BR112013003122B1

BR112013003122B1 - aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue

Info

Publication number: BR112013003122B1
Application number: BR112013003122-0A
Authority: BR
Inventors: Jörn Meibaum; Stefan Moll; Alex Castellarnau; Jörn Ahrens
Original assignee: B.Braun Avitum Ag
Priority date: 2010-08-17
Filing date: 2011-08-17
Publication date: 2020-11-10
Also published as: DE102010034626A1; WO2012022304A1; EP2605810A1; CN103228301B; BR112013003122A2; US20130237896A1; US9220827B2; CN103228301A; EP2605810B1

Abstract

APARELHO PARA TRATAMENTO EXTRACORPÓREO DE SANGUE. A invenção descreve um aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue com um dialisador que é separado por uma membrana semipermeável em uma primeira e segunda câmara (29,30), em que a primeira câmara (29) está disposta em uma via de dialisato e a segunda câmara (30) é conectável à circulação sanguínea de um paciente por meio de um conduíte de fornecimento de sangue (32) e um conduíte de retorno de sangue (31), uma entrada (20) para dialisato fresco, uma saída (30) para dialisato usado, um dispositivo de medição (37) é projetado para gerar radiação consistindo em várias fontes de luz (1) para radiação eletromagnética. A invenção é caracterizada pelo fato de que o dispositivo de medição (37) é projetado para gerar radiação eletromagnética substancialmente monocromática de diferentes comprimentos de onda, e para levar apenas um desses comprimentos de onda (ao mesmo tempo) através da saída (36) para dialisato usado, em que pelo menos um sistema detector (5) é provido para detecção da intensidade ou a absorção da radiação eletromagnética substancialmente monocromática atravessando a saída (36) para dialisato usado, (figura 3)

Description

A invenção é relativa a um aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue para diferenciação de toxinas urêmicas no fluxo de saída do aparelho.

Em pacientes com perda ou redução de função renal, produtos residuais do metabolismo natural incluindo toxinas urêmicas são removidos por meio de terapia de substituição renal ou método de diálise. Desse modo, a remoção de substâncias a partir do sangue, que é tirado do paciente e levado extracorpóreo, é desempenhada pelo contato do sangue com um dialisato, em que o sangue e o dialisato entram em contato entre si não diretamente, mas através de uma membrana. O dialisato é misturado com vários sais e, assim, traz à tona efeitos difusos e convectivos que são responsáveis pelo transporte de substâncias a partir do sangue para o dialisato através da membrana disposta extracorpórea. Após o desempenho da remoção de uma porção das substâncias residuais, o sangue tratado deste modo é alimentado de volta ao paciente.

Para o teste de um aparelho de diálise, partes de um aparelho de diálise ou parâmetros de diálise alterados, as concentrações de toxina urêmica serão determinadas antes e após uma terapia de diálise. A redução das respectivas substâncias representa a base central para a avaliação da dose de diálise.

Um elemento marcador comum é a carbamida que é conhecida também como ureia. Consequentemente, a taxa de redução de ureia é considerada como um parâmetro crítico na técnica de diálise. A determinação da redução de ureia pode ser executada de diferentes modos.

Um método clássico representa a determinação química da concentração de ureia no sangue antes e após uma terapia .de diálise. O problema deste método, no entanto, é o de que a amostra de sangue deve ser tirada do paciente e enviada a um laboratório que seja equipado para a determinação da concentração de ureia. Esse processo pode levar vários dias.

Além disso, a concentração de ureia ou sua alteração pela determinação da condutividade no dialisato pode ser determinada. Um produto no mercado que funciona de acordo com esse princípio é o produto Biostat® Ureia Monitor da companhia Baxter. O problema durante a medição com condutividade é que a alteração de condutividade pode ser afetada por outros fatores de influência, por exemplo, por alterações no pH e que, assim, a medição é distorcida em circunstâncias.

Uma terceira possibilidade para determinar a dose de diálise é a medição de redução de ácido úrico que - como é de conhecimento geral - corresponde substancialmente à redução de ureia, através da terapia de diálise por meio de medições de absorção UV no fluxo de saída do dialisato. Uhlin mostrou em sua dissertação sobre o tópico “Haemodialysis Treatment monitored on-line by ultra violet absorbance’[Linkoping University Medical Dissertation No 962, 2006] que a alteração de ábscrção no dialisato em fluxo de saida em 280 nm representa uma correlação muito 3oa com a alteração em concentração de ureia no sangue do paciente. Um di^iositivo de medição tal é descrito em EP 1 083 948 B1. No estado da técnicá, tanto a configuração quanto a posição do sensor para aplicações técnicí iè de diálise são descritos.

Acima de tl^p, não é possível com os aparelhos e métodos conhecidos no estado da técnics jprover prontamente na ou durante a terapia do paciente uma diferenciação de puíras substâncias residuais ou substâncias de ureia tóxicas preferencialmente Simultaneamente ou ao mesmo tempo.

DE 29341 £0 A1 descreve um método para espectroscopia molecular, em particular para a ieterminação de produtos metabólicos, em que a absorção de radiação infravermelha é medida através de uma amostra contendo uma substância a sér determinada. Como a substância mais preferencial ai ser determinada, a àii:ôse é conhecida. Desse modo, a determinação de glicqse é executada no sarí gúe todo ou soro ou na urina com lasers Raman ou lasers de dióxido de carbc|β|i (CO2) como fonte de luz. DE 2934190 A1 descreve que a concentração ∞ | várias substâncias pode ser medida, comprimentos d amostra. Aclicic| desenvolvimento] O método describe i |ím DE 2934190 A1 mostra à pessoa versada na técnica q je é, em princípio, po^íyel determinar, por meio de espectroscopia infravermelha, várias substância ^simultaneamente, ou seja, sua presença e presumidamθnte também suas conqentrações. Esse método é, no entanto, inadequado para medir as amostras de sangue ou amostras de soro sanguíneo. Além dissq, as substâncias a serem determinadas no fluxo de sangue ou dialisato não indicam espectros infravejjielhos claramente diferenciáveis. As substâncias medidaè em DE 2934190 A1 bem adequadas para serem determinadas por meio dé por • 41 j I meio de infraVçmelho (IR). Devido às propriedades de substancia significativarrienté; Jferentes que são determinadas por meio de infravermelho e UV, a disposição de medição descrita em DE 2934190 A1 e os métodos de medição não podem ser aplicados à faixa UV. Na faixa UV, a absorção da molécula inteira, que é associada à concentração de uma substância, é determinada, enquanto certos tipos de ligação em uma molécula são excitados por meio de IR e, assim, IR é principalmente utilizado para provar a presença de certos grupos funcionais. O dispositivo de medição IR descrito em DE 2934190 A1 não pode ser simplesmente substituído por um dispositivo de medição UV ou por um dispositivo de medição NMR, devido a serem técnicas fundamentalmente diferentes, que não são permutáveis de forma equivalente. DE 69916053 T2 refere-se a um método para determinar os produtos residuais no dialisato durante tratamentos de diálise. O método é para a determinação exata da quantidade de produtos residuais no dialisato durante o tratamento de diálise bem como para medição de ureia ou qualquer outra substância contida nos produtos residuais. Assim, a determinação pode ser aplicada opcionalmente através da medição das substâncias que são mais adequadas para a seleção do dialisador e o controle da máquina de diálise a fim de ajustar o tratamento de diálise ao paciente. DE 69916053 T2 não dá evidências para o use de díodos de emissão de luz (LEDs) e dispensa com uma substância de referência. Além disso, DE 69916053 T2 não dá à pessoa versada na técnica evidências, como várias ou todas as substâncias ativas UV no sangue ou no fluxo de saída de dialisato podem ser determinadas quantitativamente. US 5772606 descreve um urinol com um sistema de medição, com o qual as quantidades de componentes úricos, glicose, hemoglobina, albumina, acetoacetato de lítio, ácido ascórbico, creatinina, cloreto de sódio e nitreto de sódio podem ser determinados. O sistema de medição descritos em US 5772606 utiliza a faixa de comprimento de onda entre 400 e 2500 nm. Como fonte de luz, lasers são descritos. JP 02027264 A descreve a medição de proteínas na urina em um comprimento de onda de 610 nm. Como fonte de luz, diodos de emissão de luz (LED) são utilizados. As proteínas absorvem, no entanto, também na faixa UV abaixo de 210 nm e em 280 nm. No entanto, a absorção em 280 nanômetros requer a presença dos aminoácidos triptófano e tirosina na sequência de aminoácido devido a outros aminoácidos não absorverem na faixa UV, em que ligações de dissulfeto e fenilalanina influenciam a absorção UV mínima. Abaixo de 210 nm, absorvem as ligações de peptídeo em uma proteína. Devido à simplicidade das ligações de peptídeo em uma proteína, é uma área muito sensível do espectro de proteína. Então, uma determinação de proteína quantitativa em líquidos de amostra é possível, mas a utilização do espectro obtido sem conhecimento do respectivo coeficiente de extinção, as proteínas contidas não podem ser identificadas. Também, com o aparelho descrito em JP 02027264 A e o método, a determinação de toxinas urêmicas não é possível. A determinação da faixa infravermelha tem a desvantagem de que a amostra a ser medida é aquecida pela radiação infravermelha atravessando a amostra. Isso pode levar à redisposição ou degradação das toxinas urêmicas a serem medidas e a uma alteração do coeficiente de extinção, de modo que, com o aparelho da invenção para tratamento extracorpóreo de sangue para diferenciação de toxinas urêmicas no fluxo de saída do aparelho, as toxinas urêmicas no fluxo de saída do aparelho podem não ser mais diferenciadas. Medições infravermelhas investigam outras propriedades de substância alem das medições UV. Os métodos de medição devem, portanto, ser considerados específicos da substância, uma vez que outras propriedades ópticas são requeridas. Assim, não é possível com a configuração experimental descrita em JP 02027264 À determinar várias ou todas as substâncias ativas UV no sangue ou no fluxo de saída de dialisato. Conforme indicado acima, a espectroscopia IR e a espectroscopia UV são direcionadas para propriedades moleculares claramente diferentes e ambos os métodos não podem ser substituídos de modo equivalente.

Métodos conhecidos para determinação de proteína e ácido úrico na urina foram provados na prática. É, no entanto, desvantajoso que até o momento não haja a possibilidade para diferenciação de toxinas urêmicas no dialisato usado, e, portanto, um check-up do sucesso da diálise do dialisato da máquina de diálise, ou partes da mesma que contribuem para a purificação do sangue, não foi possível.

A presente invenção é direcionada para o provimento de um aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue para a diferenciação quantitativa e, preferencialmente, para a diferenciação qualitativa e quantitativa de toxinas urêmicas no fluxo de saída do aparelho.

Os inventores verificaram que, ao contrário da pressuposição no estado da técnica, uma informação qualitativa bem como quantitativa de substâncias residuais ou substâncias tóxicas adicionais que estão geralmente presentes no dialisato usado adicionalmente para ureia, é possível em tempo real ou durante a terapia do paciente, caso em vários comprimentos de onda na faixa UV, a absorção do dialisato usado é medida.

As toxinas urêmicas são substâncias que são excretadas em condições normais de um rim saudável, mas retidas em caso de doença. As toxinas urêmicas podem influenciar as funções biológicas negativamente. Substâncias solúveis livres de água com baixo peso molecular (vide tabela 1) são diferenciadas de substâncias ligadas a proteínas (vide tabela 2).

Tabela 1: Substâncias solúveis livres de água no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo. Modificado a partir de Vanholder et al. Review on uremic toxins: classification, concentration and interindividual variability. Kidney International. 2003;63:1934-1943. * Absorção na faixa UV.

Adicionalmente às substâncias solúveis livres de água, há substâncias ligadas a proteínas que são resumidas na tabela 2.

Tabela 2: Substâncias ligadas a proteínas no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo. Modificado a partir de Vanholder et al. (2003). * Absorção na faixa UV.

Adicionalmente, substâncias com peso molecular médio são as toxinas urêmicas no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo, tais como adrenomedulina, peptídeo natriurética atrial, cistatina, endotelina e hormônio da paratiroide.

A tabela 3 mostra finalmente uma visão geral de toxinas urêmicas, das quais concentrações de urina exatas e/ou retenção urêmica devem ser discutidas e, assim, removidas vantajosamente a partir do sangue.

Tabela 3: Substâncias no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo, das quais a concentração e/ou retenção urêmica não é assegurada. Modificado a partir de Vanholder et ai. (2003). * Absorção na faixa UV.

As toxinas urêmicas detectáveis por meio de absorção UV são marcadas nas tabelas 1 a 3 pelo mesmo símbolo “*”. As toxinas urêmicas a serem determinadas são as substâncias ativas UV preferenciais creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina e/ou combinações dos mesmos. “Detectável por meio de absorção UV” significa que a toxina urêmica absorve na faixa UV, ou seja, a toxina urêmica é ativa UV e pode, portanto, também ser descrita como toxina urêmica ativa UV.

É um objetivo da invenção prover um aparelho que permite a determinação de uma ou mais de uma toxina urêmica ativa UV ou todas as toxinas urêmicas ativas UV durante uma sessão de diálise, ou dentro de intervalos curtos de tempo ou ao mesmo tempo no sangue ou no fluxo de saída de dialisato a fim de tirar conclusões sobre a qualidade da diálise, bem como do aparelho de diálise ou componentes específicos do aparelho de diálise, que codeterminam a remoção de toxinas urêmicas. O aparelho da invenção e o método da invenção podem permitir, por um lado, durante ou prontamente na terapia do paciente pelo menos uma informação qualitativa bem como quantitativa de uma substância residual adicional ou outra substância tóxica que é, por exemplo, adicional à ureia no dialisato usado. Além disso, o aparelho da invenção e o método da invenção são utilizados para fazer afirmações da qualidade de uma diálise executada e, assim, por exemplo, também de novas membranas, filtros, revestimentos, dialisatos, dialisadores e máquinas de diálise e suas possíveis propriedades vantajosas em comparação com modalidades conhecidas.

A substância residual adicional ou as substâncias tóxicas adicionais ou toxinas urêmicas que estão presentes adicionalmente ao ácido úrico no dialisato usado, são preferencialmente selecionadas a partir do grupo compreendendo creatinina, malondialdeído, sulfato de indoxil e p-cresil sulfato ou p-cresol. Também combinações das substâncias supramencionadas estão disponíveis. É preferencial uma combinação de ácido úrico, creatinina e malondialdeído. É mais preferencial uma combinação de ácido úrico, creatinina, malondialdeído, sulfato de indoxil e p-cresil sulfato. É a mais preferencial uma combinação das toxinas urêmicas ativas UV compreendendo creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina.

Esse objetivo é resolvido de fato por um aparelho com as características da reivindicação 1. Modalidades vantajosas da invenção encontram-se nas reivindicações dependentes, nas figuras, nos exemplos e na descrição.

A presente invenção é direcionada a um aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue, que compreende ou consiste nos seguintes componentes: - um dialisador que é separado por uma membrana semipermeável em uma primeira e segunda câmara (29, 30), em que a primeira câmara (29) está disposta em uma via de dialisato e a segunda câmara (30) é conectável à circulação sanguínea de um paciente por meio de um conduíte de fornecimento de sangue (32) e um conduíte de retorno de sangue (31), - uma entrada (20) para dialisato fresco, - uma saída (36) para dialisato usado, - um dispositivo de medição (37) disposto na saída (36), em que o dispositivo de medição (37) tem uma fonte de radiação (1) para radiação UV eletromagnética, - em que a fonte de radiação (1) consiste em pelo menos duas fontes de luz monocromática ou pelo menos uma fonte de luz policromática monocromadores para a geração radiação UV monocromática, - uma unidade de microprocessador (14), uma unidade de armazenamento bem como uma unidade de saída (15), caracterizado pelo fato de que o dispositivo de medição (37) é projetado para gerar radiação UV eletromagnética substancialmente monocromática de diferentes comprimentos de onda e para levá-la através da saída (36) para o dialisato usado, em que pelo menos um sistema detector (5) é provido para a detecção da intensidade ou a absorção da radiação UV eletromagnética substancialmente monocromática atravessando a saída (36) para o dialisato usado e na unidade de armazenamento um sistema de equação é depositado, em que A% é a absorção total de uma mistura de substâncias em um comprimento de onda predeterminado Aj é a absorção de cada substância dentro da mistura de substâncias e n è o número de componentes de interesse dentro da mistura de substâncias que contribuem para a absorção. Caso pelo menos 2, preferencialmente 5, mais preferencialmente 8, ainda mais preferencialmente 10, ainda mais preferencialmente 12, preferencialmente 14 e preferencialmente 16 fontes de luz monocromática, tais como LEDs, sejam utilizadas, elas são preferencialmente controláveis individualmente. Para a detecção da intensidade ou absorção em um comprimento de onda específico, apenas um comprimento de onda é irradiado em uma posição através do fluxo de saída de dialisato, ou seja, o dialisato usado. Obviamente, inventivamente, várias medições de absorção poderiam ser executadas também simultaneamente, em que então, em posições suficientemente separadas e diferentes, os comprimentos de onda monocromáticos são atravessados pelo dialisato usado.

É preferencial que em uma posição na saída de dialisato em um dado tempo por meio de um comprimento de onda, ou seja, uma radiação UV monocromática ou uma radiação policromática e fitro correspondente ou monocromadores, a absorção do dialisato usado é medida em uma temperatura conhecida e ao longo de uma distância conhecida, a fim de determinar inventivamente a concentração das toxinas urêmicas ativas UV no dialisato usado.

Além disso, a presente invenção é direcionada a um método para a determinação da concentração de toxinas urêmicas ativas UV, em que, na saída de dialisato, a absorção do dialisato usado é medida a uma temperatura conhecida e ao longo de uma distância conhecida em comprimentos de onda específicos e pelo menos como muitas medições são executadas em diferentes comprimentos de onda, as toxinas urêmicas ativas UV estão contidas no dialisato usado e por meio de um sistema de equação , em que é a absorção total de uma mistura de substâncias a partir de toxinas urêmicas ativas UV em um comprimento de onda predeterminado 2,, Aj é a absorção de uma única toxina urêmica ativa UV dentro da mistura de substâncias e n é o número dos componentes de interesse dentro de uma mistura de substâncias que contribuem para a absorção, e por essa equação, após a detecção da absorção em n pontos característicos de medição, a concentração das n toxinas urêmicas ativas UV na mistura de substâncias é determinada.

Com o aparelho da invenção, é possível executar uma diferenciação de preferencialmente ácido úrico a partir de outras substâncias tóxicas ou produtos residuais no dialisato de paciente necessitando de diálise, em que o aparelho faz uso de uma espectroscopia UV óptica e através da qual medições alternadas ou simultâneas da absorção do dialisato usado em comprimentos de onda monocromáticos substancialmente diferentes são possíveis. O aparelho da invenção permite em particular a determinação da concentração de todas as toxinas urêmicas ativas UV presentes no sangue ou no dialisato usado, ou seja, no fluxo de saída de dialisato. No estado da técnica, nenhuma máquina de diálise é descrita ainda, o que permite determinar quantitativamente todas as toxinas urêmicas ativas UV, nomeadamente creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina durante a sessão de diálise, ou dentro de 30 minutos, preferencialmente dentro de 20 minutos, mais preferencialmente dentro de 15 minutos, ainda mais preferencialmente dentro de 10 minutos, ainda mais preferencialmente dentro de 8 minutos, ainda mais preferencialmente dentro de 7 minutos, ainda mais preferencialmente 6 minutos, e o mais preferencialmente dentro de 5 minutos. A medição UV pode ser executada simultaneamente ou ao mesmo tempo, ou seja, são medidas pelo menos em 10 comprimentos de onda característico (vide definição de "característico"abaixo) ou pontos de medição simultaneamente ou sucessivamente ou imediatamente sucessivamente.

A medição das 10 toxinas urêmicas ativas UV previamente conhecidas, no entanto, não requer que nenhuma outra substância ativa UV deva estar presente. Ao contrário, o método da invenção funcionará ainda apropriadamente, caso substâncias ativas UV adicionais devam estar presente no sangue ou fluxo de saída de dialisato, tais como uma droga que é ativa UV ou certo componente UV ativo do alimento que é ingerido pelo paciente através do consumo de uma grande quantidade de certo alimento e, assim, se torne detectável no sangue ou fluxo de saída de dialisato. Enquanto por toxina urêmica ativa UV pelo menos uma medição UV seja executada em um ponto de medição apropriado, todas as 10 toxinas urêmicas ativas UV atualmente conhecidas podem ser determinadas quantitativamente ou qualitativamente e quantitativamente. A forma como a seleção de ponto de medição adequado é desempenhada será descrita abaixo em detalhes. A medição UV pode ser executada no sangue ou fluxo de saída de dialisato, enquanto pode ser medida no fluxo de saída de dialisato com mais precisão do que no sangue, ou seja, a determinação de concentração no fluxo de saída de dialisato pode ser executada com mais precisão. Desse modo, considera-se que a concentração da substância medida no fluxo de saída de dialisato não deva ser necessariamente idêntica à concentração dessa substância no sangue, a menos que seja assegurado de que, por exemplo, através de um circuito temporariamente fechado, onde o fluxo de saída de dialisato é reintroduzido no dialisador, as concentrações das substâncias em fluxo de saída de dialisato podem ajustar as concentrações no sangue.

O termo “fluxo de saída de dialisato” conforme utilizado aqui, refere-se ao dialisato usado, que sai após atravessar o dialisador como um produto residual a partir do dialisador. Conforme utilizado aqui, o termo "toxina" ou "toxinas urêmicas" referem-se às toxinas urêmicas ativas UV descritas aqui, nomeadamente, creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina.

Beta-2-microglobulina humana é uma proteína de soro que, como proteína de comprimento completo, consiste em uma cadeia de polipeptídeo singular de 119 aminoácidos (número de acesso GenBank CAG33347 versão CAG33347.1, Gl: 48146249 datado de 17 de Abril de 2005). O peso molecular de beta-2- microglobulina humana em comprimento completo é 11,6 kD. Os fragmentos de beta-2-microglobulina humana podem ser produzidos por degradação enzimática da beta-2-microglobulina humana, em que pelo menos dois fragmentos da beta-2- microglobulina humanas são produzidos. Cada um dos fragmentos de beta-2- microglobulina produzidos por degradação enzimática consiste em uma cadeia de polipeptídeo que compreende menos de 119 aminoácidos da beta-2- microglobulina humana em comprimento completo.

A fim de executar as medições possivelmente precisas, a medição UV é executada em comprimentos de onda substancialmente monocromáticos ou mais simplesmente em comprimentos de onda monocromáticos. Comprimentos de onda substancialmente monocromáticos são caracterizados por um comprimento de onda de emissão de pico, por um comprimento de onda dominante e um comprimento de onda centroide, em que a largura completa na metade do máximo (FWHM) está na faixa entre 10 e 25 nm. Uma redução da largura completa na metade do máximo leva, assim, a uma faixa mais estreita de comprimento de onda para o comprimento de onda de emissão de pico. Geralmente, a largura completa na metade do máximo (FWHM), uma função com um máximo significa a diferença entre os dois valores de argumento para os quais são reduzidos para a metade do máximo. Como diodos de emissão de luz (LEDs), por exemplo, LEDs de Hamamatsu ou Componentes Laser ou LEDs de outros fabricantes com especificações equivalentes podem ser utilizados.

Medições de absorção no dialisato usado em um comprimento de onda de À = 280 nm já foram descritas em EP 1 083 948 B1. O sensor descrito em EP 1 083 948 B1 poderia ser utilizado para a presente invenção. A novidade da invenção é que, pelo uso de vários comprimentos de onda substancialmente monocromáticos individuais, as medições de absorção podem ser executadas. Os comprimentos de onda aplicados são característicos pelo fato de que nenhum dialisato usado, ou seja, nenhum fluxo de saída de dialisato, preferencialmente apenas as substâncias residuais a serem determinadas contribuem para a absorção nesses comprimentos de onda, em que essas adsorções podem sobrepor no comprimento de onda medido, e poderiam também sobrepor até mesmo com outras substâncias ativas UV a não serem determinadas. Para a determinação das toxinas urêmicas ativas UV, é imperativo que comprimentos de onda sejam utilizados, o que representa pontos característicos do dialisato usado. Como ponto de medição característico do dialisato usado deve ser compreendido que, nesse ponto do espectro, ou seja, nesse comprimento de onda, a absorção substancialmente da substância a ser determinada ou várias substâncias a serem determinadas é determinada. Um ponto característico do espectro do dialisato usado pode ser independente dos, por exemplo, máximos locais, mínimos locais e/ou pontos decisivos, em que nos comprimentos de onda característicos ou pontos de medição, mesmo apenas uma toxina urêmica deve determinar a absorção, ou na sobreposição de várias toxinas urêmicas ativas UV, cada toxina deve contribuir significativamente para a absorção total nesse comprimento de onda, de modo que a proporção de cada toxina para a absorção total pode ser determinada nesse comprimento de onda de modo mais preciso possível, em que de acordo com o sistema de equações descrito aqui, a concentração pode ser calculado de volta. Adicionalmente, será medida vantajosamente em pontos característicos, ou seja, comprimentos de onda, em que no máximo duas ou três ou quatro substâncias se sobrepõem, ou seja, absorvem ali, em que o número dos pontos característicos, ou seja, comprimentos de onda, correspondem a pelo menos o número de toxinas a serem determinadas, ou, do contrário, o sistema de equação não pode ser resolvido. Como comprimentos de onda característicos ou pontos de medição, pontos de margem também são adequados, que estão entre um ponto máximo ou um ponto decisivo, caso a sobreposição de toxinas ali contribuam significativamente para absorção. Como inadequados, pode-se referir a pontos de medição ou comprimentos de onda para medição, em que, por exemplo, 8 toxinas se sobrepõem e apenas 2 toxinas, cada com 40%, determinam a absorção total e os 20% remanescentes são determinados para amplamente as mesmas proporções das 6 toxinas remanescentes. Cada uma das seis toxinas remanescentes pode ser negligenciada em relação à absorção total, em que negligenciar todas as seis toxinas remanescentes levaria a um erro excessivo em relação a duas toxinas dominantes, e simultaneamente as 6 toxinas remanescentes contribuem individualmente para a absorção total em uma quantidade muito pequena que a determinação de sua concentração é também afetada por um erro muito grande nesse ponto. Tais pontos são referidos como inadequados ou não característicos, e devem ser evitados.

Adicionalmente, deve-se também mencionar aqui que o método e o aparelho da invenção não estão limitados ao máximo de 10 toxinas urêmicas atualmente conhecidas, mas basicamente a qualquer número, por exemplo, mais 5 ou mais 10 ou mais 15 ou mais 20 substâncias ativas UV, juntamente com as 10 toxinas urêmicas conhecidas, podem ser determinadas quantitativamente, caso os espectros UV dos compostos individuais das substâncias ativas UV adicionais e seus coeficientes de extinção são conhecidos.

Um aparelho da invenção tal pode ser realizado utilizando-se várias fontes de luz com radiação monocromática ou uma fonte de luz policromática com um elemento seletivo de comprimento de onda controlável, em que a determinação da absorção de toxinas urêmicas é executada em diferentes comprimentos de onda, e, com o auxílio do coeficiente de extinção dependente do comprimento de onda as concentrações de toxinas urêmicas são calculadas. Em princípio, a absorção do dialisato usado é sempre medida, o que consiste na soma da absorção de cada toxina urêmica. Desse modo, não é suficiente, no entanto, conhecer a absorção de cada toxina urêmica. A fim de determinar a concentração, o coeficiente de extinção específico da substância e a distância de medição óptica devem ser conhecidos (Equação 1). Cada substância UV ativa ou toxina urêmica ativa UV a ser determinada é um desconhecido de uma equação de modo que para cada substância UV ativa, pelo menos uma medição UV deve ser executada. Para cada substância UV ativa ou toxina urêmica ativa UV a ser determinada, uma equação com um desconhecido é resultada, de modo que a medição deve ser executada pelo menos em um comprimento de onda na faixa UV. No caso de duas substâncias ativas UV a serem determinadas, uma equação com dois desconhecidos é resultada, de modo que a medição deve ser executada pelo menos em dois comprimentos de onda na faixa UV. No caso de três substâncias ativas UV a serem determinadas, uma equação com três desconhecidos é resultada e uma medição pelo menos em três comprimentos de onda deve ser desempenhada, etc. Geralmente no caso de n substâncias ativas UV a serem determinadas, uma equação com n desconhecidos é resultada, de modo que a medição deve ser executada pelo menos em n comprimentos de onda na faixa UV.

A radiação eletromagnética monocromática pode ser compreendida como uma radiação com um comprimento de onda definido. A radiação eletromagnética monocromática pode ser gerada a partir de um diodo emissor de luz (LED). Diodos de emissão de luz (LEDs) são elementos semicondutores eletrônicos, que emitem radiação eletromagnética em uma faixa espectral limitada por fluxo de corrente na direção para frente. A radiação eletromagnética emitida é quase monocromática. O comprimento de onda pode, de acordo com a configuração do diodo emissor de luz, estar na faixa visível do espectro, na faixa infravermelha ou respectivamente na faixa ultravioleta. A fonte de radiação para o aparelho da invenção consistindo em várias fontes de luz para emissão de radiação eletromagnética monocromática deve ser projetada para a emissão de radiação eletromagnética na faixa de 1 nm a 750 nm. Em particular, a fonte de radiação consistindo em várias fontes de luz devem ser projetadas para emissão de radiação eletromagnética na faixa de radiação ultravioleta de 180 nm a 380 nm. Para a medição de toxinas urêmicas, LEDs são preferenciais, que emitem na faixa de radiação ultravioleta de 180 nm a 380 nm, mais preferencialmente na faixa de radiação ultravioleta de 180 nm a 320 nm. Para detectar todas as substâncias ativas UV, os detectores devem ser sensíveis o suficiente, uma vez que algumas substâncias são em relação a seu espectro UV apenas levemente diferentes entre si. Adicionalmente, a resolução do dispositivo de medição deve ser suficientemente alta.

No uso de diodos de emissão de luz (LEDs), é também vantajoso que os diodos de emissão de luz não sejam radiadores térmicos e que o calor produzido para a geração de radiação possa ser removido, por exemplo, através de barbatanas de resfriamento na parte posterior dos diodos de emissão de luz.

Alternativamente, a fonte de radiação consistindo em várias fontes de luz pode ser projetada para geração de radiação eletromagnética policromática. Para gerar a radiação eletromagnética substancialmente monocromática na faixa de 1 nm a 750 nm, preferencialmente na faixa de 170 nm a 380 nm, e mais preferencialmente 180 nm a 320 nm, monocromadores correspondentes são providos. Em particular, filtros ópticos atravessando apenas um comprimento de onda específico ou um filtro passa-faixa com várias faixas de passagem são providos. A fonte de radiação consistindo em várias fontes de luz para geração de radiação eletromagnética policromática na faixa ultravioleta do espectro é, por exemplo, lâmpadas de vapor de mercúrio lâmpadas de vapor de mercúrio ou lâmpadas de deutério. Para a presente invenção, lâmpadas de vapor de mercúrio e/ou lâmpadas de deutério convencionais, filtros ópticos e filtro passa-faixas com várias faixas de passagem podem ser utilizados. A adaptação das lâmpadas de vapor de mercúrio e/ou lâmpadas de deutério convencionais, filtro óptico e filtro passa-faixas com várias faixas de passagem para geração de radiação eletromagnética monocromática na faixa de 1 nm a 750 nm, preferencialmente na faixa de 180 nm a 380 nm, e mais preferencialmente 190 nm a 320 nm para o comportamento de absorção de toxinas urêmicas a serem determinadas está dentro das habilidade de uma pessoa versada na técnica.

No seguinte, os fundamentos teóricos são descritos em detalhes.

A Absorção é dada pela lei de Lambert-Beer conforme segue:

em que AM é a absorção em um comprimento de onda específico À,, EM é o coeficiente de extinção dependente do comprimento de onda, / é o comprimento do caminho óptico e c é a respectiva concentração de uma substância. Frequentemente, a seção transversal de absorção é também mencionada. Isso é, ^A, pela equação (1), a absorção normalizada para o comprimento l . Caso uma mistura de substâncias consista em várias substâncias absorventes, então a absorção da mistura de substâncias consiste aditivamente nas absorções dos componentes individuais para um comprimento de onda constante A,:

Na equação (2), AM é a absorção total de uma mistura de substâncias, Aj é a absorção de uma única substância dentro da mistura de substâncias e n é o número dos componentes dentro da mistura de substâncias que contribuem para a absorção.

j representa o índice de corrida da operação de soma matemática. As fórmulas (1) e (2) são apenas válidas se o comprimento de onda Z, for constante. Com esse sistema, o espectro de absorção de dialisato usado pode ser desmontado em um sistema de equação de n equações em n diferentes comprimentos de onda a fim de identificar a concentração de n toxinas urêmicas. Isso é possível apenas se os espectros das toxinas urêmicas forem conhecidos e os espectros das toxinas urêmicas forem diferentes o suficiente entre si ou os pontos característicos de medição supramencionados existirem, como é o caso das toxinas urêmicas ativas UV.

Critério de seleção para um ponto de medição característico ou um comprimento de onda característico:

Como um ponto característico do dialisato usado, entende-se primeiramente que, nesse ponto do espectro, ou seja, nesse comprimento de onda, a absorção é substancialmente dominada pela substância a ser determinada. Ou seja, preferencialmente, a absorção é dominada em pelo menos 90%, preferencialmente em pelo menos 94% e especialmente preferencialmente em pelo menos 96% por aquela toxina. Um ponto de medição característico pode também ser encontrado onde, no espectro UV da toxina pura, tem um máximo, um ponto decisivo ou um ponto de margem localizado entre um máximo e um ponto decisivo. Além disso, pontos característicos de medição ou comprimentos de onda característicos podem ser encontrados em um máximo local, um mínimo local, pontos de margem e/ou pontos decisivos do espectro total da amostra medida. Um ponto de medição característico, ou seja, um comprimento de onda pode ser selecionado, por exemplo, utilizando máximos locais, mínimos locais e/ou pontos decisivos dos espectros das toxinas urêmicas, caso estes sejam diferentes entre as toxinas urêmicas a serem determinadas. Para o caso em que os máximos locais, mínimos locais e/ou pontos decisivos dos espectros das toxinas urêmicas devam ser sobrepostos em um comprimento de onda específico, um ponto de medição característico pode ser selecionado em outras faixas dos espectros das toxinas urêmicas, por exemplo, em faixas dos espectros das toxinas urêmicas com inclinação positiva ou negativa. Para o caso em que a substância a ser determinada absorve em um ponto característico do espectro da solução a ser medida, ou seja, em um comprimento de onda específico, a absorção contribui para o sistema de equação. No caso em que em um ponto característico do espectro da solução a ser medida, ou seja, em um comprimento de onda específico, nenhuma das substâncias a serem determinadas contribui para a absorção, então a absorção nesse ponto característico, ou seja, nesse comprimento de onda, não contribui para a solução do sistema de equação. É preferencial que nos pontos característicos do espectro da solução de medição, tal como o sangue ou o fluxo de saída de dialisato, pelo menos uma substância a ser determinada absorve. É também possível medir em pontos característicos, ou seja, comprimentos de onda, em que até duas ou três ou quatro substâncias se sobrepõem, ou seja, absorvem ali, em que o número dos pontos característicos, ou seja, comprimentos de onda, é pelo menos o número das substâncias a serem determinadas, devido a, do contrário, o sistema de equação não pode ser resolvido. Pontos característicos de medição ou comprimentos de onda característicos para a medição UV são assim tais pontos de medição e comprimentos de onda, em que apenas uma toxina causa ou domina a absorção ou em que duas ou mais toxinas se sobrepõem entre si e as toxinas em sobreposição contribuem individualmente significativamente para a absorção total nesse comprimento de onda, de modo que a contribuição individual de cada toxina no comprimento de onda medido pode ser determinada de modo relativamente preciso e a concentração da mesma pode ser calculada. São desfavoráveis, no entanto, os pontos de medição e os comprimentos de onda em que várias substâncias ativas UV se sobrepõem entre si, mas nenhuma dessas substâncias domina a absorção e todas as substâncias ativas UV contribuem individualmente apenas um pouco para a absorção total. Assim, um comprimento de onda para a medição UV é bastante adequado, mesmo se 10 substâncias ativas UV se sobreponham entre si se, por exemplo, uma substância contribui em 50% para a absorção total, uma segunda substância contribui em 40% para a absorção total e as 8 substâncias remanescentes contribuem apenas em 10% para a absorção total, pois então essas 8 substâncias podem ser negligenciadas e as duas substâncias dominantes podem ainda ser medidas de modo relativamente preciso.

Adicionalmente, é essencial para a seleção dos pontos característicos de medição e os comprimentos de onda característicos que em a informação de n concentrações a serem determinadas e de n pontos de medição não redundantes pode ser obtida, ou seja, a medição UV em um dos n comprimentos de onda pode não levar a um resultado ou uma informação que já foi obtida a partir de outra das n medições. Este é, por exemplo, o caso, se em dois comprimentos de onda, a absorção é dominada significativamente pela mesma toxina. Ou seja, nos dois comprimentos de onda, a concentração da mesma toxina é determinada e uma informação redundante é obtida, pois dois pontos de medição para a determinação da mesma toxina foram requeridos. Tais informações redundantes são vantajosas a fim de aumentar a precisão do método, no entanto, requerem que, por n toxinas mais de n medições tenham sido executadas, pois uma informação redundante deve apenas ser obtida a partir de uma medição (n+1). Caso tenha-se n toxinas e n medições com duas informações redundantes, isso fará com que apenas as concentrações de n-2 toxinas possam ser determinadas. Para determinar as concentrações de todas as n toxinas nesse caso, pelo menos mais 2 medições são necessárias.

Assumindo-se que o espectro de absorção de pacientes de diálise é substancialmente dominado em um comprimento de onda específico por ácido úrico, o sistema de equação é simplificado e outras toxinas urêmicas ativas UV podem ser calculadas pela medição de absorção em outros comprimentos de onda (vide tabelas 1 a 3). Isso é ilustrado pelas ilustrações das figuras 1 e 2. A figura 1 mostra o espectro de diálise típico de um paciente necessitando de diálise, enquanto que a figura 2 mostra o perfil do espectro de ácido úrico em uma concentração de 1 mg/l. É evidente que o espectro de diálise na faixa de 320 nm a 290 nm segue substancialmente o espectro de ácido úrico. Na faixa de comprimento de onda abaixo de 290 nm, os espectros diferem significativamente entre si, de modo que se pode assumir que há outras substâncias além do ácido úrico da mistura de substâncias de diálise envolvidas na absorção, enquanto de cerca de 290 nm, apenas o ácido úrico contribui para a absorção.

Pelas equações (1) e (2), o sistema de equações pode ser estabelecido por diferentes comprimentos de onda, que descrevem a absorção de uma mistura para diferentes comprimentos de onda. Em conexão com o cálculo da concentração de ácido úrico, que constitui em À = 290 nm substancialmente a absorção no dialisato total, a medição da absorção em, por exemplo, À = 266 nm, permite a determinação de outra substância tóxica, tal como malondialdeído, caso a absorção dependa substancialmente de ácido úrico e uma segunda substância no segundo comprimento de onda. Semelhante ao exemplo do malondialdeído, outras substâncias, tais como a creatinina, que codetermina substancialmente a absorvância do dialisato, podem ser determinadas por este método. Uma vez que a creatinina tem seu máximo de absorção em ca. À = 235 nm, faz sentido determinar a absorção do dialisato em À = 235 nm. Também as substâncias adicionais, que são mencionadas nas Tabelas 1 a 3 e codeterminam substancialmente a absorção do dialisato, podem também ser determinadas por esse método.

A partir do espectro de ácido úrico de acordo com a figura 2, a proporção da absorção de ácido úrico pode ser determinada em dois comprimentos de onda predeterminado. Essa proporção da absorção de ácido úrico se aplica também à absorção de ácido úrico no dialisato usado. Consequentemente, um sistema de equação linear tendo pelo menos dois componentes pode ser estabelecido, e é possível determinar a concentração ou a redução de outras toxinas urêmicas exceto ou além do ácido úrico, tal como o malondialdeído. Como se assume que o ácido úrico estará quase sempre presente no fluxo de saída de dialisato, uma medição em À = 290 nm é quase sempre aconselhável.

Seguindo as equações descrevem os cálculos necessários exemplares para as toxinas urêmicas ativas UV ácido úrico e malondialdeído: A K,p lc Í31 A=290nm ácidoúrico,áeidoúrico '' em que AÀ=2Wnm(dialisato) = A^290nm(ácidoúrico). Com a equação 1, é adicionalmente válido A^290nm(ácido úrico) = • A^2f>bnm(ácido úrico) (3a), em que konsté a proporção da absorção de ácido úrico no comprimento de onda 290 nm e 266 nm. Se a absorção é agora medida em um comprimento de onda de 266 nm, em que a absorção é substancialmente composta apenas pelas duas substâncias, o ácido úrico e o malondialdeído, a absorvância do dialisato em 266 nm é: A2=266nm(dialisat°) = AA=266nm(.ácido úrico) + A Á=2(íf)nm(malondiald eido) ou é generalizada para: A2=2^nm{dÍalÍSat°} = A^nÁácÍd0ÚrÍC°) + A^nm(SubstânCÍa _x) W com Lambert-Beer, a seguinte equação é obtida: A2=2bbnm (diolíSUtO ) ~ £ ácido úrico ácido úrico ^"substância _x,226(lnm ^substância _x (4) Após a combinação da equação 3a e da equação 4, segue-se:

Caso a substância_x seja conhecida, que, por exemplo, contribui além do úrico em uma parte principal para a absorção em À = 266 nm, a absorção da substância_x pode ser determinada com o auxílio de equação 4a em 266 nm e subsequentemente pela equação 4b, a concentração da substância_x pode ser determinada. Uma pré-condição é a de que o coeficiente de extinção correspondente ^substância seja conhecido, que é uma substância constante e, portanto, pode ser medida no laboratório.

Esse exemplo pode também ser utilizado para várias concentrações de substância desconhecida, caso a medição da absorção seja executada com vários comprimentos de onda. Geralmente, faz-se referência aqui a um sistema de equação linear de ordem arbitrária. No seguinte, como uma das substâncias a serem determinadas, a substância de referência é indicada como um comprimento de onda preferencial Xi = 290 nm:

em que Ài é o comprimento de onda, em que a substância de referência é substancialmente a única substância no dialisato usado que contribui para uma absorção, assim preferencial em 290 nm e

bem como j θ a substância de interesse, 4* (substância de referência) ε* Cj é a concentração da substância correspondente j no dialisato e Aj é a absorção da substância j no comprimento de onda Àj.

No exemplo a seguir, o ácido úrico é preferencialmente dado como uma das substâncias a serem determinadas:

em que Ài é o comprimento de onda, em que o ácido úrico é substancialmente a única substância no dialisato usado que contribui para a absorção, assim preferencialmente 290 nm

bem como j é a AM (ácido úrico) εu substância de interesse, q é a concentração da substância correspondente j no dialisato e Aj é a absorção da substância j no comprimento de onda Àj.

A substância de referência é selecionada a partir do grupo compreendendo as toxinas urêmicas ativas UV creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina e/ou combinações dos mesmos. Como substância de referência, o ácido úrico é preferencial. Com o uso de ácido úrico como substância de referência, o sistema de equação (4b) pode ser simplificado. O sistema de equação (4b) supramencionado pode ser simplificado como o sistema de equação (4c) a seguir, de modo que nenhuma das n equações envolvam mais n desconhecidos. Além disso, o número de desconhecidos é reduzido para n = 1 para uma equação, para n = 2 desconhecidos para duas equações, para n = 3 desconhecidos para três equações, etc. Pela seleção de uma substância de referência, o sistema de equação pode ser simplificado e é mais fácil de resolver, caso o coeficiente de extinção da substância de referência é conhecido. A concentração da substância de referência pode ser conhecida ou desconhecida. Com o sistema de equação, é possível determinar n concentrações desconhecidas em um ponto de medição característico, ou seja, um comprimento de onda específico, caso as proporções das concentrações das n toxinas urêmicas no ponto de medição característico, ou seja, no comprimento de onda específico, sejam conhecidas. Para a seleção de um ou mais pontos característicos de medição, os critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico devem ser aplicados.

Por abordagem repetitiva, esse sistema de equações pode ser resolvido, por exemplo, pela medição primeiro no comprimento de onda em que apenas o ácido úrico absorve no dialisato usado e então alterando para comprimentos de onda em que no dialisato usado (ou seja, no fluxo de saída de dialisato) além do ácido úrico apenas uma substância adicional absorve substancialmente, então em que duas substâncias adicionais e então até to n substâncias adicionais absorvem. Assim, sem a medição direta, a absorção de uma substância no dialisato usado e com o conhecimento do coeficiente de extinção, mesmo a concentração dessa substância no dialisato usado pode ser determinada.

A abordagem repetitiva é, no entanto, apenas uma possibilidade, embora uma possibilidade preferencial, para resolver o sistema de equação acima, que começa com a medição de uma substância de referência, ou seja, uma toxina de referência em um comprimento de onda característico, em que essa toxina contribui para a absorvância de UV apenas isolada, ou pelo menos em 90%, preferencialmente em 94% e o mais preferencialmente em 96%. Outra possibilidade para resolver o sistema de equação a partir de n equações para n concentrações a serem determinadas de n toxinas urêmicas é a seleção de pontos característicos de medição, em que várias toxinas determinam em conjunto o espectro de absorção significativamente. Se, por exemplo, dois pontos de medição são selecionados, em que as mesmas duas toxinas urêmicas dominam a absorção significativamente, ou seja, ambas contribuem em conjunto para a absorção total em pelo menos 90%, preferencialmente 94% e o mais preferencialmente em 96%, duas variações são consideráveis. Se a toxina x tem a absorção m no comprimento de onda a e, nesse comprimento de onda, a toxina y tem a absorção n (incluindo a possibilidade de que m = n), e no segundo ponto de medição no comprimento de onda b, a toxina x tem a absorção m/2 e a toxina y tem a absorção n/2, então as proporções das absorções das toxinas x e y em ambos os pontos de medição, ou seja, em ambos os comprimentos de onda são as mesmas, de modo que nenhuma informação adicional é obtida a partir da medição no comprimento de onda b, ou seja, o sistema de equação de 2 equações com 2 desconhecidos não pode ser resolvido.

No entanto, se a toxina x tem a absorção m no comprimento de onda a e, nesse comprimento de onda, a toxina y tem a absorção n (incluindo a possibilidade de que m = n), e, no segundo ponto de medição no comprimento de onda b, a toxina x tem a absorção m/2 e a toxina y tem a absorção n/3, então as proporções da absorção das toxinas x e y são diferentes em ambos os pontos de medição e o sistema de equação a partir de duas equações com dois desconhecidos pode ser resolvido e as concentrações das toxinas x e y podem ser determinadas. Neste último caso, os pontos de medição são característicos, ou seja, os espectros de duas toxinas suficientemente diferentes, de modo que nos pontos de medição adicionais, nenhuma informação redundante é resultada.

Assim, para a determinação das concentrações de n toxinas, é importante que em n comprimentos de onda, a absorção seja medida sem a obtenção de informações redundantes. Assim, para resolver sempre a solução de um sistema de equação a partir de n desconhecidos, ou seja, n concentrações de n toxinas, a medição em n + z comprimentos de onda é recomendada, em que z = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

Para a determinação da absorção respectiva conforme descrito acima, Lambert-Beer é também aplicado:

em que AM é a absorção em um comprimento de onda específico A, IA,O,ÀÍ é a intensidade no detector de absorção com uma solução de referência, e IA.I.M é a intensidade no detector de absorção durante uma terapia de diálise no tempo t em um comprimento de onda específico A- Como na equação (1), é o coeficiente de extinção dependente do comprimento de ondas, / é o comprimento do caminho óptico, e c(t) é a respectiva concentração de uma substância no tempo t. Pela determinação da intensidade IA,o,AÍ com uma solução de referência - idealmente dialisato fresco, uma vez que uma absorção possível não é causada por toxinas - no início da terapia de diálise e com a determinação contínua da intensidade IAM durante a terapia, a absorção para um comprimento de onda específico A em qualquer tempo pode ser determinada.

Absorção de toxinas urêmicas ativas UV

Como já mencionado acima, o ácido úrico é esperado em quase todos os pacientes em diálise no fluxo de saída de dialisato, de modo que uma medição em À = 290 nm deve ser vantajosamente executada a fim de determinar a concentração de ácido úrico.

A fim de determinar a concentração de malondialdeído, uma medição em À = 266 nm é recomendada.

A fim de determinar a concentração de creatinina, uma medição em À = 235 nm é recomendada.

Assim, as medições de absorção são executadas nos seguintes comprimentos de onda: À=320 nm, À=310 nm, À=305 nm, À=300 nm, À=290 nm, À=280 nm, A=270 nm, À=266 nm, À=260 nm, À=250 nm, À=245 nm, À=240, À=235 nm, À=230 nm e À=220 nm. As toxinas a serem determinadas creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malonaldeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina e/ou combinações dos mesmos são preferenciais.

Pontos de medição preferenciais estão nos comprimentos de onda À=310 nm, À=290 nm, À=266 nm, À=235 nm e À=220 nm. Comprimentos de onda mais preferenciais são À=310 nm, À=290 nm, À=280 nm, À=266 nm, À=250 nm, À=245 nm, À=235 nm e À=220 nm. Os comprimentos de onda mais preferenciais são À=320 nm, À=310 nm, À=305 nm, À=300 nm, À=290 nm, À=280 nm, À=270 nm, À=266 nm, À=260 nm, À=250 nm, À=245 nm, À=240 nm, À=235 nm, À=230 nm, À=220 nm e À=205 nm.

Por toxina urêmica a ser determinada, uma medição de absorção é preferencial em um ponto de medição característico, ou seja, em um comprimento de onda específico, em que essa toxina urêmica tem um máximo de absorção ou pelo menos uma absorção alta ou uma boa absorção com pouca sobreposição. Para a determinação da concentração de, por exemplo, 10 toxinas, um sistema de equação com 10 variáveis é obtido, de modo que 10 medições são requeridas, em que as 10 medições não levar a informações redundantes e deve ser executadas em pontos característicos a fim de obter medições precisas. Para a seleção de um ou mais pontos característicos de medição, os critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico devem ser aplicados. Além disso, se possível, na faixa medida, apenas essa toxina urêmica deve absorver. Se não houver um comprimento de onda tal ou uma faixa de comprimento de onda tal para uma toxina urêmica específica, então essa toxina urêmica é medida em um máximo de absorção ou uma absorção alta, em que uma sobreposição com a absorção de uma ou mais outras toxinas urêmicas está presente, se a uma ou a pelo menos uma das várias outras toxinas urêmicas, que também absorvem nessa faixa, tem outra faixa de medição ou outro comprimento de onda com um máximo de absorção, ou uma absorção alta, que não é ou é apenas levemente sobreposta pela absorção de outras toxinas urêmicas. Uma vez que n equações gerais com n desconhecidos devem ser resolvidas, a pessoa versada na técnica seleciona os pontos de medição de modo que esse sistema de equação possa ser resolvido a fim de determinar as concentrações das n toxinas urêmicas ativas UV. Se uma toxina UV ativa deve ser determinada, uma equação com um desconhecido resulta de modo que a medição deve ser executada pelo menos em um comprimento de onda na faixa UV. A partir de duas toxinas UV ativas a serem determinadas, uma equação com dois desconhecidos resulta de modo que a medição deve ser executada pelo menos em dois comprimentos de onda na faixa UV, em que nenhuma informação redundante deve ser obtida. A partir de três toxinas UV ativas a serem determinadas, uma equação com três desconhecidos resulta e uma medição pelo menos em três comprimentos de onda, etc. Geralmente, a partir de n substâncias ativas UV a serem determinadas, uma equação com n desconhecidos resulta de modo que a medição pelo menos em n comprimentos de onda na faixa UV deve ser executada e nenhuma informação redundante deve ser obtida. Para a seleção dos comprimentos de onda, é importante que os espectros das toxinas urêmicas sejam conhecidos e os espectros das toxinas urêmicas difiram suficientemente entre si. A seleção dos pontos de medição pode ser feita, por exemplo, utilizando máximos locais, mínimos locais, pontos de margem e/ou pontos decisivos dos espectros das toxinas urêmicas, caso estes devam diferenciar entre as toxinas urêmicas a serem determinadas. No caso dos máximos locais, mínimos locais, pontos de margem e/ou pontos decisivos dos espectros das toxinas urêmicas deverem ser sobrepostos em um comprimento de onda específico, um ponto de medição característico pode ser selecionado em outras faixas dos espectros das toxinas urêmicas, por exemplo, em faixas dos espectros das toxinas urêmicas com inclinação positiva ou negativa, especialmente entre um máximo e um ponto decisivo. É preferencial que, nos pontos característicos de medição dos espectros do dialisato usado, pelo menos uma toxina a ser determinada absorva. É também possível medir em pontos característicos de medição, ou seja, comprimentos de onda em que até duas ou três ou quatro substâncias se sobreponham, ou seja, absorvam ali, em que o número dos pontos característicos de medição, ou seja, comprimentos de onda, é pelo menos o número das substâncias a serem determinadas, uma vez que, do contrário, o sistema de equação não pode ser resolvido.

Se é medido em pontos característicos de medição, ou seja, comprimentos de onda, em que até duas ou três ou quatro substâncias se sobreponham, ou seja, absorvam ali, o sistema de equação pode ser simplificado e mais facilmente resolvido. Além disso, há também a vantagem de que menos pontos característicos de medição, ou seja, até dois ou três ou quatro, significa menos desvios nas absorções por erro de medição. Para o caso em que duas das toxinas urêmicas deverem ser determinadas, que absorvem em dois pontos característicos de medição, a absorção das duas toxinas urêmicas deve diferir suficientemente em dois pontos característicos de medição. A absorção das duas toxinas urêmicas em dois pontos característicos de medição é então suficientemente diferente, se a proporção das absorções das duas toxinas urêmicas no primeiro dos dois pontos característicos de medição não for igual à proporção das absorções das duas toxinas urêmicas no segundo dos dois pontos característicos de medição. Caso a proporção das absorções das duas toxinas no primeiro dos dois pontos característicos de medição for igual à proporção das absorções das duas toxinas urêmicas no segundo dos dois pontos característicos de medição, o sistema de equação não pode ser resolvido, pois uma informação redundante é obtida. Para a solução do sistema de equação, outro ponto de medição característico, ou seja, outro comprimento de onda é requerido, em que a proporção das absorções das duas toxinas urêmicas no outro ponto de medição característico não deve ser igual à proporção das absorções das duas toxinas urêmicas no segundo ponto de medição característico. Para n toxinas urêmicas a serem determinadas, pelo menos n pontos característicos de medição, ou seja, n comprimentos de onda devem ser selecionados, em que a proporção das absorções das n toxinas urêmicas a serem determinadas pelo menos em um ponto de medição característico, ou seja, um dos n comprimentos de onda, não devem ser iguais à proporção da absorção das toxinas urêmicas em outros pontos característicos de medição, ou seja, outros comprimentos de onda. Isso significa que, em dois dos n pontos de medição, a proporção das absorções das toxinas absorvendo nesse ponto de medição não deve ser idêntica ou quase idêntica e, se possível, deve ter uma diferença clara.

O coeficiente de extinção é característico para uma substância específica em um comprimento de onda específico e depende, por um lado, da temperatura e do valor de pH, por outro lado, depende também do solvente, que pode incorrer em interações com as moléculas absorventes. O coeficiente de extinção das substâncias ativas UV a serem determinadas são conhecidos no estado da técnica e podem ser encontrados em livros-textos, por exemplo, Lange’s Handbook of Chemistry (14.Ausgabe, Hrsg. J. A. Dean, 1992. McGraw-Hill, Inc., New York), Second Handbook of Chemistry and Physics (56. Ausgabe, Hrsg. R. C. Weast, 1975. CRC Press, Cleveland) ou Third Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Hrsg. D. G. Fasman, 1992. CRC Press, Boston. A determinação do coeficiente de extinção pela pessoa versada na técnica é também possível, uma vez que a determinação de coeficiente de extinção está dentro das habilidades da pessoa versada na técnica.

Dispositivo de medição (37) e fonte de radiação (1)

O sensor descrito para a execução das medições, que é também nomeado aqui como dispositivo de medição ou sensor UV (37), é semelhante ao dispositivo de medição descrito já na EP 1 083 948 B1. A diferença é a de que a fonte de luz (1) agora conssite em pelo menos duas fontes de luz monocromática ou uma fonte de luz policromática, que pode ser controlada individualmente por meio de um elemento seletivo de comprimento de onda (2).

O detector de referência (6) e o detector de absorção (5) são caracterizados especialmente pelo fato de que podem detectar todo o espectro na faixa UV entre 160 nm e 400 nm de comprimento de onda. Uma ilustração de um sensor tal é mostrada na figura 5.

A fim de executar os cálculos descritos com um sensor tal durante uma terapia de diálise, um método é necessário, que controla a medição das propriedades ópticas do dialisato usado. Adicionalmente, conteúdos técnicos diferentes devem ser implementados, que são descritos abaixo.

As medições de Absorção

No início da terapia de diálise, uma calibragem da absorção e dos detectores de referência - pelo menos, no entanto, com dois - comprimentos de onda é necessária. Portanto, o sensor (37) deve ser preenchido com um fluido de referência e o sinal no detector de absorção (5) deve ser determinado. A fim de obter um sinal o mais forte possível no detector de absorção, é preferencial configurar o circuito preferencial, que converte o sinal no detector óptico em um sinal elétrico, de modo que a intensidade no detector de absorção é durante a calibragem com dialisato fresco próxima ao máximo da amplificação elétrica, de modo que o sinal elétrico está também no máximo.

Altemativamente, a intensidade do LED pode também ser variada para cada comprimento de onda. Preferencialmente, o controle do LED deve ser selecionado de modo que a corrente através do LED seja menor que 50% da corrente máxima permitida a fim de manter a carga do LED baixa e, assim, evitar efeitos de envelhecimento. Isso deve ser executado em coordenação com a adaptação do circuito elétrico preferencial para o detector de absorção durante a calibragem.

Os métodos descritos acima em conexão com uma terapia de diálise devem ser executados no tempo do preparo de uma terapia de diálise. O preparo em uma terapia de diálise é caracterizado pelo fato de que o circuito de sangue extracorpóreo não está conectado ao paciente, de modo que é assegurado após o preparo de dialisato, que geralmente é feito bem no início do preparo, o dialisato fresco está no fluxo de saída da máquina de diálise, de modo que uma calibragem pode ser executada.

Adicionalmente, a temperatura do dialisato deve também ser considerada durante a calibragem dos sinais elétricos que são gerados pelo sensor UV no fluxo de saída da diálise. Uma vez que a temperatura do dialisato representa uma função crítica dentro da diálise, a detecção de temperatura pode ser utilizada a fim de assegurar a precisão da calibragem. Portanto, é necessário que a calibragem seja executada quando a temperatura do dialisato está em uma faixa adequada, geralmente em cerca de 35 a 37°C. A temperatura de dialisato correspondente é assegurada durante o preparo de uma terapia de diálise pela máquina de diálise.

Isso deve ser executado para cada comprimento de onda (mas, pelo menos dois) do sistema separadamente. Uma vez que a intensidade da fonte de luz e a sensibilidade da absorção e detectores de referência dependem do comprimento de onda radiado, os sinais de ambos os detectores devem ser determinados na calibragem para o fluido de referência e armazenados em uma armazenagem, em que, nas medições reais, podem ser acessados no processo adicional da terapia de diálise em qualquer tempo. Durante a medição real dentro de uma terapia de diálise no tempo t, a intensidade medida θ determinada para um comprimento de onda específico e, por meio de equação (5), é associada ao valor de referência já determinado durante a calibragem. Isso é feito individualmente para cada comprimento de onda - mas para pelo menos dois comprimentos de onda - da fonte de luz. Deve-se notar que o método da invenção não é para um método terapêutico ou um método de diagnóstico no corpo humano, pois a partir dos valores obtidos, nem uma terapia ou um diagnóstico é derivado. Os dados detectados são utilizados apenas para o protocolo do processo de diálise, tal como a função apropriada de uma bomba na máquina de diálise pode ser montada e substituída de acordo com um mau funcionamento ou falha, o que não tem conexão com um tratamento ou diagnóstico no corpo humano. Além disso, os dados obtidos delineiam conclusões sobre a qualidade da sessão de diálise, bem como componentes utilizados recentemente no aparelho de diálise e sua adequabilidade em geral, bem como para um paciente particular.

A medição da absorção no dialisato para diferentes comprimentos de onda é feita sucessivamente, em que a intensidade medida IA,I,AÍ e a intensidade de referência IA,o,AÍ são conectadas por meio de equação (5). As intensidades de referência IA,o,AÍ já foram determinadas anteriormente na fase de calibragem, de modo que o cálculo da respectiva absorção AAÍ para cada comprimento de onda é executado individualmente. Além disso, os resultados das medições de absorção individuais podem ser utilizados a fim de serem conectados por meio do sistema de equação linear descrito nas equações (2) a (5).

Preferencial, o tempo de medição para um comprimento de onda por diodo emissor de luz está na faixa entre 1 e 30 segundos. A alteração entre os comprimentos de onda para o diodo emissor de luz é executada na faixa de milissegundos/segundos e é dependente das especificações do fabricante para o respectivo diodo emissor de luz.

Para fontes de radiação substancialmente monocromáticas consistindo em várias fontes de luz, um diodo emissor de luz é requerido por comprimento de onda. Preferencialmente, o número de LEDs por alojamento está na faixa de 1 a 5, preferencialmente na faixa de 1 a 8, mais preferencialmente na faixa de 1 a 10 e o mais preferencialmente na faixa de 1 a 16, em que o maior número de diodos de emissão de luz pode também ser utilizado, visto que os tamanhos de alojamento ou os tamanhos dos LEDs permitem isso. Também, dois ou mais alojamentos com um ou mais diodos de emissão de luz são aplicáveis.

Cada toxina urêmica ativa UV a ser determinada é medida em um comprimento de onda. Se uma combinação de diferentes substâncias deve ser determinada, assim, por exemplo, uma combinação de ácido úrico, creatinina e malondialdeído, três comprimentos de onda são necessários, como é evidente a partir do sistema de equação (2). Desse modo, cada substância a ser determinada é um desconhecido na equação (2). Para determinar n desconhecidos, consequentemente n equações são requeridas. Isso, por sua vez, leva a uma nova equação (2) para cada comprimento de onda em que a absorção de uma substância deve ser determinada.

A medição de absorção para a faixa entre 180 e 320 nm é executada em comprimentos de onda discretos. Uma vez que os espectros das substâncias a serem determinadas são suficientemente diferentes, é requerida apenas a quantidade de pontos de medição na medida em que as substâncias a serem determinadas estão presentes. Assim, as medições de absorção são executadas nos seguintes comprimentos de onda: À=320 nm, À=305 nm, À=290 nm, À=280 nm, À=266 nm, À=245 nm, À=235 nm e À=220 nm, quando até oito substâncias devem ser determinadas, e em À=320 nm, À=310, À=305 nm, À=300 nm, À=290 nm, À=280 nm, À=270 nm, À=266 nm, À=260 nm, À=250 nm, À=245 nm, À=240, À=235 nm, À=230 nm, À=220 nm e À=205 nm, quando até 16 substâncias e preferencialmente as 10 toxinas urêmicas mencionadas devem ser determinadas. Os pontos característicos de medição são selecionados de acordo com os critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico.De modo semelhante, as medições podem ser executadas em uma faixa de seleção dos comprimentos de onda supramencionados. Medições em outros que não os comprimentos de onda supramencionados são também possíveis. Para a seleção dos comprimentos de onda, é importante que os espectros das toxinas urêmicas sejam conhecidos e os espectros de toxinas urêmicas difiram suficientemente, exemplarmente, por máximos locais, mínimos locais ou pontos decisivos diferentes ou os espectros das toxinas urêmicas difiram nos máximos locais, mínimos locais ou pontos decisivos. Além disso, os coeficientes de extinção das toxinas urêmicas devem ser conhecidos nesse comprimento de onda. A determinação do coeficiente de extinção das toxinas urêmicas está dentro das habilidades de uma pessoa versada na técnica ou pode ser encontrada em livros-textos.

Cada diodo emissor de luz no dispositivo de medição é controlado individualmente, ou seja, diodos de emissão de luz de comprimento de onda em que atualmente nenhuma medição é feita, são desligados. Consequentemente, o tempo de um ciclo de medição está entre 1 a 30 segundos para um comprimento de onda, em que é medido. Se as medições para dois comprimentos de onda são executadas, o tempo de medição está na faixa entre 2 e 60 segundos. O tempo dos ciclos de medição é, desse modo, dependente do número de pontos de medição ou comprimentos de onda.

Com fontes de radiação policromáticas consistindo em várias fontes de luz, todos os comprimentos de onda requeridos são emitidos simultaneamente, em que pelo menos um detector está presente. Caso apenas um detector singular esteja presente, um filtro ajustável deve ser instalado a montante do detector, em que o filtro ajustável deve ser controlado de uma forma de modo que o filtro ajustável permita que todos os comprimentos de onda requeridos atravessem sequencialmente. Nesse caso, o tempo do ciclo de medição está na faixa entre 10 segundos e 5 minutos. O tempo do ciclo de medição é, desse modo, dependente do comprimento que o filtro necessita para comutar entre comprimentos de onda para frente e para trás. Se dois ou mais detectores como cada elemento seletivo diferente de comprimento de ondas estão presentes, o tempo de um ciclo de medição está na faixa de um a trinta segundos. É preferencial que um dispositivo de medição com três detectores, em que cada detector tem um filtro e o filtro do primeiro detector permite que apenas luz do comprimento de onda atravesse, o filtro do segundo detector permite apenas luz do comprimento de onda 12 e o filtro do terceiro detector permite que apenas luz do comprimento de onda À3 atravesse.

Como filtro ajustável, redes de difração ou cristais podem ser utilizados, em que a seleção de comprimento de onda é determinada pelo ângulo de incidência. Os filtros supramencionados são ajustáveis de modo micromecânico por um motor de passo que rotaciona o cristal ou a rede. Alternativamente, filtros eletronicamente ajustáveis podem ser utilizados, em que as propriedades de material podem ser manipuladas ao longo da aplicação de tensão, de modo que apenas a luz com um comprimento de onda óptico específico atravesse o cristal, ou a rede. No caso em que uma fonte de radiação policromática consistindo em várias fontes de luz com dois ou mais detectores é aplicada, em que cada detector tem um filtro separado, o filtro padrão, tal como 0 filtro passa-faixa convencional para a faixa UV pode ser utilizado. Modalidades adicionais do filtro estão dentro da habilidade da pessoa versada na técnica.

Um dispositivo de medição compreende ou consiste em uma fonte de radiação e pelo menos um detector. A fonte de radiação pode ser uma ou mais fontes de luz policromática. No caso em que apenas uma fonte de luz policromática é utilizada, a fonte de radiação e a fonte de luz são idênticas. A fonte de radiação pode também consistir em duas ou mais fontes de luz policromática. Em fontes de luz policromática adequadas, os filtros devem ser utilizados a fim de limitar o espectro para o comprimento de onda a ser medido. É preferencial, se a fonte de radiação consiste em várias fontes de luz monocromática. As fontes de luz monocromática não necessitam de filtros. As fontes de luz monocromática devem emitir os comprimentos de onda desejados, ou seja, o comprimento de onda característico, tal como A=320 nm, A=310 nm, A=305 nm, A=300 nm, À=290 nm, A=280 nm, A=270 nm, A=266 nm, A=260 nm, À=250 nm, A=245 nm, A=240 nm, A=235 nm, A=230 nm, A=220 nm e A=205 nm (A representa o comprimento de onda).

Caso uma fonte de radiação singular seja utilizada, esta deve ser projetada como uma fonte de radiação policromática. No caso de uma fonte de radiação singular policromática com uma fonte de luz singular e um detector, os filtros devem ser projetados como filtros ajustáveis. As medições são executadas sequencialmente em diferentes comprimentos de onda, em particular em A = 320 nm, A = 310 nm, A = 305 nm, A = 300 nm, A = 290 nm, A = 280 nm, A = 270 nm, À = 266 nm, A = 260 nm, A = 250 nm, À = 245 nm, À = 240 nm, A = 235 nm, A = 230 nm, A = 220 nm e A = 205 nm. É preferencial uma modalidade do dispositivo de medição com uma fonte de radiação policromática com uma fonte de luz singular e vários detectores, em que cada detector é provido com um filtro específico. Nesse caso, a medição é executada simultaneamente para todos os comprimentos de onda. É mais preferencial a modalidade de uma fonte de radiação substancialmente monocromática consistindo em várias fontes de luz com um detector, em que dois ou mais de tais dispositivos de medição configurados são dispostos sequencialmente na saída 36 do dialisato usado. As medições em diferentes comprimentos de onda são desempenhadas substancialmente simultaneamente. É o mais preferencial uma modalidade do dispositivo de medição com pelo menos duas fontes de luz substancialmente monocromática consistindo em várias fontes de luz e um detector, em que as medições para os diferentes comprimentos de onda são executadas sequencialmente. Alternativamente, as medições para os diferentes comprimentos de onda podem ser executadas simultaneamente, se pelo menos dois dispositivos de medição estão disponíveis, que estão dispostos sequencialmente na saída 36 levando ao dialisato usado e cada dispositivo de medição é configurado com pelo menos uma fonte de radiação substancialmente monocromática consistindo em uma fonte de luz e um detector.

É preferencial uma fonte de radiação que consiste em 10 fontes de luz monocromática para as medições de absorção nos comprimentos de onda A = 320 nm, À = 305 nm, À = 290 nm, À = 280 nm, À = 266 nm, À = 245 nm, À = 240 nm, À = 235 nm, À = 230 nm e À = 220 nm.

Mais preferencialmente uma fonte de radiação que consiste em 12 fontes de luz monocromática para as medições de absorção nos comprimentos de onda 320 nm, 305 nm, 300 nm, 290 nm, 280 nm, 266 nm, 260 nm, 250 nm, 245 nm, 240 nm, 235 nm e220 nm ou 320 nm, 305 nm, 300 nm, 290 nm, 280 nm, 266 nm, 250 nm, 245 nm, 240 nm, 235 nm, 230 nm e 220 nm.

Ainda mais preferencialmente uma fonte de radiação que consiste em 16 fontes de luz monocromática para as medições de absorção nos comprimentos de onda À = 320 nm, À = 310 nm, À = 305 nm, À = 300 nm, À = 290 nm, À = 280 nm, À = 270 nm, À = 266 nm, À = 260 nm, À = 250 nm, À = 245 nm, À = 240 nm, À = 235 nm, À = 230 nm, À = 220 nm e À = 205 nm.

As fontes de radiação supramencionadas são particularmente adequadas para medir a absorção das seguintes toxinas urêmicas e para determinar sua concentração: creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4- hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina.

Se uma fonte de luz policromática é utilizada, então, tais filtros são utilizados de modo que as medições são permitidas nos comprimentos de onda 10,12 ou 16 supramencionados.

Para assegurar que as medições das intensidades ao longo de um período longo possam ser desempenhadas, deve-se assegurar que a fonte de luz emita constantemente a intensidade estabelecida na calibragem também durante a terapia de diálise, o que geralmente leva cerca de quatro horas. Adicionalmente à corrente requerida correndo ao longo do LED também a intensidade do detector de referência /R.OMÍ é também depositada em um armazenamento após completa a calibragem de um comprimento de onda. Durante a medição da absorção de um comprimento de onda específico assegura-se que a intensidade do detector de referência IRW em um dado tempo t é idêntica ou quase idêntica ao valor de calibragem !R,O,M. Se este não for o caso, então a intensidade da fonte de luz deve ser ajustada de acordo. Para isso, um controle da intensidade é executado no detector de referência.

A variável controlada aqui é a intensidade de corrente radiada de um comprimento de onda da fonte de luz, que é detectada no detector de referência, IR,I,M- Isso representa também simultaneamente o valor real do controle. O valor é a respectiva intensidade de referência no mesmo comprimento de onda a partir da calibragem: IR^AÍ. Através da comparação do valor real e do valor estabelecido, um algoritmo de controle pode ser implementado, que minimiza o desvio de controle ~ IrMí ~Iri^ . Isso pode ser realizado, por exemplo, com um elemento de controle PI. O atuador do controle é, assim, a corrente através da fonte de luz, que influencia a intensidade da fonte de luz diretamente (geralmente linear). Variáveis de distúrbio do sistema que trazem em torno do desvio de controle são, por exemplo, alterações de temperatura ou processos de envelhecimento da fonte de luz. Apenas após o ajuste do valor atual para o valor estabelecido, a medição da intensidade IA.Í,AÍno detector de absorção pode ser continuada.

Pelo uso de pelo menos dois comprimentos de onda, é também possível executar um teste de plausibilidade. Este teste de plausibilidade serve para vários propósitos. Primeiramente, ao medir a absorção em, por exemplo, Ài = 290 nm e À2 = 230 nm, a proporção A^/AM pode ser formada. A partir da Figura 1, é mostrado que a absorção AA2 é tipicamente muito maior que AAI em pacientes necessitando de diálise. Pela formação dessa proporção, a capacidade funcional do sensor pode ser checada. Por exemplo, se a proporção é AA^AAI< 2 , por exemplo, uma mensagem de erro pode ser enviada à máquina de diálise, que sinaliza a função inadequada do sensor.

Por outro lado, a absorção de diferentes comprimentos de onda AAÍ pode ser utilizada a fim de dividir os pacientes dependentes de parâmetros tais como o status nutricional, etc., em diferentes grupos. Vasilevsiky e Konoplyov apontaram em 2005 em seu artigo "Peculiar character of dialyzate ultraviolet extinction spectra as in indicator of nucleic acid metabolism in humans" (Journal of Biomedical Optics 10 (4), 44026, July/August 2005) que pacientes diferem em parte amplamente entre si com base na curva de absorção do dialisato em dependência do comprimento de onda. A partir do método descrito, pelo uso de dois comprimentos de onda (por exemplo Ài = 290 nm e À2 = 260 nm), o respectivo grupo de pacientes pode ser determinado. Assim, pode-se distinguir pacientes cuja proporção AM/AA2θ aproximadamente igual a 1 (cf. figura 1), é > 1 (por exemplo, mais que 1,2) ou sua proporção é <1 (por exemplo, menor que 0,9). A informação do estado do paciente pode possivelmente ser um indicador dos parâmetros tais como o status nutricional ou morbidez/mortalidade.

Para uma descrição mais detalhada da invenção, as ilustrações são anexadas com referências correspondentes. Objetivos, vantagens, características e possibilidades de aplicação adicionais da presente invenção serão providas com a seguinte descrição dos exemplos de modalidade com as ilustrações e exemplos. Todas as características descritas e/ou ilustradas formam em si ou em qualquer combinação significativa do assunto objeto da presente invenção, também independente de seu resumo nas reivindicações e suas referências.

Descrição das figuras

Figura 1: Dependência da absorção normalizada do comprimento de onda irradiado para um espectro de dialisato típico de um paciente necessitando de diálise.

Figura 2: Dependência da absorção normalizada do comprimento de onda irradiado para o ácido úrico de substância de molécula pequena.

Figura 3: da absorção normalizada do comprimento de onda irradiado para o malondialdeído de substância de molécula pequena.

Figura 4: Dependência da absorção do comprimento de onda irradiado para a creatinina de substância de molécula pequena.

Figura 5: Comportamento de absorção de ácido úrico, creatinina e malondialdeído em dialisato usado em comparação com as substâncias individuais.

Figura 6: Aparelho da invenção.

Figura 7: Exemplarmente, a configuração de um sensor para a diferenciação das diferentes urêmicas no dialisato com uma fonte de luz de banda larga, um monocromador e um detector de banda larga.

Figura 8: Exemplarmente, a configuração de um sensor para a diferenciação de diferentes toxinas urêmicas no dialisato com uma fonte de luz de banda larga, vários detectores de banda larga e vários filtros de banda estreita que são projetados diferentemente, em que são dispensados com os monocromadores se os detectores 1 a n forem de banda suficientemente estreita.

Figura 9: Exemplarmente, configuração de um sensor para a diferenciação de diferentes toxinas urêmicas no dialisato com uma fonte de luz monocromática e um detector. Para a implementação dessa invenção, n sensores dessa modalidade com diferentes fontes de luz monocromática servem para n comprimentos de onda.

Nas figuras 7 a 9,1 representa sempre a fonte de luz, que é projetada poli- ou monocromática de acordo com a respectiva modalidade, 2 representa sempre o monocromador, 3 representa sempre o divisor do feixe de luz, 4 representa sempre a distância de medição, 5 representa sempre o detector óptico que é projetado como banda estreita ou banda larga de acordo com a respectiva modalidade, e 6 representa sempre o detector de referência.

Exemplos Exemplo 1

A amostra de dialisato de um paciente necessitando de diálise foi tirada 10 minutos após o início do tratamento e sua absorção na faixa de comprimento de onda de 200 nm a 400 nm foi determinada de modo espectrofotométrico. Para comprimentos de onda mais longos que À = 340 nm, nesse caso a absorção é negligenciável. Na faixa de À = 340 nm a À = 290 nm, a absorção inicialmente aumenta acentuadamente, então, se comporta de modo estável até ca. À = 260 nm, a fim de novamente aumentar acentuadamente. Em À = 230 nm, um máximo local é observado. Em comprimentos de onda abaixo de À = 220 nm, um aumento adicional da absorção foi observado. Espectros de dialisato de diferentes pacientes diferem geralmente em sua intensidade e o curso da absorção na faixa entre À = 290 nm a À = 255 nm. Durante o curso, permanece quase constante na imagem mostrada nessa faixa, nesse ponto, também um mínimo local (por exemplo com A^eonm = 0,5) ou uma função estritamente crescente (por exemplo com AA=26O nm= 1.5) pode existir. A Figura 1 mostra o espectro de amostra de dialisato a partir do fluxo de saída de dialisato do paciente necessitando de diálise.

Exemplo 2

O comportamento de absorção de ácido úrico em uma concentração de c = 1 mg/l foi determinado de modo espectrofotométrico em água para a faixa de comprimento de onda de 200 nm a 400 nm. A Figura 2 descreve o comportamento de absorção de ácido úrico na faixa de À = 400 nm a À = 200 nm qualitativamente. Claramente, três máximos locais em À = 290 nm, À = 235 nm e À = 205 nm são observados, em que a absorção máxima está nos comprimentos de onda de À = 205 nm e À = 290 nm (AA=2osnm= 1.5 ou A»=2ôonm= 0,7).

Exemplo 3

O comportamento de absorção de malondialdeído em uma concentração de c = 1 mg/l foi determinado de modo espectrofotométrico em água para a faixa de comprimento de onda de 200 nm a 400 nm. A Figura 3 descreve o comportamento de absorção de malondialdeído na faixa de À = 400 nm a À = 200 nm qualitativamente. Claramente, um máximo local em À = 266 nm (A=26β nm= 1.005) é observado.

Exemplo 4

O comportamento de absorção de creatinina em uma concentração de c = 1 mg/l foi determinado de modo espectrofotométrico em água para a faixa de comprimento de onda de 200 nm a 400 nm. A Figura 4 descreve o comportamento de absorção de creatinina na faixa de À = 400 nm a À = 200 nm qualitativamente. Claramente, dois máximos locais em À = 205 nm e À = 235 nm (A=0,19 ou A=0,076) são observados.

Exemplo 5

Em um dialisato, 20 mg/l de ácido úrico, 30 mg/l de creatinina e 10 mg/l de malondialdeído foram adicionados. O dialisato substituído com ácido úrico, creatinina e malondialdeído foi então medido espectralmente (continuamente, em etapas de 1 nm a partir de 200 nm a 400 nm). De acordo com o aparelho da invenção, um sistema de equação com três desconhecidos é preparado em três comprimentos de onda e as concentrações de ácido úrico, creatinina e malondialdeído são calculadas, em que a precisão foi +/-10%. A Figura 5 mostra o comportamento de absorção de ácido úrico, creatinina e malondialdeído em dialisato usado e confirma a boa aplicabilidade do método através da reprodução do dialisato usado a partir da combinação linear das substâncias mencionadas.

Os espectros mostrados são: — dialisato usado, ••• espectro composto, OOO creatinina, xxx ácido úrico e +++ malondialdeído.

Exemplo 6

O cálculo das concentrações de ácido úrico, malondialdeído e creatinina foi executado para as amostras a partir do Exemplo 5. Os pontos característicos de medição foram selecionados de acordo com os critérios mencionados na seção de critérios de seleção de um ponto de medição característico.A absorção foi medida nos comprimentos de onda 235 nm, 266 nm e 290 nm; de modo que as seguintes equações são resultadas:

O coeficiente de extinção ε é dependente da substância e do comprimento de onda, mas é conhecido para as substâncias a serem determinadas. O comprimento I é apenas um tamanho da configuração de medição. Assim, conforme os desconhecidos e tamanhos a serem determinados são deixados, as concentrações c^ado úncoí Ccreatinina e ^malondialdeído pelas quais o sistema de equaçao (4b) foi resolvido. O coeficientes de extinção ε foram conhecidos ou resultados a partir da equação (1) dos espectros de substância (vide figuras 1 a 3) e estão na tabela 4: Tabela 4: Coeficientes de extinção

Esse sistema de equação é resolvido, assim, as concentrações são resultadas como segue: Cácido úrico = 21,8 mg/l, Ccreatinina= 27,9 mg/l β Cmalondialdeído= 10,3 mg/l. O desvio máximo foi aqui de ca. 9 %. O sistema de equação poderia ser simplificado, conforme já mencionado (vide tabela 5). Tabela 5: Representação simplif cada dos coeficientes de extinção.

As concentrações são resultados em: Cácido úrico = 21,8 mg/l, Ccreatinina= 27,9 mg/l 6 Cmalondialdaído= 10,3 mg/l. Essa simplificação reduziu substancialmente o esforço de computação enquanto aumentou o erro máximo de ca. 16%. As concentrações iniciais e as concentrações calculadas são mostradas na tabela 6. Tabela 6: Concentrações iniciais e concentrações calculadas

Os comprimentos de onda utilizados nesse cálculo e as substâncias são exemplares. É compreendido por uma pessoa versada na técnica que qualquer combinação das toxinas urêmicas listadas aqui pode ser medida com o aparelho da invenção.

Exemplo 7

Apenas poucas das mais de 50 toxinas urêmicas diferentes no dialisato usado realmente mostram atividade óptica na faixa UV. Toxinas urêmicas com atividade óptica na faixa UV compreende creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malonaldeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de B2-microglobulina e/ou combinações dos mesmos. Essas toxinas urêmicas diferem em suas propriedades ópticas, especialmente em seu comprimento de onda, principalmente forte. Em princípio, é, portanto, possível determinar a respectiva concentração a partir de uma mistura de várias toxinas urêmicas, conquanto que os espectros sejam suficientemente diferentes e pelo menos na mesma quantidade de comprimentos de onda a absorção seja determinada, como substâncias ativas UV a serem determinadas estão presentes no dialisato usado. A fim de trazer uma segurança adicional ao sistema e aumentar a precisão do método, pode ser medida mesmo em mais comprimentos de onda, uma vez que há substâncias, que dominam a medição de absorção. Um sistema tal é chamado de sobredeterminado. Em princípio, é útil medir em pontos no espectro em que o sinal de absorção tem características específicas. Assim, por exemplo, os comprimentos de onda característicos no dialisato usado são de 320 nm, 305 nm, 290 nm, 280 nm, 266 nm, 245 nm, 235 nm e 220 nm. No entanto, outros comprimentos de onda são, em princípio, possíveis. Com a combinação de comprimento de onda supramencionada, a concentração de até oito toxinas urêmicas opticamente ativas a partir do dialisato usado pode ser determinada. Se, nos comprimentos de onda À = 320 nm, À = 310, À = 305 nm, À = 300 nm, À = 290 nm, À = 280 nm, À = 270 nm, À = 266 nm, À = 260, À = 250 nm, À = 245 nm, À = 240 nm, À = 235 nm, À = 230 nm, À = 220 nm e À = 205 nm deve ser medido, até 16 substâncias podem ser determinadas. Os pontos característicos de medição devem atender os critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico.

Essa quantidade de toxinas urêmicas que difere parcialmente no espectro fortemente entre si e influencia o espectro de absorção significativamente é realista na diálise. Há, obviamente, uma pluralidade de outras toxinas urêmicas que, no entanto, não têm efeito na irradiação com luz UV, ou seja, não são ativas UV e, portanto, não interferem nas UV medições. Na diálise, o sangue que é enriquecido com toxinas urêmicas foi purificado no dialisador do sistema de tubo extracorpóreo. As toxinas passaram ao longo de uma solução de lavagem em que foram primeiramente diluídas pelas diferentes taxas de fluxo de sangue e taxas de fluxo de dialisato e foram finalmente enxaguadas. Durante a deposição, atravessaram um segmento de tubo, que foi irradiado com luz ultravioleta. De acordo com cada modalidade, foi medida a absorção do líquido aquoso para vários comprimentos de onda, por exemplo, 320 nm, 305 nm, 300 nm, 290 nm, 280 nm, 266 nm, 250 nm, 245 nm, 240 nm, 235 nm e 220 nm. Os pontos característicos de medição devem atender os critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico.Juntamente com as constantes de substância depositadas no armazenamento da unidade de avaliação, que são específicas de comprimento de onda (cf. Tabela 1 e Exemplo 1) um sistema de equação de n equações e até n desconhecidos pode ser estabelecido e resolvido, em que n é o número mínimo dos pontos de medição e as concentrações a serem determinadas (cf. Exemplo 1). No caso presente, para a determinação de 9 toxinas urêmicas em 11 comprimentos de onda são medidas a fim de resolver o sistema de equação mesmo com o aparecimento de duas informações redundantes.

Uma validação do sistema foi feita por análises de HPLC simultâneas. Geralmente, a concentração de toxinas urêmicas no dialisato usado é menor por um fator de 10 que no sangue. Isso é relativo a, primeiramente, a diluição causada pelo fluxo de sangue e fluxo de dialisato e é, por outro lado, também influenciado a partir do desempenho de purificação do dialisador que é, cada um de acordo com o tamanho da substância tipicamente <90 %, cada um de acordo com o fluxo de sangue e dialisador. Parâmetros fisiológicos, tais como a recirculação no desvio dos pacientes de diálise, reduzem adicionalmente a concentração de toxinas urêmicas no dialisato. Devido à alta diluição, portanto, apenas as toxinas urêmicas foram detectadas pelo dispositivo de medição, que já tinha uma atividade óptica mensurável no estado não diluído. As concentrações das toxinas urêmicas ativas UV no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo conhecidas no estado da técnica são mostradas na tabela 7.

Tabela 7: Concentrações das toxinas urêmicas ativas UV. Modificado a partir de Vanholder et al. (2003).

Se um sistema de equação análogo ao Exemplo 6 é aplicado, em que a absorção é determinada em pelo menos 9 comprimentos de onda (por exemplo, À = 320 nm, À = 305 nm, À = 290 nm, À = 280 nm, À = 266 nm, À = 250 nm, À = 240 nm, À = 230 nm e À = 220 nm), assim, o sistema de equação é resolvido evitando- se informação redundante e as concentrações das 9 toxinas urêmicas são determinadas. No presente caso, a absorção nos 11 comprimentos de onda 320 nm, 305 nm, 300 nm, 290 nm, 280 nm, 266 nm, 250 nm, 245 nm, 240 nm, 235 nm e 220 nm foi determinada. Após a aplicação do sistema de equação de acordo com equação (1) (cf. também sistema de equação no Exemplo 6) os seguintes valores foram resultados:

Essas medições foram executadas no dialisato usado e estão, portanto, em parte claramente sob as concentrações da concentração do sangue.

Exemplo 8

A Figura 6 mostra uma configuração do aparelho de diálise com o qual o método da invenção é implementado. No lado de dialisato, há pelo menos um dispositivo de medição óptico 37 que é também descrito aqui como sensor UV. O sangue de um paciente é levado a partir do paciente para uma circulação extracorpórea. O sangue flui através de um conduíte 32 para dentro da câmara do lado do sangue 30 de um dialisador e é retornada através de um conduíte 31 ao paciente. A taxa de fluxo da circulação sanguínea é controlada por uma bomba de sangue 33. A solução de diálise consiste em uma série de substâncias fisiologicamente relevantes que são dissolvidas em água, de modo que não são retiradas devido a uma falta do gradiente de concentração a partir do sangue durante o procedimento de diálise. Portanto, o aparelho de diálise descrito na figura 5 compreende uma entrada de água 12, duas entradas 16 e 18 para concentrados de substâncias fisiologicamente relevantes que são dissolvidas em água, e duas bombas 17 e 19. O fluxo de água determina em conjunto com o fluxo de concentrado ou fluxos de concentrados, a composição da solução de diálise. Através do circuito de dialisato 20, a solução de diálise da câmara de diálise 29 do dialisador, que é separada a partir da câmara de sangue 30 por uma membrana semipermeável é alimentada. A solução de diálise é, desse modo, alimentada a partir de uma bomba 21 para o dialisador. Outra bomba 34 suga o dialisato e o ultrafiltrado removido a partir do sangue. Uma conexão secundária 35 é disposta entre a bomba 21 e 34. Também várias válvulas 26, 27 e 28 são providas a fim de controlar o fluxo de dialisato. Um conduíte (saída) 36 seva o dialisato usado para um sensor UV 37 com uma fonte de radiação 1 consistindo em quatro fontes de luz para radiação eletromagnética substancialmente monocromática dos comprimentos de onda À = 290 nm, À = 266 nm, À = 235 nm e À = 205 nm, que são controladas individualmente, que mede a absorção do dialisato usado, em que o sensor UV 37 está conectado através de uma interface com um computador 14. Os pontos característicos de medição devem atender aos critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico. O computador 14 processa os dados medidos. O resultado do processamento de dados é exibido em um dispositivo 15 e/ou impresso, em que o dispositivo 15 está conectado ao computador 14 através de uma interface. O conduíte (saída) 36 leva, após a medição com o sensor UV 37, o dialisato usado ao sistema de fluxo de saída 13. As linhas pontilhadas 22, 24 e 25 representam uma adaptação do aparelho descrito para tratamentos por meio de hemodiafiltração. O líquido de substituição é suprido a partir de uma fonte de fluido de substituição 11, fluía através do tubo 22 e é bombeado por uma bomba 23 para o tubo de entrada de sangue do paciente. No caso de uma hemodiafiltração pós-diluição, o conduíte 24 leva o líquido de substituição para o conduíte venoso do sistema de sangue extracorpóreo. Durante uma hemodiafiltração pré-diluição, ambos os conduíte 24 e conduíte 25 podem ser utilizados. O computador 14 controla todos os elementos mostrados na figura 5 por meio de interfaces apropriadas, em que as referidas interfaces não são mostradas devido à falta de clareza. O computador 14 coleta informação em outros parâmetros do aparelho de diálise, por exemplo, fluxo de sangue, fluxo de dialisato e/ou tempo de tratamento. Esses parâmetros são processados em conjunto com os dados medidos. O aparelho de diálise descrito nesse exemplo é provido adicionalmente com meios pretendidos adicionais, pois são utilizados comumente para aparelhos de diálise. Esses meios adicionais não são descritos, pois não são relevantes para a implementação do método da invenção descrito. As curvas de absorção obtidas são armazenadas em um cartão do paciente, que é conectado ao computador 14, ou em uma base de dados, que é implementada no computador 14. O número da curvas de absorção a serem salvas e sendo salvas é variável e depende da capacidade de armazenamento do meio. Em uma modalidade, os últimos 20 tratamentos serão arquivados em um cartão de memória apropriado. Os dados de tratamento armazenados serão sobrescritos por um processo Primeiro a Entrar e Primeiro a Sair(FIFO). Adicionalmente, um tratamento a ser determinado por um usuário ou por um médico em atendimento pode ser definido como não passível de ser sobrescrito. Nesse caso, os dados de tratamento serão preservados até que os dados de tratamento sejam novamente definidos como passíveis de serem sobrescritos. O armazenamento do desempenho de diálise (Kt/V), ou curvas para a taxa de redução de ureia (URR) é também possível.

Exemplo 9

A Figura 7 mostra uma modalidade da configuração de sensor 37 para medição da absorção em vários comprimentos de onda. Ali, (1) representa uma fonte de luz, que consiste em vários (pelo menos dois) comprimentos de onda monocromáticos que são controlados individualmente, ou é projetado como uma fonte de luz de banda larga. Neste último caso, um elemento seletivo de comprimento de onda (2) é necessário, que pode ser controlado a fim de filtrar comprimentos de onda individuais. (3) representa um divisor do feixe de luz (3) que divide o feixe de luz l0(Àj) em duas partes: lR(Àj) e ls(Àj). a proporção lR(Àj) encontra diretamente o detector de referência (6), enquanto a proporção de Is(Àj) encontra a amostra a ser examinada (4). Dependendo da absorção do líquido de amostra, uma intensidade IA(ÀÍ) encontra o detector de absorção (5) que é menor ou igual à intensidade original ls(Àj). O número de comprimentos de onda n que podem ser utilizados no sensor é, em princípio, arbitrário, mas deve ser pelo menos dois (pelo menos i = [1,2]).

Exemplo 10

Um paciente necessitando de diálise foi tratado com um aparelho de acordo com o Exemplo 7, em que a configuração de sensor foi projetada para medir a absorção de acordo com o Exemplo 8. Uma amostra de dialisato de pacientes necessitando de diálise foi tirada 10 minutos após o início do tratamento e sua absorção foi determinada modo espectrofotométrico nos comprimentos de onda À = 290 nm, À = 266 nm e À = 235 nm. Subsequentemente, as concentrações de ácido úrico, creatinina e malondialdeído foram calculadas de acordo com o Exemplo 6. As concentrações calculadas foram: Cácido úrico = 40,0 mg/l, Ccreatinina= 65,3 mg/l β Cmalondialdeído= 250 pg/l. Os pontos característicos de medição foram selecionados de acordo com os critérios mencionados na seção de critérios de seleção para um ponto de medição característico.

Claims

1. Aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue com - um dialisador que é separado por uma membrana semipermeável em uma primeira e segunda câmara (29, 30), em que a primeira câmara (29) está disposta em uma via de dialisato e a segunda câmara (30) é conectável à circulação sanguínea de um paciente por meio de um conduíte de fornecimento de sangue (32) e um conduíte de retorno de sangue (31), - uma entrada (20) para dialisato fresco, - uma saída (36) para dialisato usado, - um dispositivo de medição (37) disposto na saída (36), em que o dispositivo de medição (37) tem uma fonte de radiação (1) para radiação UV eletromagnética, - em que a fonte de radiação (1) consiste em pelo menos duas fontes de luz monocromática ou em pelo menos uma fonte de luz policromática com monocromadores para a geração de radiação UV monocromática, - um divisor de feixe de luz para direcionar uma parte da luz para um detector de referência, - uma unidade de microprocessador (14), uma unidade de armazenamento bem como uma unidade de saída (15), caracterizado pelo fato de que o dispositivo de medição (37) é projetado para gerar radiação UV eletromagnética substancialmente monocromática de diferentes comprimentos de onda e para levá-la através da saída (36) para o dialisato usado, em que pelo menos um sistema detector (5) é provido para a detecção da intensidade ou da absorção da radiação UV eletromagnética substancialmente monocromática atravessando a saída (36) para o dialisato usado e na unidade de =ΣAJ armazenamento um sistema de equação j=1 é depositado, em que AAI é a absorção total de uma mistura de substâncias em um comprimento de onda predeterminado, A/,, Aj é a absorção de cada substância dentro da mistura de substâncias e n é o número de componentes de interesse dentro da mistura de substâncias que contribuem para a absorção.

2. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fonte de radiação (1) consistindo em várias fontes de luz é projetada para a emissão de radiação eletromagnética na faixa de 180 nm a 380 nm.

3. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fonte de radiação (1) tem uma pluralidade de diodos de emissão de luz que são projetados, cada um, para a geração de uma radiação UV eletromagnética substancialmente monocromática.

4. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fonte de radiação (1) é projetada para geração de radiação eletromagnética policromática e para geração de radiação eletromagnética substancialmente monocromática correspondente a de monocromadores, em que, particularmente, filtros ópticos que permitem a passagem de apenas um comprimento de onda específico ou um filtro passa-faixa com várias faixas de passagem são providos.

5. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a unidade de microprocessador (14) é projetada para resolver o sistema de equação •'=' utilizando as equações * l * c ja‘ j (1) e n pontos de medição e a absorção Ai de uma substância de referência em um comprimento de onda de referência 2r, em que Aj é a absorção da substância j em um comprimento de onda específico, 2/, é o coeficiente de extinção dependente do comprimento de onda, / é o comprimento do caminho óptico e cyé a respectiva concentração da substância.

6. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, por meio do microprocessador (14), com o auxílio de uma curva de absorção de referência de uma substância de referência e seguindo o sistema de equação armazenado em uma unidade de armazenamento, a determinação de absorções e/ou concentrações de toxinas urêmicas na saída (36) é simplificada

em que a substância de referência se absorve quase completamente, no comprimento de onda 2/, em dialisato usado, em que konsti é a proporção da absorção da substância de referência pura no comprimento de onda de referência 2r em relação à absorção da substância de referência pura no comprimento de onda 2/.

7. Aparelho, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a substância de referência é selecionada a partir do grupo compreendendo as toxinas urêmicas ativas UV creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de 32-microglobulina e/ou combinações dos mesmos.

8. Aparelho, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a substância de referência é selecionada a partir do grupo compreendendo as toxinas urêmicas ativas UV creatinina, ácido úrico, ácido hipúrico, sulfato de indoxil, 4-hidroxinonenal, malondialdeído, p-cresol, fenol, proteína de ligação de retinol e fragmentos de 32-microglobulina e/ou combinações dos mesmos

9. Aparelho, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ácido úrico é utilizado como substância de referência.

10. Aparelho, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ácido úrico é utilizado como substância de referência.

11. Aparelho, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o comprimento de onda de referência está na faixa entre 280 nm e 300 nm.

12. Aparelho, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o comprimento de onda de referência está na faixa entre 280 nm e 300 nm

13. Aparelho, de acordo com qualquer a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 10 fontes de luz monocromática são utilizadas como fonte de radiação (1).

14. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesl a 4, caracterizado pelo fato de que a detecção da intensidade ou da absorção é executada nos comprimentos de onda À=320 nm, À=310 nm, À=305 nm, À=300 nm, À=290 nm, À=280 nm, À=270 nm, À=266 nm, À=260 nm, À=250 nm, À=245 nm, À=240 nm, À=235 nm, À=230 nm, À=220 nm e À=205 nm.