MX2013014198A - Estructura de la capa para terapia epidermica con radionuclido. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una estructura de capa para terapia dérmica con radionúclido (braquiterapia) de un paciente que comprende una capa adherente próxima desde la perspectiva del paciente para aplicar la estructura de capa en la superficie de la piel a ser tratada de un paciente; una capa portadora transparente, flexible que desde la perspectiva del paciente se localiza en una dirección distal sobre la capa adherente; y al menos una capa emisora que contiene el radionúclido localizada sobre la capa portadora, la capa adherente y la capa portadora con respecto a sus componentes y grosor se forma de tal manera que son esencialmente transparentes para radiación ß y radiación y. La estructura de capa de acuerdo con la invención es particularmente adecuada para el tratamiento radioterapéutico de carcinoma de célula basal (BCC) y de carcinoma de célula escamosa (SCC). Con la ayuda de la estructura de capa de acuerdo con la invención, las lesiones en la piel geométricamente complejas causadas por un tumor, como aparecen, por ejemplo, en el borde exterior de la aurícula, en el área de los ojos, o a través del pliegue naso-labial, pueden tratarse fácilmente. Al hacer esto, se aplica una dosis de radiación constante sobre la lesión completa según la fuente de radiación en todo lugar está a una distancia igual en la superficie de la piel que se va a tratar.

Description

ESTRUCTURA DE LA CAPA PARA TERAPIA EPIDERMICA CON RADIONUCLIDO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una estructura de capa para terapia dérmica con radionúclido de un paciente de conformidad con la reivindicación 1.

El cáncer de piel es el tipo de cáncer más frecuente que aparece en humanos y en algunos países pertenece hasta al 50% de todos los tipos de tumores. Entre todos los tumores existentes en humanos, el carcinoma de célula basal (BCC, por sus siglas en inglés) es el cáncer más frecuente que aparece dentro de la población. Aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de piel es carcinoma de célula basal . BCC es un tumor de la piel epidérmico maligno localmente invasivo que crece lentamente que tiende a infiltrarse y destruir la fascia. Sin embargo,' la diseminación metastática es muy rara. Al inicio de la enfermedad, el tumor es un nudo translúcido superficial de color cera o gris aperlado. Los tipos más avanzados frecuentemente exhiben ulceraciones, en particular en' sus regiones centrales y en sus bordes. El carcinoma de célula basal puede aparecer en cualquier lugar del cuerpo, ; sin embargo, 90% de las lesiones aparecen en la cara y en la cabeza. El BCC aparece más frecuentemente en paciente de edad Ref. 245250 media o superior de piel clara, que indica una exposición a radiación ultravioleta en su anamnesis, sin embargo, el carcinoma de célula basal también puede aparecer en lunar de la célula basal como se denomina síndrome de Gorlin. Debido a la depleción de la capa de ozono, Australia tiene la mayor aparición de BCC a nivel mundial; en algunas áreas, la incidencia del tumor por año es de hasta 2%.

Si un paciente ha desarrollado BCC, existe un I significativamente incrementado riesgo de además desarrollar i carcinoma de célula basal en otros lugares del cuerpo.' Los estudios han demostrado que el carcinoma de célula basal puede desarrollarse de células multipotentes en la capa basal o de folículos de la piel. Sin embargo, existen diferentes tipos histológicos y clínico-patológicos del carcinoma de célula basal, pero los métodos de diagnóstico existentes no proveen suficiente información con respecto a las características del tumor.

El segundo tumor de piel más común además ' del carcinoma de célula basal es el carcinoma de célula escamosa (SCC, por sus siglas en inglés) . El SCC es una enfermedad epitelial maligna con características morfológicas de la di erenciación de célula escamosa si caracterís icas adicionales que sugieran otro tejido diferenciado. Puede aparecer en cualquier región del cuerpo y también puede desarrollarse en los labios, la vulva y el pene. Por lo general se observa que el carcinoma de célula escamosa surge como un resultado de cicatrices que representan quemaduras o úlceras y aparece como una lesión de sangrado ligeramente superficial. Algunas veces, se desarrolla una ulceración con bordes de tipo cráter gruesos, mientras en otros casos, la lesión está cubierta con capas córneas.

Otras variedades de este tipo de tumor surgen de capa superficial y se conocen en particular como dermatosis Bowen y corresponden a un carcinoma de célula escamosa in situ, que después posiblemente solo después de algunos años pueda llevar a una brecha a través de la capa basal y la penetración del corión y de esta forma a la queratinización del carcinoma de célula escamosa. Una precancerosis para el carcinoma de célula escamosa también denominado eritroplasia de Queyrat que constituye un tipo superficial de SCC in situ en las áreas genitales de hombres y mujeres así como de los labios y la boca. La eritroplasia se caracteriza por alteraciones que están comparativamente fuertemente confinadas, poco infiltradas, brillantes en húmedo o erosivas.

Un tipo particular de carcinoma de célula escamosa es la queratocantoma , que es un tumor en la piel que probablemente se origina de los folículos pilosos.

Finalmente, como un daño inducido por el sol, también aparece la queratosis actínica, también referida como queratosis solar, que en dermatología hoy en día se considera como la forma inicial de carcinoma in situ.

Como ya se mencionó anteriormente, el carcinoma de célula escamosa es la segunda forma de cáncer de piel más común con más de 200,000 nuevos casos por año en E.U.A. No sorprendentemente la enfermedad aparece más frecuentemente en Australia, se ha calculado una incidencia corregida con la edad de 1332 casos por 100,000 habitantes para hombres y 755 casos por 100,000 habitantes para mujeres. En los países Europeos, la incidencia anual del carcinoma de célula escamosa representa 25 casos por 100,000 habitantes.' El carcinoma de célula escamosa de la piel es capaz de convertirse en metástasis en las glándulas linfáticas regionales y frecuentemente se reincide localmente.

La aparición de BCC y SCC surge con el aumento de la edad, partiendo de aproximadamente la edad de 30 y con un pico a la edad de 65 a 70. Las enfermedades aparecen, más frecuentemente en hombres que en mujeres. Ambos tipos de tumores aparecen más frecuentemente en la cara, en el área del cuello, el cuero cabelludo lampiño, manos, hombros, brazos y en la espalda. Los bordes de las orejas y el labio inferior son atacados particularmente muy seguido por estos tipos de cáncer. Las apariencias y las morfologías clínicas de estos dos tipos de tumores son diferentes e incluyen la formación de nodulos, quísticamente ulcerado (úlcera de roedor), superficial, mórfico, (esclerosante), queratítico, y variedades pigmentadas.

La ulceración en particular frecuentemente aparece en grandes tumores que han existido por largo tiempo, o en lesiones agresivas. Los factores de riesgo para ambos tipos de tumores incluyen la exposición al sol, exposición a radiación por ionización, exposición a arsénico, derivados de alquitrán, y radiación UV. También se confirma que los factores de predisposición específicos juegan un papel, tal como inmunosupresión, características físicas, complexión de la piel, cabello rojo o rubio, y color de ojos claro.

A pesar de que el carcinoma de célula basal más bien está caracterizado por un comportamiento no agresivo, que se debe a su comparativamente abajo grado de metástasis de aproximadamente de 0.03 a 0.6% (sin embargo, las metástasis se describen en el tejido subcutáneo, los huesos, el pulmón, el hígado y las glándulas linfáticas en la garganta) , el carcinoma de célula escamosa exhibe un curso claramente más agresivo y su potencial de metástasis aumenta claramente y representa aproximadamente del 2 al 5%. Debido a solamente la examinación macroscópica y morfológica de las lesiones por un dermatólogo experimentado que es muy difícil de realizar, un correcto diagnóstico es de fundamental importancia. Tal diagnóstico sin embargo, solo es posible a través de examen microscópico, histológico y 'citológico que permite la exacta caracterización y clasificación. ' Las muestras tisulares pueden tomarse por escisión quirúrgica, o a través de biopsia utilizando punzones de biopsia adecuados. Algunas veces, un simple examen citológico de la lesión cicatrizada basta para confirmar el supuesto diagnóstico. La epiluminiscenca dermatoscópica, que se utiliza en grandes áreas de la piel para el diagnóstico de lesiones pigmentadas, permite la observación y caracterización de rasgos y la evaluación de las trayectorias vasculares dentro de la lesión. Como regla, la observación de la neoangiogénesis que es una característica de lesiones cancerígenas, proporciona indicaciones útiles para evaluar la extensión y profundidad de la lesión. Debido al alto riesgo de diseminación metastática, la observación con base en el tiempo exacta del paciente es absolutamente requerida.

Los exámenes clínicos requieren un examen de la piel de todo el cuerpo, palpación de las áreas quirúrgicamente tratadas, y un examen de la piel entre las áreas del tumor primario y las glándulas linfáticas revulsivas para la diseminación metastática en tránsito. Las glándulas linfáticas regionales deberán palparse para linfoadenopatía y agrandamientos sospechosos de las glándulas linfáticas deberán examinarse por medio de una biopsia o métodos formadores de imágenes o ambos. Las técnicas formadoras de imágenes que son particularmente útiles sori las que utilizan un tomograma por computadora o un tomograma por computadora en combinación con tomografía de emisión de positrón. Los exámenes que utilizan resonancia magnética proporcionan la mejor resolución para tumores en el tejido blando, particularmente en el área de la cabeza y cuello, y deberán considerarse para clasificación de metástasis que puede aparecer en esas áreas. Si hay glándulas linfáticas sospechosas, el monitoreo de la localización de la glándula linfática y la 1infocintigrafía por medio de coloide 99mTc antes y después de terapia se considera en todos los casos sospechosos. Las características de los tumores primarios que pueden evolucionar dentro del carcinoma de célula escamosa metastático, incluyen un área de superficie de >120 mm2, una profundidad invasiva de >3.2 mm, y una invasión dentro del tejido adiposo, muscular u óseo subyacente.

Los medios de elección primarios a priori son la intervención quirúrgica, bordes de 2 a 4 mm para tumores nodulares bien definidos de hasta un tamaño de 2 cm siendo recomendado. Para tumores mayores de 2 cm, la escisión con un borde de 1 cm o más se propone generalmente, particularmente en el caso de tumores con comportamiento agresivo.

Como una técnica quirúrgica, la cirugía Mohs se ha convertido en el método más prometedor para curación mientras al mismo tiempo conserva el tejido sano. El método consiste en un examen en tiempo real histológico progresivo de 'las secciones tisulares de la lesión durante la cirugía hasta que se obtiene tejido sano.

En todos los casos en donde aparecen tumores en áreas que son difíciles de acceder por intervención quirúrgica, tales como, por ejemplo, orejas, nariz y párpados, los resultados estéticos y funcionales de la escisión quirúrgica por lo general son insatisfactorios . Si la lesión es más bien grande y la piel sana restante no es suficiente para una sutura quirúrgica satisfactoria, es necesario tomar medidas, es inevitable la cirugía plástica y reconstructiva, injertos de piel (usualmente de la piel de las extremidades inferiores o de los glúteos) .

El resultado cosmético de tales medidas, sin embargo, es bastante insatisfactorio . En el caso de que ocurra una recaída dentro del tratamiento de trasplante de piel, el tratamiento de las lesiones se convierte en extremadamente problemático.

Para ambos tipos de tumores, existen terapias estándar tales como curetaje y desecación eléctrica; por lo general se sugiere al paciente cirugía, crio-cirugía y terapia con interferón intralesional .

Mientras tanto, también están disponibles terapias tópicas más nuevas para el tratamiento de casos especiales, tales como, por ejemplo, tumores que aparecen en regiones críticas o en pacientes inoperables que sufren de otras enfermedades sistémicas tales como cardiomiopatía , insuficiencia pulmonar, etc., de tal forma que una intervención quirúrgica bajo anestesia general es contraindicada. Esas formas de terapia incluyen el tratamiento con Imiquimod, un fármaco antivírico e inmunomodulador, que se utiliza para el tratamiento de BCC superficial, queratosis actínica y virus de papiloma humano (Condylomata acuminata) . Tazaroteno, un retinoide, que generalmente se utiliza para el tratamiento tópico de psoriasis, fue propuesto para el tratamiento local de BCC. Además, se propuso una terapia fotodinámica que incluye la aplicación de un agente fotosensible para localización1 del tumor y su posterior activación con luz visible para así causar una destrucción selectiva del tumor. El uso de una crema de Imiquimod como una opción efectiva para el tratamiento de carcinoma de células basal superficial y nodular exhibió un grado de éxito de 89.5% con un chequeo de secuencia de 39 meses en promedio (Vun, Y, Siller G, Australas J Dermatol . 2006, Ago; 47(3): 169-71). El uso de una terapia fotodinámica con Porfimer sódico igualmente se describe.

Además, las terapias fotodinámicas que utilizan cloros de meso-tetra hidroxifenilo (m-THPC) se conocen de la técnica anterior.

Todos los métodos antes indicados de tratamiento médico se utilizan para el tratamiento de BCC pequeño, superficial no recurrente, pero no se indican para el tratamiento de las variedades nodular, cística, infiltrante y mórfica del carcinoma de célula basal .

Además, se han hecho intentos en la técnica anterior para tratar BCC utilizando irradiación con fotón con dosis de 20 a 73 Gy como tratamiento individual o múltiple. En este método de tratamiento, en 95% de los casos de carcinoma en etapa I y II, no ocurrieron recaídas dentro de un período de cinco años. De esta forma, el éxito de una terapia con radiación con respecto a sus grados de cura puede proporcionar resultados comparables como la cirugía micrográfica Mohs, que en esas clases de tumores generalmente se considera como el tratamiento del "estándar de oro" .

La irradiación utilizando métodos convencionales, en particular radioterapia utilizando rayos X o rayos ? externos, debido al poder de penetración de los fotones, no puede recomendarse para el tratamiento de tumores en aquellas áreas en donde la irradiación puede ser muy dañina, por ejemplo, en la cara y los ojos. Además, la radioterapia del carcinoma de célula escamosa con rayos X e irradiación ? tampoco es adecuada como tratamiento prometedor exitoso.

Un primer método muy prometedor para terapia de carcinoma de célula basal y el carcinoma de célula escamosa se describe en Sedda AF, Rossi G, Cipriani C, Carrozzo AM y Donati T, 2008: Dermatological high-dose-rate brachytherapy for the treatment of basal and squamous cell carcinoma, Clinical and Experimental Dermatology, 33, 745-749, así como en EP 2 098 251 Al.

La técnica anterior describe un método terapéutico para el carcinoma de célula basal y el carcinoma de célula escamosa en donde se utilizan rayos ß radioactivos que emiten isótopos, particularmente 188Re.

En el método antes descrito, la lesión en la piel a ser tratada se cubre con una delgada capa de una crema de barrera y sobre la crema de barrera se aplica sobre la capa de crema en la piel una matriz radioactiva de 188Re2S7 en la forma de un coloide que se mezcla vigorosamente con una resina acrílica sintética.

La capa de poliacrilato se endurece sin en encogimiento esencial y, dependiendo del esquema del tratamiento, se deja entre 15 minutos y 3 horas en la lesión a ser tratada.

Posteriormente, la dispersión de resina acrílica de 188renio endurecida se remueve de nuevo manualmente de la lesión.

Al hacer esto, los isótopos de 188Re resultaron en particularmente útiles como 188Re es un emisor mixto de ß-? que tiene un período de vida media de aproximadamente 16.98 horas. Las partículas ß emitidas tienen una energía máxima de aproximadamente 2.12 MeV y una energía promedio de 764 KeV y de esta forma son terapéuticamente activas solamente sobre una corta distancia. La porción de los rayos ? es de aproximadamente 15% de la intensidad de radiación y su energía es de aproximadamente 155 KeV.

Además, la radiación ? es excelentemente adecuada para la detección de posibles contaminaciones radioactivas con 188Re.

De acuerdo con EP 2 098 451 Al resultó que durante los exámenes que la profundidad de penetración de la radiación ß en la epidermis es de aproximadamente 200 a 600 µ???, lo cual, por supuesto, depende de las condiciones histológicas. La actividad de los isótopos ß del emisor1 que se utilizan en terapia de acuerdo con EP 2 098 451 Al, estuvo dentro del intervalo de 3.7 x 10"2 Gbq a 1.85 Gbq en el caso de lesiones más grandes. Además de 188Re también se utilizaron compuestos de 90Y, 32P y 166Ho.

En una base de paciente de 200 diagnósticos histológicamente confirmados de BCC o SCC, como regla en 85% de los pacientes tratados, un solo tratamiento fue suficiente para la completa remisión clínica que se inició después de 3-5 meses.

De acuerdo con un estudio de seguimiento de cuatro años en promedio, se obtuvo un índice global de curas exitosas de hasta 100%.

En consecuencia, la braquiterapia con radiación ß y 188Re en particular, es un método terapéutico prometedor en tales lesiones de BCC y SCC que quirúrgicamente son muy difíciles de manejar y con efectos cosméticamente preocupantes.

Sin embargo, como la dosis requerida para el tratamiento de una lesión específica tiene que calcularse muy exactamente y como las lesiones además por los general se forman geométricamente en una forma compleja, un diferente relleno de crema protectora dio como resultado tomando en cuenta la profundidad de la lesión a ser tratada una variación de lugar a lugar, lo que lleva a la dependencia local de la intensidad de la radiación ß y por lo tanto ' a la exposición ß, como la radiación se debilita más fuertemente en el caso de una mayor cantidad de crema protectora que en áreas de lesión que son más planas y en consecuencia incluyen menos crema protectora o aún exhiben porciones elevadas.

Además, resultó en un problema más de la remoción de la matriz de poliacrilato radioactiva de la superficie de la piel de un paciente como los instrumentos tienen que interferir en la capa de crema entre la capa de poliacrilato y la superficie de la piel, esto algunas veces resultando en grietas en la capa radioactiva con posibles ligeras contaminaciones radioactivas de la capa de crema. Esto lleva a extensos tratamientos de seguimiento en donde la lesión tiene que descontaminarse completamente, lo cual, por un lado, retrasa la curación y, por el otro lado, involucra inconveniencias adicionales al paciente Con base en la técnica anterior de acuerdo con EP 2 089 251 Al, por lo tanto es un objeto de la presente invención sustancialmente salvaguardar la radiación uniforme sobre la lesión completa por lo tanto evitando disminuciones variables de radiación ß en el área de las lesiones en la piel mientras se asegura al mismo tiempo que la capa radioactiva pueda removerse completamente fácilmente de la superficie de la piel de un paciente sin ninguna contaminación .

El objeto se resuelve por las características de la reivindicación 1.

La invención particularmente se refiere a una estructura de capa para terapia dérmica con radionúclido de un paciente, que comprende: una capa adherente próxima desde la perspectiva del paciente para aplicar la estructura de capa en la superficie de la piel del paciente a ser tratada, una capa adherente que consiste en excluir una crema para la piel; y/o gel para la piel; una capa portadora, flexible que desde la perspectiva del paciente se localiza en una dirección distal en la parte superior de la capa adherente; y al menos una capa emisora con radionúclido localizada en la capa portadora; en donde la capa adherente y la capa portadora con respecto a sus componentes y espesor se forman de tal forma que son transparentes para radiación ? y esencialmente para radiación ß. Si se requiere, las capas adherente y portadora con respecto a su material y espesor también pueden formarse tal delgadas como para ser transparentes para radiación , por ejemplo, de 4 a 6 MeV, lo que requiere un espesor de capa claramente por debajo de 50 µp? y densidades de = 1 g/cm3.

En una estructura de capa ventajosa, la capa adherente se forma en la superficie de la piel para asemejarse a la estructura de capa, la capa adherente se forma, por ejemplo, de una película sintética que se puede rociar sobre la piel, en particular un vendaje líquido sobre las bases de poliuretanos , poliacrilatos , especialmente poli (butil metracrilato, metil metacrilato) ; o 2-octil cianoacrilato . Con esta medida se pueden resolver dos problemas al mismo tiempo: por un lado, en la cobertura de la lesión con tal capa adherente separada, la lesión se cierra en la superficie, que también sirve como protección contra infecciones, y, por el otro lado, la capa adherente se utiliza para la alineación y fijación de la capa portadora. La transparencia de la capa adherente y la capa portadora es de gran ventaja como el médico que atiende puede reconocer ambas, la lesión y las marcas en la piel para localizar el área a ser tratada a través de las capas.

Las capas adherentes rociadas típicas tienen un espesor de 1 a 80 µ???, particularmente de 3 a 60 µ??. Las mediciones del espesor sorprendentemente revelaron que el espesor de tales capas adherentes rociadas es comparativamente constante y sujeto a desviaciones meramente menores que son terapéuticamente irrelevantes.

De acuerdo con la estructura de capa de acuerdo con la invención, la capa adherente es localiza en el lado próximo de la capa portadora.

Particularmente en el caso de lesiones en la piel más pequeñas y geométricamente menos demandantes una capa portadora que al mismo tiempo es una capa adherente' ha resultado como ventajosa, la capa portadora que se forma como una capa auto-adherente , por ejemplo, en la forma de una lámina adhesiva que cubre un lado.

Para las capas portadoras de la presente invención en la forma de láminas se considera que tengan un grosor de 15 a 80 um, particularmente de 20 a 60 um, preferiblemente de 30 a 40 µp?. Tales capas portadoras son suficientemente delgadas para esencialmente adaptarse a cualquier geometría compleja de una lesión tal como, por ejemplo, en el área hélice dé una aurícula, en el área de los ojos, o el pliegue naso-labial así el labio exterior e interior de la vulva y en el pene.

Los materiales preferidos para la lámina de la capa portadora se seleccionan del grupo que consiste de: lámina de poliuretano, lámina de poliamida, lámina de poliolefina, en particular lámina de polietileno y de polipropileno. Los materiales sintéticos tienen la ventaja de la biocompatibilidad a pesar de ser esterilizables y disponibles a bajo costo al mismo tiempo. Además, en el espesor de la capa utilizado en la estructura de capa de acuerdo con la invención, se permite que los electrones de la radiación ß pasen a través en una forma virtualmente sin impedimentos.

Para remover la estructura de capa de la superficie de la piel o de la capa adherente, respectivamente, es ventajoso si la lámina de la capa portadora tiene al menos una zona sin fuerza adhesiva en su periferia exterior. Después de la terminación del tratamiento, la lámina de la capa portadora puede fácilmente removerse junto con la capa emisora y posiblemente una capa de cubierta, utilizando fórceps particulares, por ejemplo fórceps de acuerdo con DE 20 2010 005 805 Ul , pueden disponerse apropiadamente.

Típicamente, en la estructura de capa de acuerdo con la invención, la capa emisora es una matriz polimérica, preferiblemente una matriz de poliacrilato a base de agua. Tales matrices poliméricas se conocen del intervalo de colores de poliacrilato y por lo tanto están disponibles con todas las propiedades deseadas tales como color, viscosidad, tiempo de procesamiento, temperatura de curación, etc. Además, no incluyen solventes orgánicos que estresarían al paciente y al personal médico.

De acuerdo con una modalidad preferida, la estructura de capa de la presente invención incluye una capa emisora que contiene un radionúclido seleccionado del grupo que consiste de: emisores ß, en particular 32P, 90Y, 166Ho, 177Lu, y 188Re.

Estos radionúclidos han probado ser muy exitosos en terapia para BCC SCC y además están comercialmente disponibles .

Resultó ser particularmente ventajoso que la capa emisora sea una matriz de poliacrilato incluyendo sulfuro de 188renio homogéneamente diseminado, por ejemplo 188Re2S7. El compuesto forma un coloide y de esta forma asegura una distribución extremadamente homogénea y una dispersión estable al mismo tiempo, de tal forma que una fuente homogénea de radiación está disponible en la capa emisora. Actualmente, aún no se ha aclarado si el sulfuro de renio es exclusivamente provisto como Re2S7, o si los sulfuros posiblemente además en forma mezclada pueden ser provistos.

Por lo tanto, para los propósitos de la presente invención, la fórmula 188Re2S7 también comprende otros posibles sulfuros, también posibles sulfuros mixtos, de renio, que de esta forma se cree caen dentro del alcance de protección de la presente patente/solicitud.

Si se requiere, la estructura de capa puede estar externamente cerrada por una capa de cubierta que se localiza distalmente de la capa emisora, por lo tanto cerrando la capa emisora "en la forma de un emparedado" por medio de la capa portadora y la capa de cubierta. Por el otro lado, esta medida salvaguarda además la protección del personal médico y por otro lado, previene la contaminación accidental a través de pacientes inquietos y descuidados que pueden ponerse en contacto con la capa emisora a través de movimientos imprudentes y de esta forma pueden contaminarse ellos mismos y a la unidad de tratamiento de medicina nuclear.

Típicamente, la capa de cubierta con respecto a su consistencia y espesor se forma de tal manera que es impermeable a radiación OÍ, ß y Y emitida por los radionúclidos de la capa emisora.

Las láminas de poliéster, polietileno o polipropileno o láminas de aluminio laminadas con poliéster, polietileno o polipropileno se han convertido en materiales ventajosos para la capa de cubierta, que preferiblemente tiene un espesor de 100 a 200 µp?.

Preferiblemente, la capa de cubierta se aplica 'a la capa emisora no completamente curada y se adhiere a la capa emisora después de la aplicación.

Con los radionúclidos 32P, 90Y, 166Ho, 177Lu, and 188Re fácilmente disponibles el emisor ß está a la mano. De esta forma, 188Re, por ejemplo, puede generarse por medio de un generador de 188 /188Re bien conocido por un experto en la técnica. Además, 188Re tiene una vida media comparativamente corta de 16.7 h, de tal forma que el desperdicio radioactivo acumulado disminuye rápidamente y no lleva a problemas con su disposición .

La medida de que la estructura de capa de acuerdo con la invención tiene un capa de cubierta en la capa emisora en una dirección distal salvaguarda que la capa emisora que contiene el radionúclido esté virtualmente auto-contenida, de tal forma que después de la remoción no se temerá que haya contaminaciones radioactivas ni por los pacientes ni por el personal médico.

Una capa de cubierta de lámina poliéster, polietileno o polipropileno o cualquier otra lámina de aluminio laminada con poliéster, polietileno o polipropileno con un espesor de 100-200 µ?t? ha resultado como una ventaja particular .

Las ventajas y características adicionales de la presente invención se verán a partir de la descripción de un ej emplo .

Ej emplo Preparación del paciente Antes del tratamiento con el radionúclido seleccionado, 188Re en el ejemplo, la lesión se va examinar por un dermatólogo y se determinará el área a ser tratada.

Esta área después se marca con una pluma afable para la piel .

Tiene que determinarse la superficie del área marcada que se va a tratar con el radionúclido radioactivo. Esto se hace por evaluación asistida por computadora de una fotografía o una exploración del área marcada a ser tratada.

Para el tratamiento, el paciente se coloca en una posición que en su mayor parte haga posible la aplicación horizontal de la matriz líquida, de tal forma que no se corra. Como regla, el paciente yace en una camilla y además se tiene cuidado de que la posición sea confortable para el paciente que él/ella tenga que permanecer en la posición durante 1-3 horas.

La dosis ß de radiación del radionúclido seleccionado, es decir 188Re en este caso, se calcula utilizando métodos conocidos per se.

Antes del tratamiento, la lesión de la piel a ser tratada se limpiará y drenará. Cualquier costra posible existente se removerá cuidadosamente. Además, la lesión no debe sangrar ni suministrar secreciones. En el caso de que ocurra sangrado, se utilizarán medidas hemostáticas adecuadas que son conocidas per se.

Se aplica un vendaje líquido sobre las bases de poliuretano directamente en la lesión de la piel y la capa circundante como capa adherente. Posteriormente, se tiene que esperar unos cuantos segundos hasta que ya no se detectan más solventes .

Las mediciones en tales capas adherentes rociadas has demostrado que tienen un espesor en el intervalo de 3-60 µp? y, en contra de las expectaciones generales, exhiben comparativamente pequeñas desviaciones en el espesor de la capa .

Se aplicó una lámina de poliuretano transparente de aproximadamente 35 µ?t? de espesor, muy delgada, estéril a la porción de la piel con la capa adherente se presiona cuidadosamente. La lámina de poliuretano sirve como una capa portadora. La lámina de la capa portadora se adhiere a la capa adherente y de esta forma se fija. La sustancia y el espesor en un intervalo de ]im de dos dígitos hace posible que la lámina portadora se adapte a lesiones geométricas aún más complejas, tales como en el borde de la aurícula Hélice b en el pliegue naso- labial, en un forma sin pliegues mientras al mismo tiempo se asegura que la distancia de la superficie de la lesión (lado del paciente) al lado próximo de la capa emisora sea esencialmente igual. Esto asegura una dosis igual de radiación para todas las áreas de la lesión a tratar. j La lámina de la capa portadora se adhiere a la piel de tal forma existen áreas sueltas en el borde que no están atadas a la capa adherente, de tal forma que la lámina de la capa portadora puede sujetarse con la ayuda de fórceps específicamente configurados (tal como la herramienta descrita en el modelo utilitario de Alemania DE 20 2010, 005 805 Ul) y en la estructura general de la capa puede removerse de la capa adherente y por lo tanto de la lesión. La capa portadora deberá ser considerablemente más grande que la lesión, de tal forma que la piel circundante está completamente cubierta por la lámina.

Preparación del Tratamiento El agente radioactivo, 188Re en el presente caso, se suministra de una planta correspondiente físico-nuclear en una denominada carpule diseñada como artículo desechable y cargada con un volumen de 0.3 mi cada una, con actividades de hasta 2.2 GBq por carpule en el momento del suministro al hospital. Debido a la claramente baja vida media del 188Re de aproximadamente 16.7 horas el fabricante correspondientemente tiene que calibrar más alto para así asegurar la cantidades de radioactividad en el sitio de aplicación.

El suministro se efectúa en un envase transparente blindado y las carpules se toman solamente un poco antes de la aplicación. La carpule por sí misma contiene 188Re en la forma de un 188Re2S7 como una dispersión en una suspensión de matriz a base de acrilato-agua-Ti02 como un coloide que tiene un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 500 nm en el presente ejemplo.

Antes de la extracción de la mezcla radioactiva de la carpule, la carpule se mezcla de nuevo. Para este propósito, la carpule contiene un elemento mixto hecho de metal que impulsado desde afuera se mueve hacia arriba y hacia abajo dentro de la carpule, de tal forma que todos los componentes de la matriz, particularmente las partículas de Ti02 y 188Re, se mezclan entre sí.

Posteriormente, se carga un aplicador de acuerdo con DE102009054388 conocido per se con cada carpule. El siguiente paso incluye la determinación de la cantidad actual de radioactividad contenida en la carpule cargada en el momento de la aplicación. La actividad en el momento de la aplicación se determina mediante un método de sustracción simple (medición de la actividad de la carpule antes del tratamiento, misma medición después del tratamiento, la actividad resultante de la medición de la diferencia de esta forma se utiliza para tratar al paciente y su lesión) .

En particular, el aplicador con la carpule insertada se mide en un medidor de actividad específico. En el ejemplo, el medidor de actividad es una cámara de ionización de tipo cavidad específico de MED Medizintechnik Dresden GmbH. Después de la medición, el aplicador y la carpule están listos para el tratamiento. ; Tratamiento - Aplicación de la matriz de la capa emisora La carpule se activa para el tratamiento en donde la cabeza de la carpule se presiona con el aplicador. La carpule de esta forma se empuja y una aguja perfora a través de diafragman que previamente retuvo el contenido radioactivo.

Después de mover la funda de la carpule, se inicia el tratamiento. El médico que atiende disemina la lámina de la capa portadora sobre la piel en el área previamente marcada de la lesión de la piel con la matriz : de poliacrilato, de tal forma que el área completa se cubre uniformemente para por este medio formar la capa emisora que contiene 188Re2S7. El aplicador se forma de dos partes, una parte siendo formada como una pluma gruesa para así facilitar el manejo. Además, se provee un protector a la mano que protege al médico contra la radiación radioactiva. La dosis de la matriz y la cantidad radioactiva se hacen en la segunda parte del aplicador.

La matriz de poliacrilatos que contienen 188renio de la capa emisora se endurece dentro de 10 a 20 minutos sin esencialmente encogerse. Posteriormente a la aplicación de la capa emisora, se aplica una lámina de aluminio laminada con poliéster que tiene un espesor de aproximadamente 100 pm en la capa emisora aun ligeramente húmeda en su extremo distal, que de esta forma se adhiere a la matriz de poliacrilato.

Cuando la superficie a ser tratada se cubre y se termina la aplicación, la funda se coloca en la carpule de nuevo. A continuación, la actividad de la carpule en el aplicador se determina de nuevo con la ayuda del medidor de actividad específico antes indicado. La cantidad radioactiva aplicada de 188Re puede determinarse de la diferencia de las mediciones de actividad. Con la actividad aplicada y el 'área cubierta, se puede calcular la duración del tratamiento. Como regla, la duración del tratamiento es de entre 1 a 3 horas.

Las Tablas 1 a 4 sirven como una guía para la duración del tratamiento como una función de la superficie del área de la piel a ser tratada.

Tabla 1: Tiempo de aplicación sobre las bases de una dosis de energía de 50 Gy para una profundidad de penetración requerida de 300 µt? Tabla 2: Tiempo de aplicación sobre las bases de una dosis de energía de 50 Gy para una profundidad de penetración de 400 um Tabla 3: Tiempo de aplicación sobre las bases de una dosis de energía de 50 Gy para una profundidad de penetración de 500 im Tabla 4: Tiempo de aplicación sobre las bases de una dosis de energía de 50 Gy para una profundidad de penetración de 600 µp? En el tratamiento de grandes lesiones ha resultado que para el propósito de una mínima exposición del paciente a la radiación y un eficiente tratamiento al mismo tiempo, es suficiente reducir los tiempos de tratamiento según comparado con áreas más pequeñas a ser tratadas. Como se verá de las tablas 1 a 4 anteriores, una reducción en el tiempo de radicación de aproximadamente 12% en una lesión con una superficie de aproximadamente 10 cm2 según comparado con una con solamente 1 cm2 ha resultado ser favorable.

En el ejemplo de una lesión en la piel con una superficie de aproximadamente 3 cm2 histológicamente diagnosticada como carcinoma de célula basal del área naso-labial, la duración del tratamiento fue de aproximadamente 55 minutos (dosis de energía de 50 Gy para una profundidad de penetración de 600 µ??, radioactividad específica [MBq/ cm ]188Re, el volumen aplicado fue de aproximadamente 30 µ?) .

Después de la aplicación, la carpule se dispone en un envase de desperdicios adecuadamente blindado. Debido a la baja vida media de 16.7 horas la radioactividad de 188Re disminuye dentro de aproximadamente 10 días.

Remoción de la capa emisora Después de una duración de tratamiento de 55 minutos, la lámina de la capa portadora en la lesión de la piel con la capa emisora aplicada y mientras tanto secada que fue provista con una lámina de revestimiento, se exfolia de la piel del paciente utilizando fórceps largos y posteriormente se dispone en un envase de desperdicios blindado.

La piel del paciente se limpia después del tratamiento y se examina para residuos de radiación.

Tomando en cuenta la estructura de capa de acuerdo con la invención que consiste de la capa adherente - capa portadora - capa emisora, no se detectó contaminación radioactiva en ninguno de los aproximadamente 500 casos de tratamiento.

Como un posible efecto secundario, podría observarse una ligera precipitación (rush) en el área tratada en algunos pacientes. Después de exámenes a las 2, 4 y 12 semanas y posteriormente dentro de un retraso de tiempo de seis meses, 85% de los casos se curaron sin requerir tratamiento adicional .

Meramente en unos cuantos casos es necesario llevar a cabo un segundo, y muy raramente, un tercer tratamiento de seguimiento, que entonces llevará al éxito.

Los estudios de seguimiento de hasta 44 meses después del primer tratamiento mostraron la cura de BCC y SCC de 85 a 90%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Estructura de la capa para terapia epidérmica con radionúclido de un paciente, que comprende: una capa adherente próxima desde la perspectiva del paciente para aplicarla en estructura de la capa en la superficie de la piel del paciente, una capa adherente que consiste de una crema para la piel y/o gel para la piel se excluyen; una capa portadora transparente, flexible que desde la perspectiva del paciente se localiza en una dirección distal en la parte superior de la capa adherente; y al menos una capa emisora que contiene el radionúclido localizado en la capa portadora; en donde capa adherente y la capa portadora, con respecto a sus componentes y grosor se forman de tal manera que son esencialmente transparentes para radiación a, ß y ?, en donde la capa adherente se forma en la superficie de la piel antes del ensamble de la estructura de capa, y en donde la capa adherente se forma de una película sintética que se rocía sobre la superficie de la piel, caracterizada porque la película sintética se forma de un vendaje líquido sobre las bases de poliuretanos , poliacrilatos , especialmente poli(butil metacrilato, metil metacrilato) ; o 2-octil cianoacrilato; que la lámina de la capa portadora (??) se selecciona del grupo que consiste de: lámina de poliuretano, lámina de po.liamida, lámina de poliolfeina, en particular lámina de polietileno y polipropileno, y en que la capa emisora es una matriz de poliacrilato a base de agua incluyendo sulfuro de 188renio homogéneamente diseminado, particularmente 188Re2S7.

2. La estructura de capa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa adherente rociada tiene un grosor de 1 a 80 µp?, en particular, de 3 a 60 µt?.

3. La estructura de capa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa adherente se localiza en el lado próximo de la capa portadora.

4. La estructura de capa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa portadora al mismo tiempo es una capa adherente, la capa portadora estando formada como una capa auto-adherente .

5. La estructura de capa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la capa portadora se forma como una lámina que tiene un grosor de 15 a 80 µp?, particularmente de 20 a 60 µp?, preferiblemente de 30 a 40 µp?.

6. La estructura de capa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la lámina de la capa portadora en su periferia exterior tiene al menos una zona sin fuerza adhesiva.

7. La estructura de capa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la capa emisora distalmente tiene una capa de cubierta.

8. La estructura de capa de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la capa de cubierta con respecto a su consistencia y grosor se forma de tal manera que es esencialmente impermeable a la radiación a, ß y y emitida por los radionúclidos de la capa emisora.

9. La estructura de capa de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la capa de cubierta es de lámina de poliéster, polietileno, o polipropileno ó una lámina de aluminio laminada con poliéster, polietileno o polipropileno que tiene un grosor de 100 a 200 µp?.

10. El método para aplicar una estructura de capa para terapia epidérmica con radionúclido de un paciente, caracterizado porque comprende: una capa adherente próxima desde '¦ la perspectiva del paciente para aplicar la estructura de capa en la superficie de la piel del paciente a ser tratada, una capa adherente que consiste de una crema para la piel y/o gel para la piel se excluyen; una capa portadora transparente, flexible que desde la perspectiva del paciente se localiza en una dirección distal en la capa adherente; y al menos una capa emisora que contiene el radionúclido localizado en la capa portadora; en donde capa adherente y la capa portadora con respecto a sus componentes y grosor se forman de tal manera que son esencialmente transparentes para radiación a, ß y ?, en donde la capa adherente se forma en la superficie de la piel antes del ensamble de la estructura de capa, y en donde la capa adherente se forma de una película sintética que se rocía sobre la superficie de la piel.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la película sintética que se rocía se forma de un vendaje líquido sobre las bases de poliuretanos , poliacrilatos , especialmente poli(butil metacrilato, metil metacrilato) ; o 2-octil cianoacrilato .