BR112012005198A2 - sistema portatil, metodo para coletar de forma portatil, uma amostra de respiração exalada de um individuo e uso de um sistema - Google Patents
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Abstract
SISTEMA PORTÁTIL, MÉTODO PARA COLETAR UMA AMOSTRA E USO DE UM SISTEMA
A presente invenção refere-se a um sistema portátil (10) para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo. As substâncias ativas no ar exalado são detectadas ou determinadas. A amostra é coletada para análise adicional com o uso de espectroscopia de massa. O sistema compreende uma unidade de amostragem (14) e um nicho (12) arranjado para segurar a unidade de amostragem (14), a unidade de amostragem (14) está adaptada para coletar compostos voláteis e não voláteis da pelo menos uma substância ativa do ar exalado pelo indivíduo. O nicho (12) tem pelo menos uma entrada (15) para que o indivíduo exale no nicho (12) para a unidade de amostragem (14) e pelo menos uma saída (16) para que o ar exalado saia através disto.
Description
CAMPO DA INVENÇÃO Essa invenção pertence, em geral, ao campo de sistemas e 5 métodos para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo, e para detectar a presença ou determinar a quantidade quantitativa de pelo menos uma substância ativa no dito ar exalado. Mais particularmente, a invenção se refere a tais sistemas portáteis.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Sabe-se que o ar exalado é comumente usado em teste de alcoolemia e a tecnologia atual possibilita a realização de teste respiratório no local com resultados legalmente defensíveis com o uso de espectroscopia infravermelha.
O teste para outras drogas ilícitas de abuso exige, tradicionalmente, amostras de sangue ou urina. Alternativamente, espécimes que compreendem cabelo, transpiração ou fluido oral poderiam ser usados. A amostragem de sangue é invasiva e exige equipe médica treinada, por isso o indivíduo de teste tem que ser frequentemente transportado para um hospital para amostragem. Isso consume tempo e esforço. Com longos tempos de espera, o resultado do teste será muito velho. Considera-se que a amostragem de urina invade a integridade pessoal. Surgem mesmo outras questões relacionadas a amostras e espécimes tomados de um indivíduo a ser testado. Por exemplo, para amostras de sangue, e especialmente para amostras de urina, existe o risco de o indivíduo trocar as amostras ou usar amostras limpas de outro indivíduo para evitar se descoberto com traços de drogas ilícitas.
Deste modo, há uma necessidade de fornecimento de um aparelho, sistema e/ou método sem retirada de espécime não invasivo para detectar a presença ou determinar a quantidade quantitativa de pelo menos uma substância ativa em um indivíduo.
Por conseguinte, deseja-se um aparelho, sistema e/ou método aperfeiçoado para amostragem no local de um indivíduo para substâncias 5 ativas. Tal aparelho, sistema e/ou método para amostragem do indivíduo para drogas ilícitas de abuso e/ou drogas medicinais seria desejado. O aparelho, sistema e/ou método deveria ser eficaz, não volumoso, de fácil utilização tanto por parte dos operadores quando do indivíduo. Adicionalmente, não deve ser invasivo e perturbador.
1O DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO Consequentemente, as realizações da presente invenção buscam, de preferência, mitigar, aliviar ou eliminar uma ou mais deficiências, desvantagens ou problemas na técnica, como o que foi identificado acima, unicamente ou em qualquer combinação através do fornecimento de um sistema e um método, de acordo com as reivindicações de patente anexas.
De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um sistema portátil que está configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo, e para detectar a presença ou determinar a quantidade quantitativa de pelo menos uma substância ativa no dito ar exalado.
O sistema inventado está adaptado para coletar a amostra para análise adicional com o uso de espectroscopia de massa. O sistema compreende uma unidade de amostragem e um nicho arranjado para segurar a unidade de amostragem. A unidade de amostragem está adaptada para coletar compostos orgânicos voláteis e não voláteis da pelo menos uma substância ativa do ar exalado pelo indivíduo. O nicho compreende pelo menos uma entrada para que o indivíduo exale no nicho para a unidade de amostragem e pelo menos uma saída para que o ar exalado saia através disto.
O volume de ar exalado não é armazenado em um volume para análise dos conteúdos químicos de todo o volume de respiração. Ao invés disso, traços da substância ativa são fixados a um elemento de coleta e, então, adicionalmente analisados desse elemento. A análise não é feita em linha do 5 volume de respiração, mas dos traços no elemento de coleta. O elemento de coleta pode ser removível de um nicho e adicionalmente enviado para a análise. A coleta dos traços é feita rapidamente, uma única expiração pode ser suficiente. Menos que 1O exalações subsequentes são mais que suficiente para obter resultados confiáveis e aperfeiçoar a robustez do sistema. Isso muito mais conveniente e mais rápido que qualquer método de coleta de amostra de respiração anterior.
Os compostos exalados no ar expirado podem ter origem no sangue através de um mecanismo de produção de uma fase gasosa nos alvéolos. Alternativamente, os compostos podem ter origem em outras partes das vias aéreas. Os compostos voláteis e não voláteis são transferidos dos pulmões, possivelmente transportados por um aerossol.
No presente documento, os compostos voláteis e não voláteis são substâncias ativas e poderiam ser drogas medicinais ou substâncias narcóticas legais ou ilegais. As substâncias ativas são coletadas no local com o uso de um sistema portátil que compreende uma unidade de amostragem. As amostras coletadas poderiam ser enviadas para um laboratório para análise adicional. Alternativamente, pode ser realizada análise no local compacta. A análise é realizada com o uso de um método de análise adequado como espectroscopia ou, de preferência, espectroscopia de massa. A unidade de amostragem poderia ser um elemento adequado para coletar os compostos não voláteis ou ser uma unidade de amostragem que compreende um elemento que é adequado para coletar compostos voláteis e não voláteis.
Já que o sistema é pequeno é projetado para ser de fácil manuseio, o mesmo pode ser usado por qualquer pessoal no local. Deste modo, o sistema está adaptado para ser usado ao invés de testes mais intrusivos como testes baseados nas amostras de sangue ou urina mais 5 comuns.
O nicho poderia ser feito de qualquer material como, plástico, metal ou vidro desde que seja possível limpar ou tornar o nicho asséptico. O nicho poderia, alternativamente ou em adição, ser feito de um material descartável. Dessa forma, o nicho pode, após ser usado para amostragem, e 1o para algumas realizações, também como parte da etapa de análise, ser descartado.
Algumas realizações da invenção compreendem um elemento bocal destacável conectável à entrada e que está em comunicação com o dito elemento do nicho.
O bocal destacável poderia ser um bocal similar aos bocais usados por testes de alcoolemia ou uma máscara ou qualquer tipo de bocais adequado para expiração através do mesmo. O bocal poderia ser encaixado com válvulas ou sensores de fluxo. A válvula poderia ser usada para separar ar inspirado do expirado e também serve como um coletor de saliva. O bocal poderia ser usado para tornar a inalação no sistema portátil mais fácil ou para higiene quando o sistema não for um sistema descartável e, portanto, precisa ser limpo entre usos.
Em uma realização do sistema portátil, o nicho é um cartucho de extração de fase sólida (SPE) ou uma coluna de SPE. O nicho também poderia, em algumas realizações, ser um tipo modificado de tubo adsorvente para torná-lo adequado para expiração através do mesmo.
O cartucho de SPE, ou coluna de SPE, poderia ser usado como um nicho que compreende o elemento de amostragem ou como parte de ou uma unidade de amostragem coberta por um nicho. O cartucho de SPE poderia, após ser usado para amostragem de ar exalado, ser diretamente colocado em uma tubulação para extrair as substâncias ativas do cartucho de SPE. Por conseguinte, isso fornece a produção de um fluxo de trabalho mais 5 fácil e mais suave já que a quantidade de etapas durante a análise será reduzida. O risco de contaminação da amostra durante o manuseio será, portanto, reduzido. O tubo adsorvente poderia ser usado de forma similar como coluna/cartucho deSPE.
Para facilitar a expiração através do cartucho de SPE, o cartucho poderia ser modificado com, por exemplo, entradas e saídas maiores. Em uma realização da invenção, o indivíduo exala diretamente na coluna/cartucho de SPE ou o tubo adsorvente e todo o cartucho ou tubo adsorvente (que é um sistema portátil) poderia ser enviado para o laboratório para serem analisados.
Em outra realização da invenção, o sistema portátil poderia compreender uma bomba disposta a jusante da unidade de amostragem.
A bomba poderia ser colocada atrás do elemento do nicho e na frente de ou atrás de pelo menos uma saída. A bomba é disposta para ajudar ao indivíduo a passar o ar exalado através do sistema portátil.
Essa assistência à respiração poderia beneficiar e ajudar os indivíduos de teste que têm uma capacidade de respiração baixa ou reduzida.
Ainda em outra realização da invenção, o sistema portátil tem uma queda de pressão através do sistema não superior a 2 em de água. Para ser capaz de coletar amostras de ar exalado da maioria dos indivíduos, a queda de pressão através do sistema deve ser a mais baixa possível. 2 em de água é o que uma pessoa diagnosticada com doença pulmonar obstrutiva crônica (COPO) pode respirar através disto.
Em algumas realizações da invenção, a unidade de amostragem compreende pelo menos uma membrana de filtro. A membrana de filtro tem, de preferência, um tamanho de malha para coletar partículas do ar exalado com um tamanho de 0,2 a O, 7 j..Jm e ainda mais preferencialmente, é a membrana de filtro escolhida de tal modo que ocorra uma queda de pressão inferior a 2 em de água entre a dita entrada e saída a um fluxo expiratório acima de O e até 9 5 L/s.
A vazão de uma expiração do indivíduo depende de alguns parâmetros, por exemplo, da idade do indivíduo, do estado mental (MR, Alzheimer), condição médica (sepse, Parkinson) ou outras medicações como benzodiazepinas, opiáceos, neurolépticos, anestesia local ou intoxicantes etc.
1o A membrana de filtro poderia, após o indivíduo ter exalado através do sistema, ser facilmente removida e enviada para um laboratório para ser analisada. O sistema portátil poderia, então, ser limpo e um novo filtro poderia ser colocado no lugar. A membrana de filtro também poderia ser diretamente colocada dentro do cartucho de SPE mencionado acima que é usado como um nicho ou como parte de ou uma unidade de amostragem dentro de um nicho.
Em realizações da invenção, as partículas coletadas do filtro são analisáveis através de espectroscopia de massa.
A espectroscopia de massa é o método preferencial, também para outras realizações, a aqueles que compreendem um filtro na unidade de amostragem, já que a tecnologia tem uma seletividade de sensibilidade muito elevada de bioanálise especialmente relacionada aos analitos de traço em amostras biológicas. A interface preferencial é cromatografia de gás.
Em outra realização da invenção, a membrana de filtro é uma membrana de filtro eletrostática.
Um filtro eletrostático é, no presente documento, definido como um filtro que tem uma carga eletrostática que tem uma polaridade oposta às partículas que deveriam ser coletadas do ar exalado.
O filtro poderia ser feito altamente seletivo para determinadas substâncias ativas.
Em uma realização adicional da invenção, os filtros são esvaziados de partículas coletadas e analisados através de dissolução das 5 partículas coletadas do ar exalado em um solvente e através da colocação da solução em um substrato de Espectroscopia Raman Amplificada por Superfície (SERS) para ser analisada com o uso de espectroscopia Raman. A análise também poderia ser realizada com o uso de um sensor de SERS como uma sonda de SERS.
Em uma realização da invenção, a pelo menos uma membrana de filtro tem pelo menos duas membranas de filtro para discriminar pelo menos duas substâncias ativas diferentes. Isso é fornecido ao ter membranas de filtro com diferente seletividade de filtro.
Isso pode ser fornecido ao empilhar ou dispor pelo menos dois filtros adjacentes um ao outro. Cada filtro pode ter diferentes tipos de malha ou cargas eletrostáticas. A unidade de amostragem poderia, dessa forma, discriminar entre pelo menos duas substâncias ativas diferentes. Isso aperfeiçoaria a análise.
Em uma realização, a unidade de amostragem compreende pelo menos um cartucho de microextração de fase sólida (SPME) a ser adicionalmente analisado com o uso de cromatografia de gás-espectroscopia de massa GC-MS.
O cartucho de SPME é uma fibra oca que está disposta de tal modo que irá coletar as substâncias ativas exaladas. O cartucho de SPME poderia, então, ser analisado diretamente com o uso de GC-MS.
Em algumas realizações da invenção, o sistema portátil compreende um compartimento para coletar saliva e/ou condensado. O compartimento poderia ser disposto entre a pelo menos uma entrada e a unidade de amostragem e/ou atrás da unidade de amostragem e da pelo menos uma saída. Isso pode evitar obstrução da unidade de amostragem, por exemplo, ao ter filtros hidrofóbicos que podem se tornar saturados através de umidade condensada ou saliva das respirações exaladas.
Ao dispor a unidade de amostragem dentro do nicho de modo que o nicho se torne dividido, dois espaços poderiam ser formados: um espaço entre a pelo menos uma entrada e a unidade de amostragem e um espaço entre a unidade de amostragem e a pelo menos uma saída. Ao dispor um compartimento que se comunica com o espaço entre a pelo menos uma 1o entrada e a unidade de amostragem saliva e/ou condensado formado, da umidade no ar exalado, nas paredes do nicho e na unidade de amostragem podem ser coletadas. Um compartimento similar capaz de coletar condensado poderia ser disposto em comunicação com o espaço atrás da unidade de amostragem e da pelo menos uma saída.
Isso poderia ajudar a evitar a unidade de amostragem se torne saturada devido ao fato de se tornar úmida através da saliva, umidade e/ou condensado.
Acredita-se que as composições das partículas exaladas reflitam o fluido líquido de via aérea, que provavelmente reflete o conteúdo de sangue da droga. Os inventores acreditam que as substâncias ativas surgirão, com maior probabilidade, da parte central do sistema de via aérea. As substâncias ativas não voláteis são transportadas como gotículas líquidas (aerossol) que são formadas durante respiração normal pelo fluxo de ar turbulento fazendo com que o líquido que forra a via aérea nebulize. É possível coletar os aerossóis como condensados de ar exalado. A teoria surge de estudos Anestésicos que mostraram que a potência Anestésica está correlacionada à solubilidade de lipídeo. Vale entre espécies e implica quando uma região hidrofóbica específica é ocupada, quanto mais solúvel for o agente anestésico no sangue, mas rapidamente a droga entrará no corpo. As substâncias ativas também poderiam ser voláteis como parte do ar exalado.
Em uma realização da invenção, a substância ativa detectável inclui a lista não abrangente que compreende Anfetaminas, ecstasy, Cannabis, 5 THC e canabinoides, Opiáceos, heroína, morfina, 6-AM (6-monoacetilmorfina), Cocaína, Benzodiazepinas, Propoxifeno, Metadona, Buprenorfina, Tramado!, LSD, drogas Sintéticas/Internet, Catinona, GHB, Meprobamato, drogas Z, Triptaminas, Esteróides anabólicos, Álcool/marcadores, mas não se limitam a essas já que outras drogas ilícitas não incluídas na lista também poderiam ser detectáveis devido à intercomutação similar com o corpo humano como as substâncias ativas ilícita mencionadas acima.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método, para coletar, de forma portátil, uma amostra de ar exalado por um indivíduo, e para detectar a presença ou determinar a quantidade quantitativa de pelo menos uma substância ativa no ar exalado. O método compreende coletar a amostra com o uso de um sistema, de acordo com o aspecto mencionado acima da invenção, do indivíduo; e analisar os compostos voláteis e não voláteis coletados da pelo menos uma substância ativa com o uso de espectroscopia de massa.
Em outra realização do método, a coleta compreende coletar compostos voláteis e não voláteis da pelo menos uma substância ativa do ar exalado pelo indivíduo em uma unidade de amostragem mantida em um nicho do sistema.
Em outra realização do método, a coleta compreende que o indivíduo exale em pelo menos uma entrada do nicho para a unidade de amostragem e, adicionalmente, para pelo menos uma saída para sair do nicho.
Em outra realização, o método compreende discriminar entre pelo menos duas substâncias ativas diferentes por meio de pelo menos dois elementos de amostragem.
O elemento de amostragem é definido como um elemento para coletar adequadamente as substâncias ativas. Isso poderia ser a própria 5 unidade de amostragem ou um elemento de coleta, como um filtro ou ponta de sonda de fibra, disposto na unidade de amostragem.
Em uma realização, o método compreende coletar a pelo menos uma substância ativa com o uso de pelo menos uma membrana de filtro disposta na unidade de amostragem.
Em uma realização, o método compreende coletar a pelo menos uma substância ativa com o uso de pelo menos um cartucho de SPME disposto na dita unidade de amostragem.
As realizações adicionais da invenção são definidas nas reivindicações dependentes, em que os recursos para o segundo e aspectos subsequentes da invenção vale para o primeiro aspecto com as mudanças que se fizerem necessário.
Deveria ser enfatizado que o termo "compreende/que compreende" quando usado no relatório descritivo é tomado para especificar a presença de recursos, números inteiros, etapas ou componentes expressos, mas não exclui a presença ou adição de um ou mais outros recursos, números inteiros, etapas, componentes ou grupos disto.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Esses e outros aspectos, recursos e vantagens dos quais as realizações da invenção são capazes de se tornarem evidentes e são elucidados a partir da seguinte descrição de realizações da presente invenção, é feita referência aos desenhos anexos, nos quais A Figura 1 é uma ilustração esquemática que mostra uma realização de um sistema portátil configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo; A Figura 2a-c é uma realização que mostra um nicho com a unidade de amostragem que compreende elemento de coleta que é uma membrana de filtro; 5 A Figura 2d é uma realização que mostra um nicho com uma unidade de amostragem que é um elemento de coleta que é uma membrana de filtro; A Figura 2e é uma realização que mostra um nicho com um cartucho de SPE como parte de uma amostragem A Figura 3a é uma ilustração esquemática que mostra uma realização de um sistema portátil configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo, em que a unidade de amostragem e o elemento de coleta são um cartucho de SPME; A Figura 3b é uma realização que mostra um sistema portátil configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo, em que a unidade de amostragem e o elemento de coleta compreendem um cartucho de SPME; A Figura 4 é um gráfico que mostra a queda de pressão como uma função do fluxo de gás com o uso do diâmetro do filtro como o parâmetro.
A Figura 5 é uma ilustração esquemática que ilustra uma realização de um sistema portátil configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo; A Figura 6 é um fluxograma que ilustra um método para uso de um sistema portátil configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo; A Figura 7 mostra um cromatograma que indica a presença de anfetamina e metanfetamina no ar exalado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO As realizações específicas da invenção serão descritas agora com referência aos desenhos anexos. Essa invenção pode, no entanto, ser incorporada em muitas formas diferentes e não deveria ser interpretada como 5 limitadora às realizações apresentadas no presente documento; ao invés disso, essas realizações são fornecidas de modo que essa revelação seja criteriosa e completa, e quer transmitirão plenamente o escopo da invenção para o versado na técnica. A terminologia usada na descrição detalhada das realizações ilustradas nos desenhos anexos não se destina a limitar a invenção. Nos desenhos, referências numéricas similares se referem a elementos similares.
Em uma realização da invenção, de acordo com Figura 1, um sistema de amostragem portátil 1O é mostrado. O sistema compreende um nicho 12 para segurar a unidade de amostragem 14. O nicho 12 pode ser um elemento único ou poderia ser construído a partir de duas ou mais partes. O nicho poderia ser feito de qualquer material ou combinações dos mesmos como, metal, plástico, vidro ou cerâmicas.
O nicho 12 compreende pelo menos uma entrada 15 que é projetado para permitir que um indivíduo exale no mesmo. A entrada está em uma realização dimensionada para se encaixar em um bocal opcional 11, de preferência, do mesmo tamanho ou tipo que um bocal convencional usado para teste de alcoolemia. O bocal 11 evita contaminação entre amostras de indivíduos.
O ar exalado entrará, então, em uma primeira câmara do nicho que é projetada para dispersar ou concentrar a ar exalado na ou sobre a unidade de amostragem 14. O gás exalado é, deste modo, transportado do nicho 12 para a unidade de amostragem 14 e colocado em contato com a unidade de amostragem 14.
A unidade de amostragem compreende uma disposição que retém um elemento 13 para coletar pelo menos uma substância ativa sendo compostos voláteis ou não voláteis do volume de ar exalado transportada no fluxo no nicho 12. Deve-se observar que a unidade de amostragem 14 não deve ser confundida com uma unidade de amostragem eletrônica. O elemento 5 de coleta 13 é uma entidade física na qual a substância ativa é coletada. A cólera pode, em diferentes realizações, ser baseada em vários princípios, unicamente ou em combinação, que compreende depositar, capturar, prender, condensar constituintes voláteis e/ou não voláteis no elemento de coleta 13.
O elemento para coletar 13 a pelo menos uma substância ativa é, 1o em algumas realizações, uma membrana de filtro. Alternativamente, ou em adição, o elemento de coleta 13 compreende um cartucho de microextração de fase sólida aperfeiçoado (SPME). Alternativamente, ou em adição, o elemento de coleta 13 compreende sílica, polímeros, polímeros impressos, ou polímeros impressos de molécula.
A seletividade do elemento de coleta 13 pode ser controlada pelo uso de diferentes tipos de elementos de coleta 13. Ao usar sílica (por exemplo C4, C8 (hidrofílico) ou C18 (hidrofóbico) etc) como uma membrana, microesferas ou gel, a seletividade depende de quão hidrofóbicas as substâncias ativas são. Para polímeros, o elemento de coleta é, de preferência, microesferas porosas altamente reticuladas. Isso poderia ser usado para separar moléculas dependendo do tamanho da partícula que é filtrada através das microesferas ou como as mesmas se ligam à superfície dos polímeros. Os polímeros impressos como polímeros impressos moleculares são altamente seletivos em relação a uma molécula específica ou um grupo de moléculas com um tamanho e formato que são os mesmos ou similares às cavidades da impressão molecular. As cavidades são feitas com o uso de um modelo e trabalho como sítios de ligação seletivos.
A pelo menos uma substância ativa pode compreender um ou mais compostos de droga.
Para permitir uma baixa queda de pressão através do sistema 1O, a saída 16 é, em uma realização da invenção, toda a parte posterior do nicho 5 12, que é a abertura da saída 16. O filtro está, nessa realização, por exemplo, fixado o nicho 12 com elementos de retenção, como grampos. O filtro também pode ser fixado à caixa 12 por meio de um segundo elemento do nicho, que pode ser um elemento em formato anel ou que é aparafusado ou deslizado sobre o primeiro elemento do nicho que retém o filtro. O próprio filtro formará, então, a abertura de saída posterior 16 do nicho 12 enquanto a parte removível é mantida no nicho 12 pelos meios de retenção.
Em uma realização, o segundo elemento do nicho, ou é aparafusado ou deslizado sobre o primeiro elemento do nicho, compreende uma saída central 16. Alternativamente, ou em adição, muitas saídas 16 são dispostas sobre a superfície da segunda saída 16 de tal modo que a queda de pressão seja a mais baixa possível durante expiração através do sistema 1O.
Ainda em outra realização, a unidade de amostragem 14 que compreende o elemento adequado para coletar as substâncias ativas 13, é retida no lugar por ou feita de peças espaçadoras fixadas às paredes do nicho 12 e à unidade de amostragem 14 ou direto sobre o elemento adequado para coletar as substâncias ativas 13. Deste modo, as passagens são criadas, o que irá permitir que um indivíduo exale facilmente através do sistema de amostragem portátil 1O.
Em uma realização, a unidade de amostragem 14 está disposta de tal modo que haja uma passagem de ar ao redor da mesma de forma que o ar possa, ainda, fluir através da unidade de amostragem 14 mesmo se o filtro composto (elemento de coleta 13) se tornar saturado ocasionando uma queda de pressão elevada indesejada. Esse tipo de disposição de unidade de amostragem 14 aperfeiçoa, dessa forma, adicionalmente o ar exalado que se difunde dentro do nicho 12, através da qual a superfície da unidade de amostragem 12 é usada de forma ideal.
Em algumas realizações, o sistema 1O compreende uma bomba 5 17, disposta a jusante da unidade de amostragem 14, atrás do nicho 12 e na frente de ou atrás de pelo menos uma saída 16 do nicho 12. A bomba 17 está adaptada para assistir o indivíduo a passar o ar exalado através do dito sistema 1O. A bomba 17 gera uma pressão negativa sobre a unidade de amostragem
14. Por exemplo, se o indivíduo tem uma capacidade pulmonar reduzida devido ao abuso de drogas ou doença, isso é vantajoso. A amostragem é assistida pelo fluxo através da unidade de amostragem 14 gerada pela bomba 17.
Em algumas realizações, um sensor de fluxo é disposto a jusante da entrada 15. O sensor poderia ser disposto para medir um volume exalado ou fluxo de ar exalado. O sensor pode ser um sensor de pressão diferencial para medir a pressão diferencial ao longo da unidade de amostragem 14. A produção do sensor de pressão diferencial está no fluxo não turbulento linear em relação ao fluxo através da unidade de amostragem 14 que poderia ser usada para calcular o volume de ar exalado que atravessou a unidade de amostragem 14. Isso poderia, então, ser usado para cálculo da concentração de substâncias ativas no ar exalado. Alternativamente, ou em adição, os dados de volume podem ser usados para determinar se houve volume suficiente para alcançar a unidade de amostragem 14 para determinação confiável da presença ou a quantidade quantitativa de uma substância ativa no ar exalado.
Algumas realizações do sistema 1O compreendem pelo menos um compartimento para coletar saliva e/ou condensado. O compartimento poderia ser disposto entre a dita pelo menos uma entrada 15 e a dita unidade de amostragem 14 e/ou atrás da dita unidade de amostragem 14 e da dita pelo menos uma saída 16. Isso permitiria que a saliva composta no ar exalado ou condensado formado, da umidade no ar exalado, na unidade de amostragem 14 fosse coletada e não afetasse a unidade de amostragem 14 e o elemento de coleta composto 13 de forma negativa. As formas negativas poderia, no presente documento, ser um elemento de amostragem molhado ou obstruído 5 13 que coleta as substâncias ativas, isto é, uma membrana de filtro ou um cartucho de SPME.
A Figura 2a é uma realização que mostra um nicho 12 com uma saída 16 e um bocal 11 em comunicação fluida com uma entrada. A saída 16 cobre a porção principal da parte posterior do nicho 12. Na Figura 2b, a unidade de amostragem 14 que compreende um elemento de coleta 13, que é uma membrana de filtro, pode ser vista através da saída 16. A Figura 2c mostra as partes principais dessa realização do sistema portátil 1O; uma primeira parte do nicho 12a; uma segunda parte do nicho 12b; uma unidade de amostragem 14 que compreende uma membrana de filtro. O nicho 12 é feita de duas partes, a primeira parte 12a compreende uma entrada 15 que pode estar em comunicação fluida com um bocal 11 e uma segunda parte 12b com uma grande saída 16.
A Figura 2d é uma realização alternativa ou adicional que mostra um nicho 12 que compreende uma unidade de amostragem que é uma membrana de filtro. Essa realização compreende duas partes que, quando fixadas, formam um nicho 12 que retém uma membrana de filtro. O nicho compreende uma entrada 15 adequada para um bocal 11 e uma saída 16.
Essa realização é muito pequena, leve e de fácil transporte.
A Figura 2e é uma realização adicional que mostra um nicho que compreende duas partes 12a, 12b com um cartucho de SPE 21 como parte de uma unidade de amostragem 14. O cartucho de SPE 21 compreende microesferas de sílica, polímeros ou polímeros impressos para coletar a substância ativa, mas poderia ser alternativamente encaixado a uma membrana de filtro. O cartucho de SPE 21 é visto aderindo através de uma saída da segunda parte do nicho 12b e o fundo do cartucho de SPE 22 trabalha como a saída do sistema para o ar exalado. Em uma realização adicional de um sistema portátil similar, o nicho é um cartucho de SPE 5 modificado. Isso significa que o sistema pode ser feito menor que o sistema mostrado na Figura 2e. Após o uso, em ambos os casos acima, todo o cartucho de SPE 21 pode ser vedado e, então, enviado para um laboratório onde poderia ser diretamente colocado em uma tubulação que irá ajudar a reduzir o manuseio das amostras e reduz, ao mesmo tempo, as possibilidades de contaminação da amostra.
A Figura 3a é uma ilustração esquemática que mostra uma realização de um sistema portátil 30 configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo através de uma entrada 31 em comunicação fluida com um nicho 32. Sendo que a unidade de amostragem é um retentor de cartucho de SPME 34 e o elemento de coleta é um cartucho de SPME 33. A Figura 3b mostra uma realização adicional do sistema portátil 30 configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo por meio de um cartucho de SPME 33.
O sistema compreende um nicho feito de duas partes 32a e 32b. A primeira parte do nicho 32a compreende uma entrada 31 em conexão fluida com um bocal destacável 11. O nicho compreende uma saída através da qual o retentor de cartucho de SPME 34 pode ser observado. Na Figura 3b, o cartucho de SPME e o nicho são mostrados como itens separados.
Outra realização, que trabalha de forma similar à realização de cartucho de SPE descrita, é uma realização na qual a unidade de amostragem compreende um tubo adsorvente como o elemento de coleta ou na qual o tubo adsorvente é a unidade de amostragem. Alternativamente, a unidade adsorvente, como para o caso do cartucho de SPE, poderia ser o nicho.
Nas realizações do sistema 1O em que um elemento de coleta 13 está sob a forma de um filtro, o filtro compreende uma membrana de filtração para que o ar exalado se difunda através do mesmo. A membrana de filtro é feita de material adsorvente adequado, ainda material permeável 5 a gás. A membrana de filtro terá uma estrutura que captura e coleta as substâncias ativas que são compostos voláteis e não voláteis de partículas exaladas, enquanto deixa o ar atravessar isto. De preferência, a membrana de filtro é operável para amostragem ou remoção de compostos químicos (substâncias ativas) do ar com alta capacidade volumétrica enquanto mantém uma baixa queda de pressão ao longo do substrato de filtro.
A membrana de filtro também poderia ser um filtro eletrostático em algumas realizações.
A membrana de filtro pode ser feita de uma manta fibrosa polimérica não tecida transformada em um eletreto. O eletreto é um material dielétrico que exibe uma carga elétrica quase permanente. Os filtros de eletreto usualmente perdem sua carga mediante longo período de uso. Contudo, no presente pedido, o filtro não será usado por vezes extensas. Uma única expiração pode ser suficiente para coletar suficientes traços para uma análise confiável. Portanto, perda de carga elétrica não será um problema em implantações de realizações de filtro de eletreto.
Os inventores acreditam que poderia haver diferentes mecanismos que possibilitariam o uso da membrana de filtro para coletar as substâncias ativas que poderiam ser compostos orgânicos voláteis ou não voláteis.
A membrana de filtro é preferencialmente uma membrana de filtro em camadas, mas também poderia ser uma membrana de filtro de camada única.
A membrana de filtro também poderia ser ondulada para melhorar a área de filtração em um dado volume do nicho.
Como a coleta dos analitos trabalha não é completamente investigada. Contudo, a requerente acredita que a primeira camada coleta gotículas através da absorção ou partículas de ar exalado. Além disso, ou alternativamente, também poderia ser através da absorção de ar exalado ou 5 condensados e a pequena quantidade de água, então, evapora, deixando assim milhares de analitos do ar exalado na primeira superfície. Além disso, ou alternativamente, os analitos podem fazer parte de um aerossol transportado pelo ar exalado, cujas partículas de aerossol se prendem à primeira camada.
Pode ocorrer também a evaporação de aerossol, o que deixa, então, os traços 1o dos analitos na primeira camada para análise.
A primeira camada é permeável a gás e, dente modo, os analitos não coletados na primeira camada atravessarão de modo a entrar na segunda camada que é um filtro similar à fibra feito de material sintético, ou natural ou meio sintético. A segunda camada tem uma densidade de fibra que cria um volume de superfície. O gás irá atravessar a segunda camada que irá coletar os analitos através de mecanismo similares conforme descrito acima, mas poderia ser devido às cargas das fibras que farão com que os analitos se prendam à superfície das fibras.
O filtro também poderia ter camadas de outros materiais como sílica, polímeros, e/ou polímeros impressos, mas poderia ter também outros tipos de materiais que coletariam analitos de ar exalado.
Em algumas realizações, o material de filtro compreende fibras de vidro. As fibras de vidro poderiam portar uma carga eletrostática permanente para melhorar a eficácia do filtro na aplicação atual. As fibras de vidro podem ser orientadas aleatoriamente. As fibras de vidro podem ser mantidas no lugar através de camadas externas adequadas de um material diferente. As fibras de vidro também podem ser parcialmente fundidas juntamente para fornecer um cartucho de filtro sólido. Um filtro altamente eficaz para coletar traços de compostos químicos do ar exalado pode ser, dessa forma, fornecido ao manter uma baixa queda de pressão em altas taxas de expiração, conforme for desejado.
Devido ao curto tempo de uso, não há risco de obstruir os filtros 5 ou alcançar uma queda de pressão aumentada devido à obstrução.
A Figura 4 é um gráfico 40 que mostra a queda de pressão em mm de água Y como uma função do fluxo de gás X na unidade por litro por minuto e em que o diâmetro do filtro é um parâmetro. Os diâmetros dos filtros testados têm 10 mm (curva 41), 13 mm (curva 42), 16 mm (curva 43), 19 mm (curva 44) e 22 mm (curva 45).
Ao analisar os filtros, um pequeno volume de filtro para extrair é preferencial. Isso poderia ser realizado, para essa membrana de filtro particular, ao diminuir o diâmetro. Mas, ao mesmo tempo, o volume exalado através da membrana de filtro não deveria gerar uma queda elevada de pressão. De preferência, a membrana de filtro deveria coletar substâncias ativas de, com um volume tão grande de ar exalado profundamente, quanto for possível e, ao mesmo tempo, não deveria gerar uma queda de pressão elevada. Uma pessoa saudável deveria ser capaz de lidar com uma queda de pressão de cerca de 20 mm de água. De acordo com Figura 4, um tamanho de filtro, para essa membrana de filtro particular, de cerca de 16 mm deveria ser de utilização possível e ainda ter uma queda de pressão aceitável. Ao modificar as propriedades físicas ou químicas da membrana de filtro ou remover camadas, podem ser possíveis diâmetros menores.
A sensibilidade do método LC/MS usado e essa membrana de filtro particular possibilitam a detecção de substâncias ativas de ar exalado.
Abaixo, encontra-se a tabela (tabela 3) que mostra resultados de um pré-estudo em cinco indivíduos em três ocasiões diferentes. No presente documento, a metadona (Mtd) no ar exalado em pictograma por minuto de expiração é medida de cinco indivíduos com o uso de três tempos de coleta, um tempo de coleta em cada ocasião. Toas medições foram realizadas após o indivíduo ter sua dose individual de metadona entregue.
TABELA 3 No do caso Dose de metadona (mg/d) Mtd pg/min Mtd pg/min Mtd pg/min 1 min 3 min 10 min 1 90 200 170 3840 2 120 50 40 27 3 100 10900 233 150 4 11 o 100 167 120 5 100 2.20 117 90 5 Na primeira ocasião, o indivíduo exalou por um minuto, na segunda ocasião, por três minutos e na terceira ocasião, por 1O minutos.
Exceto pelo indivíduo número dois, que não foi complacente e pelos valores excepcionalmente elevados para o indivíduo número três e uma a uma das ocasiões, respectivamente, os resultados indicam que tempos de coleta curtos são possíveis e ainda tempos de coleta mais curtos deveriam ser realizáveis com o uso dessa membrana de filtro particular já que a sensibilidade do método LC-MS permite detecções de quantidade inferiores do que as medidas.
A quantidade medida de substância ativa também poderia ser obtida através de um pequeno volume de filtro para extrair disto. Isso de acordo com o que foi anteriormente descrito.
A Figura 5 é uma ilustração esquemática que ilustra uma realização de um sistema portátil 50 configurada para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo 51. O indivíduo irá exalar através de um bocal opcional 52 que está em comunicação fluida com um nicho 54 através de pelo menos uma entrada 53. O nicho compreende uma unidade de amostragem 55 que poderia ser um elemento de coleta ou compreende um elemento de coleta para coletar as substâncias ativas do ar exalado. O ar exalado sai do nicho através de pelo menos uma saída 56. A unidade de amostragem 55 e/ou o elemento de coleta é enviado para um laboratório 57 para ser analisado. Em algumas realizações do sistema portátil 50, o nicho 54 poderia ser a unidade de amostragem 55.
A unidade de amostragem 55 poderia compreender mais que um 5 elemento de coleta, e/ou o nicho 54 poderia compreender mais que uma unidade de amostragem, em qualquer combinação, adequadamente para coletar substâncias ativas Isso possibilita a discriminação entre diferentes substâncias ativas, tornando assim a realização da análise mais fácil. Por exemplo, a unidade de amostragem 55 poderia compreender pelo menos uma membrana de filtro e pelo menos um cartucho de SPME. Outra combinação poderia incluir uma pilha de membranas de com diferentes propriedades físicas e/ou químicas. Mas também poderiam ser usados múltiplos filtros com o uso da unidade de amostragem 55 que compreende áreas encaixadas a diferentes membranas de filtro.
Os elementos e sistema de amostragem para coletar substâncias ativas deveriam ser mantidos limpos e deveria ser, preferencialmente, assépticos, mas não precisam ser necessariamente estéreis.
A Figura 6 é um fluxograma que ilustra um método 60 para uso com um sistema portátil configurado para coletar uma amostra 62 de ar exalado e para detectar a presença ou determinar a quantidade quantitativa 63 de pelo menos uma substância ativa na amostra coletada. O método compreende as etapas de: um indivíduo exale 61 no sistema portátil inventado; uma unidade de amostragem coletará uma amostra 62 que compreende substâncias ativas; a amostra coletada será analisada com o uso de espectroscopia de massa 63.
Na Figura 7, são mostrados cromatogramas 70 da identificação de anfetamina (A) e metanfetamina (B) no ar exalado por um indivíduo após consumo de "anfetamina". Y que representam, no presente documento, a resposta (CPS) e X tempo (min). Os dados de plasma e urina convencionalmente analisados do mesmo indivíduo tomados por razões de comparação sugerem consumo de metanfetamina com anfetamina. A identificação com o uso de uma unidade de amostragem e análise LC-MS-MS 5 teve base na presença de compostos com tempo de retenção correto e com abundância relativa correta de dois íons de produto. A identificação de analitos detectados foi baseada em um tempo de retenção relativo correto (para anfetamina-d5). Dois íons de produto das moléculas protonadas foram monitorados para anfetamina (m/z 136->119 75; 136->91 73) dois para metanfetamina (m/z 150->119 76; 150->91 74). Nenhum dos indivíduos de controle sem consumo de droga mostrou qualquer um desses picos quando analisados da unidade de amostragem implantada. Deste modo, a detecção de anfetamina (A) e metanfetamina (B) em amostras de ar exalado são demonstradas de forma confiável. Exemplos adicionais são dados abaixo.
Com referência à Figura 6, um esquema de fluxo é usado para ilustrar o método inventado. Um indivíduo irá exalar 61 para dentro e para fora por um determinado período de tempo ou por um número fixo de vezes como 1 to 1O vezes em um sistema portátil. Ao respirar um número fixo de vezes, cada expiração poderia ser ajustada para durar um tempo fixo. A expiração também poderia ser realizada até que certo volume de ar exalado tenha sido obtido.
Uma respiração profunda é preferencial para alcançar o ar exalado de porções de pulmão profundas como as regiões pulmonares centrais ou periféricas.
O ar exalado será, então, coletado 62 pela unidade de amostragem que compreende pelo menos um elemento adequado para coletar substâncias ativas antes que saia do sistema. A unidade de amostragem será, então, removida de modo que o pelo menos um elemento adequado para coletar substâncias ativas possa ser analisado 63 com o uso de método de espectroscopia de massa apropriado. Alternativamente, para algumas das realizações descritas anteriormente, toda o nicho poderia ser enviada para ser analisada. Nos exemplos adicionais a seguir de implantações da invenção é demonstrado como uma análise pode ser realizada. Essas observações 5 originais demonstram teste de droga à base de amostragem de ar expirado.
EXEMPLO 1.
Doze pacientes que relatam uso recente de anfetamina (7 machos, 5 fêmeas, idades entre 22 a 51) foram recrutados de duas clínicas de tratamento de dependência em Estocolmo (Beroendecentrum, Estocolmo). O 1o histórico de uso de drogas foi avaliado através de entrevista e com o uso de questionários estruturados, AUDIT (para álcool) e DUDIT (para drogas ilícitas).
Os pacientes atingiram, nos questionários, uma pontuação média de 2,5 (faixa de O a 34) no AUDIT e 34,5 (faixa de 12 a 43) no DUDIT. O consumo recente de droga foi adicionalmente investigado através de análise de plasma de sangue e amostras de urina. As amostras de urina e plasma de EDTA foram coletadas após a amostragem de ar expirado e armazenadas a -80°C.
Como grupo de controle, oito voluntários saudáveis livres de drogas (3 machos, 5 fêmeas, idades entre 29 a 67) foram recrutados. Os compostos em ar expirado foram coletados através de sucção através de um cartucho de SPE (30mg de SPEC DAS, Varian, Lake Forest, CA). Solicitou-se aos paciente que respirassem em uma máscara facial (número 1516, lntersurgical Ltd, Berkshire, Reino Unido) e um acoplamento de três vias foi usado para extrair o ar respirado. Estimou-se que cerca da metade do ar expirado foi coletado no cartucho de SPE através de uma tubagem com 3 m de comprimento de plástico. Seguinte à amostragem, o cartucho de SPE foi armazenado a -80°C e, subsequentemente, eluído em amônia a 2% (25%) em uma mistura de metanol e acetato etílico (20/80) no momento da análise. O eluato foi evaporado até secura sob gás nitrogênio após adição de ácido fórmico (10 1-11 de ácido fórmico a 10% em MeOH) e o resíduo foi novamente dissolvido em 30 IJI de ácido fórmico a O, 1% contendo padrão interno (5,94 ng de anfetamina-d5).
Uma alíquota de 3 1-11 foi submetida à análise por SRM UPLC- 5 MS/MS (Waters Quattro Premiere XE). O sistema cromatográfico foi uma coluna AQUITY UPLC BEH C18, 100 mm x 1,O mm, tamanho de partícula de 1,7 IJ, com um sistema gradiente com A= ácido fórmico a O, 1% e B=acetonitrila.
O gradiente linear iniciou a A a 100% e terminou a A a 70% após 1,7 minutos.
Posteriormente, 100% foram bombeados por 0,49 minuto antes de retornar a A a 100%.
Dois íons de produto das moléculas protonadas foram monitorados para anfetamina (m/z 136->119 75; 136->91 73), dois para metanfetamina (m/z 150->119 76; 150->91 74) e um para anfetamina-d5 (m/z 141->124 71 , 72) e isso foi realizado através de monitoramento de reação selecionada (SRM) no modo de eletroaspersão positiva, cp, 25 ms de tempo de contato para cada canal. As temperaturas de bloco de fonte e dessolvatização foram ajustadas a 150 e 350 °C, respectivamente. Os padrões para quantificação foram preparados com o uso da matriz dos cartuchos de SPE em branco. Os métodos usados para análise de plasma e urina foram usados na rotina no laboratório e baseados em técnicas LC-MS.
Em todos os 12 pacientes estudados, foram detectadas anfetamina e/ou metanfetamina na amostra de ar expirado, que estava de acordo com o consumo de droga autorrelatado. Em todos os casos, o consumo autorrelatado foi suportado pela análise de plasma de sangue e urina. A presença e níveis relativos de anfetamina e metanfetamina indicaram uso de droga misturada de ambos os compostos, que está de acordo com uma tendência recente na Suécia observada no teste clínico de droga na urina. Nos 8 controle saudáveis, não foram detectadas anfetamina ou metanfetamina.
A identificação de droga de analitos detectados teve base em um tempo de retenção correto (relativo a anfetamina-d5) (+-0.5%) e razão de intensidade de íon relativo correta (<+-20%) entre os dois íons de produto (Figure 7). Esses critérios para identificação estão de acordo com padrões 5 científicos e são aplicados, com sucesso, no teste de droga em urina. Já que os níveis são geralmente baixos, um sinal de fundo resultou na falha do cumprimento dos critérios de identificação em algumas amostras apesar do fato de que um sinal esteve realmente presente. A quantidade de substância coletada de ar expirado se situou na faixa de 0,2 a 103 pg/min para anfetamina e <0,3 a 139 pg/min para metanfetamina, consulte Tabela 1. Nenhuma correlação entre os níveis de plasma e ar expirado foi evidente a partir dos resultados. Contudo, a técnica de amostragem empregada não poderia ser validade para eficácia de extração. O material de cartucho de SPE é normalmente usado para extração de analitos de soluções aquosas. Portanto, é desconhecido a que grau as anfetaminas são capturadas do ar expirado e da capacidade de reprodução da eficácia de extração, que pode ter contribuído pra a variabilidade em quantidades detectadas nas amostras de ar expirado.
Conclusões tóxicas relacionadas à correlação de ar expirado aos níveis de sangue não foram, portanto, possíveis nesse exemplo. O uso de um medidor de fluxo conforme descrito acima para determinar o volume analisado forneceria uma medição de eficácia.
Os dados de urina e plasma indicaram que, na maioria dos casos, a amostragem foi realizada próxima ao consumo (<24h), enquanto em outros casos, baixos níveis (<-5pg/ml) na urina indicaram tempos mais longos desde o consumo (Tabela 1). Os analitos ainda foram, no entanto, detectados no ar expirado. A proporção relativa de anfetamina e metanfetamina no ar expirado estava correlacionada de forma satisfatória com o resultados de plasma, o que valida adicionalmente essas constatações.
EXEMPLO 2.
Treze pacientes submetidos a tratamento de manutenção de metadona (12 machos, 1 fêmea, idades entre 31 a 58) foram recrutados do programa de metadona em Estocolmo (Rosenlund, Estocolmo). Os pacientes estavam em estado estacionário e receberam doses diárias supervisionadas de metadona entre 70 e 155 mg. Os pacientes foram submetidos a controle constante de complacência em relação ao tratamento por teste de droga em urina. Como um grupo de controle, dez voluntários saudáveis livres de drogas (4 machos, 6 fêmeas, idades entre 29 a 66) foram recrutados.
TABELA 1 Nº de Uso de drogas autorrelatado Plasma* Urina* Ar Caso Ng/ml 1-Jg/mlexpirado* PQ/min 1 Anfetamina, diazepam A= 166 A= 107 A= 0,7 M=1,9 M=0,69 M< 0,3 2 Anfetamina, diazepam A= 62,4 A=14 A= 0,2 M=0,6 M=0,08 M< 0,3 3 Anfetamina A= 282 A= 30 A= 0,5 M=2,1 M=0,12 M<0,3 4 Anfetamina, metilfenidato A= 110 A= 62 A=19 M=27 M=5,4 M=1,2 5 Anfetamina, zopiclona A= 52 A= 29 A= 0,4 M=52 M=19 M=0,4 6 Anfetamina, flunitrazepam, Nenhuma A= 5,3 A= 103 alprazolam, brupenorfina, amostra M=62 M=139 morfina, zopiclona 7 Anfetamina A=4,3 A= A<0,6 0,94 M=3,2 M=0,40 M=0,5 8 Anfetamina, diazepam, Nenhuma A= 20 A<0,3 metadona, heroína amostra M=119 M=0,6 9 Anfetamina, metilfenidato, Nenhuma A= 6,7 A= 0,4 alprazolam, diazepam amostra M=0,02 M<0,3 10 Anfetamina, flunitrazepam, A= 535 A= 229 A= 0,7 metadona M=64 M=15 M<0,3 11 Anfetamina, clonazepam, A= 504 A= 163 A= 5,3 metadona, cannabis M=274 M=51 M=1,3 12 Anfetamina, benzodiazepinas, A= 2,0 A= 1,3 A= 1,4 heroína, cannabis M=0,1 M=0,01 M=0,3 *A= anfetam1na, M= metanfetamma
AMOSTRAGEM DE AR EXALADO Os compostos presentes no ar exalado foram coleta das por 1O minutos através de sucção através de um disco de 47mm C18 Empore (da 3M Inc.) com o uso de uma bomba de membrana para auxiliar o fluxo (cerca de 300 5 mUminuto). Solicitou-se que os indivíduos respirassem mais profundamente que o normal em um bocal (nº 4091148, Palmenco AB, Estocolmo, Suécia) montado no dispositivo de amostragem que retém o disco Empore (Figura 1). Estimou-se que todo o ar exalado foi coletado através do filtro durante o período de amostragem.
Seguinte à amostragem, o disco Empore foi desmantelado com o uso de uma pinça e armazenado a -80°C. O dispositivo de amostragem foi cuidadosamente limpo entre os usos, o que leva cerca de 15 minutos.
Preparação de amostra: seguinte ao armazenamento, o disco Empore foi cortado em pedaços de 5 mm x 5 mm com o uso de um bisturi e transferido para um tubo de teste de vidro com 1O ml. Um volume de 100 !JI de 100 ng/ml de metadona-d3 foi adicionado e misturado com o uso de um misturador Vortex, 3001JI de 2-propanol foi adicionado (para molhar a superfície), misturados e finalmente 5 ml de metanol a 20% em acetato etílico foram adicionados. Essa mistura foi agitada durante uma hora em um banho termostático a 3rc. Posteriormente, o tubo de teste foi centrifugado durante 15 minutos a 3000xg a 10°C, o sobrenadante transferido para um novo tubo de teste de vidro com 1O ml, e o procedimento de extração repetido com o uso de 1 ml de metanol a 20% em acetato etílico. Finalmente, os dois sobrenadantes foram combinados, 1O!JI de ácido fórmico aquoso a 10% adicionados e evaporados até secura sob uma corrente de nitrogênio a uma temperatura de 40°C. O resíduo seco foi dissolvido em 1OO!JI de metanol a 50% em acetato etílico.
Análise de espectrometria de massa: uma alíquota de 3 IJI foi submetida à análise por UPLC-MS/MS (Waters Quattro Premier XE). O sistema cromatográfico foi uma coluna C18 BEH Aquity UPLC, 100 mm x 1,O mm, tamanho de partícula 1,7 IJI, com um sistema gradiente que consiste em A= ácido fórmico a O, 1% e B = acetonitrila. A fase móvel foi A a 95% durante 1,2 minutos, seguido por um gradiente linear de B a 5% a B a 65% em 3,0 minutos.
5 O tempo de equilíbrio entre injeções foi de 4,0 minutos (A a 95%). A vazão foi de 0,20 mllminuto. Dois íons de produto das moléculas protonadas foram monitorados para metadona (m/z 31 0->265; 31 0->1 05) e um para metadona-d3 (m/z 313->268). Isso foi realizado por SRM in no modo de eletroaspersão positivo, com 75ms de tempo de contato para cada canal. A quantidade mínima detectada (sinal para o ruído 3) injetada na coluna foi de cerca de -0,2 pg.
Quantificação: Padrões para quantificação foram preparados a partir de discos Empore em branco fortificados. Os mesmos foram preparados através da adição de 10, 25, 50, 100 e 200 IJI (corresponde a 3,0, 7,5, 15, 30 e 60 ng na superfície) de uma solução contendo 300 ng/ ml de metadona. Após secagem, os discos foram preparados para análise conforme descrito acima.
As curvas de calibração foram construídas com o uso de análise de regressão linear, com fatos de ponderação 1/x.
Validação de método: Cinco replicações da curva de calibração foram analisadas em ocasiões diferentes. O limite de detecção (LOD) e limite inferior de quantificação (LLOQ) foram avaliados pela aplicação de 1O pg de metadona sobre um disco Empore em branco e o mesmo foi submetido à análise. A imprecisão e precisão foram estimadas por análise de seis replicatas de metadona aplicadas sobre os discos Empore em branco em três níveis (3,0, 15, 45 ng/disco). A recuperação de extração de metadona do disco Empore foi estimada por comparação com uma amostra de referência preparada diretamente no solvente de extrato final. Os efeitos de matriz foram estimados pela extração de filtro em branco e filtro de um voluntário saudável e fortificados com metadona no extrato final. Isso foi comparado com uma amostra de referência sem matriz. Ainda, um experimento de infusão foi realizado onde a injeção de um extrato de respiração de controle foi injetado durante a infusão de pós-coluna de metadona e comparado com a injeção de fase móvel A. A taxa de infusão foi de 1O 1/min e a solução de metadona 5 infundida foi de 0,5 g/ml em ácido fórmico a O, 1 %em metano! a 50 %.
A razão de área de pico entre metadona e metadona-d3 foi linear entre 3 e 60 ng por amostra correspondente a 0,3 e 6,0 ng de metadona exalada em respiração por min. Os coeficientes de correlação (r2) das curvas de calibração foram entre 0,991 e 0,999 (média 0,996, n =5).
Caso Número de Dose de Tempo de Colutório Excreção no respirações metadona amostragem bocal antes de (mg/d) após da metadona absorção de amostragem (ng/min) dose (min) 1 90 41 13 Não 1,O 2 100 59 44 Sim 0,39 3 100 127 27 Não 1,9 4 140 91 10 Sim 5,8 5 80 94 25 Sim 1,2 6 155 45 10 Sim 0,87 7 100 42 60 Sim 3,5 8 100 56 13 Sim 1,5 9 120 35 >10a Não 1,4 10 70 46 12 Sim 0,90 11 100 66 13 Sim 0,93 12 100 90 18 Sim >6 J 0° 13 120 59 8 Sim 2,6 a Não Notado b Valor extrapolado a partir de padrão de 180 ng/disco foi de 78 TABELA 2 (ACIMA): SUMÁRIO DE DADOS OBTIDOS PARA METADONA AMOSTRADA EM AR EXALADO DE 13 PACIENTES MANTIDOS COM METADONA.
O LOD (sinal para ruído 3) foi estimado em 4 pg/amostra (-0.4 pg em respiração /min) e LLOQ (sinal para ruído 1O) foi estimado em 15 pg/amostra, enquanto que a faixa de medição calibrada foi de 3,0 a 60 ng/amostra. A imprecisão (coeficiente de variação, CV) foi estimada dentro de séries em 1,6%, 1,9% e 2,0% em níveis de 3,0, 15, e 45 ng/amostra (n =6). A precisão foi de 104%, 109% e 104%, respectivamente. A recuperação de extração de metadona a partir da superfície do disco Empore foi medida em 5 duplicata com o uso de amostras em no nível de 15 ng/amostra e foi de 96,6% (n = 4). Os efeitos de matriz foram estimados pela adição de metadona (15 ng/amostra) para extratos preparados a partir de discos Empore em branco e a partir de discos Empore usados para a coleta de ar exalado por um voluntário saudável. A área de pico de metadona foi comparada com a amostra de referência que não contém matriz. O efeito de matriz para discos Empore em branco foi de 109% (SD 9, n = 8) e para discos de amostra de respiração foi de 108% (SD 40, n =8). Aplicação do método: Metadona foi detectada no ar exalado amestrada de todos os 13 pacientes estudados, a qual estava de acordo com a absorção de dose observada diariamente de metadona (Tabela 2). Em todos os casos, isso também foi suportado pela adesão ao tratamento conforme controlado por análise de rotina de urina e por absorção de dose supervisionada. Nenhum dos 1O indivíduos de controle teve níveis detectáveis de metadona (< 0,005 ng/min) nas amostras de ar exalado. O nível de detecção foi ajustado pela contribuição de metadona-d3 para os dois canais de metadona.
A identificação de metadona detectada foi baseada em uma razão entre um tempo de retenção relativo correto (para metadona-d3) (± 0,5%) e intensidade de íon relativa correta (<± 20%) entre os dois íons de produto. A quantidade de metadona coletada da respiração foi alta o suficiente para produzir uma resposta analítica forte. Isso torna a identificação segura e a metadona foi identificada de acordo com esses critérios em amostras de todos os pacientes de metadona. A quantidade de metadona se encontrou na faixa
>15 dobras de 0,39 a > 6,0 (78) ng/min. O valor mais alto obtido ficou fora da faixa de medição e aparentou ser atípico. A Tabela 2 resume os resultados e dados coletados para as 13 amostras de paciente. Nenhuma diferença nos resultados pôde ser observada entre os indivíduos amestrados com ou sem 5 colutório bocal antes da amostragem (Tabela 2). Nenhuma correlação significante de taxa de excreção com dose de metadona foi observada.
Cada indivíduo respirou em seu próprio ritmo escolhido. O número de respirações durante o tempo de amostragem de 1O min foi, portanto, gravado (Tabela 2). A Tabela 2 também relata o tempo de amostragem real após a absorção de dose. Devido a razões práticas, esse intervalo de tempo não pôde ser o mesmo para todos os indivíduos, mas variou entre 8 e 60 min.
Os discos Empore são comercialmente disponíveis, por exemplo, junto à 3M Inc. Esses produtos são feitos de sílica ligada. Esses são convencionalmente destinados ao uso para a extração de fase sólida de analitos líquidos, que usualmente são altamente diluídos. Até aqui não era conhecido o uso de tais elementos coletados como discos de filtro para coletar compostos não voláteis ou voláteis de substâncias em um gás, como ar exalado. Os depositantes presentes perceberam que esse potencial inesperado e os exemplos acima mostram a viabilidade do uso da invenção. Visto que a queda de pressão através dos discos Empore comerciáveis é alta, algumas realizações são dotadas da respiração supracitada assistida por bomba através dos discos. Alternativa ou adicionalmente, os discos podem ser modificados para reduzir a queda de pressão sobre as mesmas. Isso pode ser realizado por orifícios de preensão através de uma porção da superfície do disco. Alternativa ou adicionalmente, um disco Empore é mantido no lugar por peças espaçadoras, conforme descrito acima.
Uma variedade de grupos funcionais, como octadecil (C18) e octil (C8) pode ser ligada à superfície de sílica para fornecer interações não polares.
Cada um desses adsorventes exibe propriedades exclusivas de retenção e seletividade. Isso é baseado no fato de que os compostos de droga são lipofílicos, como tal, devido ao fato de poderem passar a barreira hemato- encefálica. Os adsorventes, como C18, tornam a superfície de sílica lipofílica.
5 Portanto, esses elementos de coleta fornecem seletividade para uma análise particular, como para uma substância ativa específica.
A escolha de qual adsorvente é melhor para um método particular será influenciada pela recuperação percentual de analito a partir da matriz de amostra e da nitidez da cromatografia resultante.
A presente invenção foi descrita acima com referência às realizações específicas. Entretanto, outras realizações diferentes das descritas acima são igualmente possíveis dentro do escopo da invenção. As etapas de método diferentes daquelas descritas acima, que realizam o método por hardware ou software, podem ser fornecidas dentro do escopo da invenção. As características e etapas diferentes da invenção podem ser combinadas em outras combinações diferentes daquelas descritas. O escopo da invenção é apenas limitado pelas reivindicações de patente anexas.
Claims (16)
1. SISTEMA PORTÁTIL (1 O, 50), configurado para coletar uma amostra de ar exalado por um indivíduo (51), em que o dito sistema é caracterizado por: 5 uma unidade de amostragem (14, 55) e um nicho (12, 54) arranjado para segurar a dita unidade de amostragem (14, 55); a dita unidade de amostragem (14, 55) possuindo pelo menos um filtro (13) que compreende pelo menos uma camada compreendendo fibras (13) em que as ditas fibras (13) estão adaptadas para coletar compostos não voláteis da dita pelo menos uma substância ativa (droga) do dito ar exalado pelo dito indivíduo (51); e em que o dito nicho (12, 54) que compreende pelo menos uma entrada (15, 53) para que o dito indivíduo (51) exale no dito nicho (12, 54) e na dita unidade de amostragem (14, 55), compreende ainda pelo menos uma saída (16, 56) para que o dito ar exalado saia através.
2. SISTEMA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um elemento bocal destacável (11, 52) conectável a dita entrada (15, 53) em comunicação com o dito elemento do nicho (12, 54).
3. SISTEMA, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito filtro (13) possui pelo menos uma camada que compreende fibras feitas de material sintético ou natural ou meio sintético; e/ou em que o dito filtro (13) é um filtro eletrostático; e/ou em que o dito filtro (13) é uma manta fibrosa não tecida; e/ou em que o dito filtro compreende fibras de material sintético ou natural ou meio sintético ou uma combinação dos mesmos.
4. SISTEMA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende uma bomba (17), em que a dita bomba (17) está disposta a jusante da dita unidade de amostragem (14, 55).
5. SISTEMA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a queda de pressão através do dito sistema (1 O) é inferior a 2 em de água; e/ou 5 em que o dito filtro (13) tem um tamanho de malha para coletar partículas do dito ar exalado com um tamanho de 0,2 a 0,7 1-1m; e/ou em que o dito filtro (13) é escolhido de tal modo que ocorra uma queda de pressão inferior a 2 em de água entre a dita entrada (15, 53) e a saída (16, 56) a uma taxa de fluxo expiratório de cerca de O a 9 Llmin.
1o 6. SISTEMA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um filtro (13) é pelo menos duas membranas de filtro para discriminar pelo menos duas substâncias ativas diferentes.
7. SISTEMA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que um compartimento para coletar saliva e/ou condensado está disposto entre a dita pelo menos uma entrada (15, 53) e a dita unidade de amostragem (14, 55) e/ou após a dita unidade de amostragem (14, 55) e dita pelo menos uma saída (16, 56).
8. SISTEMA, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que os ditos compostos não voláteis da dita pelo menos uma substância ativa no dito ar exalado são compostos que podem passar do sangue dos indivíduos (51) via membrana pulmonar; e/ou em que os ditos compostos não voláteis da dita pelo menos uma substância no dito ar exalado estão compreendidos na lista que compreende Anfetamina, ecstasy, Cannabis, THC e canabinoides, Opiáceos, heroína, morfina, 6-AM (6- monoacetilmorfina), Cocaína, Benzodiazepinas, Propoxifeno, Metadona, Buprenorfina, Tramado!, LSD, drogas Sintéticas/Internet, Catinona, GHB, Meprobamato, drogas Z, Triptaminas ou Esteróides anabólicos.
9. MÉTODO (60) PARA COLETAR UMA AMOSTRA, de ar exalado por um indivíduo, de forma portátil, e para detectar a presença ou determinar a quantidade quantitativa de pelo menos uma substância ativa no dito ar exalado, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende as 5 etapas de: coletar a dita amostra (62) da dita expiração do indivíduo (61) em um sistema portátil que compreende pelo menos um filtro (13); o dito filtro possuindo pelo menos uma camada que compreende fibras; e analisar a dita amostra coletada para compostos não voláteis (63) 1o da dita pelo menos uma substância ativa com o uso de espectroscopia de massa ou Espectroscopia Raman Amplificada por Superfície.
1O. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dita coleta compreende coletar compostos não voláteis da dita pelo menos uma substância ativa do dito ar exalado pelo dito indivíduo em uma unidade de amostragem que possui um filtro mantido em um nicho do dito sistema; e/ou em que a dita coleta compreende que o dito indivíduo expire em pelo menos uma entrada do dito nicho para a dita unidade de amostragem e ainda para pelo menos uma saída para deixar o dito nicho.
11. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 9 ou 1O, caracterizado pelo fato de que compreende coletar a dita substância ativa não volátil no dito ar exalado usando o dito filtro sendo uma membrana de filtro que possui pelo menos uma camada que compreende fibras; e/ou compreende coletar a dita substância ativa não volátil no dito ar exalado usando a dita membrana de filtro que possui pelo menos uma camada que compreende fibras feitas de material sintético, natural ou meio sintético; e/ou compreende coletar a dita substância ativa não volátil usando a dita membrana de filtro que é uma membrana de filtro eletrostática; e/ou compreende coletar a dita substância ativa não volátil usando uma membrana de filtro que é uma manta fibrosa não tecida.
12. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende a geração de uma sucção por meio de uma bomba arranjada a jusante do dito filtro e/ou a geração de sucção por meio de 5 uma bomba arranjada a jusante do dito filtro e assistindo o dito indivíduo pela dita sucção a passar o dito ar exalado através da dita unidade de amostragem.
13. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que um fluxo do dito ar exalado gera uma queda de pressão inferior a 2 em de água sobre a dita unidade de amostragem; e/ou compreende coletar os ditos compostos não voláteis por meio de um filtro que tem um tamanho de malha de 0,2 a 0,7 !Jm; e/ou que compreende coletar os ditos compostos não voláteis por meio de um filtro que tem queda de pressão inferior a 2 em de água que ocorre entre a dita entrada e a saída a um fluxo expiratório de cerca de O a 9 Llmin.
14. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende coletar saliva e/ou condensado do dito ar exalado; e/ou compreende discriminar entre pelo menos duas substâncias ativas diferentes por meio de pelo menos dois filtros.
15. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que os ditos compostos não voláteis da dita pelo menos uma substância ativa no dito ar exalado são compostos que podem passar para o sangue de indivíduos através da membrana pulmonar; e/ou em que os ditos compostos não voláteis da dita substância ativa no dito ar exalado estão compreendidos na lista que compreende Anfetamina, ecstasy, Cannabis, THC e canabinóides, Opiáceos, heroína, morfina, 6-AM (6-monoacetilmorfina), Cocaína, Benzodiazepinas, Propoxifeno, Metadona, Buprenorfina, Tramado!, LSD, drogas Sintéticas/Internet, Catinona, GHB, Meprobamato, drogas Z, Triptaminas ou Esteróides anabólicos.
16. USO DE UM SISTEMA, conforme definido em uma das reivindicações 1 a 8, ou uso de um método, conforme definido em uma das reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de que o uso é para teste respiratório não intrusivo de um indivíduo para substâncias ativas; ou para teste respiratório não intrusivo de um indivíduo para substâncias ativas e como um substituto para testar o dito indivíduo para a dita substância ativa através de amostragem de sangue ou urina.
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