área de lesões de pele enquanto assegurando ao mesmo tempo que a camada radioativa possa ser inteiramente removida facilmente da superfície de pele de um paciente sem qualquer contaminação.

[00036] O objeto é resolvido pelas características da reivindicação 1.

[00037] A invenção refere-se particularmente a uma estrutura em camada para terapia com radionuclídeo de epiderme de um paciente, compreendendo: - uma camada adesiva proximal a partir da vista de um paciente para aplicação de estrutura em camada sobre uma superfície de pele de paciente a ser tratada, uma camada adesiva consistindo em um creme de pele e/ou gel de pele sendo excluída; - uma camada carreadora transparente, flexível, que a partir da vista de um paciente está localizada em uma direção distal sobre a parte de cima da camada adesiva; e - pelo menos uma camada de emissão contendo radionuclí- deo localizada sobre a camada carreadora; onde a camada adesiva e a camada carreadora com relação a seus componentes e espessura são formadas de modo que as mesmas são transparentes para radiação Y e essencialmente para radiaçãoβ. Se requerido, as camadas adesivas e carreadora com relação a seu material e espessura também podem ser formadas tão finas de modo a serem transparentes para radiação alfa, por exemplo, de 4 a 6 MeV, o que requer espessuras de camadas de claramente abaixo de 50 μm e densidades de < 1 g/cm3.

[00038] Em uma estrutura em camada vantajosa a camada adesiva formada sobre a superfície de pele antes de montagem de estrutura em camada, a camada adesiva sendo formada, por exemplo, de um filme sintético que pode ser espargido sobre a pele, em particular, uma bandagem líquida sobre as bases de poliuretanos, poliarilatos, especialmente poli (metacrilato de butila, metacrilato de metila); ou cianoacri- lato de 2-octila. Através desta medida dois problemas podem ser resolvidos ao mesmo tempo: por um lado, cobrindo a lesão com uma tal camada adesiva separada, a lesão é fechada sobre a superfície, o que também serve como proteção contra infecções, e, por outro lado, a camada adesiva é usada para o alinhamento e fixação da camada car- readora. A transparência de camada adesiva e camada carreadora é de grande vantagem quando o médico atendente pode reconhecer ambas, a lesão e as marcações de pele para localização de área a ser tratada através de camadas.

[00039] Típicas camadas adesivas espargidas têm uma espessura de 1 a 80 μm, particularmente, 3 a 60 μm. Medições das espessuras surpreendentemente revelaram que a espessura de tais camadas adesivas espargidas é comparativamente constante e sujeita a meramente menores desvios que são terapeuticamente irrelevantes. De acordo com a estrutura em camada de acordo com a invenção, a camada adesiva está localizada sobre o lado proximal da camada car- readora.

[00040] Particularmente em caso de lesões de pele menores e demandando menos uma camada carreadora que ao mesmo tempo é uma camada adesiva provou ser vantajosa, a camada carreadora sendo formada como uma camada autoadesiva, por exemplo, na maneira de uma folha adesiva revestida sobre um lado.

[00041] Para a presente invenção camadas carreadoras na forma de folhas são consideradas as quais têm uma espessura de 15 a 80 μm, particularmente 20 a 60 μm, preferivelmente 30 a 40 μm. Tais camadas carreadoras são suficientemente finas para essencialmente adaptarem-se a qualquer geometria complexa de uma lesão tal como, por exemplo, na área hélice de uma aurícula, na área dos olhos, ou na dobra nasolabial assim como nos lábios externo e interno da vulva e sobre o pênis.

[00042] Materiais preferidos para a folha de camada carreadora são selecionados do grupo consistindo em: folha de poliuretano, folha de poliamida, folha de poliolefina, em particular folha de polietileno e poli- propileno. Aqueles materiais sintéticos têm a vantagem de biocompati- bilidade enquanto sendo esterilizáveis e disponíveis em baixos custos ao mesmo tempo. Além disso, nas espessuras de camadas usadas na estrutura em camada de acordo com a invenção, as mesmas permitem que os elétrons de radiação β passem através em uma maneira virtu-almente desimpedida.

[00043] Para remoção de estrutura em camada da superfície de pele ou de outra camada adesiva, respectivamente, é vantajoso se a folha de camada carreadora tem pelo menos uma zona sem força adesiva em sua periferia externa. Após término de tratamento, a folha de camada carreadora pode ser facilmente ali removida junto com a camada de emissão e possivelmente uma camada de cobertura, usando particulares fórceps, por exemplo, fórceps de acordo com DE 20 2010 005 805 U1, e pode ser propriamente disposta.

[00044] Tipicamente, na estrutura em camada de acordo com a invenção, a camada de emissão é uma matriz de polímero, preferivelmente uma matriz de poliacrilato baseada em água. Tais matrizes de polímeros são conhecidas a partir da faixa de cores poliacrilato e por isso são disponíveis com todas as propriedades desejadas tais como cor, viscosidade, tempo de processamento, temperatura de cura, etc. Além disso, as mesmas não incluem solventes orgânicos que podem provocar tensão em paciente e pessoal médico.

[00045] De acordo com uma realização preferida, a estrutura em camada da presente invenção inclui uma camada de emissão contendo um radionuclídeo selecionado do grupo consistindo em:emissores β, em particular 32P, 90Y, 166Ho, 177Lu, e 188Re.

[00046] Aqueles radionuclídeos provaram ser bem sucedidos na terapia de BCC e SCC e além disso bem facilmente disponíveis.

[00047] Provou ser de particular vantagem que a camada de emissão seja uma matriz poliacrilato incluindo sulfeto de 188rênio, por exemplo, 188ReS7.

[00048] O composto forma um coloide e assim assegura distribuição extremamente homogênea e dispersão estável ao mesmo tempo, de modo que uma fonte homogênea de radiação é disponível na camada de emissão. No presente, ainda não foi totalmente esclarecido se sulfeto de rênio é exclusivamente provido como Re2S7, ou se possivelmente ainda sulfetos, também em forma mista, podem ser providos.

[00049] Por isso, para o propósito da presente invenção, a fórmula 188Re2S7 também é para compreender ainda possíveis sulfetos, de rê- nio, que assim da mesma maneira caem dentro de escopo de proteção do presente pedido / patente.

[00050] Se requerido, a estrutura em camada pode ser externamente fechada por uma camada de cobertura que está localizada distal- mente sobre a camada de emissão, pelo que fechando a camada de emissão "na maneira de um sanduíche"pela camada carreadora e a camada de cobertura. Por um lado, esta medida de proteção ainda protege o pessoal médico e, por outro lado, evita contaminação acidentalatravés de pacientes agitados e descuidados que podem entrar em contato com a camada de emissão através de movimentos incau tos e assim contaminar a si próprios e a unidade de tratamento de medicina nuclear.

[00051] Tipicamente, a camada de cobertura com relação a sua consistência e espessura é formada de modo que a mesma seja impermeável para radiação α, β, e Y emitida pelos radionuclídeos da camada de emissão. Folhas de poliéster, polietileno ou polipropileno ou folhas de alumínio laminadas com poliéster, polietileno ou polipropileno provaram ser materiais vantajosos para a camada de cobertura, que preferivelmente tem uma espessura de 100 a 200 μm.

[00052] Preferivelmente, a camada de cobertura é aplicada à camada de emissão não inteiramente curada e adere à camada de emissão após aplicação. Com os radionuclídeos 32P, 90Y, 166Ho, 177Lu, e 188Re facilmente disponíveis emissores β estão à mão. Assim, 188Re, por exemplo, pode ser gerado via um gerador 188W/188Re bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, 188Re tem uma meia-vida comparativamente curta de 16,7 horas, de modo que despejo de radioatividade acumulado abate rapidamente e não conduz a problemas com sua disposição.

[00053] A medida de que a estrutura em camadas de acordo com a invenção tem uma camada de cobertura sobre a camada de emissão em uma direção distal protege que a camada de emissão contendo radionuclídeo está virtualmente autocontida, de modo que com remoçãonenhuma contaminação radioativa é para ser temida, nem sobre o lado do paciente nem no lado do pessoal médico.

[00054] Uma camada de cobertura de folha de poliéster, polietileno ou polipropileno ou também uma folha de alumínio laminada com poli- éster, polietileno ou polipropileno com espessuras de 100-200 μm provou ser de particular vantagem.

[00055] Ainda vantagens e características da presente invenção são para serem vistas a partir da descrição de um exemplo.

Exemplo Preparação do Paciente

[00056] Antes de tratamento com o radionuclídeo selecionado, 188Re no exemplo, a lesão é para ser examinada por um dermatologista e a área a ser tratada é para ser determinada. Está área é então marcada com uma caneta agradável para a pele. A superfície da área marcada que é para ser tratada com radionuclídeo, tem de ser determinada. Isto é feito por avaliação auxiliada por computador de uma fotografia ou uma exploração da área marcada para ser tratada.

[00057] Para tratamento, o paciente é colocado em uma posição que para a maior parte torna aplicação horizontal da matriz liquida possível, de modo que a mesma não corra. Como uma regra, o paciente fica sobre uma cama e além disso tem de ser tomado cuidado de que a postura seja confortável para o paciente uma vez que ele / ela tem de permanecer na posição por 1-3 horas.

[00058] A dose de radiação β do radionuclídeo selecionado, isto é, 188Re neste caso, é computada usando processos conhecidos per se.

[00059] Antes de tratamento, a lesão de pele a ser tratada é para ser limpada e drenada. Qualquer crosta possivelmente existente é para ser cuidadosamente removida. Além disso, a lesão não pode sangrar ou liberar secreções. No caso de ocorrência de sangramentos, apropriadas medidas hemostáticas que são conhecidas per se são usadas.

[00060] Uma bandagem líquida nas bases de poliuretano é diretamente aplicada à lesão de pele e à pele circundante como camada adesiva. Subsequentemente deve-se esperar uns poucos segundos até não mais solventes poderem ser detectados.

[00061] Medições sobre tais camadas adesivas espargidas mostraram que as mesmas têm uma espessura na faixa de 3-60 μm e, contrário a expectativas gerais, exibem desvios comparativamente peque- nos em espessura de camada.

[00062] Uma folha de poliuretano estéril, muito fina, de aproximadamente 35 μm de espessura, médica, é aplicada à porção de pele com a camada adesiva e é cuidadosamente ali prensada. A folha de poliuretano serve como uma camada carreadora. A folha de camada carreadora adere à camada adesiva e é assim fixada. A substância e espessura em uma faixa de μm de dois dígitos torna possível para a folha carreadora se adaptar e lesões mesmo geometricamente complexas, tal como sobre a borda da Helix auriculae ou na dobra nasolabial, em uma maneira livre de dobras enquanto assegurando que ao mesmo tempo a distância da superfície da lesão para o lado proximal (lado de paciente) da camada de emissão seja essencialmente igual. Isto assegura uma dose igual de radiação para todas as áreas da lesão a ser tratada.

[00063] A folha de camada carreadora é aderida à pele de modo que existem áreas soltas sobre a borda que não são presas à camada adesiva, de modo que a folha de camada carreadora mais tarde pode ser grampeada com o auxílio de fórceps especificamente configurados (tal como a ferramenta descrita no modelo de utilidade Alemão DE.20.2010.005.805.U1) e a estrutura em camada total pode ser removida da camada adesiva e portanto da lesão. A camada carreadora deve ser consideravelmente maior que a lesão, de modo que a pele ao redor seja completamente coberta pela folha.

Preparação do Tratamento

[00064] O agente radioativo, 188Re no presente caso, é liberado de uma correspondente instalação de física nuclear em uma assim chamada tipo de ampola ou cartucho projetada como artigo descartável e carregada com um volume de 0,3 mL cada, com atividades de até 2,2 GBq por ampola no momento de suprimento para o hospital. Devido à meia-vida relativamente baixa de 188Re de cerca de 16,7 horas o fabri- cante correspondentemente tem de calibrar maior de modo a assegurar as quantidades de radioatividade sobre o sítio de aplicação.

[00065] A liberação é efetuada em um recipiente de transporte protegido e as ampolas são retiradas somente bem perto de aplicação. A ampola contém 188Re na forma de 188Re2S7 como uma dispersão em uma suspensão matriz baseada em acrilato - água - TÍO2 como coloi- de tendo um diâmetro médio de partícula de aproximadamente 500 nm no presente exemplo.

[00066] Antes de retirada da mistura radioativa da ampola a mesma é novamente misturada. Para este propósito a ampola contém um elemento de mistura fabricado de metal o qual sendo dirigido a partir do lado de fora é movido para cima e para baixo dentro de ampola, de modo que todos os componentes da matriz, particularmente o TiO2 e as partículas de 188Re, são misturadas umas com as outras.

[00067] Subsequentemente, um aplicador de acordo com DE 102009054388 conhecido per se é carregado com cada ampola. A etapa seguinte inclui a determinação da real quantidade de radioatividade contida na ampola carregada no momento de aplicação. A atividade no momento de aplicação é determinada via um simples processo de subtração (medição da atividade da ampola antes do tratamento, mesma medição após tratamento, a atividade resultante da diferença foi assim usada para tratar o paciente de sua lesão).

[00068] Em particular, o aplicador com ampola inserida é medido em um ativímetro específico. No exemplo, o ativímetro é uma câmara de ionização de tipo bem específico de MED Medizintechnik Dresden GmbH. Após a medição, aplicador e ampola estão prontos para o tratamento.

Tratatamento - Aplicação da matriz de camada de emissão

[00069] A ampola é ativada para tratamento em que a parte de cima da ampola é pressionada com o aplicador. A ampola é assim empur- rada junto e uma agulha perfura o diafragma que previamente retinha os conteúdos radioativos.

[00070] Após remoção de escudo da ampola, tratamento pode iniciar. O médico atendente espalha a folha de camada carreadora sobre a pele na área previamente marcada de lesão de pele com a matriz poli- acrilato, de modo que a área inteira seja uniformemente coberta para pelo que formar a camada de emissão que contém o 188Re2S7. O apli- cador é formado em duas partes, uma parte sendo formada como uma caneta espessa de modo a ser fácil de manusear. Além disso, um escudo de mão é provido o qual protege o médico contra radiação radio-ativa. Dosagem da matriz e a quantidade radioativa é feita via a segunda parte do aplicador.

[00071] A matriz de poliacrilato contendo 188rênio viscosa da camada de emissão endurece dentro de 10 a 20 minutos essencialmente sem contração. Subsequentemente à aplicação da camada de emissão, uma folha de alumínio laminada com poliéster tendo uma espessura de aproximadamente 100 μm é aplicada sobre a camada de emissão ainda levemente úmida sobre seu lado distal, que assim adereà matriz de poliacrilato.

[00072] Quando a superfície a ser tratada foi coberta e a aplicação está terminada, a proteção é colocada novamente sobre a ampola. A seguir, a atividade da ampola no aplicador é novamente determinada com o auxílio do ativímetro específico indicado acima. A quantidade radioativa aplicada de 188Re pode ser determinada a partir da diferença das medições de atividade. Com a atividade aplicada e a área coberta o comprimento do tratamento pode ser calculado. Como uma regra, o comprimento do tratamento está entre 1 e 3 horas.

[00073] Tabelas 1 a 4 servem como orientação para o comprimento do tratamento como uma função da superfície da área de pele a ser tratada. Tabela 1: Tempo de aplicação nas bases de uma dose de energia de 50 Gy para uma profundidade de penetração requerida de 300 μm

Tabela 2: Tempo de aplicação nas bases de uma dose de energia de 50 Gy para uma profundidade de penetração requerida de 400 μm

Tabela 3: Tempo de aplicação nas bases de uma dose de energia de 50 Gy para uma profundidade de penetração requerida de 500 μm

Tabela 4: Tempo de aplicação nas bases de uma dose de energia de 50 Gy para uma profundidade de penetração requerida de 600 μm

[00074] No tratamento de grandes lesões foi mostrado que para o propósito de uma exposição mínima do paciente a radiação e eficiente tratamento ao mesmo tempo é suficiente reduzir os tempos de tratamento como comparado a menores áreas a serem tratadas.

[00075] Como é para ser visto a partir das tabelas 1 a 4 acima, uma redução do tempo de irradiação por aproximadamente 12% em uma lesão com uma superfície de cerca de 10 cm2como comparada a uma com somente 1 cm2provou ser favorável.

[00076] No exemplo de uma lesão de pele com uma superfície de aproximadamente 3 cm2diagnosticada histologicamente como carcinoma de célula basal da área nasolabial, o comprimento do tratamento foi de aproximadamente 55 minutos (dose de energia de 50 Gy para uma profundidade de penetração de 600 μm, radioatividade específica [MBq/cm2] 188Re, o volume aplicado foi de aproximadamente 30 μl).

[00077] Após a aplicação, a ampola é disposta em um apropriado recipiente de despejo protegido. Devido à baixa meia-vida de 16,7 horas a radioatividade do 188Re diminui dentro de aproximadamente 10 dias.

Remoção da camada de emissão

[00078] Após um comprimento de tratamento de 55 minutos a folha de camada carreadora sobre a lesão de pele com a aplicada e enquanto isso secada camada de emissão que foi provida com uma folha de cobertura, é descascada fora da pele do paciente usando fórceps longos e subsequentemente é disposta em um recipiente de despejo protegido.

[00079] A pele de paciente é limpa após tratamento e examinada para resíduos radiantes.

[00080] Por conta da estrutura em camada de acordo com a invenção consistindo em camada adesiva - camada carreadora - camada de emissão e no exemplo uma adicional camada de cobertura, conta minação radioativa não foi detectada em nenhum de aproximadamente 500 casos de tratamento.

[00081] Como um possível efeito colateral um leve afluxo da área tratada pode ser observado em alguns pacientes. Após exames depois de 2, 4 e 12 semanas e subsequentemente dentro de um tempo de seis meses, 85% dos casos foram curados sem ainda requererem tratamento.

[00082] Meramente em uns poucos casos foi necessário realizar um segundo e - muito raramente - um terceiro tratamento de acompanhamento, que então conduziu todos ao sucesso.

[00083] Estudos de acompanhamento de até 44 meses após o primeiro tratamento mostraram uma cura de BCC e SCC de 85 a 90%.

Claims (9)

1. Estrutura em camada para terapia com radionuclídeo em epiderme de um paciente, que compreende: - uma camada adesiva, que é proximal a partir da perspectiva de um paciente para aplicação de estrutura em camada sobre uma superfície da pele do paciente a ser tratada, uma camada adesiva que consiste em um creme de pele e/ou gel de pele sendo excluída; um filme flexível e transparente da camada carreadora disposto acima da camada adesiva na direção distal da perspectiva do paciente; e - pelo menos uma camada de emissão contendo radionuclí- deo disposta sobre a camada carreadora; a camada adesiva e a camada carreadora sendo formadas em termos de seus componentes e espessura, de modo que possam ser substancialmente penetradas pela radiação α, β e Y, a camada adesiva sendo formada na superfície da pele antes da montagem da estrutura da camada, e a camada adesiva é formada de um filme de plástico que pode ser aspergido na superfície da pele, caracterizado pelo fato de que o filme de plástico é formado por uma bandagem por spray à base de poliuretanos, poliacrilatos, em especial poli (metacrilato de butila, metacrilato de metila) ou cianoacrilato de 2-octila; o filme da camada carreadora é selecionado do grupo que consiste em: filme de poliuretano, filme de poliamida, filme de poliolefina, em particular filme de polietileno e filme de polipropileno; e a camada de emissão é uma matriz de poliacrilato à base de água com sulfeto de 188rênio, em particular 188Re2S7, dispersos homogeneamente na mesma.

2. Estrutura em camada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a espessura do filme de spray da camada adesiva é de 1 a 80 μm, em particular, de 3 a 60 μm.

3. Estrutura em camada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada adesiva está disposta sobre o lado proximal da camada carreadora.

4. Estrutura em camada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada carreadora ao mesmo tempo é a camada adesiva, a camada carreadora sendo projetada como uma camada autoadesiva.

5. Estrutura em camada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a camada carrea- dora é projetada como um filme tendo uma espessura de 15 a 80 μm, em particular de 20 a 60 μm, preferivelmente de 30 a 40 μm.

6. Estrutura em camada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o filme compreende pelo menos uma área não adesiva em sua região da borda externa.

7. Estrutura em camada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a camada de emissão compreende uma camada de cobertura distal.

8. Estrutura em camada de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a camada de cobertura é projetada em termos de suas propriedades e espessura, de modo que não possa ser substancialmente penetrada pela radiação α, β e Yemitida pelos radionuclídeos da camada de emissão.

9. Estrutura em camada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a camada de cobertura é um filme de poliéster, um filme de polietileno ou um filme de polipropileno ou uma folha de alumínio laminada com poliéster, polietileno ou polipropileno, com uma espessura de 100 a 200 μm.