BR112012023623B1 - Solução para uso em diálise - Google Patents

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Abstract

vagentes osmóticos de polissacarídeos esterificados. a presente invenção refere-se aos agentes osmóticos de polissacarídeos esterificados, seu uso, processos para a sua produção, bem como composições, que contêm os mesmos.

Description

SOLUÇÃO PARA USO EM DIÁLISE
A presente invenção refere-se aos agentes osmóticos de polissacarídeos esterificados, seu uso, processos para a sua produção, bem como composições, que contêm os mesmos.
Compostos osmoticamente ativos (agentes osmóticos) encontram ampla aplicação na farmácia e medicina. Dessa maneira, os agentes osmóticos são usados, por exemplo, para ajustar a tonicidade de fármacos, especialmente medicamentos parenterais. Nesse caso, a pressão osmótica de um fármaco é ajustada de acordo com o tipo da aplicação hipotônica, hipertônica ou isotônica. Por exemplo, a pressão osmótica de uma solução de fármaco parenteral pode ser alinhada com a pressão osmótica do sangue humano por meio da adição de um agente osmótico (soluções isoosmóticas).
Além disso, os agentes osmóticos são usados no tratamento de diálise, especialmente na diálise peritoneal, para remover o excesso de água do paciente de diálise.
O processo de diálise peritoneal baseia-se no fato, de que uma solução, que contém compostos osmoticamente ativos, é introduzida através de um cateter na cavidade abdominal do paciente de diálise. Essa solução é deixada durante um certo período (habitualmente durante algumas horas) na cavidade abdominal do paciente e ali desenvolve seu efeito osmótico; isto é, a água endógena do paciente é removida da cavidade abdominal. Depois de um certo tempo de permanência, a solução de diálise peritoneal agora diluída é drenada através de um cateter.
Esse princípio encontra aplicação em vários processos do tratamento da diálise peritoneal. Conforme necessário,
Petição 870190079558, de 16/08/2019, pág. 17/19
2/39 por exemplo, os processos da diálise peritoneal intermitente (IPD), intermitente noturna (NIPD), cíclica contínua (CCPD) ou ambulante contínua (CAPD). Na IPD, NIPD e CCPD são usados dispositivos, que apoiam o paciente durante a realização do processo de diálise peritoneal. O CAPD é um processo manual.
Através da adição de compostos osmoticamente ativos, deve ser especialmente garantido, que a pressão osmótica da solução de diálise peritoneal durante todo o período de permanência na cavidade abdominal seja suficientemente alta, para remover água do paciente; isto é, a água passa a partir da circulação do paciente para a cavidade abdominal (ultrafiltração).
Contudo, devido à passagem da água para a cavidade abdominal, ocorre obrigatoriamente uma diluição da solução de diálise peritoneal introduzida. Essa diluição tem como consequência, que a concentração do composto osmoticamente ativo e, dessa maneira, também a pressão osmótica dessa solução, diminui.
Se a pressão osmótica da solução de diálise peritoneal diminui devido a essa diluição, então isso tem novamente como consequência, que também a passagem de água que se realiza por unidade de tempo diminui na cavidade abdominal ou possivelmente acaba por completo. Nesses casos, portanto, com o tempo de permanência progressivo da solução de diálise peritoneal na cavidade abdominal do paciente, não se realiza mais qualquer remoção eficiente de água.
Através da absorção de compostos osmoticamente ativos na circulação sanguínea do paciente, direção da passagem de água pode mesmo inverter-se, isto é, a água passa da
3/39 cavidade abdominal para a circulação sanguínea do paciente (ultrafiltração negativa). Este é, então, o caso, quando a solução diluída de diálise peritoneal na cavidade abdominal apresenta uma pressão osmótica mais baixa do que a água do corpo (por exemplo, o sangue) do paciente.
Através da adição de compostos osmoticamente ativos adequados à solução de diálise peritoneal, a pressão osmótica pode ser mantida durante um tempo de tratamento adequado para a diálise peritoneal, de modo que dentro do tempo de permanência da solução na cavidade abdominal não ocorre um retrocesso excessivo da ultrafiltração. Assim, evita-se também o mais amplamente possível uma ultrafiltração negativa.
As soluções usadas no tratamento de diálise peritoneal contêm, via de regra, monômeros ou polímeros de açúcar, tais como, por exemplo, glicose ou poliglicose (por exemplo, derivados de amido), como compostos osmoticamente eficazes.
A EP-B1-0602585 propõe o uso de amido de hidroxietila como agente osmótico.
As EP-B1-0083360, EP-B2-0115911, EP-B1-0153164 e EPBl-0207676 referem-se às soluções para a diálise peritoneal, que contêm polímeros de glicose de hidrato de amido como compostos osmóticos ativos.
O objetivo da presente invenção é especialmente pôr agentes osmóticos à disposição, que apresentam uma eficácia osmótica mais elevada do que os compostos osmoticamente eficazes convencionais e com isso, são especialmente adequados para o uso no tratamento de diálise peritoneal.
Esse objetivo é solucionado pelo objetivo das
4/39 reivindicações .
Os agentes osmóticos de acordo com a invenção destacam-se em relação aos agentes osmóticos convencionais pelo fato, de apresentarem na mesma concentração uma eficácia osmótica mais elevada.
Essa eficácia osmótica elevada leva especialmente a que a remoção de água (ultrafiltração) durante o tratamento de diálise aumenta e/ou é mantida durante um período de tempo mais longo. Dessa maneira, usando os agentes osmóticos de acordo com a invenção, ocorre especialmente uma remoção de água mais eficiente no tratamento da diálise. Isso pode contribuir, por exemplo, para reduzir o período de tratamento da diálise. Alternativamente, a concentração de agentes osmóticos de acordo com a invenção pode ser reduzida, para obter a mesma eficácia osmótica de um agente osmótico convencional.
A redução do período de tratamento da diálise e/ou a diminuição da concentração, pode levar outra vez a uma menor incidência de efeitos indesejados no paciente de diálise.
Um primeiro objetivo dessa invenção são polissacarídeos contendo monômeros de monossacarídeos, que são pelo menos parcialmente esterifiçados com um ácido dicarboxílico e/ou ácido tricarboxílico, para o uso como agente osmótico.
Através da esterificação do polissacarídeo com um ácido dicarboxílico e/ou ácido tricarboxílico, cadeias laterais desprotonizáveis e, dessa maneira, também anionicamente carregadas são introduzidas no polissacarídeo.
5/39
Verificou-se, que através da introdução dessas cadeias laterais desprotonizáveis ou aniônicas, a eficiência do tratamento de diálise peritoneal por meio de ultrafiltração aumentada, melhora.
Para a finalidade desse relatório descritivo, o termo polissacarídeo compreende compostos, que contêm pelo menos dez monômeros de monossacarídeos (Pure & Applied Chemistry, 1995, 67, 1360).
No sentido deste relatório descritivo, os termos esterifiçado e éster compreendem compostos, que apresentam a unidade estrutural -C(=0)-0-(Pure & Applied Chemistry, 1995, 67, 1334).
Em uma forma de execução preferida, o ácido dicarboxílico é um ácido dicarboxílico fisiológico e o ácido tricarboxílico é um ácido tricarboxílico fisiológico.
No sentido deste relatório descritivo, o termo ácido dicarboxílico fisiológico ou ácido tricarboxílico fisiológico compreende ácidos dicarboxílicos ou ácidos tricarboxílicos, que ocorrem no metabolismo humano. Como exemplo, sejam citados aqui os ácidos di- e tricarboxílicos fisiológicos do ciclo de Krebs.
No sentido deste relatório descritivo, o termo ácido dicarboxílico representa um composto orgânico, que apresenta dois grupos ácidos (grupos carboxila, -COOH) e o termo ácido tricarboxílico, um composto orgânico, que apresenta três grupos ácidos. Os grupos ácidos podem estar presentes não carregados, isto é, como -COOH (carboxila) ou aniônicos, isto é, desprotonizados como -COO (carboxilato).
No caso, de que o grupo ácido esteja presente como
6/39 carboxilato aniônico, este pode formar um sal com um contraíon catiônico (por exemplo, cátion de sódio, potássio, cálcio, magnésio).
ácido dicarboxílico é selecionado preferivelmente do grupo do ácido oxálico, ácido oxalacético, ácido cetoglurárico, ácido glutâmico, ácido asparagínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico. Em uma outra forma de execução preferida, o ácido dicarboxílico é ácido oxálico, ácido glutamínico, ácido asparagínico, ácido maleico ou ácido succínico. Particularmente preferidos são o ácido maleico e ácido succínico.
O ácido tricarboxílico é preferivelmente ácido cítrico ou ácido isocítrico, especialmente ácido cítrico.
polissacarídeo de acordo com a invenção pode ser estruturado de monômeros de monossacarídeo iguais, mas também de diferentes. Preferivelmente, o polissacarídeo de acordo com a invenção é estruturado de monômeros de monossacarídeo iguais. A glicose é especialmente preferida.
No entanto, o polissacarídeo pode ser estruturado também de outros monômeros de monossacarídeo como glicose e/ou frutose. Monômeros de monossacarídeo típicos são conhecidos pelo especialista.
A ligação dos monômeros de monossacarídeo no polissacarídeo de acordo com a invenção é preferivelmente efetuada através de ligações glicosídicas.
O polissacarídeo de acordo com a invenção pode ter ligação cruzada. Agentes de reticulação típicos são
7/39 conhecidos pelo especialista. Como exemplo seja mencionada aqui a epicloridrina e compostos de di-isocianato. É especialmente preferível, que o polissacarídeo de acordo com a invenção não tenha ligação cruzada.
O peso molecular médio do polissacarídeo de acordo com a invenção importa preferivelmente em 2000 a 30000 g/mol, preferivelmente 2500 a 26000 g/mol, de modo ainda mais preferido, 3000 a 22000 g/mol, de modo ainda mais preferido, 3500 a 20000 g/mol, mais preferivelmente ainda, 4000 a 18000 g/mol e especialmente 5000 a 15000 g/mol.
Em uma outra forma de execução preferida, o peso molecular médio do polissacarídeo de acordo com a invenção importa em 15000 a 25000 g/mol, especialmente 18000 a 22000 g/mol.
polissacarídeo de acordo com a invenção apresenta preferivelmente um grau de polimerização médio de 10 a 170, mais preferivelmente, de 11 a 130, ainda mais preferivelmente, de 12 a 100, mais preferivelmente ainda, de 13 a 80 e especialmente de 14 a 50.
Em uma outra forma de execução preferida, o grau de polimerização médio do polissacarídeo de acordo com a invenção importa em 80 a 140, mais preferivelmente, 85 a 135, de modo ainda mais preferido, 90 a 130, o modo mais preferido possível, 95 a 125 e especialmente 100 a 120.
Preferivelmente, uma solução aquosa a 7,5% em peso, do polissacarídeo de acordo com a invenção apresenta uma osmolaridade teórica > 11,9 mosm/1, mais preferivelmente mais do que > 12,5 mosm/1, ainda mais preferivelmente maior do que > 13,0 mosm/1, o mais preferivelmente possível maior do que > 13,5 mosm/1 e especialmente maior do que > 14,0
8/39 mosm/1.
Para a finalidade deste relatório descritivo, a expressão osmolaridade teórica representa uma osmolaridade calculada teoricamente. Métodos para o cálculo desse valor são conhecidos pelo especialista.
Em uma forma de execução preferida, a pressão colóidoosmótica de uma solução a 7,5% em peso do polissacarídeo de acordo com a invenção importa em 50 mosm/1 ou > 60 mosm/1, mais preferivelmente >. 70 mosm/1 ou > 8 0 mosm/1, ainda mais preferivelmente >· 90 mosm/1 ou > 100 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 110 mosm/1 ou > 120 mosm/1 e especialmente >130 mosm/1 ou >. 140 mosm/1.
Em uma outra forma de execução preferida, a pressão colóido-osmótica de uma solução a 7,5% em peso do polissacarídeo de acordo com a invenção importa em > 150 mosm/1 ou > 160 mosm/1, mais preferivelmente > 170 mosm/1 ou > 180 mosm/1, ainda mais preferivelmente > 190 mosm/1 ou > 200 mosm/1, mais preferivelmente ainda, > 210 mosm/1 ou > 220 mosm/1 e especialmente > 230 mosm/1 ou _> 240 mosm/1.
Em uma outra forma de execução preferida, a pressão coloido-osmótica de uma solução a 7,5% em peso, do polissacarídeo de acordo com a invenção importa em 50 a 500 mosm/1, mais preferivelmente 75 mosm/1 a 400 mosm/1, ainda mais preferivelmente 100 a 300 mosm/1, do modo mais preferido 110 mosm/1 a 275 mosm/1 e especialmente 120 mosm/1 a 250 mosm/1.
Em uma outra forma de execução preferida, a pressão coloido-osmótica de uma solução a 7,5% em peso, do polissacarídeo de acordo com a invenção importa em 100 a 500 mosm/1, mais preferivelmente 100 mosm/1 a 400 mosm/1,
9/39
ainda mais preferivelmente 100 a 350 mosm/1, mais
preferivelmente ainda 100 mosm/1 a 325 mosm/1 e
especialmente 100 mosm/1 a 290 mosm/1.
Para a finalidade deste relatório descritivo, a
expressão pressão coloido-osmótica representa a pressão osmótica medida experimentalmente da solução, que se compõe da pressão osmótica e oncótica. Métodos adequados para a determinação experimental deste valor são conhecidos pelo especialista.
A osmolalidade de uma solução aquosa a 7,5% em peso do polissacarídeo de acordo com a invenção importa preferivelmente em > 16 mosm/kg, mais preferivelmente _> 18 mosm/kg, ainda mais preferivelmente > 20 mosm/kg, mais preferivelmente ainda _> 22 mosm/kg e especialmente :> 25 mosm/kg.
Para a finalidade deste relatório descritivo, o termo osmolalidade representa a osmolalidade determinada experimentalmente por meio do abaixamento do ponto de congelamento da solução. Métodos para a determinação do abaixamento do ponto de congelamento são conhecidos pelo especialista.
A osmolalidade determinada experimentalmente por meio do abaixamento do ponto de congelamento de uma solução aquosa a 7,5% em peso, do polissacarídeo de acordo com a invenção importa preferivelmente em > 15 mosm/1, mais preferivelmente > 17 mosm/1, ainda mais preferivelmente > 19 mosm/1, mais preferivelmente ainda, > 21 mosm/1 e especialmente _> 23 mosm/1.
O polissacarídeo de acordo com a invenção é esterificado com os ácidos dicarboxílicos e/ou ácidos
10/39 tricarboxílicos descritos acima. O polissacarídeo de acordo com a invenção apresenta, nesse caso, um grau de substituição de 0,01 a 3, mais preferivelmente de 0,05 a 2,5, ainda mais preferivelmente, de 0,1 a 2, mais preferivelmente ainda de 0,25 a 1,5 e especialmente de 0,5 a 1.
Em uma outra forma de execução preferida, o polissacarídeo de acordo com a invenção apresenta um grau de substituição de 0,02+0,01 ou 0,05+0,025, mais preferivelmente de 0,1+0,05, ainda mais preferivelmente de 0,5+0,25, mais preferivelmente ainda, de 1+0,5 e especialmente de 1,5+0,75.
Em uma forma de execução particularmente preferida, o polissacarídeo de acordo com a invenção apresenta um grau de substituição de 0,02+0,005 ou 0,05+0,0125, mais preferivelmente de 0,1+0,025, ainda mais preferivelmente de 0,5+0,125, mais preferivelmente ainda, de 1+0,25 e especialmente de 1,5+0,375.
O polissacarídeo de acordo com a invenção é preferivelmente adequado como agente osmótico para ajustar a tonicidade de fármacos, especialmente de soluções de fármacos para a aplicação parenteral.
Em uma forma de execução preferida, o polissacarídeo de acordo com a invenção encontra uso no tratamento de dialise, preferivelmente no tratamento de hemodiálise e/ou diálise peritoneal.
O polissacarídeo de acordo com a invenção é especialmente adequado para o uso no tratamento da diálise peritoneal.
Um outro objetivo desta invenção refere-se a um
11/39 processo para a produção do polissacarídeo de acordo com a invenção, compreendendo as etapas
a. mistura de um polissacarídeo com um primeiro solvente orgânico,
b. mistura da dispersão ou solução obtida na etapa a. com um anidrido de ácido dicarboxílico e/ou anidrido de ácido tricarboxílico.
O polissacarídeo usado na etapa a. é preferivelmente amido degradado.
Em uma forma de execução preferida, acrescenta-se à solução ou dispersão obtida na etapa b. um catalisador, que acelera a reação de esterificação. No caso desse catalisador trata-se preferivelmente de um catalisador nucleófilo, preferivelmente 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). Outros catalisadores de ação análoga são conhecidos pelo especialista.
Além disso, também pode ser acrescentada uma base, preferivelmente uma base de amina, tal como, por exemplo, trietilamina. Outras bases de amina são conhecidas pelo especialista.
O catalisador é preferivelmente acrescentado em quantidades catalíticas; isto é, a proporção da quantidade de catalisador (por exemplo, DMAP) para anidrido de ácido é preferivelmente < 1:10 ou <1:25, mais preferivelmente <1:50 ou £1:75, ainda mais preferivelmente <1:75 ou <1:100, mais preferivelmente ainda, £1:250 e especialmente £1:500.
Depois da etapa b., a mistura de reação pode ser agitada à temperatura elevada. Preferivelmente, a temperatura importa em 40 a 80°C, preferivelmente 50 a 70°C, ainda mais preferivelmente 55 a 65°C e especialmente
12/39
60°C.
Em uma forma de execução preferida, a mistura de reação obtida na etapa b. é agitada durante 1 a 12 horas, preferivelmente durante 2 a 8 horas, ainda mais preferivelmente durante 4 a 6 horas e especialmente durante 5 horas.
A razão molar de anidrido de ácido para polissacarídeo importa preferivelmente em 0,1 a 5 mol/AGU, mais preferivelmente em 0,2 a 4 mol AGU, ainda mais preferivelmente 0,3 a 3 mol/AGU, mais preferivelmente ainda 0,4 a 2 mol/AGU e especialmente 0,5 a 1 mol/AGU.
Em uma outra forma de execução preferida, a razão molar importa em 0,1 a 2,5 mol/AGU, mais preferivelmente 0,2 a 1,75 mol/AGU, ainda mais preferivelmente 0,3 a 1,5 mol/AGU, mais preferivelmente ainda 0,4 a 1,25 mol/AGU e especialmente 0,5 a 0,75 mol/AGU.
No sentido deste relatório descritivo, a abreviação AGU representa anhydrous glucose unit (unidade de glicose anidra). Esse termo padrão é conhecido pelo especialista.
O polissacarídeo de acordo com a invenção pode ser separado da solução ou dispersão por meio de precipitação, em que a precipitação pode ser induzida por meio da adição de um solvente orgânico.
A precipitação é efetuada preferivelmente pelo fato, de que o polissacarídeo de acordo com a invenção no primeiro solvente orgânico apresenta uma maior solubilidade do que no segundo solvente orgânico ou da mistura do primeiro e segundo solvente orgânico.
primeiro solvente orgânico pode ser qualquer
13/39 solvente orgânico desejado, no qual o polissacarídeo pode ser dissolvido ou disperso. Em uma forma de execução preferida, o primeiro solvente orgânico é dimetilsulfóxido ou dimetilacetamida ou uma mistura desse. O dimetilsulfóxido é especialmente preferido.
O segundo solvente orgânico pode ser qualquer solvente orgânico, em que o polissacárido da invenção tem uma solubilidade mais baixa do que no primeiro solvente orgânico.
O segundo solvente orgânico é preferivelmente um solvente alcoólico - preferivelmente metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol - ou um solvente de cetona - preferivelmente acetona ou etilmetilcetona. Como solvente alcoólico prefere-se especialmente o etanol. Como solvente de cetona prefere-se especialmente a acetona.
Caso o dimetilsulfóxido seja usado como primeiro solvente orgânico, é especialmente preferível, que o etanol seja usado como segundo solvente orgânico para a precipitação.
Caso a dimetilacetamida seja utilizada como o primeiro solvente orgânico, é preferível, em particular para a acetona ser utilizada como o segundo solvente orgânico para a precipitação.
Depois de precipitar o polissacarídeo de acordo com a invenção, a separação é preferivelmente efetuada através da filtração do precipitado separado.
O precipitado separado é preferivelmente secado. Essa etapa de secagem é preferivelmente efetuada à temperatura elevada (preferivelmente 40°C) e à baixa pressão (preferivelmente vácuo).
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Em uma forma de execução particularmente preferida, ο processo para a produção dos polissacarídeos de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas:
- mistura de um polissacarídeo - preferivelmente amido degradado - com dimetilsulfóxido e/ou dimetilacetamida, adição de anidrido de ácido dicarboxílico e/ou anidrido de ácido tricarboxílico, de um catalisador nucleofílico e opcionalmente de uma base de amina,
- agitação da mistura a uma temperatura de 20 a 8 0°C durante 2 a 12 horas,
- adição de um solvente alcoólico ou de um solvente de cetona, para induzir a precipitação do polissacarídeo esterifiçado,
- filtração do precipitação e
- secagem do precipitado.
Em uma forma de execução especialmente preferida, o processo para a produção do polissacarídeo de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas:
- mistura de um polissacarídeo com dimetilsulfóxido ou dimetilacetamida, adição de anidrido de ácido dicarboxílico e/ou anidrido de ácido tricarboxílico, DMAP e opcionalmente trietilamina,
- agitação da mistura à uma temperatura de 50 a 7 0°C durante 3 a 7 horas, adição de etanol, caso o solvente seja dimetilsulfóxido ou adição de acetona, caso o solvente seja dimetilacetamida, para induzir a precipitação do polissacarídeo de acordo com a invenção,
- filtração do precipitação e
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- secagem do precipitado.
Um outro objetivo desta invenção refere-se às soluções de diálise contendo pelo menos um polissacarídeo de acordo com a invenção.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção é uma solução de hemodiálise ou uma solução de diálise peritoneal. A solução de diálise de acordo com a invenção é especialmente uma solução de diálise peritoneal.
Formas de dosagem, que são usadas no tratamento de diálise, são preferivelmente concentrados em sistemas de multicomponentes ou soluções de diálise prontas para o uso.
Para as finalidades desta invenção, a expressão solução de diálise compreende uma forma de dosagem pronta para o uso para o tratamento de diálise, isto é, uma preparação líquida, que é adequada como tal para a aplicação. Especialmente a solução de diálise não precisa ser diluída antes da aplicação e/ou ser misturada com outras preparações.
Ao contrário das soluções de diálise descritas acima, os concentrados, que podem estar presentes ou sob a forma líquida, semissólida ou sólida, são diluídos com água ou soluções aquosas antes da aplicação ou dissolvidos em água ou soluções aquosas. De maneira análoga, os componentes de um sistema de multicomponentes têm que ser misturados uns com os outros antes da aplicação, para obter uma solução de diálise pronta para o uso. Concentrados e sistemas de multicomponentes podem ser considerados, portanto, como precursores da solução de diálise de acordo com a invenção.
A solução de diálise de acordo com a invenção é
16/39 preferivelmente uma solução de hemodiálise ou uma solução de diálise peritoneal. Soluções de hemodiálise e de diálise peritoneal contêm convencionalmente eletrólitos em uma concentração, que corresponde essencialmente à concentração de eletrólitos do plasma. Eletrólitos compreendem convencionalmente íons de sódio, potássio, cálcio, magnésio e cloreto.
Soluções de diálise têm convencionalmente um valor de pH fisiologicamente compatível. Isso é preferivelmente obtido por tampões (sistemas tampão), que podem mesmo contribuir para o teor total de eletrólitos. Os tampões são preferivelmente bicarbonato, lactato ou piruvato.
Além disso, as soluções de diálise possuem convencionalmente uma osmolaridade fisiologicamente compatível. Essa é obtida, via de regra, através dos eletrólitos e polissacarídeos de acordo com a invenção contidos na solução de diálise, que, como compostos osmoticamente ativos (agentes osmóticos) são fisiologicamente compatíveis na concentração desejada.
A solução de diálise de acordo com a invenção possui uma osmolaridade na faixa de preferivelmente 200 a 550 mosm/1.
No caso, em que a solução de diálise de acordo com a invenção é uma solução de hemodiálise, a osmolaridade importa preferivelmente em 200 a 350 mosm/1 ou 210 a 340 mosm/1, mais preferivelmente 220 a 330 mosm/1, ainda mais preferivelmente 230 a 320 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 240 a 310 mosm/1 e especialmente 250 a 300 mosm/1. Processos para medir a osmolaridade e a pressão osmótica são conhecidos pelo especialista. Por exemplo, essas podem
17/39 ser determinadas com auxílio de um osmômetro de membrana ou por outros métodos de medição adequados.
No caso, em que a solução de diálise de acordo com a invenção é uma solução de diálise peritoneal, a osmolaridade importa preferivelmente em 200 a 570 mosm/1 ou 210 a 560 mosm/1, mais preferivelmente 220 a 550 mosm/1, ainda mais preferivelmente 230 a 540 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 240 a 530 mosm/1 e especialmente 250 a 520 mosm/1. Em uma forma de execução preferida, a osmolaridade importa em 250 + 50 mosm/1 ou 250 + 45 mosm/1, mais preferivelmente 250 + 35 mosm/1, ainda mais preferivelmente 250 + 25 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 250 + 15 mosm/1 e especialmente 250 + 10 mosm/1. Em uma outra forma de execução preferida, a osmolaridade importa em 300 + 50 mosm/1 ou 300 + 45 mosm/1, mais preferivelmente 300 + 35 mosm/1, ainda mais preferivelmente 300 + 25 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 300 + 15 mosm/1 e especialmente 300 + 10 mosm/1. Em uma outra forma de execução preferida, a osmolaridade importa em 350 + 50 mosm/1 ou 350 + 45 mosm/1, mais preferivelmente 350 + 35 mosm/1, ainda mais preferivelmente 350 + 25 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 350 + 15 mosm/1 e especialmente 350 + 10 mosm/1. Em uma outra forma de execução preferida, a osmolaridade importa em 400 + 50 mosm/1 ou 400 + 45 mosm/1, mais preferivelmente 400 + 35 mosm/1, ainda mais preferivelmente 400 + 25 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 400 + 15 mosm/1 e especialmente 300 + 10 mosm/1. Em uma outra forma de execução preferida, a osmolaridade importa em 450 + 50 mosm/1 ou 450 + 45 mosm/1, mais preferivelmente 450 + 35 mosm/1, ainda mais preferivelmente
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450 + 25 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 450 + 15 mosm/1 e especialmente 450 + 10 mosm/1. Em uma outra forma de execução preferida, a osmolaridade importa em 500 + 50 mosm/1 ou 500 + 45 mosm/1, mais preferivelmente 50 + 35 mosm/1, ainda mais preferivelmente 500 + 25 mosm/1, mais preferivelmente ainda, 500 + 15 mosm/1 e especialmente 500 +10 mosm/1.
A solução de diálise de acordo com a invenção tem um valor de pH de preferivelmente 4,0 a 8,0, mais preferivelmente de 4,2 a 7,5, ainda mais preferivelmente de 4,4 a 6,8, mais preferivelmente ainda, de 4,6 a 6,0 ou 4,8 a 5,5 e especialmente de 5,0 a 5,2 ou 5,0 + 0,1,- medido à temperatura ambiente (20 a 23°C) . Em uma forma de execução preferida, o valor de pH é 4,8 + 1,0 ou 4,8 + 0,8, mais preferivelmente 4,8 + 0,7 ou 4,8 +. 0,6, ainda mais preferivelmente 4,8 + 0,5 ou 4,8 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 4,8 + 0,3 ou 4,8 + 0,2 e especialmente 4,8 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 5,0 + 1,0 ou 5,0 + 0,8, mais preferivelmente 5,0 + 0,7 ou 5,0 + 0,6, ainda mais preferivelmente ou 5,0 + 0,5 ou 5,0 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 5,0 + 0,3 ou 5,0 + 0,2 e especialmente 5,0 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 5,2 + 1,0 ou 5,2 + 0,8, mais preferivelmente 5,2 + 0,7 ou 5,2 + 0,6, ainda mais preferivelmente 5,2 + 0,5 ou 5,2 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 5,2 + 0,3 ou 5,2 + 0,2 e especialmente 5,2 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 5,5 + 1,0 ou 5,5 +, 0,8, mais preferivelmente 5,5 + 0,7 ou 5,5 + 0,6, ainda mais
19/39 preferivelmente 5,5 + 0,5 ou 5,5 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 5,5 + 0,3 ou 5,5 + 0,2 e especialmente 5,5 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 6,0 + 1,0 ou 6,0 + 0,8, mais preferivelmente 6,0 + 0,7 ou 6,0 + 0,6, ainda mais preferivelmente 6,0 + 0,5 ou 6,0 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 6,0 + 0,3 ou 6,0 + 0,2 e especialmente 6,0 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 6,5 + 1,0 ou 6,5 + 0,8, mais preferivelmente 6,5 + 0,7 ou 6,5 + 0,6, ainda mais preferivelmente 6,5 + 0,5 ou 6,5 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 6,5 + 0,3 ou 6,5 + 0,2 e especialmente 6,5 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 7,0 + 1,0 ou 7,0 + 0,8, mais preferivelmente 7,0 + 0,7 ou 7,0 + 0,6, ainda mais preferivelmente 7,0 + 0,5 ou 7,0 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 7,0 + 0,3 ou 7,0 + 0,2 e especialmente 7,0 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 7,4 + 1,0 ou 7,4 + 0,8, mais preferivelmente 7,4 + 0,7 ou 7,4 + 0,6, ainda mais preferivelmente 7,4 + 0,5 ou 7,4 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 7,4 + 0,3 ou 7,0 + 0,2 e especialmente 7,4 + 0,1. Em uma outra forma de execução preferida, o valor de pH é 8,0 + 1,0 ou 8,0 + 0,8, mais preferivelmente 8,0 + 0,7 ou 8,0 + 0,6, ainda mais preferivelmente 8,0 + 0,5 ou 8,0 + 0,4, mais preferivelmente ainda, 8,0 + 0,3 ou 8,0 + 0,2 e especialmente 8,0 + 0,1.
A solução de diálise de acordo com a invenção contém um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou cinco)
20/39 polissacarídeos de acordo com a invenção; sendo que os polissacarídeos de acordo com a invenção são definidos tal como definido acima.
A solução de diálise de acordo com a invenção contém o polissacarídeo de acordo com a invenção em uma concentração total de preferivelmente 0,001 mM a 10 M ou 0,01 a 1,0 M, mais preferivelmente 0,10 a 500 mM, ainda mais preferivelmente de 1,0 a 250 mM, mais preferivelmente ainda, 10 a 100 mM e especialmente 25 a 90 mM. Em uma forma de execução preferida, a concentração total é de 25 + 24 mM, mais preferivelmente 25 + 20 mM, ainda mais preferivelmente 25 + 15 mM, mais preferivelmente ainda, 25 + 10 mM e especialmente 25 + 5 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração total é de 50 + 25 mM, mais preferivelmente 50 + 20 mM, ainda mais preferivelmente 50 + 15 mM, mais preferivelmente ainda, 50 + 10 mM e especialmente 50 + 5 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração total é de 75 + 25 mM, mais preferivelmente 75 + 20 mM, ainda mais preferivelmente 75 + 15 mM, mais preferivelmente ainda, 75 + 10 mM e especialmente 75 + 5 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração total é 100 + 25 mM, mais preferivelmente 100 + 20 mM, ainda mais preferivelmente 100 + 15 mM, mais preferivelmente ainda, 100 + 10 mM e especialmente 100 + 5 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração total é 200 + 25 mM, mais preferivelmente 200 + 20 mM, ainda mais preferivelmente 200 + 15 mM, mais preferivelmente ainda, 200 + 10 mM e especialmente 200 + 5 mM. A concentração total é preferivelmente calculada por meio do peso molecular médio
21/39 dos polissacarídeos de acordo com a invenção.
A solução de diálise de acordo com a invenção contém ο polissacarídeo de acordo com a invenção em uma concentração de massa total de preferivelmente 0,01 g/1 a 1,0 kg/1, mais preferivelmente de 0,1 a 750g/l, ainda mais preferivelmente de 1,0 a 500 g/1, mais preferivelmente ainda, de 10 a 250 g/1 e especialmente de 100 a 200 g/1. Em uma forma de execução preferida, a concentração de massa total é de 25 + g/1, mais preferivelmente 25 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 25 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda, 25 + 10 g/1 e especialmente 25+5 g/1. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de massa total é de 50 + g/1, mais preferivelmente 50 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 50 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda, 50 + 10 g/1 e especialmente 50+5 g/1. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de massa total é de 75 + 25 g/1, mais preferivelmente 75 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 75 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda, 75 + 10 g/1 e especialmente 75+5 g/1. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de massa total é de 100 + 25 g/1, mais preferivelmente 100 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 100 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda, 100 + 10 g/1 e especialmente 100 + 5 g/1. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de massa total • é de 200 + 25 g/1, mais preferivelmente 200 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 200 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda, 200 + 10 g/1 e especialmente 200 + 5 g/1.
A solução de diálise de acordo com a invenção pode conter também outras substâncias osmoticamente ativas, tais como, por exemplo, glicose, poliglicose, glicose reticulada
22/39 cruzada ou poliglicose, manitol ou glicerol.
A solução de diálise de acordo com a invenção contém um ou mais eletrólitos.
No sentido desta invenção, a expressão eletrólito representa uma substância, que contém íons livres e apresenta condutividade elétrica. Preferivelmente, o eletrólito dissocia completamente em cátions e ânions sem alterar essencialmente o valor de pH de uma composição aquosa. Essa propriedade limita os eletrólitos de substâncias tampão. Preferivelmente, os eletrólitos estão presentes em uma composição, que resulta em uma dissociação essencialmente completa em água.
Eletrólitos preferidos são selecionados do grupo dos metais alcalinos, tais como, por exemplo, Na+ e K+ e dos metais alcalino-terrosos, tais como, por exemplo, Ca2+ e Mg2+. Um ânion preferido é Cl'.
A solução de diálise de acordo com a invenção pode conter outros ânions, tais como, por exemplo, bicarbonate, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato, acetato, lactato e piruvato; esses ânions (em combinações adequadas com cátions), no entanto, devido à sua capacidade de tampão no sentido desta invenção, não são designados como eletrólitos, mas sim, como tampões.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção contém ions de Na+. A concentração de íons de Na+ é preferivelmente de 10 a 200 mM ou 50 a 190 mM, mais preferivelmente 100 a 180 mM ou 110 a 170 mM, ainda mais preferivelmente 115 a 165 mM ou 120 a 160 mM, mais preferivelmente ainda, 125 a 155 mM e especialmente 130 a 150 mM. Em uma outra forma de execução,
23/39 a solução de diálise não contém quaisquer íons de Na+.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção contém ions de K+. A concentração de íons de K+ é preferivelmente 0,10 a 20 mM, mais preferivelmente 0,25 a 15 mM, ainda mais preferivelmente 0,50 a 10 mM, mais preferivelmente ainda 0,75 a 7,5 mM e especialmente 1,0 a 5,0 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de íons de K+ é 1,0 + 0,75, 2,0 + 0,75, 3,0 + 0,75, 4,0 + 0,75 ou 5,0 + 0,75 mM e especialmente 1,0 + 0,50, 2,0 + θ'50, 3,0 + 0,50, 4,0 + 0,50 ou 5,0 + 0,50. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção não contém quaisquer íons de K+.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção contém ions de Ca . A concentração de íons de Ca2+ é preferivelmente 0,1 a 3 mM, mais preferivelmente 0,25 a 2,75 ainda mais preferivelmente 0,5 a 2,5 mM, mais preferivelmente ainda 0,75 a 2,25 mM e especialmente 1 a 2 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de íons de Ca2+ é 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 ou 2 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção não contém quaisquer íons de Ca2+.
Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção contém íons de Mg2+. A concentração de íons de Mg2+ é preferivelmente 0,01 a 1 mM, mais preferivelmente 0,05 a 0,75 mM, ainda mais preferivelmente 0,1 a 0,5 mM, mais preferivelmente ainda 0,15 a 0,4 mM e especialmente 0,2 a 0,3 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de íons de Mg2+
24/39 ê 0,05, 0,075, 0,1, 0,2, 0,25, 0,50 ou 0,75 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção não contém quaisquer íons de Mg2+.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção contém ions de Cl'. A concentração de íons de Cl é preferivelmente 10 a 300 mM, mais preferivelmente 25 a 250 mM, ainda mais preferivelmente 50 a 200 mM, mais preferivelmente ainda 75 a 150 mM e especialmente 80 a 125 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de íons de Cl é 100 + 50 mM, mais preferivelmente 100 + 25 mM, mais preferivelmente ainda 100 + 10 mM e especialmente 96 + 4 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise não contém quaisquer íons de Cl'.
A solução de diálise de acordo com a invenção, contém preferivelmente um ou mais tampões.
Tampões adequados são conhecidos pelo especialista. Convencionalmente, os tampões compreendem sais de lactato, bicarbonate, carbonato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato, piruvato, citrato, isocitrato, succinato, fumarato, acetato e lactato. O especialista sabe, que o correspondente cátions dos ânions mencionados acima é componente do tampão, que é utilizado para ajustar o valor de pH (por exemplo, Na+ como componente do tampão NaHC03) . No entanto, se o sal do tampão dissocia na água, ele tem também o efeito de um eletrólito. Para as finalidades deste relatório descritivo, determinam-se as concentrações de cátions ou ânions e a concentração total de íons, independente do fato, se eles são usados como componente de eletrólitos, tampões ou outros compostos (por
25/39 exemplo, como sal dos polissacarídeos de acordo com a invenção).
Em uma forma de execução preferida, o tampão contém bicarbonato. Bicarbonate é um sistema tampão bem compatível, que no meio alcalino está em equilíbrio com carbonato e no meio ácido, com H2CO3 ou CO2. Além de bicarbonato, também podem ser usados outros sistemas tampão, que na faixa de pH 4 a pH 8, mais preferivelmente na faixa de pH 5 a pH 7,6 e especialmente na faixa de pH 7,6, 7,4, 7,2 e/ou 7,0 exercem um efeito tampão; por exemplo, também compostos, que no corpo podem ser metabolizados para bicarbonato, tal como lactato ou piruvato.
Em uma outra forma de execução preferida, o tampão contém o sal de um ácido fraco, preferivelmente lactato. O amido de ácido (pKs) do ácido fraco é preferivelmente < 5. O tampão também pode ser uma mistura de substâncias com efeito tampão, por exemplo, uma mistura contendo bicarbonato e um sal de um ácido fraco (por exemplo, lactato). Uma baixa concentração de bicarbonato tem a
vantagem, de que a pressão de CO2 no recipiente é baixa. de
Em uma forma de execução preferida, a solução
diálise de acordo com a invenção é tamponada por
bicarbonato. A concentração de bicarbonato é
preferivelmente 1,0 a 200 mM, mais preferivelmente 2,5 a 150 mM, ainda mais preferivelmente 5 a 100 mM, mais preferivelmente ainda 5 a 75 mM ou 10 a 50 mM e especialmente 20 a 30 mM. Em uma outra forma de execução preferida, concentração de bicarbonato é 25 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de
26/39 acordo com a invenção não contém qualquer bicarbonato.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção é tamponada por lactato. A concentração de lactato é preferivelmente 1,0 a 200 mM, mais preferivelmente 2,5 a 150 mM, ainda mais preferivelmente 5 a 100 mM, mais preferivelmente ainda 10 a 50 mM ou 10 a 25 mM e especialmente 15 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção não contém qualquer lactato.
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção é tamponada por acetato. A concentração de acetato é preferivelmente 1,0 a 100 mM, mais preferivelmente 1,0 a 50 mM, ainda mais preferivelmente 1,0 a 25 mM, mais preferivelmente ainda 1,0 al0mMou2,0a7,5mMe especialmente 2,5 a 7,0 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção não contém qualquer acetato.
volume total de solução de diálise não é limitada. Convencionalmente, o volume importa em vários litros (volume de administração adequado para um paciente) até algumas centenas de litros (volume de fornecimento adequado para mais de um paciente).
Tal como já foi indicado acima, entende-se pela expressão solução de diálise no sentido desta invenção uma solução de diálise pronta para o uso, isto é, a solução de diálise pode ser usada diretamente para o tratamento de diálise (hemodiálise ou diálise peritoneal).
Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise de acordo com a invenção é uma solução de diálise peritoneal, tal como descrito a seguir.
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A solução de diálise peritoneal é bioquimicamente tão ajustada, que ela corrige substancialmente a acidose metabólica associada com a insuficiência renal. A solução de diálise peritoneal contém bicarbonato, preferivelmente em concentrações aproximadamente fisiológicas. Em uma forma de execução preferida, a solução de diálise peritoneal contém bicarbonato em uma concentração de cerca de 20 a 30 mM. Em uma outra forma de execução preferida, a solução de diálise peritoneal contém uma concentração de bicarbonato de 25 mM.
Além disso, a solução de diálise peritoneal contém preferivelmente dióxido de carbono com uma pressão parcial (pCO2) de menos de 6 0 mmHg. Em uma forma de execução preferida, o pCO2 da solução de diálise peritoneal é substancialmente igual ao pCO2, que é medido no sangue.
Além disso, a solução de diálise peritoneal tem preferivelmente um valor de pH de cerca de 7,4. Por isso, a solução de diálise peritoneal é uma solução fisiologicamente compatível.
A solução de diálise peritoneal contém preferivelmente um ácido fraco com um pKs < 5. Os ácidos fracos são preferivelmente compostos, que ocorrem como produtos de metabolismo fisiológicos no metabolismo da glicose. O ácido fraco é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em lactato, piruvato, citrato, isocitrato, cetoglutarato, succinato, fumarato, malato e oxaloacetato. Esses ácidos podem estar contidos ou sozinhos ou como mistura na solução de diálise peritoneal. Os ácidos fracos estão preferivelmente contidos na solução de diálise peritoneal em uma concentração de 10 a 20 meq/1 e essencialmente como
28/39 sais de sódio. Na solução de diálise peritoneal, o ácido fraco está contido preferivelmente em uma quantidade, que corresponde à produção metabólica diária de hidrogênio de cerca de 1 meq/kg/dia.
A solução de diálise peritoneal contém pelo menos um polissacarídeo de acordo com a invenção, tal como definido acima.
A solução de diálise peritoneal de acordo com a invenção, contém preferivelmente uma concentração de bicarbonato e apresenta um pCO2, tal como são medidos em pacientes sadios, não com insuficiência renal. 0 ácido fraco difunde ao longo do gradiente de concentração da solução de diálise para o sangue do paciente de diálise e, dessa maneira, corrige a acidose metabólica dos pacientes de diálise.
Um outro objetivo desta invenção refere-se aos sistemas de multicomponentes para a preparação das soluções de diálise prontas para o uso descritas acima. A preparação é efetuada preferivelmente de modo e maneira detalhadamente descritos, isto é, seguindo uma correspondente instrução (protocolo). A preparação citada pode ser efetuada manualmente, por exemplo, misturando os componentes individuais ou diluindo um componente com água. No entanto, a preparação também pode ser efetuada automaticamente, por exemplo, por meio de um dispositivo, que é adequado para este processo e que pode estar comercialmente disponível. A preparação não precisa obrigatoriamente levar a uma solução de diálise com composição estática (constante), mas sim, pode levar também a uma solução de diálise, que altera continuamente sua composição, sendo que essa alteração pode
29/39 ser monitorada por um dispositivo adequado. Por exemplo, o polissacarídeo de acordo com a invenção pode estar contido em uma solução de diálise, que é continuamente diluída durante o tratamento de diálise, de modo que o paciente é exposto a uma concentração de polissacarídeo decrescente.
Em uma forma de execução preferida, as soluções de diálise de acordo com a invenção são adequadas para o uso no tratamento da insuficiência renal.
Em uma outra forma de execução preferida, as soluções de diálise de acordo com a invenção são adequadas para o uso no tratamento de diálise.
Em uma outra forma de execução preferida, as soluções de diálise de acordo com a invenção são adequadas para o uso no tratamento de hemodiálise e/ou diálise peritoneal.
Um outro objetivo desta invenção refere-se a um kit, que é configurado para a preparação das soluções de diálise de acordo com a invenção, em que o kit compreende
- um primeiro componente,
- um segundo componente e
- opcionalmente um outro ou vários outros componentes e a preparação das soluções de diálise de acordo com a invenção é efetuada misturando o primeiro componente com o segundo componente e opcionalmente o/ou outros componente(s).
O kit compreende pelo menos um primeiro componente e um segundo componente. 0 kit pode compreender também outros componentes, por exemplo, um terceiro e um quarto componente. Preferivelmente, o kit consiste em dois componentes, que são preferivelmente diferentes uns dos
30/39 outros.
No sentido desta invenção, a expressão componente compreende composições líquidas, semissólidas ou sólidas, que podem ser iguais umas às outras ou diferentes umas das outras, sendo que, misturando todos os componentes do kit, obtém-se a solução de diálise pronta para o uso de acordo com a invenção. Preferivelmente, um único componente contém uma parte das substâncias constitutivas, que estão contidos na solução de diálise pronta para o uso.
primeiro e o segundo componente podem, independentemente uns dos outros, ser sólidos, semissólidos ou líquidos. No caso, dos componentes serem líquidos, eles podem ser soluções ou dispersões (por exemplo, dispersões ou suspensões).
Em uma forma de execução preferida, o primeiro componente é líquido, preferivelmente água pura ou uma solução aquosa e o segundo componente é igualmente líquido. Em uma outra forma de execução preferida, o primeiro componente é líquido, preferivelmente água pura ou uma solução aquosa e o segundo componente é sólido, preferivelmente uma mistura em pó.
primeiro componente é preferivelmente uma solução, que contém substâncias de ação osmótica (por exemplo, polissacarídeo de acordo com a invenção), íons de cálcio, íons de magnésio, íons de hidrônio e íons de cloreto.
kit de acordo com a invenção pode ser formado de diferente maneira. Por exemplo, cada um dos componentes podem estar presentes em recipientes separados uns dos outros (por exemplo, bolsas individuais). O kit de acordo com a invenção, no entanto, é preferivelmente um
31/39 recipiente, tal como, por exemplo, um sistema de recipiente de multicâmaras (por exemplo, um sistema de recipiente de multicâmaras flexível ou rígido), preferivelmente um sistema de bolsa de multicâmaras flexível.
O kit de acordo com a invenção é preferivelmente um sistema de recipiente de multicâmaras, que contém o primeiro componente, o segundo componente e opcionalmente um ou vários outros componentes em câmaras, que são separados uns dos outros por sistemas de separação soltáveis ou quebráveis (por exemplo, peças quebráveis por separação), em que o primeiro componente, o segundo componente e opcionalmente um ou vários outros componentes, depois da soltura ou quebra do sistema de separação, podem ser misturados, para obter a solução de diálise de acordo com a invenção.
O recipiente de multicâmaras pode estar presente como recipiente de plástico (por exemplo, bolsa de plástico de multicâmaras), que em cada caso contém uma câmara separada para cada componente individual. Preferivelmente, o recipiente de plástico contém as soluções de componentes individuais em câmaras, que em cada caso são separadas umas das outras por elementos de separação.
O recipiente de multicâmaras é preferivelmente uma bolsa de duas câmaras compreendendo um recipiente de plástico com uma primeira câmara e uma segunda câmara, em que as câmaras são separadas umas das outras por um sistema de soltura separável ou quebrável e a primeira câmara contém o primeiro componente e a segunda câmara contém o segundo componente. A soltura ou quebra do sistema de separação leva à mistura dos dois componentes e resulta na
32/39 solução de diálise pronta para o uso. A primeira câmara e a segunda câmara estão dispostas no recipiente preferivelmente adjacentes e são separadas umas das outras pelo sistema de separação. O sistema de separação é preferivelmente uma costura de separação (por exemplo, costura soldada que pode ser solta ou quebrada). A costura de separação abre-se preferivelmente aplicando uma pressão sobre a câmara, depois do que a costura de separação quebra ou se solta e o conteúdo das duas câmaras se mistura e a mistura pode ser usada como solução de diálise pronta para o uso no tratamento de diálise.
O primeiro componente do kit de acordo com a invenção é preferivelmente uma solução estéril, que contém um ácido e apresenta um valor de pH _< 6,0; o segundo componente é preferivelmente também uma solução estéril, que contém preferivelmente um tampão e apresenta um valor de pH > 7,0.
polissacarídeo de acordo com a invenção pode estar contido no primeiro componente ou no segundo componente, bem como também nos dois componentes em concentrações iguais ou diferentes. Em uma forma de execução preferida, o polissacarídeo de acordo com a invenção está contido apenas no primeiro componente (ácido). Em uma outra forma de execução preferida, o polissacarídeo de acordo com a invenção está contido apenas no segundo componente (básico). 0 primeiro componente e/ou o segundo componente e/ou opcionalmente o(s) outro(s) componente(s) pode(m) conter um ou vários eletrólitos, mas também tampões.
O especialista reconhece, que a mistura dos componentes individuais atrai geralmente um efeito de diluição no caso, em que os componentes contêm as
33/39 substâncias constitutivas em diferentes concentrações. Caso, por exemplo, o polissacarídeo de acordo com a invenção esteja exclusivamente contido em um dos componentes, a mistura desse componente com pelo menos um outro componente leva a um aumento do volume em relação à quantidade do polissacarídeo de acordo com a invenção presente e, dessa maneira, a uma diluição, isto é, diminuição da concentração de polissacarídeo; consequentemente, o componente contém o polissacarídeo de acordo com a invenção preferivelmente em uma concentração mais elevada do que a solução de diálise pronta para o uso.
Preferivelmente, a concentração de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é próxima da concentração de saturação à uma temperatura de 5°C, para assegurar uma suficiente estabilidade ao armazenamento à temperaturas mais elevadas.
Em uma forma de execução preferida, a concentração de massa total de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é de 0,01 g/1 a l,0kg/l, mais preferivelmente 0,1 a 750g/l, ainda mais preferivelmente 1,0 a 500 g/1, mais preferivelmente ainda 10 a 250 g/1 e especialmente 100 a 200 g/1. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de massa total de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é de 25 + 24 g/1, mais preferivelmente 25 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 25 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda 25 + 10 g/1 e especialmente 25+5 g/1. Em uma outra forma de execução preferida, a concentração de massa total de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é de 50 + 25 g/1, mais preferivelmente 50 + 20 g/1, ainda mais
34/39 preferivelmente 50 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda 50 + 10 g/1 e especialmente 50 + 5 g/1. Em uma outra forma de execução, a concentração de massa total de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é de 75 + 25 g/1, mais preferivelmente 75 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 75 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda 75 + 10 g/1 e especialmente 75+5 g/1. Em uma outra forma de execução, a concentração de massa total de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é de 100 + 25 g/1, mais preferivelmente 100 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 100 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda 100 + 10 g/1 e especialmente 100 + 5 g/1. Em uma outra forma de execução, a concentração de massa total de polissacarídeo de acordo com a invenção no componente é de 200 + 25 g/1, mais preferivelmente 200 + 20 g/1, ainda mais preferivelmente 200 + 15 g/1, mais preferivelmente ainda 200 + 10 g/1 e especialmente 200 + 5 g/1.
Em uma forma de execução preferida, o segundo componente contém a quantidade total de polissacarídeo de acordo com a invenção e um tampão adequado, que ajusta o valor de pH do segundo componente para acima de 7,0, mais preferivelmente para acima de 7,5, ainda mais preferivelmente para acima de 8,0, mais preferivelmente ainda para acima de 8,5 e especialmente para acima de 9,0. Isso pode ser obtido preferivelmente através do bicarbonato, que pode estar presente, por exemplo, sob a forma de bicarbonato de sódio dissociado ou de bicarbonato de potássio. Em uma outra forma de execução preferida, o segundo componente é sólido e compreende uma mistura em pó contendo pelo menos um polissacarídeo de acordo com a
35/39 invenção e pelo menos um tampão, por exemplo, bicarbonato de sódio e/ou de potássio.
A bolsa de multicâmaras é preferivelmente adequada para a preparação de uma solução de diálise, que pode ser usada para o emprego no tratamento de diálise peritoneal e que contém as seguintes substâncias constitutivas, preferivelmente nas seguintes concentrações:
Ca2® 0,5 a 5 mval/1;
Mg2® 0 a 3,0 mval/1;
C1D 90,5 a 121 mval/1;
K® 0 a 4,0 mval/1;
HCO3 a 25 a 40 mval/1; em que uma c6amara do sistema de bolsa de multicâmaras contém um primeiro concentrado ácido e uma outra câmara, um segundo concentrado básico; sendo que o concentrado ácido contém íons de Ca2® e o concentrado básico contém íons de HCO3®, mas não íons de Ca2®; e os dois concentrados depois da separação ou quebra do sistema de separação (por exemplo, costura de separação) podem ser misturados uns com os outros; em que a mistura dos dois concentrados leva à preparação da solução de diálise pronta para o uso e o pH da solução de diálise pronta para o uso é de 7,0 a 7,6.
Preferivelmente, o concentrado básico contém pelo menos um polissacarídeo de acordo com a invenção e opcionalmente glicose e/ou poliglicose, ao contrário do que, o concentrado ácido não contém qualquer polissacarídeo e nenhuma glicose e/ou poliglicose.
Preferivelmente, o concentrado básico contém uma quantidade de bicarbonato, que leva a uma concentração de bicarbonato da solução de diálise pronta para o uso de pelo
36/39 menos 20 mM. Preferivelmente, a concentração de bicarbonate do componente básico é tão alta, que a solução de diálise pronta para o uso apresenta uma concentração de bicarbonate de 25 mM.
O valor de pH do segundo concentrado básico, tamponado, é preferivelmente ajustado com ácido clorídrico.
Preferivelmente, os dois concentrados são misturados uns com os outros em uma proporção em volume de 10:1 a 1:10 ou 8:1 a 1:8, mais preferivelmente 5:1 a 1:5 ou 3:1 a 1:3, ainda mais preferivelmente 2:1 a 1:2 e especialmente 1:1.
A bolsa de multicâmaras apresenta preferivelmente um filme de barreira contra gás, que evita, que o CO2 gasoso escape do sistema. Filmes de barreira contra gás são conhecidos pelo especialista.
Um objetivo preferido desta invenção refere-se a um processo para a preparação de uma solução de diálise, no qual a proporção de mistura desejada é efetuada automaticamente por uma máquina de diálise ou por um circulador de diálise peritoneal.
Em uma forma de execução preferida, a invenção referese a uma composição sólida, que é adequada para a preparação da solução de diálise de acordo com a invenção através da dissolução em um volume definido de um solvente(por exemplo, água). Preferivelmente, a composição sólida é um componente tal como descrito acima e, dessa maneira, um ingrediente do kit de acordo com a invenção.
A composição sólida contém o polissacarídeo de acordo com a invenção em qualquer forma sólida, por exemplo, como pó, granulado, pelota e assim por diante. O polissacarídeo de acordo com a invenção pode estar presente como
37/39 liofilizado ou secado por aspersão.
A composição sólida de acordo com a invenção contém preferivelmente um sal de bicarbonato, tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio ou potássio. A razão molar de bicarbonato para polissacarídeo de acordo com a invenção na composição sólida é preferivelmente 1:100 a 100:1, mais preferivelmente 1:50 a 50:1, ainda mais preferivelmente 1:25 a 25:1, mais preferivelmente ainda 1:10 a 10:1 e especialmente 1:5 a 5:1.
volume definido de solvente, que é necessário para a preparação da solução de diálise de acordo com a invenção dissolvendo a composição sólida, é preferivelmente 1,0 a 2000 litros. Preferivelmente, o solvente é água purificada, água esterilizada ou água para fins injetáveis, que pode conter opcionalmente um ou vários dos eletrólitos descritos acima, uma ou várias substâncias osmoticamente eficazes (por exemplo, pelo menos um posso de acordo com a invenção) e/ou um ou vários dos tampões descritos acima.
Um outro objetivo desta invenção refere-se ao uso de pelo menos um polissacarídeo de acordo com a invenção para a preparação da solução de diálise de acordo com a invenção (solução de hemodiálise ou solução de diálise peritoneal).
Um outro objetivo desta invenção refere-se ao uso de um kit de acordo com a invenção para a preparação da solução de diálise de acordo com a invenção (solução de hemodiálise ou solução de diálise peritoneal).
Um outro objetivo desta invenção refere-se ao uso de uma composição sólida de acordo com a invenção para a preparação da solução de diálise de acordo com a invenção (solução de hemodiálise ou solução de diálise peritoneal).
38/39
Exemplos
Exemplo 1 g de amido degradado são dissolvidos em 500 ml de DMSO. Depois de dissolver o amido, são acrescentados 1 pitada de DMAP e 22,7 g de anidrido de ácido maleico (0,75 mol/AGU). A mistura é agitada a 40°C durante 5 horas. A precipitação do produto é efetuada em acetona com subsequente filtração e secagem no vácuo a 40°C. Os espectros de RMNH e RMNC foram registrados (vide figura 1 e figura 2): grau de substituição abaixo de 0,1.
Exemplo 2 g de amido seco degradado (0,370 mol) são dissolvidos em 600 ml de dimetilacetamida seca. Depois de dissolver o amido, são acrescentados 1 pitada de DMAP e 37,2 g de trietilamina e 36,36 g de anidrido de ácido maleico. A mistura é agitada a 60°C durante 5 horas. A precipitação do produto é efetuada em acetona com subsequente filtração e secagem no vácuo a 40°C. Os espectros de RMNH e RMNC foram.
Exemplo 3
Tal como no exemplo 2, mas sem adição de trietilamina.
Os maleatos de amido obtidos de acordo com a invenção mostram em comparação com amido degradado não substituído com a mesma concentração, uma osmolalidade mais elevada (determinada experimentalmente por meio de redução do ponto de congelamento) e uma pressão colóido-osmótica fortemente aumentada e ultrafiltração.
Exemplo 4
Em um teste comparativo, um volume de enchimento de 10 ml de um agente osmótico em uma concentração de 5% (m/m) em
39/39 uma solução de teste com 1 mmol/1 de Ca2+, 0,5 mmol/1 de Mg2+, 138 mmol/1 de Na+, 106 mmol/1 de Cl’ e 35 mmol/1 de lactato foi enchido em um tubo semipermeável (celulose regenerada, MWCO: 1000, empresa Roth) e a uma temperatura de 38°C foi armazenado em um banho da mesma solução de teste durante 24 horas sob agitação. Em diferentes momentos, determinou-se o aumento de volume do volume de enchimento do tubo, que reflete o efeito osmótico do agente. Como agentes osmóticos foram usados 2 maleatos de amido de acordo com a presente invenção, bem como os agentes osmóticos estabilizados glicose e icodextrina. Os maleatos de amido usados no tese têm a seguinte fórmula estrutural:
RO
R = H or
OH
Os 2 maleatos de amido distinguem-se no grau de substituição (DS) . O maleato de amido 1 tem um grau de substituição de 0,1. O maleato de amido 2 tem um grau de substituição de 0,5.
Os resultados são mostrados na figura 3 como diagrama.
Os maleatos de amido mostram após um período de mais de 4 horas em relação à glicose, um efeito osmótico nitidamente mais forte e em relação à icodextrina, um efeito osmótico ligeiramente menor.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Solução para uso em diálise, caracterizado por conter pelo menos um polissacarídeo como um agente osmótico, em que o polissacarídeo é um amido degradado
    5 tendo um peso molecular médio entre 2000 e 30000 g/mol, cujas unidades de glicose são, pelo menos em parte, esterificadas com ácido maleico.
  2. 2. Solução para uso em diálise, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo polissacarídeo ter um
    10 grau de substituição entre 0,01 e 3.
  3. 3. Solução para uso em diálise, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo tratamento de diálise ser uma hemodiálise ou tratamento de diálise peritoneal.
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