BR112013028221B1 - Composição para tratamento de distúrbios autoimunes, seu uso e seu método de preparação - Google Patents
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Abstract
composição para tratamento de distúrbios autoimunes e métodos da mesma. a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo trigoneosídeo ib e vicenina-1 para tratamento e gerenciamento de doença de goodpasture, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritematoso, e trombocitopenia idiopática púrpura. a presente invenção também refere-se a um método para obtenção da dita composição a partir de trigonella foenum-graecum.
Description
[0001] A presente invenção se refere a uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 e ao método de obtenção de dita composição. A presente invenção ainda se refere à aplicação da composição para tratamento e gerenciamento de distúrbios autoimu- nes como doença de Goodpasture, Glomerulonefrite, Artrite Reuma- toide, Lupus Sistêmico Eritematoso e Trombocitopenia Idiopática Púrpura.
[0002] Distúrbios autoimunes como doença de Goodpasture, GLomerulonefrite, Artrite Reumatoide, Lupus Sistêmico Eritematoso e Trombocitopenia idiopática púrpura demonstram excessiva produção de autoanticorpo que podem causar severos danos para células, tecidos, órgãos, etc. Estas doenças são caracterizadas por perda de tolerância do corpo na direção de autoantígenos e subsequente ativação de respostas imunes conduzindo a dano. Predisposições hereditárias e fatores ambientais são causas predominantes destas doenças.
[0003] Doença de Goodpasture e glomerulonefrite são caracterizadas pela deposição de anticorpos ao longo de membrana de base glomerular (GBM) nos rins resultando em glomerulonefrite extracapilar. Estas doenças são comumente chamadas como doenças de membrana de base anti-glomerular (anti-GBM). Pacientes sofrendo de doenças anti-GBM têm somente 10% de chance de sobrevivência renal. Doença de Goodpasture é uma doença rara ocorrendo em uma em um milhão de pessoas. Dano de rim mediado por autoanticorpo é o conceito primário em doença de Goodpasture. Alguns pacientes também desenvolvem hemorragia pulmonar, entretanto, o dano causado aos pulmões por anticorpos anti-GBM não é permanente e raramente fatal quando comparado ao dano para os rins.
[0004] Tratamento existente para doença de Goodpasture ou glo- merulonefrite inclui plasmaferese ou procedimento de troca de plasma que elimina anticorpos anti-GBM circulantes a partir do sangue. Risco de exposição a produtos de sangue, hematoma, reação de transfusão, e doenças transmitidas por transfusão são principais complicações que são associadas com plasmaferese. Outras opções de tratamento incluem administração de agentes imunossupressivos como corticoste- roides e ciclofosfamida que são prescritos para gerenciar progressiva insuficiência de rins e sangramento nos pulmões. Estas drogas suprimem respostas imunes em uma maneira não específica e aumentam a chance de pacientes terem infecções oportunistas. Atual linha de tratamento para doenças anti-GBM não controla completamente a doença. Progressão da doença para insuficiência de órgão de estágio final aumenta o risco de mortalidade.
[0005] Artrite reumatoide (RA) é uma doença progressiva, crônica afetando cerca de 1% da população do mundo, que é mediada através de autoanticorpos. Similar à doença de Goodpasture, RA é caracterizada por perda de tolerância do corpo na direção de autoantígenos e subsequente ativação de respostas imunes conduzindo a dano de tecido. Produção de autoanticorpo alvejando a membrana sinovial, cartilagem, e junta de osso subjacente define patogênese de RA. Deformação das juntas resulta em severa incapacidade e reduzida qualidade de vida. Sintomas comuns incluem dor nas juntas, rigidez e intu- mescimento de juntas, incapacidade de movimento, fraqueza muscular, febre e sensação geral de mal-estar. Aumentados níveis de proteína reativa-C e fator reumatoide no sangue são indicadores diagnósticos de RA. Tratamentos existentes para RA incluem drogas antirreu- máticas de modificação de doença (DMARDs) como hidróxi cloroqui- na, imunossupressores como azatiprina, corticosteroides, inibidores de COX-2 seletivos, NSAIDs, e analgésicos para alívio sintomático. Uso crônico de analgésicos, NSAIDs causa úlceras e tem baixa tolerância com maioria de pacientes e inibidores de COX-2 seletivos são associados com toxidez cardíaca.
[0006] Imunossupressores são a principal linha de tratamento par5a RA. Como discutido anteriormente, estas drogas suprimem resposta imune em uma maneira não específica e originam complicações ameaçando a vida. Drogas biológicas como inibidores de TNF, a saber, adalimumabe,etanercepte, infliximabe, etc., antagonistas de receptor IL-1, a saber, Anakinra e anatagonistas de receptor IL-6, a saber, tocilizumabe são amplamente usados em tratamento de RA. Estas drogas são designadas para afetarem caminhos bioquímicos que causam inflamação de junta e dano de junta através de atuação como antagonistas dos receptores de citocina. Uma maior desvantagem de compostos biológicos é que com uso crônico os pacientes se tornam refratários a estas drogas e a eficácia de tratamento declina. Devido ao perfil de toxidez, muitas destas drogas são recomendadas somente para pacientes que não respondem a outros tratamentos RA.
[0007] Lupus sistêmico eritematoso (SLE) é um distúrbio autoimu- ne multissistema que é clinicamente diagnosticado nas bases de características como dor de junta, febre, fadiga, lesões de pele, fotos- sensibilidade, dor de tórax, perda de cabelo, ferimentos bucais, etc., suportadas por verificações de autoanticorpo no sangue e excessiva proteína de soro na urina. Insuficiência de rins é uma das principais complicações de SLE. Mais de 50% de pacientes de SLE desenvolvem insuficiência renal devido a deposição de anticorpos nos gloméru- los e requerem diálise ou transplante de rins. Outras complicações mediadas por autoanticorpo incluem dano para os pulmões, coração, anemia hemolítica, trombocitopenia, disfunção cerebral, etc. Opções de tratamento existentes para SLE incluem NSAIDs, agentes antimalá- ria, corticosteroides e methothrexate para alívio de manifestações cutâneas e músculo - esqueleto. De acordo com a USFDA, a corrente linha de tratamento para SLE têm questões como doença incompletamente controlada, progressão para insuficiência de órgão de estágio - final e efeitos colaterais debilitantes (Guia para Indústria: Lupus sistêmico eritematoso - Desenvolvimento de Produtos Médicos para Tratamento, Junho de 2010).
[0008] Trombocitopenia idiopática púrpura (ITP) é um distúrbio de sangramento causado por drástica redução em plaquetas. ITP pode ser disparada por infecções, distúrbios imunes como SLE, certas drogas, gravidez, etc. Embora o exato mecanismo de patogênese de ITP ainda não seja claro, ITP é grandemente atribuída à destruição de plaquetas por anticorpos antiplaquetas uma vez que mais que 50% de pacientes de ITP testam positivos para anticorpos associados com plaqueta (Gernsheimer, 2009). Opções de tratamento existentes para ITP incluem (i) drogas como corticosteroides e imunoglobulina intravenosa que interferem com depuração de plaquetas revestidas com anticorpo; (ii) imunossupressão de célula-T não específica por drogas como azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina; (iii) micofenolato de mofe- til e compostos biológicos como rituximabe que interferem com síntese de anticorpo; (iv) procedimentos de plasmaferese e esplenectomia que limpam anticorpos antiplaquetas circulantes; (v) crescente contagem de plaqueta através de transfusão de plaqueta e transplante de medula óssea, etc. Todas as opções de tratamento acima têm potenciais efeitos colaterais como supressão de imunidade, exposição a produtos de sangue com risco de reações de transfusão e/ou doenças transmitidas por transfusão e hematoma.
[0009] Com as desvantagens de opções de tratamento existentes para distúrbios autoimunes como doença de Goodpasture, Glomerulo- nefrite, Artrite Reumatoide, Lupus Sistêmico Eritematoso, Trombocito- penia idiopática Púrppura, etc., é essencial para companhias de drogas pesquisar e desenvolver tratamento mais efetivo com menores efeitos colaterais para resolução destas doenças de ameaça à vida, crônicas.
[00010] A Patente US 6080401 por Malireddy S. Reddy et al., descreve uso de uma composição consistindo em misturas de várias ervas uma das quais Trigonella foenum-graecum, junto com misturas de várias preparações pró-bióticas para tratamento de uma ampla variedade de doenças, a saber, anemia, artrite, constipação, depressão, diabetes, dispepsia, hemorroidas, hepatite, hipertensão, impotência, sobre peso, doença periodontal e combinações das mesmas.
[00011] A Patente US 5707631 por Chaim Lieberman mostra for- maulação de composição herbácea consistindo em Trigonella foenum- graecum, Syzygium aromatium fruit, Allium sativum bulb, casca de Cinnamon zeylanicum, raiz der Saussurea costus e broto de Euphorbia lathyrus para uso em diminuição de colesterol, tratamento de artrite, pressão de sangue e mal de Alzheimer. Entretanto, este documento Patente não mostra qualquer evidência que possa ser entendida e praticada por aqueles versados na técnica com relação a qualquer ação desta composição em artrite nesta Patente.
[00012] Chopra et al. (2010) recentemente publicou uma composição poli-herbal compreendendo extrato de Trigonella foenum-graecum (Feno-grego) junto com extratos de Boswellia serrata (Salai Guggul), Linum usitatissimum (Semente de linho), Camelila sinensis (chá verde), Curcuma longa (Cúrcuma), Tribulus terrestris (Gokshur), e Piper nigrum (Pimenta preta) usada para tratamento de RA.
[00013] Khan et al. (2011) avaliaram clinicamente uma composição de ervas compreendendo Nigella sativa, Withania somnifera, Smilax china, Apium graveolens, Trigonella foenum graecum, Zingiber officinale e Colchicum autumnale para tratamento de Artrite Reumatoide.
[00014] Toda a técnica anterior discutida acima mostra composição consistindo em várias ervas e é difícil estabelecer que a Trigonella foe- num-graecum está contribuindo para os efeitos benéficos reivindicados.
[00015] Trigonella foenum-graecum ou feno-grego é mais comumente usada em medicina tradicional. Extratos de sementes de feno-grego são investigados para tratamento de várias doenças como diabetes, gota, úlceras de estômago, diarreia, constipação, etc. Ahmadiani et al. (2001) estudou a atividade anti-inflamatória e antipirética de feno-grego. Vyas et al. (2008) mostraram que o extrato de sementes de feno-grego tem atividades analgésicas e anti-inflamatórias. Estes estudos não ilustram ou ensinam específicos componentes ou composição química em sementes de feno-grego que contribuam para as atividades reivindicadas.
[00016] Sementes de feno-grego são compostos por muitas substâncias químicas, por exemplo, alcaloides como Trigonelina, Gentiani- na, Carpaína, Colina; aminoácidos como 4-hidróxi isoleucina, histidina, lisina, atginina; flavanoides - luteolina, quecetina, vitexina, isovitexina, orientina, isoorientina, vicenina-1, vivenina-2; saponinas furostanol - triogenelosídeo C, Trigofoenosídeos, Trigoneosídeos, Fenugrin B; sa- poninas spirostanol - Graecuninas, Fenugreekine; Sapinogênios - Diosgenina, Yamogenina, Yuccagenina, Lilagenina, Tigogenina, Neoti- gogenina, Gitogenina, Neogitogenina, Sarsasapogenina, Smilagenina; Antocianinas; Fibra - Goma; outros componentes fenólicos - Trigo- coumarina, Scopoletina, Clorogênico, caféico e ácidos p-coumáricos; Lipídeos; Vitaminas e traços de elementos inorgânicos.
[00017] A principal modalidade da presente exposição é uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 para tratamento de distúrbios autoimunes tais como doenças de Goodpasture, Glo- merulonefrite, e Artrite Reumatoide. A novidade e inventividade desta exposição residem Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1. Trigoneosídeo Ib foi reportado como uma das muitas saponinas furostanol presentes em sementes de feno-grego. A estrutura de Trigonesoide Ib é mostrada na Figura 1. Yoshikawa et al. (1997) e Murakami et al. (200) caracterizaram todos os Trigoneosídeos presentes em feno-grego e reportaram dados de 13C NMR, 1H NMR, e [α]D para estas moléculas. Trigoneosí- deo Ia, Ib e XIb são isômeros estruturais com peso molecular de 906 com comparáveis dados NMR e diferentes dados [α]D. Identificação de específico isômero pode ser realizada usando hidrólise ácido em que Trigoneosídeo Ia rende uma neogitogenina, Trigoneosídeo Ib rende uma gitogenina e Trigoneosídeo XIb rende uma L-rhamnose.
[00018] Muitos glicosídeos flavonoides estão presentes em semente de feno-grego, a saber, vitexina, isovitexina, orientina, isoorientina, vicenina, etc. Estes flavonoides foram investigados para várias atividades fisiológicas como antioxidante, antitireoide, antiapoptótica, anti- inflamatória, antinociceptiva, anxiolítica, etc. A presente exposição é relacionada a um dos glicosídeos flavonoides Vicenina-1. A presença de vicenina-1 em feno-grego é reportada por Wagner et al. (1973). A estrutura de vicenina-1 mostrada na Figura 2. Outras espécies de plantas contendo vicenina-1 são Linum usitatissimum, Tragopogon porrifolius e Triticum aestivum. Sato et al. (2010) mostraram um método de síntese de Vicenina-1 e proveram dados comparativos de 13C NMR para Vicenina-1 obtida naturalmente e sintética.
[00019] Da mesma maneira, a presente exposição se refere a uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 opcionalmente junto com pelo menos um excipiente aceitável; um método de preparação de uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vi- cenina-1 opcionalmente junto com um excipiente, o dito método compreendendo: a) obtenção de flocos de sementes de Trigonella, b) extração de sementes de Trigonella em flocos com uma mistura de solventes seguido por filtração e concentração para obter uma massa semissólida, c) dissolução de massa para obter uma solução clara, d) extração em con- tracorrente de solução clara com n-butanol para obter uma solução com-preendendo uma camada aquosa e camada de butanol, e) passagem de camada aquosa através de resina de troca de íons e coluna adsorvente para obter um eluente compreendendo o Trigoneosídeo Ib e a Vicenina- 1, f) purificação de eluente para obter pulverizado de escoamento livre e g) opcionalmente adição de pelo menos um excipiente para obter a composição; e um método de tratamento de distúrbios autoimunes , o dito método compreendendo atos de administração de uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 opcionalmente junto com pelo menos um excipiente, a um sujeito em sua necessidade.
[00020] A Figura 1 mostra estrutura de Trigoneosídeo Ib.
[00021] A Figura 2 mostra estrutura de Vicenina-1.
[00022] A Figura 3 mostra cromatografia de HPLC de 46% de Tri- goneosídeo Ib e 6% de Vicenina-1.
[00023] A Figura 4 mostra cromatografia HPLC de 76% de Trigo- neosídeo Ib e 15% Vicenina-1.
[00024] A Figura 5 mostra cromatografia HPLC de 91% de Trigo- neosídeo Ib e 5% Vicenina-1.
[00025] A Figura 6 mostra imagens histopatológicas de rim de glo- merulonefrite induzida em ratos; (direita) grupo controle GBM; (Esquerda) GBM + grupo Composição Teste (75 mg/kg); (1) espaço de formação de urina, (2) destruição de glomérulos; (3) intumescimento tubular; (4) moldes tubulares; (5) infiltração celular; (6) reação imuno- lógica de glomerulonefrite.
[00026] A presente exposição se refere a uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 opcionalmente junto com pelo menos um excipiente.
[00027] Em uma modalidade da presente exposição, o Trigoneosí- deo Ib varia em concentração de cerca de 40% (peso/peso) a cerca de 90% (peso/peso) e Vicenina-1 varia em concentração de cerca de 1% (peso/peso) a cerca de 20% (peso/peso).
[00028] Em uma outra modalidade da presente exposição, o Trigo- nosídeo Ib e a Vicenina-1 são obtidos de uma planta Trigonella foe- num-graecum.
[00029] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, o excipiente é selecionado de um grupo compreendendo agentes de granulação, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes desinte- grantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, material celulósico e agentes de esferonização ou qualquer combinação dos mesmos.
[00030] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a composição é formulada em formas de dosagem selecionadas de um grupo compreendendo comprimido, cápsula, trociscos, losangos, pulverizado, xarope, solução, aerossol, suspensão, pulverizados ou grânulos dispersáveis, emulsão em cápsulas de gel duras ou macias, xaropes, elixires, linimentos, pomada, emplastro de pele, fitocêuticos, nutracêuticos e material alimentício.
[00031] A presente exposição também se refere a um método de preparação de uma composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 junto com pelo menos um excipiente, o dito método compreendendo ato de:a. obtenção de flocos de sementes de Trigonella;b. extração de sementes de Trigonella em flocos com uma mistura de solventes seguido por filtração e concentração para obter uma massa semissólida;c. dissolução de massa para obter uma solução clara; d. extração em contracorrente de solução clara com n- butanol para obter uma solução compreendendo uma camada aquosa e camada de butanol;e. passagem de camada aquosa através de uma resina de troca de íons e coluna adsorvente para obter um eluente compreendendo o Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1;f. purificação de eluente para obter o pulverizado de esco-amento livre; eg. opcionalmente adição de pelo menos um excipiente para obter a composição.
[00032] Em uma modalidade da presente exposição, as sementes são feitas flocos para um tamanho variando de cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, mais particularmente 2 mm.
[00033] Em uma outra modalidade da presente exposição a mistura solvente compreende um álcool alifático e água em razão de cerca de 1:1 a cerca de 9:1 mais particularmente 4:1.
[00034] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, o álcool alifático é selecionado de um grupo compreendendo álcool metí- lico, álcool etílico, álcool propílico, e álcool isopropílico ou qualquer combinação dos mesmos.
[00035] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a massa foi dissolvida em água deionizada.
[00036] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a purificação é realizada para obter o Trigoneosídeo Ib tendo uma pureza variando de cerca de 90% a cerca de 95% e a Vicenina 1 tendo uma pureza variando de cerca de 90% a cerca de 95%.
[00037] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a purificação compreende etapas de tratamento do tampão seguido por tratamento com álcool ou ácido e concentração para obter pulverizado de escoamento livre purificado.
[00038] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a concentração é realizada em uma temperatura variando de cerca de 40oC a cerca de 80oC, mais particularmente cerca de 50oC.
[00039] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a composição tem o Trigoneosídeo Ib variando em concentração de cerca de 40% (peso/peso) a cerca de 90% (peso/peso) e a Vicenina-1 variando em concentração de cerca de 1% (peso/peso) a cerca de 20% (peso/peso).
[00040] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, os excipientes são selecionados de um grupo compreendendo agentes de granulação, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes desin- tegrantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizan- tes, agentes de revestimento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, material celulósico e agentes de esferonização ou qualquer combinação dos mesmos.
[00041] A presente exposição também se refere a um método de tratamento de distúrbios autoimunes , o dito método compreendendo atos de administração de uma composição compreendendo Trigoneo- sídeo Ib e Vicenina-1 opcionalmente junto com pelo menos um excipi- ente, a um sujeito em sua necessidade.
[00042] Em uma modalidade da presente exposição, o distúrbio au- toimune é selecionado do grupo compreendendo doença de Goodpasture, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritematoso, e trombocitopenia idiopática púrpura.
[00043] Em uma outra modalidade da presente exposição, o sujeito é um animal ou ser humano.
[00044] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a composição é administrada em dosagem diária variando de cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg em animal e cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg em ser humano.
[00045] A presente exposição também é relacionada ao uso de uma composição compreendendo 40-90% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-20% (peso/peso) de Vicenina-1 em tratamento de doença de Goodpasture, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritema- toso e trombocitopenia idiopática púrpura através de prevenção de dano mediado por autoanticorpo para os órgãos. O método de chegada em uma específica composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 a partir de sementes de feno-grego não é conhecido na técnica. A característica única do método mostrado na presente exposição está na extração de uma composição compreendendo especificamente Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1. Ainda purificação é realizada para obter Trigoneosídeo Ib 90-95% purificado e Vicenina-1 95% pura para caracterização estrutural e padronização da composição.
[00046] Em uma outra modalidade da presente exposição, Trigo- neosídeo Ib tem peso molecular de 906 e fórmula química de C44H74O19.
[00047] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, Vicenina-1 tem peso molecular de 564 e uma fórmula química de C26H28O14.
[00048] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a dita composição é obtida da planta Trigonella foenum graecum.
[00049] Em uma outra modalidade da presente exposição, a composição está em uma forma selecionada do grupo compreendendo comprimido, cápsula, trociscos, losangos, pulverizado, xarope, solução, aerossol, suspensão, pulverizados ou grânulos dispersáveis, emulsão em cápsulas de gel duras ou macias, xaropes, elixires, linimentos, pomada, emplastro de pele, fitocêuticos, nutracêuticos e materiais alimentícios.
[00050] A presente exposição também é relacionada a um método da extração e purificação de composição compreendendo Trigoneosí- deo Ib e Vicenina-1 a partir de Trigonella foenum-greacum e as etapas de método compreendendo O seguinte:a. extração de uma solução clara através de retirada de gordura e remoção de compostos nitrogenosos como alcaloides, ami- noácidos; eb. passagem de solução clara através de resina macropo- rosa de troca de cátions e coluna adsorvente para eluir Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1; contração de eluente e ainda purificação.
[00051] Em uma modalidade da presente exposição, a composição varia de 40-90% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-20% (peso/peso) de Vicenina-1.
[00052] Em uma outra modalidade da presente exposição, uma vez que Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 são extraídos de semente de feno- grego, é implicado que a composição pode compreender material celulósico contendo moléculas benignas de semente de feno-grego em pequenas proporções como visto a partir de resultados de HPLC (Figuras 3-5).
[00053] Em uma outra modalidade da presente exposição, a extração de solução clara de Trigonella foenum-greacum em etapa (a) consiste nas seguintes etapas:i. formação de flocos de semente de feno-grego;ii. extração de flocos de semente com solvente;iii. filtração de extrato para obter uma solução clara;iv. concentração de solução clara sob vácuo para obter uma massa semissólida;v. dissolução de massa concentrada para obter uma solução clara;vi. extração em contracorrente de solução clara com n- butanol para remover matéria graxa.
[00054] Em uma modalidade da presente exposição, o solvente usado na etapa (b) é uma mistura de água e álcool selecionado do grupo compreendendo álcool metílico, álcool etílico, álcool propílico, e álcool isopropílico, em uma razão variando de 1:1 a 9:1, e preferivelmente 4:1.
[00055] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a extração é realizada por um período de tempo variando de cerca de 8 horas a 12 horas, e preferivelmente cerca de 10 horas.
[00056] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a extração é realizada em uma temperatura variando de cerca de 30oC a cerca de 40oC e preferivelmente cerca de 35oC.
[00057] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, o extrato é concentrado sob vácuo em uma temperatura variando de cerca de 45 a cerca de 55oC e preferivelmente cerca de 50oC.
[00058] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a massa concentrada é dissolvida em água deionizada.
[00059] Em uma outra modalidade da presente exposição, a composição compreendendo Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 é obtida a partir da solução clara na etapa (b) usando as seguintes etapas:i. passagem de camada de água clara através de resina macroporosa de troca de cátions e coluna adsorvente para eluir Trigo- neosídeo Ib e Vicenina-1;ii. concentração de eluente e secagem de espargimento.
[00060] Em ainda uma outra modalidade da presente exposição, a coluna adsorvente é selecionada de um grupo compreendendo resina macroporosa de troca de cátions, Sephadex LH-20, Dowex Optipore L493 ou seu equivalente.
[00061] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a eluição de coluna adsorvente é realizada com água e álcool etílico com razão inicial de 30:70 seguido por um desvio para razão de 5:95.
[00062] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a eluição de coluna adsorvente é realizada por cerca de 1 hora a cerca de 4 horas, preferivelmente cerca de 2 horas.
[00063] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a massa concentrada é secada por espargimento em cerca de 110oC a cerca de 130oC, preferivelmente cerca de 120oC.
[00064] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição é relacionada a um método de purificação de Trigoneosídeo Ib e as etapas de método compreendendo o seguinte:i. dissolução de eluente concentrado em tampão e filtração de insolúveis;ii. lavagem de solução tampão com n-butanol;iii. concentração de frações de n-butanol;iv. redissolução de fração concentrada em solvente; ev. passagem de solução resultante através de coluna ad- sorvente.
[00065] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, a solução tampão é selecionada de um grupo compreendendo di- hidrogênio fosfato de potássio e ácido clorídrico.
[00066] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, o solvente usado para redissolução é álcool etílico.
[00067] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição é relacionada a um método de purificação de Vicenina-1 a partir de camada de n-butanol compreendendo outros glicosídeos flavonoides e as etapas de método compreendendo o seguinte:i. concentração sob vácuo;ii. lavagem de concentrado com solução tampão para remoção de insolúveis;iii. concentração de resultante solução para a metade de volume e agitação;iv. filtração para remover cristais impuros; ev. refluxo de cristais impuros com solvente e filtração para obter Vicenina-1 com 95% de pureza.
[00068] Em ainda uma outra modalidade da presente exposição, agitação de massa concentrada foi realizada por 1 hora a 48 horas, preferivelmente 24 horas.
[00069] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, agitação de massa concentrada foi realizada a 30oC a 40oC, preferivelmente 35oC.
[00070] Ainda em uma outra modalidade da presente exposição, o solvente usado para refluxo é metanol e dicloreto de metileno variando em uma razão de 1:1.
[00071] A presente exposição também é relacionada a um método para fabricação de medicamento compreendendo uma composição de 40-90% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-20% (peso/peso) de Vi- cenina-1 opcionalmente junto com pelo menos um excipiente e um método de administração de uma quantidade efetiva da dita composição para tratamento e gerenciamento de doenças autoimunes selecionadas do grupo compreendendo doença de Goodpasture, glomerulo- nefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritematoso, e trombocito- penia idiopática púrpura.
[00072] A presente exposição também relaciona-se a um método de tratamento e gerenciamento de doenças autoimunes selecionadas do grupo compreendendo doença de Goodpasture, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritematoso e trombocitopenia idio- pática púrpura.
[00073] Em uma modalidade da presente exposição, o sujeito é selecionado de um grupo compreendendo ambos, animais e seres humanos.
[00074] A presente exposição é ainda elaborada com o auxílio de seguintes exemplos. Entretanto, os exemplos não devem ser construídos para limitarem o escopo da exposição.
[00075] 1000 g de sementes de feno-grego tendo um teor de umidade de menos que 5% foram feitos flocos em uma máquina de obtenção de flocos de rolos para uma espessura de 2 mm. O material em flocos foi extraído em mistura solvente (8 litros) compreendendo álcool etílico e água na razão de 80:20 e passado através de camada por um período de 10 horas a 40oC através de reciclagem de eluente. Após 10 horas, extrato foi filtrado através de pano de 200 mesh para obter uma solução clara. A solução clara foi concentrada para massa semissólida sob vácuo a 50oC. A massa concentrada foi dissolvida em 5 litros de água deionizada para obter uma solução clara. A solução aquosa clara foi submetida à extração em contracorrente com n-butanol. A camada de água clara foi passada através de uma coluna contendo 200 mL de resina macroporosa de troca de cátions de ácido forte por 2 horas. O líquido fluindo para fora de coluna, claro, destituído de todos os ami- noácidos, proteínas, Trigonellina, e outros compostos anfóteros foi concentrado a 50oC e secado por espargimento a 120oC para obter um pulverizado de escoamento livre tendo composição de cerca de 40-46% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-6% (peso/peso) de Vicenina- 1. Variação em faixa de composição é atribuída a mudanças sazonais. O rendimento foi de cerca de 60 g. Análises de HPLC foram realizadas nas seguintes soluções: coluna - 250 mm de comprimento, 4,6 mm de diâmetro de Kromasil C18 RP 5 micrometros; Fase Móvel - gradiente de água: acetonitrila sobre um período de 20 minutos partindo de 75:25 a 65:35; Taa de Fluxo - 1 mL/minuto; Comprimento de onda de detetor - 210 nm UV. Saída de HPLC como vista na Figura 3 mostrou pico de Trigoneosídeo Ib em 2,2 minutos e pico de Vicenina-1 em 3,2 minutos. A composição foi estabelecida através de método de padronização externa usando amostras purificadas de Trigoneosídeo Ib obtidas de Exemplo 4 e Vicenina-1 de Exemplo 5.
[00076] 1000 g de sementes de feno-grego tendo um teor de umidadede menos que 5% foram feitos flocos em uma máquina de obtenção de flocos de rolos para uma espessura de 2 mm. O material em flocos foi extraído em mistura solvente (8 litros) compreendendo álcool isopropílico e água na razão de 70:30 e passado através de camada por um período de 10 horas a35oC através de reciclagem de eluente. Após 10 horas, extrato foi filtrado através de pano de 200 mesh para obter uma solução clara. A solução clara foi concentrada para massa semissólida sob vácuo a 50oC. A massa concentrada foi dissolvida em 5 litros de água deioniza- da para obter uma solução clara. A solução aquosa clara foi submetida a extração em contracorrente com n-butanol. A camada de água clara foi passada através de uma coluna contendo 200 mL de resina macroporo- sa de troca de cátions de ácido forte por 2 horas. O líquido fluindo para fora de coluna, claro, destituído de todos os aminoácidos, proteínas, Tri- gonellina, e outros compostos anfóteros foi passado novamente através de um leito de resina compreendendo Dowex Optipore L493 ou seu equivalente sobre um período de 2 horas e o método de adsorção monitorado por sistema de cromatografia de camada fina compreendendo to- lueno: acetato de etila: metanol: água na razão de 6:3:6:1. Os compostos bioativos como monitorados por sistema cromatográfico de camada fina começaram a eluição quando o método de eluição estava usando 95% de álcool etílico. Estas frações foram coletadas, separadas e reunidas juntas e concentradas a 50oC para 55-65% (peso/peso) de Trigoneosí- deo Ib e 8-12% (peso/peso) de Vicenina-1. Variação em faixa de composição é atribuída a mudanças sazonais. O rendimento foi de cerca de 15 g. Análises de HPLC foram realizadas através do método descrito no Exemplo 1. A composição foi estabelecida através de método de padronização externa usando amostras purificadas de Trigoneosídeo Ib obtidas de Exemplo 4 e Vicenina-1 de Exemplo 5.
[00077] 1000 g de sementes de feno-grego tendo um teor de umidadede menos que 5% foram feitos flocos em uma máquina de obtenção de flocos de rolos para uma espessura de 2 mm. O material em flocos foi extraído em mistura solvente (8 litros) compreendendo álcool etílico e água na razão de 80:20 e passado através de camada por um período de 10 horas a 35oC através de reciclagem de eluente. Após 10 horas, extrato foi filtrado através de pano de 200 mesh para obter uma solução clara. A solução clara foi concentrada para massa semissólida sob vácuo a 50oC. A massa concentrada foi dissolvida em 5 litros de água deioniza- da para obter uma solução clara. A solução aquosa clara foi submetida à extração em contracorrente com n-butanol. A camada de água clara foi passada através de uma coluna contendo 200 mL de resina macroporo- sa de troca de cátions de ácido forte por 2 horas. O líquido fluindo para fora de coluna, claro, destituído de todos os aminoácidos, proteínas, Tri- gonellina, e outros compostos anfóteros foi passado novamente através de um leito de resina compreendendo Dowex Optipore L493 ou seu equivalente sobre um período de 2 horas e o método de adsorção monitorado por sistema de cromatografia de camada fina compreendendo to- lueno: acetato de etila: metanol: água na razão de 6:3:6:1. Os compostos bioativos como monitorados por sistema cromatográfico de camada fina começaram a eluição quando o método de eluição estava usando uma mistura de álcool etílico: água 70:30. Estas frações foram coletadas, se-paradas e reunidas juntas e concentradas a 50oC para 70-76% (pe- so/peso) de Trigoneosídeo Ib e 15-18% (peso/peso) de Vicenina-1. Variação em faixa de composição é atribuída a mudanças sazonais. O rendimento foi de cerca de 9 g. Análises de HPLC foram realizadas através do método descrito no Exemplo 1 e a cromatografia de saída é mostrada na Figura 4. A composição foi estabelecida através de método de padronização externa usando amostras purificadas de Trigoneosídeo Ib obtidas de Exemplo 4 e Vicenina-1 de Exemplo 5.
[00078] Padrões puros de Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1 não são disponíveis com os fornecedores de padrão de referência. Portanto para o propósito de elucidação estrutural e padronização da composição Exemplo 4 e Exemplo 5 foram realizados para isolar amostras purificadas de Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1, respectivamente.
[00079] As composições de Exemplos 1-3 foram dissolvidas em 300 mL de tampão di-hidrogênio fosfato de potássio 50 mM e os insolúveis filtrados. A solução tampão foi lavada três vezes com n-butanol (75 mL x 3) e todas as três frações foram concentradas independentemente. Frações 1, 2 e 3 mostraram uma pureza de 85%, 68% e 40% de Tri- goneosídeo Ib respectivamente. O Trigoneosídeo Ib pulverizado 85% puro foi cerca de 10% do peso de partida o qual foi redissolvido em álcool etílico e passado através de um leito de Sephadex LH-20, volume de leito de 125 mL e as frações foram coletadas e separadas para Trigoneosídeo Ib. A fração de Trigoneosídeo Ib pura foi concentrada para render cerca de 90-95% de área de pureza a qual foi amigável para caracterização estrutural. O rendimento foi cerca de 0,2% do peso de partida de pulverizado quase branco cristalino. Análises HPLC foram realizadas através do método descrito no Exemplo 1 e a croma- tografia de saída é mostrada na Figura 5.
[00080] O ponto de fusão foi de 220oC e análises LCMS confirmaram a massa de 906 (M + Na = 929). Presença de estrutura saponina furos- tanol foi confirmada por cromatografia de camada fina (TLC) usando tolueno: acetato de etila: metanol: água na razão de 6:3:6:1, seguido por espargimento de 5% anisaldeído ácido sulfúrico e aquecimento a 110oC por 15 minutos mostrou ponto simples marrom esverdeado. Análises 13C NMR em CD3OD (100 Mhz): δC (ppm) 44.43(C-1), 71,6(C-2), 85.8(C-3), 34.9(C-4), 44.4(C-5), 28,4(C-6), 30.78(C-7), 34.1(C-8), 51.7(C-9), 36.9(C-10), 22.0(C-11), 39.6(C-12), 41.8(C-13), 57.8(C-14), 32,8(C-15), 82.4(C-16), 65,06(C-17), 16.9(C-18), 12.08(C-19), 40.8(C- 20), 16.3(C-21), 114,0(C-22), 38.5(C-23), 28,9(C-24), 34.9(C-25), 76,0(C-26), 17.6(C-27); Glicose-I: 102,35(C-1'), 75.1(C-2'), 79,3(C-3'), 73,7(C-4'), 77.0(C-5'), 70,6(C-6'); Xilose: 104.57(C-1''), 76,05(C-2''), 78.08(C-3''), 72.4(C-4''), 67.0(C-5''); Glicose-II: 103.0(C-1'''), 76,5(C-2'''), 79,7(C-3'''), 72.1(C-4'''), 82.43(C-5'''), 62,8(C-6'''); análises 1H NMR em CD3OD: 0.744 (19-H3), 0.869 (18-H3), 0.959 (27-H3), 1.05 (5-H), 1,51 (21-H3), 2.06 (25-H), 2,206 (20-H), 3.48, 4,05 (26-H2), 3.699 (3-H), 4.14 (2-H), 4,04, 5.1 (6'-H2); [α]D24 (c=0,37, Piridina): -41.9°.
[00081] Cerca de 8000 mL de camada de n-butanol compreendendo outros glicosídeos flavonoides de exemplos 1-3 foram concentrados sob 50oC usando evaporador à vácuo para 400 mL. Esta solução foi lavada duas vezes com solução 50 mM de di-hidrogênio fosfato de potássio seguido por 500 mL de solução aquosa 1% de ácido clorídrico. Neste estágio, insolúveis separaram como pulverizado amorfo amarelo. A solução acima foi concentrada para metade de volume e agitada por 24 horas a 30 a 35oC para permitir que mais cristais de outros glicosídeos flavonoides separem e filtrada. Os cristais impuros foram refluxados em uma mistura de metanol e dicloreto de metileno 1:1 a 15oC por 3 horas e filtrados a 5oC para render Vicenina-1 95% pura. O rendimento foi cerca de 1,8 g.
[00082] O ponto de fusão foi de 215oC com decomposição e análises LCMS confirmaram a massa de 564 (M+H = 565). Presença de estrutura glicosídeo flavonoide ainda foi confirmada por cromatografia de camada fina(TLC) usando tolueno: acetato de etila: metanol: água na razão de 6:3:6:1, seguido por espargimento de ácido sulfúrico me- tanólico 5% e aquecimento a 110oC por 15 minutos mostrou ponto amarelo único. Análises 13C NMR em CD3OD (100 Mhz): δC (ppm) 164.57(C-2), 103.05(C-3), 182.7(C-4), 161.4(C-5), 108.55(C-6), 158,7(C-7), 104.1(C-8), 155,5(C-9), 103.1(C-10), 122.0(C-1'), 129,2(C- 2'), 116.45(C-3'), 161,6(C-4'), 116.29(C-5'), 129.1(C-6'); Xilose: 74.6(C-1''), 70,5(C-2''), 79,3(C-3''), 70.7(C-4''), 68,9(C-5''); Glicose: 71.76(C-1'''), 70.99(C-2'''), 79.67(C-3'''), 70.05(C-4'''), 82,35(C-5'''), 61,6(C-6'''); análises 1H NMR em DMSO-d6 (a 25oC): próton aromático correspondendo a anel de próton flavona - [6.79, 6.8; 7,936, 7,949; 6.897, 6.951; 8.0, 8.031], prótons açúcar -6-C-xilosídeo entre 3,09 a 4,65 e 8-C-glicosídeo entre 3,29 a 4,77.
[00083] Em uma modalidade da presente exposição, 1 g de Trigoneo- sídeo Ib 76% e Vicenina-1 15% foi combinado com 14 g de Trigoneosídeo Ib 91% e Vicenina-1 5% para render uma composição compreendendo 15 g de Trigoneosídeo Ib 90% e Vicenina-1 5,7%. Este exemplo demonstra método de obtenção de desejada faixa de composição compreendendo 40-90% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-20% (peso/peso) de Viceni- na-1 através de mistura de diferentes composições tendo variadas concentrações dos ditos componentes. É para ser entendido por aqueles versados na técnica que a composição aqui obtida pode ser obtida através de mistura de componentes, Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1, disponíveis através de extração de fontes de plantas ou obtida através de síntese química dos ditos componentes. Assim, feno-grego não é a única fonte para chegar na dita composição. Ela pode ser obtida através de mistura de componentes sintetizados Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1.
[00084] Ainda, a composição também pode ser obtida através de mistura de componentes, Trigoneosídeo Ib e Vicenina-1, como obtidos nos exemplos descritos na presente exposição.
[00085] A composição teste compreendendo 40-90% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-20% (peso/peso) de Vicenina-1 obtida dos métodos especificados nos Exemplos acima foi ainda testada para atividade fisiológica nos seguintes exemplos:
[00086] Glomerulonefrite é uma principal causa de insuficiência renal e morte em doenças autoimunes como doença de Goodpasture. Este estudo foi conduzido para examinar o efeito da composição teste compreendendo 76% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 15% (peso/peso) de Vicenina-1 em modelo rato de glomerulonefrite crescêntrica induzida anti-GBM.
[00087] Ratos wistar machos pesando 180-220 g foram divididos em grupos de 6 animais cada. Glomerulonefrite foi induzida como especificado por Chen et al. (2004) através de primeiro uma administração subcutânea de IgG rato (5 mg) em adjuvante completo de Freund (FCA) seguido por administração de GBM (0,5 mL) intravenosamente após 5 dias. Animais no grupo de tratamento receberam a composição teste (75 mg/kg) oralmente duas vezes por dia por 28 dias. Animais no grupo controle GBM não receberam qualquer tratamento. Um terceiro grupo de animais sem indução de glomerulonefrite e tratamento foi mantido como controle normal. Produção de urina foi medida e analisada antes de indução de glomerulonefrite e após término de tratamento. No dia 28, animais foram sacrificados para exame histopatológico de seus rins e pulmões.Tabela 1: Efeito sobre excreção de proteína em urina por dia em glo-merulonefrite induzida em ratos (em mg/dia, média +/- SEM)n=5; Dados analisados por ANOVA duas-vias seguido por pós-teste Bonferroni ; ###P<0.001 como comparado ao grupo Controle Normal para respectivos dias; ***P< 0.001 como comparado ao grupo Controle para respectivos dias.
[00088] Proteína em urina excretada por dia (mg/dia) por animais no grupo controle GBM no dia 28 foi aumentada mais que três vezes a partir de valor de linha base. Aumentada excreção de proteína em urina é um indicador de reduzida função de rim. Tratamento com a droga teste normalizou completamente a excreção de proteína em urina, mantendo-a próxima de valor de linha base.Tabela 2: Exame histopatológico dos rins no diaGraduação patológica: Severa (+++); Moderada (++); Suave (+); Ausência (--).
[00089] Imagens de histopatologia de rim de glomerulonefrite induzida em ratos são mostradas na Figura 6. Animais tratados com composição teste mostraram ausência de moldes tubulares junto com sig- nificantemente menos destruição dos glomérulos, intumescimento tubular e infiltração celular, quando comparados ao grupo controle GBM. Assim as condições patológicas foram significantemente reduzidas através de tratamento com a composição teste.Tabela 3: Exame histopatológico dos pulmões no dia 28 Graduação Patológica: Severa (+++); Moderada (++); Suave (+); Ausência (--).
[00090] Efeitos patológicos de anticorpos anti-GBM sobre a membrana de base alveolar nos pulmões também foram examinados. Exame histopatológico dos pulmões de animais no grupo controle GBM mostraram espessuras de paredes alveolares acentuadamente aumentadas, aumentado comprimento de cordão de septo alveolar junto com espessado interstício de pulmão, severa inflamação como evidenciada por infiltração de linfócitos, macrófagos, e monócitos no interstício, e proeminente extravasamento de RBCs no interstício. Animais tratados com a composição teste mostraram significante redução em todas as condições patológicas acima indicando atividade benéfica da composição teste na prevenção de dano de pulmão pelos anticorpos.
[00091] A composição teste reduziu efetivamente dano para ambos, rins e pulmões induzido por anticorpos anti-GBM confirmando atividade em doença de Goodpasture que é caracterizada por pacientes sofrendo de ambas, glomerulonefrite e hemorragia pulmonar. Portanto, a composição teste é útil em tratamento de doenças anti-GBM como glomerulonefrite, doença de Goodpasture, etc.Exemplo 8: Atividade anti-inflamatória de composição teste
[00092] Este teste foi conduzido para avaliar a atividade de composição teste compreendendo 65% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 10% (peso/peso) de Vicenina-1, para inibir inflamação causada por prostaglandinas. Ratos Wistar machos pesando 180-220 g foram pré- tratados com composição teste. Uma hora após pré-tratamento, injeção sub-plantar de 0,1 mL de solução 1% de Carragena foi dado à pata traseira direita. O edema induzido de pata foi medido usando ple- tismômetro (UGO Basile 7140). Inibição de edema de pata na 3a hora mostra a ação anti-inflamatória.
[00093] Inibição de edema de pata foi calculada como uma diferen- ça em porcentagem no valor médio do volume de pata no grupo controle para aquele do grupo tratado com composição teste. Edema de pata induzido por carragena foi significantemente reduzido pela composição teste após a 2a e 3a hora.Tabela 4: Porcentagem de inibição de edema de pata induzido por carragenan=6; Dados analisados por ANOVA duas-vias seguido por pós-teste Bonferroni; ***p<0,001, **p<0,01 e *P<0,05 como comparado ao grupo controle normal para respectivas horas.Exemplo 9: Inibição de citocina in-vitro de composição teste
[00094] Lipopolissacarídeo (LPS) é um componente de bactérias gram-negativas que pode induzir superprodução de óxido nítrico que por sua vez estimula secreção de citocina. Sistema de célula mononuclear de sangue periférico-humano (PBMC) foi estimulado usando LPS para expressão de IL-1β, IL-6 e TNF-α. A atividade da composição teste em inibição de liberação destas citocinas pró-inflamatórias foi testada. As composições testes mostraram significante atividade inibidora contra secreção de citocina pró-inflamatória.Tabela 5: Valor EC50 de inibição de citocina (μg/ml)Exemplo 10: Ação antiartrítica de composição teste
[00095] Atividade antiartrítica foi estudada através de injeção de adjuvante completo de Freund (FCA) em pata de rato e medindo a formação de edema e porcentagem de inibição de volume de pata na pata não injetada.
[00096] Ratos Wistar machos pesando entre 190-250 g foram injetados com 0,1 mL de FCA na região subplantar de pata traseira esquerda. 0,1 mL de solução de FCA consiste em 6 mg de Fração Completa de Mycobacterium Butyrium (Difco) sendo suspensa em óleo de parafina pesado (Merck). Edema local foi produzido após poucas horas. Tratamento com o composto teste foi realizado a partir de dia 13 para dia 21 após injeção de FCA. O volume da pata traseira não injetada foi anotado usando pletismômetro (UGO Basile 7140).
[00097] A porcentagem de inibição de inflamação na pata não injetada foi medida como diferença no volume médio de pata do grupo controle FCA para aquele dos animais tratados. Significante redução de intumescimento de junta induzido por FCA foi observada em ambos, 5 dias (Dia 18) e 8 dias (Dia 21) após tratamento inicial com composição teste. Composição teste mostrou aproximadamente 80% de redução da artrite.Tabela 6: Porcentagem de redução de artrite induzida por FCAn=6; Dados analisados por ANOVA duas-vias seguid o por pós-testeBonferroni; ##P<0,01 como comparado a grupo controle normal para respectivos dias; ***P<0,001 como comparado a grupo controle FCA para respectivos dias.Exemplo 11: Estudo anedótico da composição teste em pacientes de artrite reumatoide
[00098] Um estudo prospectivo foi realizado em 5 pacientes de artrite reumatoide (RA) com idades entre 45-60 anos. Os pacientes foram administrados com cápsulas de composição teste em uma dose de 500 mg duas vezes por dia por um período de 1 ano e a eficácia da composição teste foi analisada nas bases de resultado reportado por paciente em um Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) publicado por Kumar et al. (Rheumatology, Vol. 41, pp. 1457-1459, 2002).Tabela 7: Questionário de avaliação de saúde reportada por pacientepara artrite reumatoide
Escore (0-3): 0 - sem qualquer dificuldade; 1 - com alguma dificuldade; 2 - com muita dificuldade; 3 - incapaz de realizar. Escore de incapacidade calculado como soma de todos os escores dividida por 12.
[00099] Escore de avaliação de saúde individual dos pacientes de estudo anedótico antes de início de tratamento com composição teste e após 1 ano de tratamento são dados na Tabela 7. O escore de incapacidade foi calculado como soma de todos os escores dividido por 12. Todos os pacientes mostraram aperfeiçoamento em escore de incapacidade. No início do estudo, 4 de 5 pacientes estavam em faixa de escore de severa incapacidade de 2 a 3. Seguindo 12 meses de tratamento com a composição teste, somente 1 de 5 pacientes permaneceu na faixa de escore de incapacidade severa de 2 a 3. Significan- te aperfeiçoamento em atividades diárias foi visto e pacientes tiveram mais que 90% de aquiescência da composição teste. Portanto, a com-posição teste foi verificada ser segura e útil em tratamento de pacientes diagnosticados com artrite reumatoide.Exemplo 12: Formulação de composição teste
[000100] As cápsulas em Exemplo 11 foram preparadas por teste de granulação compreendendo 76% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 15% (peso/peso) de Vicenina-1 através de combinação com 1,5% pe- so/peso de celulose microcristalina, 1% peso/peso de desintegrante amido pré-gelatinizado, 0,5% peso/peso de crospovidona e 0,5% pe- so/peso de antiaderente estearato de magnésio. O granulado misturado foi enchido nas cápsulas.
[000101] Formulação similar da composição teste variando de 40- 90% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 1-20% (peso/peso) de Viceni- na-1 pode ser fabricada através de adição de excipiente selecionado de uma lista compreendendo o seguinte: agentes de granulação, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes de esferonização, e quaisquer combinações dos mesmos. E o tipo de formulação pode ser selecionado de um grupo consistindo em comprimido, cápsula, trocisco, losangos, pulverizado, xarope, solução, aerossol, suspensão, pulverizados ou grânulos dispersáveis, emulsão em cápsulas de gel duras ou moles, xaropes, elixires, linimento, pomada, emplastro de pele, fitocêuticos, nu- tracêuticos e materiais alimentícios. Dependendo da rota de administração, diferentes excipientes/ carreadores podem ser usados. Aqueles versados na técnica podem escolher uma formulação apropriada da composição teste para tratamento de doenças autoimunes, a saber, doença de Goodpasture, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritematoso e trombocitopenia idiopática púrpura.Exemplo 13: Estudo anedótico em pacientes de lupus sistêmico erite- matoso (SLE)
[000102] Um estudo prospectivo foi realizado em 3 pacientes diagnosticados com lupus sistêmico eritematoso (SLE) com idades entre 35-50 anos por um período de 6 meses. Formulação de composição de teste como descrita em exemplo 12 foi administrada em uma dose de duas cápsulas de 500 mg duas vezes por dia. A atividade da composição teste foi monitorada através de rastreamento de parâmetros de laboratório e índice de atividade diária.
[000103] Tratamento com composição teste aperfeiçoou significan- temente função de rins, parâmetros de sangue junto com redução em dor de junta, alopecia, brotoejas de pele e úlceras de boca. Estes re- sultados foram suportados através de aperfeiçoamento nos escores de Índice de Atividade Diária (SLEDAI) a partir de 20 no início de tratamento para 10 no fim de tratamento para paciente 1. Similarmente aperfeiçoamento foi visto para paciente 2 a partir de 10 para 6 e paciente 3 a partir de 12 para 8 seguindo 6 meses de tratamento. Portanto, a composição teste foi verificada ser útil em tratamento e gerenciamento de SLE.Exemplo 14: Atividade de composição teste contra trombocitopenia idiopática púrpura (ITP).
[000104] Camundongos Balb-c foram avaliados para contagem de plaquetas de linha base para estarem dentro de limites fisiológicos e divididos em 3 grupos. Trombocitopenia idiopática púrpura (ITP) foi induzida por injeção intraperitoneal de 4 microgramas de anticorpos αIIb integrina anticamundongo de rato para animais no grupo controle ITP e grupo de tratamento com composição teste. Animais no grupo de tratamento receberam 75 mg/kg de composição teste compreendendo 76% (peso/peso) de Trigoneosídeo Ib e 15% (peso/peso) de Vicenina-1 uma hora antes de indução de ITP. Animais no grupo de controle normal não foram induzidos com ATP nem receberam qualquer tratamento. Três horas após indução de ITP, sangue foi retirado de animais em todos os grupos para análise de contagem de plaquetas.Tabela 8: Efeito de composição teste sobre contagem de plaquetas
[000105] Animais tratados com a composição teste mostraram redução de plaquetas significantemente menor de somente 16,5% comparado a 60% nos animais controles ITP seguindo administração de anticorpos antiplaquetas. Animais controles normais também mostraram redução de plaquetas de 22%. Esta redução foi atribuída à subsequente retirada de sangue para análise de contagem de plaquetas.
[000106] O exemplo acima demonstra que a composição teste é efetiva contra redução de contagem de plaquetas mediada por anticorpos e, portanto útil em tratamento e gerenciamento de ITP e/ou trombocitopenia.
Claims (14)
1. Composição, caracterizada pelo fato de que consiste em Trigoneosídeo Ib, Vicenina-1 e excipiente.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o Trigoneosídeo Ib está em uma concentração de 40% (peso/peso) a 90% (peso/peso) e Vicenina-1 está em uma concentração de 1% (peso/peso) a 20% (peso/peso); e o Trigoneosídeo Ib e a Vicenina-1 são obtidos da planta Trigonella foenum-graecum.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente é selecionado de um grupo compreendendo agentes granulantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, material celulósico e agentes de esferonização.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada em formas de dosagens selecionadas de um grupo compreendendo comprimido, cápsula, trociscos, losangos, pulverizado, xarope, solução, aerossol, suspensão, pulverizados ou grânulos dispersáveis, emulsão em cápsulas de gel duro ou mole, xaropes, elixires, linimento, pomada, emplastro de pele, fitocêuticos, nutracêuticos e materiais alimentícios.
5. Método para preparação da composição, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:a. formação de flocos de sementes de Trigonella;b. extração de flocos de sementes de Trigonella com uma mistura solvente seguido por filtração e concentração para obter uma massa semissólida;c. dissolução de massa para obter uma solução clara; d. extração em contracorrente de solução clara com n- butanol para obter uma solução compreendendo uma camada aquosa e camada de butanol;e. passagem de camada aquosa através de resina de troca de íons e coluna adsorvente para obter um eluente compreendendo o Trigoneosídeo Ib e a Vicenina-1;f. purificação de eluente para obter pulverizado de escoamento livre; eg. adição de excipiente para obter a composição.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as sementes são feitas como flocos para um tamanho variando de 1 mm a 5 mm, preferivelmente, 2 mm.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a mistura solvente compreende um álcool alifático e água em razão de 1:1 a 9:1, preferivelmente, 4:1; e o álcool alifático é selecionado do grupo compreendendo álcool metílico, álcool etílico, álcool propílico, e álcool isopropílico.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a massa é dissolvida em água deionizada.
9. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a purificação é realizada para obter o Trigoneosídeo Ib tendo uma pureza de 90% a 95% e a Vicenina 1 tendo uma pureza de 90% a 95%; e a purificação compreende etapas de tratamento com tampão seguido por tratamento com álcool ou ácido e concentração para obter pulverizado de escoamento livre purificado.
10. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a concentração é realizada em uma temperatura de 40oC a 80oC, preferivelmente, 50oC.
11. Uso da composição, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de medicamento para tratamento de distúrbio autoimune.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio autoimune é selecionado do grupo compreendendo doença de Goodpasture, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lupus sistêmico eritematoso e trombocitopenia idiopática púrpura.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada a um sujeito em sua necessidade; e o sujeito é um animal ou ser humano.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em dosagem diária variando de 1 mg/kg a 100 mg/kg em animal, e de 1 mg/kg a 50 mg/kg em ser humano.
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