BR102021025980A2 - Métodos para tratamento ou prevenção da doença de niemann-pick tipo c, para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de niemann-pick tipo c e para identificação de um indivíduo com doença de niemann-pick tipo c - Google Patents

Métodos para tratamento ou prevenção da doença de niemann-pick tipo c, para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de niemann-pick tipo c e para identificação de um indivíduo com doença de niemann-pick tipo c Download PDF

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Christine Í Dali
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Abstract

MÉTODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C, PARA PREVISÃO DA CAPACIDADE DE RESPOSTA DE UM INDIVÍDUO COM DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C E PARA IDENTIFICAÇÃO DE UM INDIVÍDUO COM DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C. Este pedido é direcionado a ensaios, métodos de diagnóstico e métodos de tratamento usando arimoclomol para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC). Mais especificamente, este pedido é direcionado a ensaios, métodos de diagnóstico e métodos de tratamento que têm como alvo subconjuntos clínicos específicos de pacientes com NPC que exibem pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC.

Description

MÉTODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C, PARA PREVISÃO DA CAPACIDADE DE RESPOSTA DE UM INDIVÍDUO COM DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C E PARA IDENTIFICAÇÃO DE UM INDIVÍDUO COM DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[001] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências, que foi submetida no formato ASCII via EFS-Web e está incorporada por meio deste a título de referência em sua totalidade. A dita cópia ASCII, criada em 20 de dezembro de 2020, é chamada de “ORPH-009_SeqList.txt” e tem cerca de 17,1 KB.
FUNDAMENTOS
[002] A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença neurodegenerativa rara, progressiva, na qual a função lisossomal é prejudicada e várias espécies de lipídeos se acumulam nos compartimentos lisossomal e endossomal. Esse acúmulo de lipídios leva à neurodegeneração e disfunção dos órgãos viscerais. A apresentação clínica e a progressão da NPC são heterogêneas, dependem da idade no momento do início dos sintomas neurológicos e incluem perda da função motora, deglutição e fala, bem como comprometimento cognitivo. Indivíduos com início infantil de sintomas neurológicos geralmente têm um curso de doença mais agressivo do que pacientes com doença juvenil ou de início tardio.
[003] Os mecanismos genéticos e moleculares exatos do NPC são difíceis de discernir. Mutações autossômicas recessivas no gene de NPC1 (~ 95% dos casos) ou NPC2 (~ 5% dos casos), que codificam proteínas lisossomais essenciais para o transporte intracelular e metabolismo de lipídios, foram identificadas como as principais causas genéticas de NPC. No entanto, tem havido várias classes diferentes de mutações identificadas em NPC1 e NPC2 em pacientes com NPC, incluindo mutações missense (70-80%), bem como excisão, por mudança da matriz de leitura ou mutações de parada prematura, que são coletivamente ditas aqui como nulas funcionais mutações. Apesar da identificação dessas mutações, as relações genótipo/fenótipo consistentes em NPC têm sido difíceis de estabelecer. Além disso, diferentes genótipos/fenótipos têm diferentes respostas ao tratamento, incluindo o tratamento com miglustato, que mostrou apenas um efeito modesto na redução da progressão da doença. Assim, existe uma necessidade na técnica de tratamentos específicos de genótipo/paciente para NPC.
[004] O presente pedido aborda essas necessidades, descrevendo tratamentos direcionados para subconjuntos de pacientes com NPC.
SUMÁRIO
[005] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[006] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[007] Em algumas modalidades, o indivíduo não tem um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[008] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um genótipo de NPC heterozigoto composto.
[009] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0010] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0011] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que é provável que responda ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) identificar o indivíduo como sendo provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0012] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC), que provavelmente responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) identificar o indivíduo como tendo probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0013] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[0014] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[0015] Em algumas modalidades, o genótipo de NPC é um genótipo de NPC1.
[0016] Em algumas modalidades, o genótipo de NPC é um genótipo de NPC2.
[0017] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[0018] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação sem sentido em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[0019] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0020] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
  • b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0021] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que é responsiva ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
  • b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0022] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC), que será responsiva ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
  • b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0023] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0024] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0025] Em algumas modalidades, o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em cada um dos dois alelos do gene de NPC.
[0026] Em algumas modalidades, o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em um alelo do gene de NPC e uma mutação nula funcional no outro alelo do gene de NPC.
[0027] Em algumas modalidades, o indivíduo é identificado como tendo uma mutação nula funcional em no máximo um alelo dos dois alelos do gene de NPC.
[0028] Em algumas modalidades, o indivíduo é identificado como sendo um heterozigoto composto para o gene de NPC.
[0029] Em algumas modalidades, o gene de NPC é NPC1.
[0030] Em algumas modalidades, o gene de NPC é NPC2.
[0031] Em algumas modalidades, a determinação da presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo do gene de NPC compreende o sequenciamento do ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo.
[0032] Em algumas modalidades, uma mutação nula funcional é uma mutação que resulta em uma proteína de NPC truncada e defeituosa sendo produzida a partir do alelo que tem a mutação nula funcional.
[0033] Em algumas modalidades, uma mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura, uma mutação de excisão aberrante ou uma mutação de códon de parada prematura.
[0034] Em algumas modalidades, a mutação missense resulta em uma substituição, uma deleção, uma inserção, uma duplicação ou qualquer combinação das mesmas.
[0035] Os detalhes do pedido são apresentados na descrição que acompanha abaixo. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste do presente pedido, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens do pedido ficarão aparentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definidos de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que compreendido geralmente por alguém versado na técnica a qual esta descrição pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0036] A FIG. 1A, 1B, 1C, 1D e 1E mostram as mudanças observadas nas pontuações NPCCSS de 5 domínios em comparação com a linha de base no mês 12 após o tratamento com arimoclomol ou placebo. A FIG. 1A mostra as mudanças observadas nas pontuações NPCCSS de 5 domínios em comparação com a linha de base em toda a população de indivíduos no estudo. A FIG 1B mostra as mudanças observadas nas pontuações NPCCSS de 5 domínios em comparação com a linha de base em indivíduos com idade ≥ 4 anos. A FIG. 1C mostra mudanças observadas nas pontuações NPCCSS de 5 domínios em comparação com a linha de base em indivíduos que também estavam recebendo miglustato. A FIG. 1D mostra as mudanças observadas nas pontuações NPCCSS de 5 domínios em comparação com a linha de base em indivíduos com um genótipo de NPC missense/missense ou missense/nula funcional (excluindo pacientes mutações nulas funcionais duplas). Na FIG. 1A, 1B, 1C e 1D, a linha sólida representa as estimativas de quadrados mínimos ± erro padrão com base nos dados obtidos enquanto os indivíduos foram expostos ao tratamento do estudo. O modelo misto para medidas repetidas incluiu o efeito principal da linha de base e estrato, respectivamente, e a interação entre o tratamento e a visita. Mudança da linha de base e estimativas absolutas correspondem à média geral do indivíduo na linha de base. Números de indivíduos são apresentados para cada ponto de tempo. A FIG. 1E mostra a mudança no nível do paciente nas pontuações NPCCSS de 5 domínios desde a linha de base até os últimos dados disponíveis em todos os indivíduos no estudo.
[0037] A FIG. 2A, 2B e 2C são gráficos de análises de biomarcadores em indivíduos aos quais foi administrado arimoclomol ou um placebo. A FIG. 2A mostra a mudança em HSP70 em PBMCs dos meses 0 a 12 em pacientes tratados com arimoclomol. A FIG. 2B mostra a mudança no nível de colesterol não esterificado no mês 12. A FIG. 2C mostra a mudança no nível de colestano-triol no soro no mês 12 (diferença entre os grupos: p = 0,225).
[0038] As barras de erro mostram o erro padrão.
DESCRIÇÂO DETALHADA
[0039] O arimoclomol é uma pequena molécula disponível por via oral que atravessa a barreira hematoencefálica, conforme evidenciado por sua presença no líquido cefalorraquidiano de pacientes tratados com esclerose lateral amiotrófica. Em algumas modalidades, a presente descrição se refere, pelo menos em parte, a métodos para o tratamento da doença de NiemannPick Tipo C (NPC) em subconjuntos clínicos específicos de indivíduos usando arimoclomol sozinho ou uma combinação de arimoclomol e miglustato. Os métodos descritos neste documento são baseados, pelo menos em parte, na descoberta surpreendente e inesperada, (descrita na seção de exemplificação deste documento), que os indivíduos NPC com pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC respondem robustamente ao tratamento com arimoclomol, em contraste com os indivíduos NPC com uma mutação nula funcional em ambos os alelos de um gene de NPC.
[0040] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[0041] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[0042] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo não tem um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0043] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo tem um genótipo de NPC heterozigoto composto.
[0044] A presente descrição provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo: a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de: i) Missense/Missense; ii) Missense/Nula Funcional; ou iii) Nula Funcional/Nula Funcional; eb) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando o indivíduo for determinado como tendo um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0045] A presente descrição também provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo: a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de: i) Missense/Missense; ii) Missense/Nula Funcional; ou iii) Nula Funcional/Nula Funcional; eb) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando o indivíduo for determinado como tendo um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0046] A presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que é susceptível de responder ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo: a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de: i) Missense/Missense; ii) Missense/Nula Funcional; ou iii) Nula Funcional/Nula Funcional; eb) identificar o indivíduo como tendo probabilidade de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0047] A presente descrição também provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que é susceptível de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo: a) determinar se o indivíduo tem um Genótipo de NPC de: i) Missense/Missense; ii) Missense/Nula Funcional; ou iii) Nula Funcional/Nula Funcional; eb) identificar o indivíduo como tendo probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[0048] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de: i) Missense/Missense; ii) Missense/Nula Funcional; ou iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[0049] A presente descrição também provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de: i) Missense/Missense; ii) Missense/Nula Funcional; ou iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[0050] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o genótipo de NPC é um genótipo de NPC1.
[0051] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o genótipo de NPC é um genótipo de NPC2.
[0052] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a determinação de um genótipo de NPC (por exemplo, um genótipo de NPC1 e/ou um genótipo de NPC2) compreende o sequenciamento do ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo. Como seria apreciado pelo versado na técnica, um genótipo de NPC (por exemplo um genótipo NPC1 e/ou um genótipo de NPC2) pode ser determinado usando qualquer método de genotipagem conhecido na técnica.
[0053] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[0054] A presente descrição também provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação sem sentido em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[0055] A presente descrição provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo: a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; eb) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0056] A presente descrição também provê um método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo: a) determinar a presença ou ausência de pelo menos um missense mutação em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0057] A presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que responderá ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo: a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando for determinada a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC.
[0058] A presente descrição provê um método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que responderá ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo: a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; eb) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando for determinada a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC.
[0059] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um Gene de NPC; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0060] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um Gene de NPC; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[0061] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em cada um dos dois alelos do gene de NPC.
[0062] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em um alelo do gene de NPC e uma mutação nula funcional no outro alelo do gene de NPC.
[0063] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo é identificado como tendo uma mutação nula funcional em no máximo um alelo dos dois alelos do gene de NPC.
[0064] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo é identificado como sendo um composto heterozigoto para o gene de NPC.
[0065] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o gene de NPC é NPC1.
[0066] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o gene de NPC é NPC2.
[0067] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a determinação da presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo do gene de NPC compreende o sequenciamento do ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo. Como seria apreciado pelo versado na técnica, uma mutação em um gene de NPC (por exemplo uma mutação em NPC1 ou uma mutação em NPC2) pode ser determinado usando qualquer método conhecido na técnica para determinar o estado mutacional de um gene dentro do genoma de um indivíduo.
[0068] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura. Em algumas modalidades, a mutação por mudança da matriz de leitura é selecionada a partir de Q991fs, D508fs, H641fs, A1108fs, L1204fs, Q119fs, P733fs, L773fs, K822fs, I962fs, A1192fs e L1248fs. Em algumas modalidades, a mutação nula funcional é Q991fs.
[0069] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a mutação nula funcional é uma mutação de excisão aberrante. Em algumas modalidades, a mutação de excisão aberrante é selecionada a partir de R518Q/sp, V20sp, G319sp, F1199sp1 e F1199sp2.
[0070] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a mutação nula funcional é uma mutação de códon de parada prematura. Em algumas modalidades, a mutação de códon de parada prematura é selecionada a partir de R116*, L860*, R934* e E1188*.
[0071] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a mutação missense resulta em uma única mudança de aminoácido. Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a mutação missense resulta em uma substituição, uma deleção, uma inserção, uma duplicação ou qualquer combinação das mesmas.
[0072] Em algumas modalidades, a mutação missense é selecionada a partir de I1061T, P1007A, S940L, R1186H, G886V, R978C, P1007L, L472P, R518W, G910S, A927V, S954L, G992W, S1004P, T1036M, N1156S, V1135M, N1156S, V1135M, N1156M, G2435M, G2435M, V1135M, T1036M, G2222, T1036M822. R404W, E451K, Y677N, E718D, S734I, G765V, H897Q, A926V, N968S, P981L, M1001V, P1007R, H1016L, T1036A, A1054T, R1059Q, V1078I41, F1079L, M1001V, P1007R, H1016L, T1036A, A1054T, R1059Q, V1078I41, F1079L, M1001V, P1007R, H1016L, T1036A, A1054T, R1059Q, V1078I41, F1079L, M1001V, A115L. Em algumas modalidades, a mutação missense é selecionada a partir de I1061T, P1007A, M1142T, N1156S, R1186H, S734I, S940L e S954L. Em algumas modalidades, a mutação missense é selecionada a partir de I1061T e P1007A. Em algumas modalidades, a mutação missense é selecionada a partir de R978C e N222S.
[0073] Em algumas modalidades, a mutação missense é selecionada a partir de G886V, Y677N, E718D, G765V, H897Q, V1078I, V1155G.
[0074] Em algumas modalidades, a mutação nula funcional é selecionada a partir de D508fs, L773fs, K822fs, I962fs, F1199sp1, F1199sp2.
[0075] Em algumas modalidades, a mutação nula funcional é selecionada a partir de D508fs, L773fs, K822fs, I962fs.
[0076] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado a partir do grupo que consiste em G886V/R978C, Y677N/R1059Q, E718D/P1007L, G765V/P1007A, A1054T/H897Q, P733fs/V1078I, T1036A/V1155G, D50861/IO5 L773fs, S734I/K822fs, I1061T/I962fs, V1165M/F1199sp1 e N1156S/F1199sp2.
[0077] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado a partir do grupo que consiste em G886V/R978C, Y677N/R1059Q, E718D/P1007L, G765V/P1007A, A1054T/H897Q, P733fs/V1078I, T1036A/V1155G, D50861/IO5 L773fs, S734I/K822fs e I1061T/I962fs.
[0078] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, a mutação missense é uma mutação missense do tipo retículo endoplasmático (ER). Em algumas modalidades, a mutação missense do tipo ER é selecionada do grupo que consiste em I1061T, M1142T, N1156S e R1186H.
[0079] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado do grupo que consiste em I1061T/E1188*, I1061T/A1151T, I1061T/Q119fs, I1061T/I962fs, T1036M/I1061T, I1061T/V1141G, N968S/R1186S, N1156S/F1199sp2, Q991fs/I1061T, H1016L/I1061T, I1061T/A1192fs, I1061T/N1156S, R1186H/R1186H, P1007A/R1186H e I1061T/D508fs.
[0080] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado a partir dos genótipos NPC1 recitados na Tabela 1.
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[0081] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por meio de um tubo de alimentação.
[0082] Em algumas modalidades, a administração de arimoclomol provê benefício sustentado ao longo de um período de tempo.
[0083] Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de seis meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de um ano. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de um ano e seis meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de dois anos. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de dois anos e seis meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de três anos. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de três anos e seis meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de quatro anos. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de quatro anos e seis meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é um período de cinco anos.
[0084] Como seria apreciado pelo especialista na técnica, a progressão de NPC em um indivíduo pode ser rastreada por um clínico usando a escala de gravidade clínica composta de NPC (doravante “NPCCSS”; ver Yanjanin NM et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2010; 153B (1): 132-140, incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Uma “pontuação NPCCSS de 17 domínios” completa incorpora sinais e sintomas clínicos em nove principais ( deambulação, cognição, movimento ocular, motor fino, audição, memória, convulsões, fala, deglutição) e oito domínios menores (resposta auditiva do tronco cerebral, comportamento, cataplexia gelástica, hiperreflexia, incontinência, narcolepsia, psiquiatria, problemas respiratórios) para determinar uma pontuação que descreve a gravidade da progressão do NPC do indivíduo (quanto maior a pontuação, mais avançada/grave é a doença). Uma “pontuação NPCCSS de 5 domínios” abreviada também é usada por médicos e incorpora sinais e sintomas clínicos dos principais domínios de deambulação, cognição, motor fino, fala e deglutição (ver Cortina-Borja M et al. Orphanet J Rare Dis, 2018; 13 (1): 143; 3, incorporado neste documento por referência em sua totalidade).
[0085] Como seria apreciado pelo especialista, subgrupos de indivíduos com uma população de pacientes de NPC também podem ser analisados usando uma pontuação de incremento de gravidade anual (doravante “ASIS”) que é calculada dividindo a pontuação NPCCSS total pela idade do indivíduo, provendo assim uma medida da taxa de progressão da doença em um indivíduo individual. Dessa forma, o valor resultante serve como um índice da taxa anual de progressão da doença. ver Cortina-Borja M et al. Orphanet J Rare Dis, 2018; 13 (1): 143; 3, incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0086] A presente descrição provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo tem um ASIS entre cerca de 0,5 e cerca de 2.
[0087] A presente descrição também provê um método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo tem um ASIS entre cerca de 0,5 e cerca de 2.
[0088] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por cerca de seis meses ou mais. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por cerca de um ano ou mais.
[0089] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período de cerca de seis meses. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por cerca de um período de um ano. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período de cerca de um ano e seis meses. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período superior a um ano. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período de cerca de dois anos. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período de cerca de um ano e seis meses. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período superior a dois anos. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período de cerca de três anos. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado por um período superior a três anos.
[0090] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado como o sal citrato (por exemplo, citrato de arimoclomol).
[0091] Em algumas modalidades, o curso da doença é modificado.
[0092] Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano.
[0093] Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 0 anos e cerca de 5 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 5 anos e cerca de 10 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 10 anos e cerca de 15 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 15 anos e cerca de 20 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 20 anos e cerca de 30 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 30 anos e cerca de 40 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 40 anos e cerca de 50 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 50 anos e cerca de 60 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 60 anos e cerca de 70 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 70 anos e cerca de 80 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 80 anos e cerca de 90 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 90 anos e cerca de 100 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem entre cerca de 100 anos e cerca de 110 anos de idade.
[0094] Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 1 ano de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 2 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 3 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 4 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 5 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 6 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 7 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 8 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 9 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 10 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 11 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 12 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 13 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 14 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 15 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 16 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 17 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 18 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 19 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 20 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 21 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 22 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 23 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 24 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 25 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 26 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 27 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 28 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 29 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem cerca de 30 anos.
[0095] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 150 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 200 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 250 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 350 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 400 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 450 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 500 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 550 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 600 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 650 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 700 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 750 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 800 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 850 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 900 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 950 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia
[0096] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 950 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 900 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 850 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 750 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 700 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 750 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 750 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 550 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 500 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 450 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 400 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 350 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 250 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 200 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 150 mg/dia.
[0097] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 100 mg/dia, cerca de 125 mg/dia, cerca de 150 mg/dia, cerca de 175 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 225 mg/dia, cerca de 250 mg/dia, cerca de 275 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 325 mg/dia, cerca de 350 mg/dia, cerca de 375 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 425 mg/dia, cerca de 450 mg/dia, cerca de 475 mg/dia, cerca de 500 mg/dia, cerca de 525 mg/dia, cerca de 550 mg/dia, cerca de 575 mg/dia, cerca de 600 mg/dia, cerca de 625 mg/dia, cerca de 650 mg/dia, cerca de 675 mg/dia, ou cerca de 700 mg/dia.
[0098] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 100 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 125 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 150 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 175 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 200 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 225 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 250 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 275 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 325 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 350 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 375 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 400 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 425 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 450 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 475 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 500 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 525 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 550 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 575 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 600 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 625 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 650 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 675 mg/dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 700 mg/dia.
[0099] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 50 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 75 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 125 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 150 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 175 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 200 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 225 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 250 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 275 mg a cerca de 300 mg.
[00100] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 225 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 175 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 125 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 75 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg a cerca de 50 mg.
[00101] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 50 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 75 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 125 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 175 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 225 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 275 mg. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 300 mg.
[00102] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 63 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 73 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 83 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 93 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 103 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 113 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 123 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 133 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 143 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 153 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 163 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 173 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 183 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 173 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 173 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 213 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 223 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 243 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 253 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 263 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 273 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 283 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 293 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 303 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 313 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 323 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 333 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 343 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 353 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 363 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 373 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 383 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 393 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 403 mg/dia a cerca de 423 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 413 mg/dia a cerca de 423 mg/dia.
[00103] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 413 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 403 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 393 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 383 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 373 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 363 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 353 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 343 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 333 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 323 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 313 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 303 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 293 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 283 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 273 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 263 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 253 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 243 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 233 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 223 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 213 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 203 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 193 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 183 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 173 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 163 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 153 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 143 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 133 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 123 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 113 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 103 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 93 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 83 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 73 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado de cerca de 53 mg/dia a cerca de 63 mg/dia.
[00104] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 53 mg/dia, cerca de 63 mg/dia, cerca de 73 mg/dia, cerca de 83 mg/dia, cerca de 93 mg/dia, cerca de 103 mg/dia, cerca de 113 mg/dia, cerca de 123 mg/dia, cerca de 133 mg/dia, cerca de 134 mg/dia, cerca de 143 mg/dia, cerca de 153 mg/dia, cerca de 163 mg/dia, cerca de 173 mg/dia, cerca de 183 mg/dia, cerca de 193 mg/dia, cerca de 203 mg/dia, cerca de 213 mg/dia, cerca de 223 mg/dia, cerca de 233 mg/dia, cerca de 243 mg/dia, cerca de 253 mg/dia, cerca de 263 mg/dia, cerca de 273 mg/dia, cerca de 283 mg/dia, cerca de 293 mg/dia, cerca de 303 mg/dia, cerca de 313 mg/dia, cerca de 323 mg/dia, cerca de 333 mg/dia, cerca de 343 mg/dia, cerca de 353 mg/dia, cerca de 363 mg/dia, cerca de 373 mg/dia, cerca de 383 mg/dia, cerca de 393 mg/dia, cerca de 403 mg/dia, cerca de 413 mg/dia ou cerca de 423 mg/dia.
[00105] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 53 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 63 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 73 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 83 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 93 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 103 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 113 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 123 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 133 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 134 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 123 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 123 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 163 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 173 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 183 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 193 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 203 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 213 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 223 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 233 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 243 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 253 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 263 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 273 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 283 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 293 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 303 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 313 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 323 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 333 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 343 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 353 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 363 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 373 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 383 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 393 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 403 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 413 mg/dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 423 mg/dia.
[00106] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 372 mg/dia.
[00107] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 23 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 33 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 43 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 53 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 63 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 73 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 83 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 93 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 103 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 113 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 123 mg a cerca de 143 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 133 mg a cerca de 143 mg.
[00108] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 133 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 123 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 113 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 103 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 93 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 83 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 73 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 63 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 53 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 43 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 33 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg a cerca de 23 mg.
[00109] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 13 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 23 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 33 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 43 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 53 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 63 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 73 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 83 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 93 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 103 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 113 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 123 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 133 mg. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 143 mg.
[00110] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em cerca de 124 mg.
[00111] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou cinco vezes ao dia.
[00112] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou cinco vezes ao dia.
[00113] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado três vezes ao dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado cinco vezes ao dia.
[00114] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado três vezes ao dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado cinco vezes ao dia.
[00115] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado três vezes ao dia de cerca de 93 mg/dia a cerca de 372 mg/dia.
[00116] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias por semana.
[00117] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias por semana.
[00118] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado um dia por semana. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado dois dias por semana. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado três dias por semana. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado quatro dias por semana. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado cinco dias por semana. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado seis dias por semana. Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado sete dias por semana.
[00119] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado um dia por semana. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado dois dias por semana. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado três dias por semana. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado quatro dias por semana. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado cinco dias por semana. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado seis dias por semana. Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado sete dias por semana.
[00120] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado em uma dosagem ajustada pelo peso corporal do paciente.
[00121] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado em uma dosagem ajustada pelo peso corporal do paciente.
[00122] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 8 kg a cerca de 15 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia).
[00123] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 8 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 9 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 10 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 11 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 12 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 13 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 14 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 15 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 150 mg/dia).
[00124] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 15 kg a cerca de 22 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia).
[00125] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 15 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 16 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 17 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 18 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 19 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 20 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 21 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 22 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia).
[00126] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 22 kg a cerca de 38 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia).
[00127] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 22 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 23 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 24 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 22 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 20 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 225 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 27 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 28 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 29 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 30 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 31 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 32 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 33 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 34 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 35 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 36 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 37 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 38 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 300 mg/dia).
[00128] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 38 kg a cerca de 55 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia).
[00129] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 38 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 39 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 40 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 41 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 42 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 43 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 44 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 45 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 46 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 47 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 48 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 49 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 50 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 51 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 52 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 53 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 54 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 55 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (ou seja, cerca de 450 mg/dia).
[00130] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um peso corporal superior a cerca de 55 kg e o citrato de arimoclomol é administrado em uma dose de cerca de 200 mg t.i.d. (cerca de 600 mg/dia).
[00131] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 350 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 400 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 450 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 500 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 550 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 600 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 650 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 700 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 750 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 800 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 850 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 900 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 950 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia.
[00132] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 950 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 900 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 850 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 750 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 700 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 650 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 600 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 550 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 500 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 450 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 400 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado de cerca de 300 mg/dia a cerca de 350 mg/dia.
[00133] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 300 mg/dia, cerca de 325 mg/dia, cerca de 350 mg/dia, cerca de 375 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 425 mg/dia, cerca de 450 mg/dia, cerca de 475 mg/dia, cerca de 500 mg/dia, cerca de 525 mg/dia, cerca de 550 mg/dia, cerca de 575 mg/dia, cerca de 600 mg/dia, cerca de 625 mg/dia, cerca de 650 mg/dia, cerca de 675 mg/dia, cerca de 700 mg/dia, cerca de 725 mg/dia, cerca de 750 mg/dia, cerca de 775 mg/dia, cerca de 800 mg/dia, cerca de 825 mg/dia, cerca de 850 mg/dia, cerca de 875 mg/dia, cerca de 900 mg/dia, cerca de 925 mg/dia, cerca de 950 mg/dia, cerca de 975 mg/dia ou cerca de 1000 mg/dia.
[00134] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 325 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 350 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 375 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 400 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 425 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 350 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 350 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 500 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 525 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 550 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 575 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 600 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 625 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 650 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 675 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 700 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 725 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 750 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 775 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 800 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 825 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 850 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 875 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 900 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 925 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 950 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 975 mg/dia. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 1000 mg/dia.
[00135] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 125 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 150 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 175 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 200 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 200 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 200 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 275 mg a cerca de 300 mg.
[00136] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 275 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 225 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 175 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg a cerca de 125 mg.
[00137] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 125 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 175 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 225 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 275 mg. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado em cerca de 300 mg.
[00138] Em algumas modalidades, a dosagem de miglustato é ajustada para indivíduos com idade inferior a 12 anos com base na área de superfície corporal.
[00139] Em algumas modalidades, o arimoclomol é coadministrado com miglustato.
[00140] Em algumas modalidades, o arimoclomol e o miglustato são administrados em proximidade temporal.
[00141] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado antes do arimoclomol.
[00142] Em algumas modalidades, o arimoclomol é administrado antes do miglustato.
[00143] Em algumas modalidades, o arimoclomol e o miglustato são administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[00144] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado por pelo menos seis meses antes da primeira dose de arimoclomol.
[00145] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado por pelo menos um ano antes da primeira dose de arimoclomol. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado por pelo menos dois anos antes da primeira dose de arimoclomol.
[00146] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é coadministrado com miglustato.
[00147] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol e o miglustato são administrados em proximidade temporal.
[00148] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado antes do citrato de arimoclomol
[00149] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol é administrado antes do miglustato.
[00150] Em algumas modalidades, o citrato de arimoclomol e o miglustato são administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[00151] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado por pelo menos seis meses antes da primeira dose de citrato de arimoclomol.
[00152] Em algumas modalidades, o miglustato é administrado por pelo menos um ano antes da primeira dose de citrato de arimoclomol. Em algumas modalidades, o miglustato é administrado por pelo menos dois anos antes da primeira dose de citrato de arimoclomol.
[00153] Em algumas modalidades, a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de colesterol não esterificado. Em algumas modalidades, a redução do colesterol não esterificado ocorre nas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Em alguns aspectos, a administração de arimoclomol reduz o colesterol não esterificado de modo que qualquer aumento no colesterol não esterificado exibido pelo indivíduo seja não mais do que cerca de 10.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 15.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 20.000 ng/mg de proteína, ou mais do que cerca de 25.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 30.000 ng/mg de proteína, ou nem mais do que cerca de 35.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 40.000 ng/mg de proteína.
[00154] Em algumas modalidades, a administração de citrato de arimoclomol reduz o acúmulo de colesterol não esterificado. Em alguns aspectos, a administração de citrato de arimoclomol reduz o colesterol não esterificado de modo que qualquer aumento no colesterol não esterificado exibido pelo indivíduo seja não mais do que cerca de 10.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 15.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 20.000 ng/mg de proteína, ou mais do que cerca de 25.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 30.000 ng/mg de proteína, ou nem mais do que cerca de 35.000 ng/mg de proteína, ou não mais do que cerca de 40.000 ng/mg de proteína.
[00155] Em algumas modalidades, a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de níveis séricos de colestano-triol. Em algumas modalidades, a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de níveis séricos de colestano-triol de modo que haja uma diminuição de pelo menos cerca de 2,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 3,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 3,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 4,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 4,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 5,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 5,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 6,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 6,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 7,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 8,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 8,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 9,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 9,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 10,0 ng/ml.
[00156] Em algumas modalidades, a administração de citrato de arimoclomol reduz o acúmulo de níveis séricos de colestano-triol. Em algumas modalidades, a administração de citrato de arimoclomol reduz o acúmulo de níveis séricos de colestano-triol de modo que haja uma diminuição de pelo menos cerca de 2,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 3,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 3,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 4,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 4,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 5,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 5,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 6,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 6,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 7,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 8,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 8,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 9,0 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 9,5 ng/ml, ou uma diminuição de pelo menos cerca de 10,0 ng/ml.
[00157] Em algumas modalidades, a administração de arimoclomol modifica o curso de NPC de modo que o indivíduo que recebe arimoclomol exibe um aumento na pontuação NPCCSS que não é mais do que cerca de 0,1, ou cerca de 0,2, ou cerca de 0,3, ou cerca de 0,4, ou cerca de 0,5 ou cerca de 0,6 ou cerca de 0,7 ou cerca de 0,8 ou cerca de 0,9 ou cerca de 1,0 ou cerca de 1,1 ou cerca de 1,2 ou cerca de 1,3 ou cerca de 1,4 ou cerca de 1,5 ou cerca de 1,6 ou cerca de 1,7 ou cerca de 1,8 ou cerca de 1,9 ou cerca de 2,0 ao longo do curso do tratamento. Em algumas modalidades, o curso do tratamento pode ser um período de pelo menos cerca de 1 mês, ou cerca de 2 meses, ou cerca de 3 meses, ou cerca de 4 meses, ou cerca de 5 meses, ou cerca de 6 meses, ou cerca de 7 meses, ou cerca de 8 meses, ou cerca de 9 meses, ou cerca de 10 meses, ou cerca de 11 meses, ou cerca de 12 meses, ou cerca de 13 meses, ou cerca de 14 meses, ou cerca de 15 meses, ou cerca de 16 meses, ou cerca de 17 meses, ou cerca de 18 meses, ou cerca de 19 meses, ou cerca de 20 meses, ou cerca de 21 meses, ou cerca de 22 meses, ou cerca de 23 meses, ou cerca de 24 meses. Em algumas modalidades, o curso do tratamento pode ser um período superior a 24 meses. A pontuação NPCCSS pode ser uma pontuação NPCCSS de 5 domínios ou uma pontuação NPCCSS de 17 domínios, conforme descrito neste documento.
[00158] Em algumas modalidades, a administração de citrato de arimoclomol modifica o curso de NPC de modo que o indivíduo a quem é administrado citrato de arimoclomol exibe um aumento na pontuação NPCCSS que não é mais do que cerca de 0,1, ou cerca de 0,2, ou cerca de 0,3, ou cerca de 0,4, ou cerca de 0,5 ou cerca de 0,6 ou cerca de 0,7 ou cerca de 0,8 ou cerca de 0,9 ou cerca de 1,0 ou cerca de 1,1 ou cerca de 1,2 ou cerca de 1,3 ou cerca de 1,4 ou cerca de 1,5 ou cerca de 1,6 ou cerca de 1,7, ou cerca de 1,8, ou cerca de 1,9, ou cerca de 2,0 ao longo do curso do tratamento.
Definições
[00159] A menos que seja explicitamente indicado de outra forma, os termos “arimoclomol”, “cloreto de N-[(2R)-2-hidroxi-3-piperidin-1- ilpropoxi] -1-oxidopiridin-1-ium-3-carboximidoíla” e “BRX- 345” se referem ao composto que tem a seguinte estrutura:
Figure img0003
[00160] Arimoclomol e a sua preparação são descritos nas Publicações do Pedido PCT Nos. WO 97/16439, WO 00/050403 e WO 01/79174. Estas publicações são incorporadas por referência aqui em sua totalidade.
[00161] A menos que explicitamente indicado de outra forma, qualquer referência a “arimoclomol” e “cloreto de N-[(2R)-2-hidroxi-3-piperidin-1- ilpropoxi] -1-oxidopiridin-1-ium-3-carboximidoíla” também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas compreendendo o composto que tem a seguinte estrutura:
Figure img0004
[00162] A menos que seja explicitamente indicado de outra forma, os termos “citrato de arimoclomol”, “citrato de cloreto de N-[(2R)-2-hidroxi-3- piperidin-1-ilpropoxi] -1-oxidopiridin-1-ium-3-carboximidoíla” e “BRX -345 “se referem ao sal citrato de arimoclomol.
[00163] Salvo indicação explícita em contrário, os termos “miglustato”, “Zavesca®”, “Brazaves”, “OGT 918”, “N-Butilmoranolina”, “1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol”, “N-butil-desoxinojirimicina” e “(2R, 3R, 4R, 5S) -1-butil-2- (hidroximetil) piperidina-3,4,5-triol” se referem ao composto que tem a seguinte estrutura:
Figure img0005
[00164] A menos que seja explicitamente indicado de outra forma, qualquer referência a “miglustato”, “Zavesca®”, “Brazaves”, “OGT 918”, “N-Butilmoranolina”, “1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol”, “N-butildesoxinojirimicina” e “(2R, 3R, 4R, 5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina3,4,5-triol” se refere também a sais farmaceuticamente aceitáveis de, e composições farmacêuticas compreendendo, o composto que tem a seguinte estrutura:
Figure img0006
[00165] A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença genética progressiva rara distinguida pela incapacidade do corpo de transportar colesterol e outras substâncias gordurosas (lipídios) para dentro das células. Isso leva ao acúmulo anormal dessas substâncias em vários tecidos do corpo, incluindo o tecido cerebral.
[00166] O termo “iniciação precoce do tratamento” se refere a iniciar a administração de arimoclomol o mais cedo possível no curso de NPC em um indivíduo, por exemplo, assim que o indivíduo foi diagnosticado com NPC ou durante um período de tempo em que o indivíduo apresenta um NPCCSS de 5 domínios, NPCCSS de 17 domínios e/ou pontuação ASIS que está abaixo de um certo valor de corte predeterminado.
[00167] O termo “ NPC1 “se refere ao gene que codifica a proteína 1 de tipo C de Niemann-Pick, também dita na técnica como o transportador de colesterol intracelular NPC 1. O termo “NPC1” se refere ao produto de proteína do NPC1 gene.
[00168] O termo “ NPC2 “se refere ao gene que codifica a proteína 2 de tipo C de Niemann-Pick, também dita na técnica como o transportador de colesterol intracelular NPC 1. O termo “NPC2” se refere ao produto de proteína do NPC2 gene.
[00169] O termo “genótipo” se refere ao status mutacional de ambos os alelos de um locus de gene específico em um indivíduo. Como seria apreciado pelo versado na técnica, os genótipos são descritos neste documento por uma descrição mutacional ( por exemplo missense, Nula Funcional, descrição de mutação específica) do primeiro alelo, seguido por um “/”, seguido por uma descrição mutacional ( por exemplo missense, Nula Funcional, descrição de mutação específica) do segundo alelo.
[00170] O termo “ genótipo de NPC1 “se refere ao genótipo de um indivíduo no locus NPC1 do gene.
[00171] O termo “ NPC2 genótipo “se refere ao genótipo de um indivíduo no locus de NPC2 do gene
[00172] O termo “mutação nula funcional” se refere a uma mutação em um gene que resulta na produção de uma proteína truncada e defeituosa a partir do alelo que possui a mutação nula funcional. Tal como aqui utilizado, uma mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura, uma mutação de excisão aberrante ou uma mutação de códon de parada prematura.
[00173] O termo “mutação por mudança da matriz de leitura” se refere a uma deleção ou inserção de qualquer número de nucleotídeos em um alelo de um gene em um genoma de um indivíduo, em que o número de nucleotídeos não é divisível por três, o que causa uma mudança no quadro de leitura de a transcrição produzida a partir do alelo com a mutação em comparação com a transcrição produzida a partir de um alelo de tipo selvagem.
[00174] O termo “mutação de excisão aberrante” se refere à mutação que altera a atividade de excisão de um transcrito contendo a mutação em comparação com um transcrito com uma sequência de tipo selvagem.
[00175] O termo “mutação de parada prematura” se refere a uma mutação em um único nucleotídeo que leva à criação de um códon de parada prematura, resultando na produção de um produto de proteína truncado em comparação com a sequência do tipo selvagem.
[00176] O termo “mutação missense” se refere a uma ou mais substituições de nucleotídeos resultando em um gene que resulta em uma única mudança de aminoácido na proteína produzida pelo gene com a mutação em comparação com a proteína produzida pelo gene de tipo selvagem.
[00177] As mutações no genoma e no nível da proteína nesta descrição são rotuladas de acordo com os padrões de 2016 da Human Genome Variation Society (HGVS) e nomenclatura da Organização do genoma humano (HUGO), como seria apreciado pelo especialista na técnica. Mutações de DNA são numeradas em relação a NPC1 cDNA. Um código de aminoácido de uma única letra é usado, mutações por mudança da matriz de leitura são rotuladas ‘fs’ após o primeiro aminoácido afetado, mutações de excisão são indicadas com ‘sp’ após o último aminoácido traduzido corretamente presumido e ‘*’ denota um códon de parada
[00178] A nomenclatura de mutação usada neste documento com relação às posições de nucleotídeos se refere às posições dentro da sequência descrita na entrada NM_000271.5 da National Library of Medicine (Biblioteca Nacional de Medicina):
CTTCCTGACCGGCGCGCGCAGCCTGCTGCCGCGGTCAGCGCCTGCTCCTGCT CCTCCGCTCCTCCTGCGCGGGGTGCTGAAACAGCCCGGGGAAGTAGAGCCGC CTCCGGGGAGCCCAACCAGCCGAACGCCGCCGGCGTCAGCAGCCTTGCGCGG CCACAGCATGACCGCTCGCGGCCTGGCCCTTGGCCTCCTCCTGCTGCTACTG TGTCCAGCGCAGGTGTTTTCACAGTCCTGTGTTTGGTATGGAGAGTGTGGAA TTGCATATGGGGACAAGAGGTACAATTGCGAATATTCTGGCCCACCAAAACC ATTGCCAAAGGATGGATATGACTTAGTGCAGGAACTCTGTCCAGGATTCTTC TTTGGCAATGTCAGTCTCTGTTGTGATGTTCGGCAGCTTCAGACACTAAAAG ACAACCTGCAGCTGCCTCTACAGTTTCTGTCCAGATGTCCATCCTGTTTTTA TAACCTACTGAACCTGTTTTGTGAGCTGACATGTAGCCCTCGACAGAGTCAG TTTTTGAATGTTACAGCTACTGAAGATTATGTTGATCCTGTTACAAACCAGA CGAAAACAAATGTGAAAGAGTTACAATACTACGTCGGACAGAGTTTTGCCAA TGCAATGTACAATGCCTGCCGGGATGTGGAGGCCCCCTCAAGTAATGACAAG GCCCTGGGACTCCTGTGTGGGAAGGACGCTGACGCCTGTAATGCCACCAACTGGATTGAATACATGTTCAATAAGGACAATGGACAGGCACCTTTTACCATCAC TCCTGTGTTTTCAGATTTTCCAGTCCATGGGATGGAGCCCATGAACAATGCC ACCAAAGGCTGTGACGAGTCTGTGGATGAGGTCACAGCACCATGTAGCTGCC AAGACTGCTCTATTGTCTGTGGCCCCAAGCCCCAGCCCCCACCTCCTCCTGC TCCCTGGACGATCCTTGGCTTGGACGCCATGTATGTCATCATGTGGATCACC TACATGGCGTTTTTGCTTGTGTTTTTTGGAGCATTTTTTGCAGTGTGGTGCT ACAGAAAACGGTATTTTGTCTCCGAGTACACTCCCATCGATAGCAATATAGC TTTTTCTGTTAATGCAAGTGACAAAGGAGAGGCGTCCTGCTGTGACCCTGTC AGCGCAGCATTTGAGGGCTGCTTGAGGCGGCTGTTCACACGCTGGGGGTCTT TCTGCGTCCGAAACCCTGGCTGTGTCATTTTCTTCTCGCTGGTCTTCATTAC TGCGTGTTCGTCAGGCCTGGTGTTTGTCCGGGTCACAACCAATCCAGTTGAC CTCTGGTCAGCCCCCAGCAGCCAGGCTCGCCTGGAAAAAGAGTACTTTGACC AGCACTTTGGGCCTTTCTTCCGGACGGAGCAGCTCATCATCCGGGCCCCTCT CACTGACAAACACATTTACCAGCCATACCCTTCGGGAGCTGATGTACCCTTT GGACCTCCGCTTGACATACAGATACTGCACCAGGTTCTTGACTTACAAATAG CCATCGAAAACATTACTGCCTCTTATGACAATGAGACTGTGACACTTCAAGA CATCTGCTTGGCCCCTCTTTCACCGTATAACACGAACTGCACCATTTTGAGT GTGTTAAATTACTTCCAGAACAGCCATTCCGTGCTGGACCACAAGAAAGGGG ACGACTTCTTTGTGTATGCCGATTACCACACGCACTTTCTGTACTGCGTACG GGCTCCTGCCTCTCTGAATGATACAAGTTTGCTCCATGACCCTTGTCTGGGT ACGTTTGGTGGACCAGTGTTCCCGTGGCTTGTGTTGGGAGGCTATGATGATC AAAACTACAATAACGCCACTGCCCTTGTGATTACCTTCCCTGTCAATAATTA CTATAATGATACAGAGAAGCTCCAGAGGGCCCAGGCCTGGGAAAAAGAGTTT ATTAATTTTGTGAAAAACTACAAGAATCCCAATCTGACCATTTCCTTCACTG CTGAACGAAGTATTGAAGATGAACTAAATCGTGAAAGTGACAGTGATGTCTT CACCGTTGTAATTAGCTATGCCATCATGTTTCTATATATTTCCCTAGCCTTG GGGCACATGAAAAGCTGTCGCAGGCTTCTGGTGGATTCGAAGGTCTCACTAG GCATCGCGGGCATCTTGATCGTGCTGAGCTCGGTGGCTTGCTCCTTGGGTGT CTTCAGCTACATTGGGTTGCCCTTGACCCTCATTGTGATTGAAGTCATCCCGTTCCTGGTGCTGGCTGTTGGAGTGGACAACATCTTCATTCTGGTGCAGGCCT ACCAGAGAGATGAACGTCTTCAAGGGGAAACCCTGGATCAGCAGCTGGGCAG GGTCCTAGGAGAAGTGGCTCCCAGTATGTTCCTGTCATCCTTTTCTGAGACT GTAGCATTTTTCTTAGGAGCATTGTCCGTGATGCCAGCCGTGCACACCTTCT CTCTCTTTGCGGGATTGGCAGTCTTCATTGACTTTCTTCTGCAGATTACCTG TTTCGTGAGTCTCTTGGGGTTAGACATTAAACGTCAAGAGAAAAATCGGCTA GACATCTTTTGCTGTGTCAGAGGTGCTGAAGATGGAACAAGCGTCCAGGCCT CAGAGAGCTGTTTGTTTCGCTTCTTCAAAAACTCCTATTCTCCACTTCTGCT AAAGGACTGGATGAGACCAATTGTGATAGCAATATTTGTGGGTGTTCTGTCA TTCAGCATCGCAGTCCTGAACAAAGTAGATATTGGATTGGATCAGTCTCTTT CGATGCCAGATGACTCCTACATGGTGGATTATTTCAAATCCATCAGTCAGTA CCTGCATGCGGGTCCGCCTGTGTACTTTGTCCTGGAGGAAGGGCACGACTAC ACTTCTTCCAAGGGGCAGAACATGGTGTGCGGCGGCATGGGCTGCAACAATG ATTCCCTGGTGCAGCAGATATTTAACGCGGCGCAGCTGGACAACTATACCCG AATAGGCTTCGCCCCCTCGTCCTGGATCGACGATTATTTCGACTGGGTGAAG CCACAGTCGTCTTGCTGTCGAGTGGACAATATCACTGACCAGTTCTGCAATG CTTCAGTGGTTGACCCTGCCTGCGTTCGCTGCAGGCCTCTGACTCCGGAAGG CAAACAGAGGCCTCAGGGGGGAGACTTCATGAGATTCCTGCCCATGTTCCTT TCGGATAACCCTAACCCCAAGTGTGGCAAAGGGGGACATGCTGCCTATAGTT CTGCAGTTAACATCCTCCTTGGCCATGGCACCAGGGTCGGAGCCACGTACTT CATGACCTACCACACCGTGCTGCAGACCTCTGCTGACTTTATTGACGCTCTG AAGAAAGCCCGACTTATAGCCAGTAATGTCACCGAAACCATGGGCATTAACG GCAGTGCCTACCGAGTATTTCCTTACAGTGTGTTTTATGTCTTCTACGAACA GTACCTGACCATCATTGACGACACTATCTTCAACCTCGGTGTGTCCCTGGGC GCGATATTTCTGGTGACCATGGTCCTCCTGGGCTGTGAGCTCTGGTCTGCAG TCATCATGTGTGCCACCATCGCCATGGTCTTGGTCAACATGTTTGGAGTTAT GTGGCTCTGGGGCATCAGTCTGAACGCTGTATCCTTGGTCAACCTGGTGATG AGCTGTGGCATCTCCGTGGAGTTCTGCAGCCACATAACCAGAGCGTTCACGG TGAGCATGAAAGGCAGCCGCGTGGAGCGCGCGGAAGAGGCACTTGCCCACATGGGCAGCTCCGTGTTCAGTGGAATCACACTTACAAAATTTGGAGGGATTGTG GTGTTGGCTTTTGCCAAATCTCAAATTTTCCAGATATTCTACTTCAGGATGT ATTTGGCCATGGTCTTACTGGGAGCCACTCACGGATTAATATTTCTCCCTGT CTTACTCAGTTACATAGGGCCATCAGTAAATAAAGCCAAAAGTTGTGCCACT GAAGAGCGATACAAAGGAACAGAGCGCGAACGGCTTCTAAATTTCTAGCCCT CTCGCAGGGCATCCTGACTGAACTGTGTCTAAGGGTCGGTCGGTTTACCACT GGACGGGTGCTGCATCGGCAAGGCCAAGTTGAACACCGGATGGTGCCAACCA TCGGTTGTTTGGCAGCAGCTTTGAACGTAGCGCCTGTGAACTCAGGAATGCA CAGTTGACTTGGGAAGCAGTATTACTAGATCTGGAGGCAACCACAGGACACT AAACTTCTCCCAGCCTCTTCAGGAAAGAAACCTCATTCTTTGGCAAGCAGGA GGTGACACTAGATGGCTGTGAATGTGATCCGCTCACTGACACTCTGTAAAGG CCAATCAATGCACTGTCTGTCTCTCCTTTTAGGAGTAAGCCATCCCACAAGT TCTATACCATATTTTTAGTGACAGTTGAGGTTGTAGATACACTTTATAACAT TTTATAGTTTAAAGAGCTTTATTAATGCAATAAATTAACTTTGTACACATTT TTATATAAAAAAACAGCAAGTGATTTCAGAATGTTGTAGGCCTCATTAGAGC TTGGTCTCCAAAAATCTGTTTGAAAAAAGCAACATGTTCTTCACAGTGTTCC CCTAGAAAGGAAGAGATTTAATTGCCAGTTAGATGTGGCATGAAATGAGGGA CAAAGAAAGCATCTCGTAGGTGTGTCTACTGGGTTTTAACTTATTTTTCTTT AATAAAATACATTGTTTTCCTAAGTTTTGGGGTTACCCTATCTGCTTTGAGA GACAAATACAAAAGCTAAATGGAAGAGA (SEQ ID NO: 1)
[00179] A nomenclatura de mutação usada neste documento com relação às posições de aminoácidos se refere às posições dentro da sequência descrita na entrada NP_000262.2 da National Library of Medicine (Biblioteca Nacional de Medicina):
MTARGLALGLLLLLLCPAQVFSQSCVWYGECGIAYGDKRYNCEYSGPPKPLP KDGYDLVQELCPGFFFGNVSLCCDVRQLQTLKDNLQLPLQFLSRCPSCFYNL LNLFCELTCSPRQSQFLNVTATEDYVDPVTNQTKTNVKELQYYVGQSFANAM YNACRDVEAPSSNDKALGLLCGKDADACNATNWIEYMFNKDNGQAPFTITPV FSDFPVHGMEPMNNATKGCDESVDEVTAPCSCQDCSIVCGPKPQPPPPPAPW TILGLDAMYVIMWITYMAFLLVFFGAFFAVWCYRKRYFVSEYTPIDSNIAFS VNASDKGEASCCDPVSAAFEGCLRRLFTRWGSFCVRNPGCVIFFSLVFITAC SSGLVFVRVTTNPVDLWSAPSSQARLEKEYFDQHFGPFFRTEQLIIRAPLTD KHIYQPYPSGADVPFGPPLDIQILHQVLDLQIAIENITASYDNETVTLQDIC LAPLSPYNTNCTILSVLNYFQNSHSVLDHKKGDDFFVYADYHTHFLYCVRAP ASLNDTSLLHDPCLGTFGGPVFPWLVLGGYDDQNYNNATALVITFPVNNYYN DTEKLQRAQAWEKEFINFVKNYKNPNLTISFTAERSIEDELNRESDSDVFTV VISYAIMFLYISLALGHMKSCRRLLVDSKVSLGIAGILIVLSSVACSLGVFS YIGLPLTLIVIEVIPFLVLAVGVDNIFILVQAYQRDERLQGETLDQQLGRVL GEVAPSMFLSSFSETVAFFLGALSVMPAVHTFSLFAGLAVFIDFLLQITCFV SLLGLDIKRQEKNRLDIFCCVRGAEDGTSVQASESCLFRFFKNSYSPLLLKD WMRPIVIAIFVGVLSFSIAVLNKVDIGLDQSLSMPDDSYMVDYFKSISQYLH AGPPVYFVLEEGHDYTSSKGQNMVCGGMGCNNDSLVQQIFNAAQLDNYTRIG FAPSSWIDDYFDWVKPQSSCCRVDNITDQFCNASVVDPACVRCRPLTPEGKQ RPQGGDFMRFLPMFLSDNPNPKCGKGGHAAYSSAVNILLGHGTRVGATYFMT YHTVLQTSADFIDALKKARLIASNVTETMGINGSAYRVFPYSVFYVFYEQYL TIIDDTIFNLGVSLGAIFLVTMVLLGCELWSAVIMCATIAMVLVNMFGVMWL WGISLNAVSLVNLVMSCGISVEFCSHITRAFTVSMKGSRVERAEEALAHMGS SVFSGITLTKFGGIVVLAFAKSQIFQIFYFRMYLAMVLLGATHGLIFLPVLL SYIGPSVNKAKSCATEERYKGTERERLLNF (SEQ ID NO: 2)
[00180] O termo “mutação missense do tipo ER” se refere a uma mutação missense que resulta na produção de uma proteína de NPC (por exemplo, NPC1 ou NPC2) que está mal enovelada, retida no retículo endoplasmático (ER) e subsequentemente direcionada para degradação.
[00181] O termo “heterozigoto composto” se refere a um indivíduo que tem dois alelos mutantes diferentes em um locus gênico particular (por exemplo em um locus do gene de NPC, como o locus de NPC1 ou o locus de NPC2). Em um exemplo não limitativo, um indivíduo que tem um genótipo de NPC de Missense/Missense seria considerado um heterozigoto composto se o indivíduo tivesse uma primeira mutação missense no primeiro alelo NPC e uma segunda mutação missense no segundo alelo NPC, em que o a primeira mutação missense e a segunda mutação missense são diferentes.
[00182] A menos que explicitamente indicado de outra forma, os termos “aproximadamente” e “sobre” são sinônimos. Em algumas modalidades, “aproximadamente” e “cerca de” se referem à quantidade recitada, valor ou duração ± 5%, ± 4,5%, ± 4%, ± 3,5%, ± 3%, ± 2,5%, ± 2%, ± 1,75%, ± 1,5%, ± 1,25%, ± 1%, ± 0,9%, ± 0,8%, ± 0,7%, ± 0,6%, ± 0,5% ± 0,4%, ± 0,3%, ± 0,2%, ± 0,1%, ± 0,09%, ± 0,08%, ± 0,07%, ± 0,06%, ± 0,05%, ± 0,04%, ± 0,03%, ± 0,02% ou ± 0,01%. Em algumas modalidades, “aproximadamente” e “cerca de” se referem à quantidade, valor ou duração listados ± 2,5%, ± 2%, ± 1,75%, ± 1,5%, ± 1,25%, ± 1%, ± 0,9%, ± 0,8%, ± 0,7%, ± 0,6%, ± 0,5%. Em algumas modalidades, “aproximadamente” e “cerca de” se referem à quantidade, valor ou duração listados ± 1%. Em algumas modalidades, “aproximadamente” e “cerca de” se referem à quantidade, valor ou duração listados ± 0,5%. Em algumas modalidades, “aproximadamente” e “cerca de” se referem à quantidade, valor ou duração listados ± 0,1%.
[00183] O termo “indivíduo” inclui qualquer organismo vivo que tenha NPC ou esteja em risco de desenvolver NPC. Em algumas modalidades, o termo “indivíduo” se refere a um mamífero que tem NPC ou está em risco de desenvolver NPC. Em algumas modalidades, o termo indivíduo se refere a um ser humano que tem NPC ou está em risco de desenvolver NPC. O termo “paciente” deve ser sinônimo e pode ser usado indistintamente com “indivíduo”, a menos que seja explicitamente indicado de outra forma.
[00184] Conforme usado neste documento, o termo “tratando” ou “tratar” descreve o manejo e os cuidados de um indivíduo com a finalidade de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, para aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo “tratar” também pode incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal.
[00185] Deve ser apreciado que as referências a “tratar” ou “tratamento” incluem o alívio dos sintomas estabelecidos de uma condição. “Tratar” ou “tratamento” de um estado, distúrbio ou condição, portanto, inclui: (1) retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição em desenvolvimento em um ser humano que pode ser afligido ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibindo o estado, distúrbio ou condição, ou seja, interromper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença ou uma recaída (no caso de tratamento de manutenção) ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico do mesmo, ou (3) alívio ou atenuação da doença, ou seja, causando regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos.
[00186] Conforme usado neste documento, o termo “prevenir”, “prevenir” ou “proteger contra” descreve a redução ou eliminação do início dos sintomas ou complicações de tal doença, condição ou distúrbio.
[00187] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, tal como aqui utilizado, se refere a uma quantidade de um agente farmacêutico, por exemplo, arimoclomol, para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição identificada, por exemplo, NPC, ou para exibir um agente terapêutico ou inibitório detectável efeito. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá de seu peso corporal, tamanho e saúde; a natureza e extensão da condição; e a terapêutica ou combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do clínico.
[00188] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser utilizado para determinar a faixa de concentração apropriada e a rota de administração. Tal informação pode, então, ser usada para determinar doses úteis e rotas para administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, DE 50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD 50 (a dose letal para 50% da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da sensibilidade do indivíduo.
[00189] Os termos “administrar”, “administrar”, “administração” e semelhantes, conforme usados neste documento, se referem a métodos que podem ser usados para permitir a entrega de composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, mas não estão limitados a, intraarticular (nas articulações), intravenoso, intramuscular, intratumoral, intradérmico, intraperitoneal, subcutâneo, oral, tópico, intratecal, inalatório, transdérmico, retal e semelhantes. As técnicas de administração que podem ser empregadas com os agentes e métodos aqui descritos são encontradas em por exemplo, Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (edição atual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[00190] Além disso, o arimoclomol pode ser coadministrado com outros agentes terapêuticos. Tal como aqui utilizado, os termos “coadministração”, “administrado em combinação com”, “administrado em proximidade temporal” e seus equivalentes gramaticais, destinam-se a abranger a administração de dois ou mais agentes terapêuticos a um único indivíduo e destinam-se a para incluir regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma ou diferente via de administração ou ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Em algumas modalidades, o arimoclomol será coadministrado com outros agentes. Estes termos abrangem a administração de dois ou mais agentes ao indivíduo, de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estejam presentes no indivíduo ao mesmo tempo. Eles incluem a administração simultânea em composições separadas, administração em momentos diferentes em composições separadas e/ou administração em uma composição em que ambos os agentes estão presentes. Assim, em algumas modalidades, os compostos aqui descritos e o (s) outro (s) agente (s) são administrados em uma única composição. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos e o(s) outro(s) agente(s) são misturados na composição.
[00191] O modo particular de administração e o regime de dosagem serão selecionados pelo médico assistente, levando em consideração as particularidades do caso (por exemplo, o indivíduo, a doença, o estado de doença envolvido, o tratamento específico). O tratamento pode envolver doses diárias ou multi-diárias ou menos do que diárias (como semanais ou mensais, etc.) durante um período de alguns dias a meses ou mesmo anos. No entanto, uma pessoa com habilidade comum na técnica reconheceria imediatamente as doses apropriadas e/ou equivalentes observando as dosagens de composições aprovadas para o tratamento de NPC usando arimoclomol para orientação.
[00192] Os compostos ou as correspondentes composições farmacêuticas ensinadas neste documento podem ser administrados a um paciente em uma variedade de formas, dependendo da via de administração selecionada, como será entendido por aqueles versados na técnica. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados, por exemplo, por via oral, parentérica, bucal, sublingual, nasal, retal, emplastro, bomba ou administração transdérmica e as composições farmacêuticas formuladas em conformidade. A administração parenteral inclui os modos de administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, retal e tópico. A administração parenteral pode ser por infusão contínua durante um período de tempo selecionado.
[00193] A composição farmacêutica do pedido é formulada para ser compatível com a via de administração pretendida. Em algumas modalidades, a composição é formulada de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, intranasal ou tópica a seres humanos. Em modalidades preferidas, a composição farmacêutica é formulada para administração intravenosa.
[00194] Em algumas modalidades, a administração terapêutica oral pode ser incorporada com um excipiente e usada na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e semelhantes.
[00195] Em algumas modalidades, a administração parenteral pode ser geralmente preparada em água adequadamente misturada com um surfactante, como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, DMSO e suas misturas com ou sem álcool, e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, essas preparações contém um conservante para evitar o crescimento de microorganismos.
[00196] Em algumas modalidades, a administração injetável pode ser preparada como uma solução aquosa estéril ou dispersão da mesma, e pós estéreis de arimoclomol para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis são apropriados.
FORMAS EXEMPLIFICATIVAS
[00197] Modalidade 1. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00198] Modalidade 1a. Método de tratamento da doença de NiemannPick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00199] Modalidade 2. Uso de Arimoclomol na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00200] Modalidade 2a. Uso de Arimoclomol na fabricação de um medicamento para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00201] Modalidade 3. Arimoclomol para uso no tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00202] Modalidade 3a. Arimoclomol para uso no tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00203] Modalidade 4. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00204] Modalidade 4a. Método de tratamento da doença de NiemannPick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de qualquer Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00205] Modalidade 5. Uso de uma combinação de Arimoclomol e miglustato na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00206] Modalidade 5a. Uso de uma combinação de Arimoclomol e miglustato na fabricação de um medicamento para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00207] Modalidade 6. Uma combinação de Arimoclomol e miglustato para uso no tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00208] Modalidade 6a. Uma combinação de Arimoclomol e miglustato para uso no tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00209] Modalidade 7. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo não tem um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[00210] Modalidade 8. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC heterozigoto composto.
[00211] Modalidade 9. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[00212] Modalidade 10. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[00213] Modalidade 11. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC), que provavelmente responde ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) identificar o indivíduo como sendo provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[00214] Modalidade 12. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que provavelmente responde ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) identificar o indivíduo como tendo probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
[00215] Modalidade 13. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00216] Modalidade 13a. Método de tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00217] Modalidade 14. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00218] Modalidade 14a. Método de tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
  • i) Missense/Missense;
  • ii) Missense/Nula Funcional; ou
  • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
[00219] Modalidade 15. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o genótipo de NPC é um genótipo de NPC1.
[00220] Modalidade 16. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o genótipo de NPC é um NPC2 genótipo.
[00221] Modalidade 17. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a determinação de um genótipo de NPC compreende o sequenciamento do ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo.
[00222] Modalidade 18. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC
[00223] Modalidade 18a. Método de tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00224] Modalidade 19. Uso de Arimoclomol na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00225] Modalidade 19a. Uso de Arimoclomol na fabricação de um medicamento para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um NPC gene.
[00226] Modalidade 20. Arimoclomol para uso no tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00227] Modalidade 20a. Arimoclomol para uso no tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00228] Modalidade 21. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00229] Modalidade 21a. Método de tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00230] Modalidade 22. Uso de uma combinação de Arimoclomol e miglustato na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00231] Modalidade 22a.Uso de uma combinação de Arimoclomol e miglustato na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00232] Modalidade 23. Uma combinação de Arimoclomol e miglustato para uso no tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
[00233] Modalidade 23a.Uma combinação de Arimoclomol e miglustato para uso no tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um Gene de NPC.
[00234] Modalidade 24. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00235] Modalidade 25. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
  • b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00236] Modalidade 26. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que responderá ao tratamento com arimoclomol, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
  • b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada
[00237] Modalidade 27. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
  • b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00238] Modalidade 28. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00239] Modalidade 28a. Método de tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00240] Modalidade 29. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00241] Modalidade 29a. Método de tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
  • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
  • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
[00242] Modalidade 30. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em cada um dos dois alelos do gene de NPC.
[00243] Modalidade 31. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em um alelo do gene de NPC e uma mutação nula funcional no outro alelo do gene de NPC.
[00244] Modalidade 32. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é identificado como tendo uma mutação nula funcional em no máximo um alelo dos dois alelos do gene de NPC.
[00245] Modalidade 33. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é identificado como sendo um heterozigoto composto para o gene de NPC.
[00246] Modalidade 34. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o gene de NPC é NPC1.
[00247] Modalidade 35. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o gene de NPC é NPC2.
[00248] Modalidade 36. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo do gene de NPC compreende o sequenciamento de ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo.
[00249] Modalidade 37. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que uma mutação nula funcional é uma mutação que resulta em uma proteína de NPC truncada e defeituosa sendo produzida a partir do alelo que tem a mutação nula funcional.
[00250] Modalidade 38. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que uma mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura, uma mutação de excisão aberrante ou uma mutação de códon de parada prematura.
[00251] Modalidade 39. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura e em que a mutação por mudança da matriz de leitura é selecionada a partir de Q991fs, D508fs, H641fs, A1108fs, L1204fs, Q119fs, P733fs, L773fs, K822fs, I962fs, A1192fs e L1248fs.
[00252] Modalidade 40. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação nula funcional é Q991fs.
[00253] Modalidade 41. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação nula funcional é uma mutação de excisão aberrante e em que a mutação de excisão aberrante é selecionada a partir de R518Q/sp, V20sp, G319sp, F1199sp1 e F1199sp2.
[00254] Modalidade 42. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação nula funcional é uma mutação de códon de parada prematura, em que a mutação de códon de parada prematura é selecionada a partir de R116*, L860*, R934* e E1188*.
[00255] Modalidade 43. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense resulta em uma única mudança de aminoácido.
[00256] Modalidade 44. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense resulta em uma substituição, uma deleção, uma inserção, uma duplicação ou qualquer combinação das mesmas.
[00257] Modalidade 45. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense é selecionada a partir de I1061T, P1007A, S940L, R1186H, G886V, R978C, P1007L, L472P, R518W, G910S, A927V, S954L, G992W, S1004P, T1036M, N1156S, V1165M, N222S, G248V, S357L, R404W, E451K, Y677N, E718D, S734I, G765V, H897Q, A926V, N968S, P981L, M1001V, P1007R, H1016L, T1036A, A1054T, R1059Q, V1078I, F1079L, F1087L, V1141G, M1142T, A1151T, V1155G e T1205K.
[00258] Modalidade 46. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense é selecionada a partir de I1061T, P1007A, M1142T, N1156S, R1186H, S734I, S940L e S954L.
[00259] Modalidade 47. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense é selecionada a partir de I1061T e P1007A.
[00260] Modalidade 48. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense é selecionada a partir de R978C e N222S.
[00261] Modalidade 49. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense é uma mutação missense do tipo ER.
[00262] Modalidade 50. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense do tipo ER resulta na produção de uma proteína de NPC que é mal enovelada, retida no retículo endoplasmático (ER) e subsequentemente direcionada para degradação
[00263] Modalidade 51. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a mutação missense do tipo ER é selecionada a partir do grupo que consiste em I1061T, M1142T, N1156S e R1186H.
[00264] Modalidade 52. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado do grupo que consiste em I1061T/E1188*, I1061T/A1151T, I1061T/Q119fs, I1061T/I962fs, T1036M/I1061T, I1061T/V1141G, N968S/R1186H, N1156S/F1199sp2, Q991fs/I1061T, H1016L/I1061T, I1061T/A1192fs, I1061T/N1156S, R1186H/R1186H, P1007A/R1186H e Ifs1061. 26.
[00265] Modalidade 53. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de dois anos.
[00266] Modalidade 54. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado por cerca de dois anos ou mais.
[00267] Modalidade 55. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado por mais de dois anos.
[00268] Modalidade 56. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o método compreende o início precoce do tratamento com arimoclomol.
[00269] Modalidade 57. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o curso da doença é modificado.
[00270] Modalidade 58. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem cerca de quatro anos ou mais.
[00271] Modalidade 59. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dita administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de dois anos, em que o benefício sustentado é distinguido pelo indivíduo exibindo um aumento de pontuação NPCCSS de 5 domínios que é menor em comparação com o observacional ou com o placebo durante o período de dois anos.
[00272] Modalidade 60. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia.
[00273] Modalidade 61. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 100 mg/dia, cerca de 125 mg/dia, cerca de 150 mg/dia, cerca de 175 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 225 mg/dia, cerca de 250 mg/dia, cerca de 275 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 325 mg/dia, cerca de 350 mg/dia, cerca de 375 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 425 mg/dia, cerca de 450 mg/dia, cerca de 475 mg/dia, cerca de 500 mg/dia, cerca de 525 mg/dia, cerca de 550 mg/dia, cerca de 575 mg/dia, cerca de 600 mg/dia, cerca de 625 mg/dia, cerca de 650 mg/dia, cerca de 675 mg/dia ou cerca de 700 mg/dia.
[00274] Modalidade 62. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 150 mg/dia, cerca de 225 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 450 mg/dia ou cerca de 600 mg/dia.
[00275] Modalidade 63. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg.
[00276] Modalidade 64. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg.
[00277] Modalidade 65. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou cinco vezes ao dia.
[00278] Modalidade 66. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado três vezes ao dia.
[00279] Modalidade 67. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias por semana.
[00280] Modalidade 68. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado em uma dosagem ajustada pelo peso corporal do paciente.
[00281] Modalidade 69. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 8 kg a cerca de 15 kg e o citrato de arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (cerca de 150 mg/dia).
[00282] Modalidade 70. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 15 kg a cerca de 22 kg e o citrato de arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (225 mg/dia).
[00283] Modalidade 71. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 22 kg a cerca de 38 kg e o citrato de arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (cerca de 300 mg/dia).
[00284] Modalidade 72. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 38 kg a cerca de 55 kg e o citrato de arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (cerca de 450 mg/dia).
[00285] Modalidade 73. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo tem um peso corporal superior a cerca de 55 kg e o citrato de arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 200 mg t.i.d. (cerca de 600 mg/dia) .
[00286] Modalidade 74. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado por via oral.
[00287] Modalidade 75. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de colesterol não esterificado em células mononucleares do sangue periférico.
[00288] Modalidade 76. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de níveis séricos de colestano-triol.
[00289] Modalidade 77. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é um mamífero.
[00290] Modalidade 78. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o mamífero é um humano.
[00291] Modalidade 79. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que miglustato é administrado antes do arimoclomol.
[00292] Modalidade 80. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado antes do miglustato.
[00293] Modalidade 81. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que arimoclomol e miglustato são administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[00294] Modalidade 82. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que miglustato é administrado por pelo menos um ano antes.
[00295] Modalidade 83. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que arimoclomol é o sal citrato.
[00296] Modalidade 84. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de três anos.
[00297] Modalidade 85. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado por cerca de três anos ou mais.
[00298] Modalidade 86. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o arimoclomol é administrado por mais de três anos.
[00299] Modalidade 87. O método, uso, arimoclomol ou combinação de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dita administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de três anos, em que o benefício sustentado é distinguido pelo indivíduo exibindo um aumento de pontuação NPCCSS de 5 domínios que é menor em comparação com o observacional ou com placebo durante o período de três anos.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00300] O seguinte exemplo não limitativo descreve um ensaio multinacional de fase 2/3, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado para testar o uso de arimoclomol para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC).
Métodos
[00301] Participantes do estudo: os genótipos de NPC1 dos indivíduos inscritos no estudo são mostrados na Tabela 2. Os pacientes inscritos no estudo foram estratificados pelo uso de miglustato no início do estudo. Os pacientes em ambos os estratos foram randomizados 2:1 para receber arimoclomol ou placebo.
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[00302] Procedimentos de Estudo: a visita de triagem (visita 1) incluiu uma avaliação inicial, atribuição de randomização e avaliação farmacocinética (PK). A primeira dose de arimoclomol ou placebo foi administrada dentro de 1 semana após a randomização. As avaliações de segurança foram realizadas na visita 2 (7–14 dias após o início do tratamento) e, em seguida, a cada 3 meses durante o período cego (visitas 3–6). Acompanhamento telefônico mensal foi realizado para avaliar a segurança, confirmar o peso dos pacientes e avaliar a adesão ao tratamento.
[00303] Os cuidados clínicos de rotina foram mantidos ao longo do ensaio (incluindo a administração de miglustato). Cada participante foi randomizado para receber arimoclomol ou placebo três vezes ao dia. O arimoclomol foi administrado por via oral ou por tubo de alimentação de 93– 372 mg/dia com base no peso corporal do paciente até a equivalência estimada de 372 mg/dia para adultos (peso corporal> 55 kg) ou de 124 mg três vezes ao dia.
[00304] Durante a fase de tratamento de 12 meses, as avaliações de eficácia para o desfecho primário, a pontuação NPCCSS de 5 domínios e para as pontuações da escala de Impressão Clínica Global - Melhoria (CGI-I) não específicas da doença foram realizadas no início e após 3, 6, 9 e 12 meses de tratamento; todas as outras avaliações de eficácia e biomarcadores foram realizadas no início do estudo e após 6 e 12 meses de tratamento.
Resultados
[00305] Ponto final primário: O ponto final primário foi a mudança da linha de base na gravidade de NPC em 12 meses, conforme avaliado pela pontuação NPCCSS de 5 domínios, uma ferramenta de avaliação abreviada originada da pontuação NPCCSS de 17 domínios desenvolvida por Yanjanin et al., Conforme descrito neste documento. A pontuação NPCCSS de 5 domínios totalmente validado compreende os domínios determinados como sendo mais clinicamente relevantes para pacientes, cuidadores e médicos: deambulação, cognição, habilidades motoras finas, fala e deglutição. A pontuação NPCCSS total agregada de 5 domínios varia de 0 a 25, com uma pontuação mais alta indicando comprometimento clínico mais grave.
[00306] Análises de subgrupo do ponto final primário: NPC é uma doença heterogênea, e pacientes com idade entre 2 e 18 anos apresentam um amplo espectro de apresentações da doença. O grupo de crianças <4 anos inclui pacientes com manifestações leves e pacientes com doença agressiva e fatal precoce. Como esse grupo é particularmente heterogêneo, um subgrupo de pacientes ≥4 anos de idade foi predefinido com a população de participantes do estudo.
[00307] Na UE, o miglustato é indicado para o tratamento de manifestações neurológicas progressivas em pacientes com NPC. No entanto, nem todos os pacientes são candidatos ao tratamento com miglustato e recomenda-se que o benefício do tratamento seja avaliado regularmente (por exemplo, a cada seis meses). Uma análise da subpopulação de pacientes recebendo miglustato foi pré-especificada para elucidar o efeito do arimoclomol em pacientes em tratamento de base com miglustato. No geral, esperava-se que os subgrupos de pacientes ≥4 anos de idade e pacientes em tratamento com miglustato fossem mais homogêneos em relação aos dados demográficos iniciais e às características da doença e, portanto, mais adequados para comparação.
[00308] Duas análises post hoc de subgrupos também foram conduzidas
[00309] Na primeira análise post hoc, indivíduos com mutações nulas funcionais duplas em NPC1 (genótipo de NPC1 de Nula Funcional/Nula Funcional) foram excluídos.
[00310] Na segunda análise post hoc, apenas indivíduos com pontuação de incremento de gravidade anual (ASIS) 0,5–2,0 foram incluídos. Cortina-Borja et al. sugere que, aplicando pontos de corte diferenciais de ASIS de 0,5-2,0, que exclui os pacientes muito leves e muito graves, as coortes de ensaio podem ser estratificadas para obter uma população de pacientes mais homogênea que, se não tratada, mudaria na pontuação clínica dentro do típico período de um ensaio clínico.
[00311] Ponto finais secundários: Um desfecho secundário foi a análise de resposta das pontuações da escala Clínica Global de Melhoria de Impressão (CGI-I) (resposta definida como estável ou melhorada) em 12 meses em comparação com a linha de base. Outros ponto finais secundários foram: análise de resposta de pontuação NPCCSS de 5 domínios (definida como estável ou melhorada) no mês 12 versus linha de base; tempo para piorar no pontuação NPCCSS de 5 domínios (definido como o tempo até o paciente piorar em 2 pontos vs. linha de base); proporção de pacientes que pioraram no pontuação NPCCSS de 5 domínios em 6 e 12 meses em 2 pontos no pontuação NPCCSS de 5 domínios; e mudança na pontuação NPCCSS de 17 domínios (excluindo domínios auditivos) em 12 meses. Os pontos finais secundários adicionais incluíram: mudança da linha de base na escala para avaliação e classificação da pontuação de ataxia (SARA) em 6 e 12 meses; mudança no resultado do teste de nove buracos (9-HPT) aos 6 e 12 meses; mudança na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) medida pelo questionário EuroQol de 3 níveis de 5 dimensões, versão para jovens (proxy EQ-5D-3L Y) aos 6 e 12 meses; mudança na pontuação NPCCSS de 5 domínios individuais no mês 12; e alterações de pontuação do banco de dados clínico NPC (NPC-cdb) da linha de base nos pontos de tempo do ensaio. A pontuação NPC-cdb visa refletir o estado clínico; um aumento na pontuação indica uma redução nas habilidades do paciente. A pontuação foi calculada conforme definido por Stampfer et al. (ver Stampfer M, Theiss S, Amraoui Y, Jiang X, Keller S, Ory D. Niemann-Pick disease type C clinical database: cognitive and coordination deficits are early disease indicators. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 35 doi: 10.1186/750-72-8-35, incorporado neste documento por referência na sua totalidade).
[00312] O perito na técnica apreciaria prontamente que a pontuação SARA, o 9-HPT, o HRQoL e o NPC-cdb são técnicas de análise clínica amplamente utilizadas e padronizadas para determinar a progressão de NPC em indivíduos.
[00313] CGI-I: o CGI-I foi originalmente desenvolvido como uma ferramenta de classificação de pesquisa para avaliar doenças psiquiátricas (ver Busner J, Targum SD. A escala de impressões clínicas globais: aplicando uma ferramenta de pesquisa na prática clínica. Psychiatry (Edgmont). 2007;4:28- 37, incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Ele provê a impressão clínica de melhora (ou piora) da condição de uma pessoa na consulta atual em comparação com a linha de base em uma escala de 7 pontos que varia de 1 (muito melhor) a 7 (muito pior). No presente ensaio, o CGI-I foi realizado após exame clínico e entrevistas com pacientes; o mesmo investigador foi instruído a realizar avaliações CGI-I durante todo o estudo para um determinado paciente.
[00314] SARA: O SARA inclui oito itens que refletem as manifestações neurológicas da ataxia cerebelar e provê uma descrição direta e simples da função motora. A pontuação total dos oito itens varia de 0 (normal) a 40 (não consegue realizar nenhum dos itens do teste). Ver Schmitz-Hubsch T, du Montcel ST, Baliko L, et al. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology. 2006;66:1717-20, incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[00315] 9-HPT: O 9-HPT é uma medida direta e simples da coordenação motora fina, coordenação mão/olho e a capacidade de seguir uma direção simples, medida em segundos para cada mão. O teste não se aplica a crianças menores de 4 anos. Ver Poole JL, Burtner PA, Torres TA, et al. Measuring dexterity in children using the Nine-hole Peg Test. J Hand Ther. 2005; 18: 348-51.
[00316] Proxy EQ-5D-3L Y: A QVRS dos indivíduos no estudo foi medida usando a versão amigável para crianças do questionário proxy EQ5D-3L Y. O questionário foi respondido pelo cuidador do paciente como proxy do indivíduo.
[00317] Quantificação de biomarcadores: Colestano-triol no soro, colesterol não esterificado e níveis de HSP70 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foram medidos conforme descrito em Mengel E, Bembi B, Del Toro M, et al. Clinical disease progression and biomarkers in Niemann–Pick disease type C: a prospective cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2020; 15:328, aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Resultados
[00318] Os 50 indivíduos no estudo foram randomizados (26 mulheres; 24 homens) de 14 locais em nove países. Trinta e quatro pacientes receberam arimoclomol e 16 receberam placebo.
[00319] A proporção de pacientes que completaram 12 meses de tratamento randomizado foi de 79,4% no grupo arimoclomol e 93,8% no grupo placebo. No grupo arimoclomol, as razões para a retirada incluíram eventos adversos (n = 3), retirada de consentimento (n = 1), progressão rápida da doença (cláusula de escape precoce; n = 2), e morte por progressão do NPC (n = 1). No grupo placebo, um paciente retirou-se após um dia devido ao agravamento da epilepsia (considerada parte da progressão da doença).
[00320] As características de linha de base da doença e os dados demográficos dos pacientes são descritos na Tabela 3.
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[00321] Todos os indivíduos tiveram um diagnóstico de NPC com mutações em ambos alelos de NPC1. A maioria dos pacientes (n = 39/50) estavam recebendo miglustato como parte dos cuidados clínicos de rotina. A pontuação NPCCSS média de 5 domínios da linha de base, pontuação NPCCSS de 17 domínios (excluindo domínios auditivos) e pontuações NPCcdb foram maiores no grupo de arimoclomol do que no grupo de placebo (Ver Tabela 3). As características da linha de base do subgrupo estão resumidas na Tabela 4.
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[00322] Três pacientes, todos randomizados para o grupo arimoclomol, tiveram mutações nulas funcionais duplas (Ver Tabela 5).
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[00323] Avaliação de Eficácia: Para o desfecho primário, no mês 12, a alteração média (intervalo de confiança de 95% [CI] ) no pontuação NPCCSS de 5 domínios foi de 0,80 (-0,01, 1,60) para arimoclomol em comparação com 2,14 (1,04, 3,24) para placebo, correspondendo a um efeito do tratamento em favor do arimoclomol de -1,34 (IC 95%: -2,71, 0,02; p = 0,0537; ver A FIG. 1A) e uma redução relativa de 63% na progressão anual da doença. Os dados ao nível do paciente para a mudança na pontuação NPCCSS de 5 domínios são apresentados na FIG. 1E.
[00324] O modelo primário de modelagem multinível para medidas repetidas (MMRM) foi aplicado nos níveis de subgrupos pré-especificados com pacientes suficientes para fundamentar uma análise formal. Nos subgrupos de pacientes ≥4 anos de idade (n = 44; ver A FIG. 1B) e pacientes recebendo concomitantemente miglustato (n = 39; ver FIG. 1C), o tratamento com arimoclomol resulta na progressão lenta de NPC (p <0,05; Ver Tabela 6).
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[00325] Com base nas pontuações NPCCSS de 5 domínios, a proporção de respondentes (estável ou melhorada) foi de 50,0% e 37,5% nos grupos de arimoclomol e placebo, respectivamente (ver Tabela 6). Aos 12 meses, a diferença média na mudança da linha de base no pontuação NPCCSS de 17 domínios (excluindo o domínio de audição) e os pontuaçãos NPC-cdb para os grupos arimoclomol versus placebo foram numericamente a favor do arimoclomol (p = 0,5726 ep = 0,3785, respectivamente; ver Tabela 6). Para a maioria dos pacientes (42/50), os investigadores do estudo completaram as avaliações iniciais do CGI-I retrospectivamente.
[00326] Para determinar se o arimoclomol mostrou eficácia particular dentro de certos subconjuntos dos indivíduos do estudo, análises post hoc adicionais baseadas em ASIS e genótipo foram realizadas. Ao analisar pacientes que tinham uma linha de base ASIS de 0,5-2,0 (n = 21), o aumento do sinal foi observado com uma diferença de tratamento de -2,39 em favor de arimoclomol (ver Tabela 7). Além disso, quando os pacientes que tiveram um genótipo de NPC1 de Nula Funcional/Nula Funcional foram excluídos da análise, houve um sinal dramaticamente melhorado do efeito do tratamento de -1,56 (ver Tabela 7 e FIG. 1D). Assim, esses resultados indicam que o tratamento com arimoclomol é especialmente eficaz em pacientes que não têm um genótipo de NPC1 de Nula Funcional/Nula Funcional ou que têm uma linha de base ASIS de 0,5-2,0.
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[00327] Um aumento no nível de HSP70 foi observado em resposta a 12 meses de tratamento com arimoclomol (n = 11; alteração média [desvio padrão] da linha de base 1778,98 [1835,56] pg/mL; p = 0,001; ver A FIG. 2A). Os níveis de colesterol não esterificado em PBMCs aumentaram desde o início até o mês 12 em pacientes tratados com placebo e arimoclomol. O acúmulo de colesterol não esterificado foi numericamente menor em pacientes tratados com arimoclomol do que em pacientes tratados com placebo (diferença média de tratamento [erro padrão (SE)] -44,44 [25,83] µg/mg de proteína; p = 0,096; ver FIG. 2B). Uma diminuição numérica no nível sérico de colestano-triol foi observada no grupo arimoclomol em relação ao grupo placebo em 12 meses (diferença média de tratamento [SE] -5,50 [4,46] ng/mL; p = 0,225; ver FIG. 2C).
[00328] Avaliação de Segurança: No total, 88,2% (30/34) dos pacientes no grupo arimoclomol e 75,0% (12/16) no grupo placebo tiveram TEAEs. O TEAE mais comum em ambos os grupos de tratamento foi vômito (arimoclomol: 8/34, 23,5%; placebo: 4/16, 25,0%). Infecção do trato respiratório superior e diminuição de peso ocorreram mais frequentemente com arimoclomol versus placebo, enquanto nasofaringite, infecção do trato respiratório e epilepsia foram relatadas com mais frequência com placebo do que com arimoclomol. TEAEs graves ocorreram em 14,7% (5/34) dos pacientes que receberam arimoclomol em comparação com 31,3% (5/16) daqueles que receberam placebo. Todos os TEAEs graves, exceto aqueles que levaram à descontinuação do estudo, foram considerados relacionados ao NPC. Um paciente morreu devido a parada cardiorrespiratória avaliada como relacionada ao NPC e não ao tratamento com arimoclomol. Três pacientes no grupo arimoclomol (8,8%) tiveram quatro TEAEs que levaram à descontinuação do medicamento em estudo. Estes incluíram dois eventos de urticária e um de angioedema (todos classificados como graves e provavelmente relacionados ao produto sob investigação), e um de aumento do nível de creatinina no sangue duas vezes o valor basal do paciente (avaliado como relacionado ao produto sob investigação). Seis pacientes no grupo arimoclomol tiveram um aumento no nível de creatinina sérica mais de 1,5 vezes seus valores de linha de base; para dois desses pacientes (ambos no grupo arimoclomol), os níveis foram mais de duas vezes os valores de linha de base. Para um desses pacientes, o aumento ocorreu durante o tratamento com medicação de resgate; para o outro, a elevação foi relatada como um TEAE e os pacientes interromperam o envolvimento no estudo de acordo com o protocolo. Nenhum dos pacientes tinha quaisquer outras indicações de função renal afetada. Para todos os pacientes, o nível de creatinina começou a aumentar na primeira medição após a exposição ao arimoclomol e atingiu o pico antes do final do ensaio. Não houve mudanças significativas nos sinais vitais, eletrocardiogramas ou outros valores laboratoriais durante o julgamento.
[00329] Sem desejar ser limitado pela teoria, os resultados do ensaio clínico de 12 meses de fase 2/3 controlado por placebo de arimoclomol em NPC descrito acima demonstra que o arimoclomol foi bem tolerado com benefício clinicamente significativo de arimoclomol versus placebo observado nos indivíduos testados. A redução significativa da progressão da doença foi observada em pacientes com mais de quatro anos de idade e naqueles tratados concomitantemente com miglustato. Além disso, o tratamento com arimoclomol demonstrou eficácia aumentada em indivíduos que não tinham um genótipo de NPC1 de Nula Funcional/Nula Funcional (ou seja, indivíduos com um genótipo de NPC1 de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional).
EXTENSÃO DE FASE 2/3 DE ESTUDO DE EXTENSÃO ABERTA NA DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C
[00330] O seguinte exemplo não limitativo descreve dados provisórios de 12 meses e dados de 24 meses de uma extensão aberta (OLE) do estudo de fase 2/3 do arimoclomol, realizado para testar o benefício sustentado do arimoclomol para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC).
[00331] Os resultados da extensão de estudo de extensão aberta de 12 meses do ensaio clínico randomizado de fase 2/3 controlado por placebo (CTORZY-NPC-002) demonstram benefício sustentado do arimoclomol ao longo de um período de dois anos e outras evidências de sua eficácia e perfil de segurança. Quarenta e um pacientes completaram o período de 12 meses parte duplo-cego do ensaio CT-ORZY-NPC-002 e continuou na extensão aberta, onde todos os pacientes receberam tratamento com arimoclomol. Os pacientes que mudaram do tratamento com placebo para arimoclomol experimentaram redução semelhante da progressão da doença, conforme observado anteriormente naqueles pacientes randomizados para tratamento com arimoclomol no ensaio controlado com placebo, medido pelo NPCCSS de 5 domínios (progressão de 0,23 na extensão de estudo de extensão aberta vs.. progressão de 2,0 no ensaio controlado com placebo).
[00332] Os pacientes que receberam arimoclomol por um total de dois anos mostraram maior progressão na extensão aberta em comparação com a parte controlada por placebo. Isso se deveu principalmente a pacientes com menos de 4 anos com curso agressivo contínuo da doença. Nos subgrupos predefinidos de pacientes com 4 anos ou mais e pacientes recebendo miglustato como parte de seus cuidados clínicos de rotina, o início precoce do tratamento com arimoclomol resultou em maior benefício do que o início tardio do tratamento, indicando que o curso da doença foi modificado pelo tratamento. Arimoclomol foi seguro e bem tolerado ao longo de 24 meses.
[00333] O seguinte exemplo não limitativo descreve dados provisórios de 24 meses e dados de 36 meses (M36) de uma extensão aberta (OLE) do estudo de fase 2/3 de arimoclomol, realizado para testar o benefício sustentado de arimoclomol para o tratamento de Doença de Niemann-Pick tipo C (NPC).
[00334] Todos os pacientes de OLE que receberam arimoclomol; cuidados clínicos de rotina, incluindo miglustato, foram mantidos. O ponto final primário foi a mudança na gravidade da doença com base nas pontuações da escala de gravidade clínica de NPC de 5 domínios (5DNPCCSS) desde o início até os meses 18, 24, 30 e 36. Os subgrupos incluíram participantes com idade ≥4 anos, tratados com miglustato e sem mutações nulas funcionais duplas.
[00335] Quarenta e um participantes entraram no OLE (arimoclomol, n = 26; placebo, n = 15); 33 completaram M36. Em M36, o benefício sustentado de arimoclomol foi observado no 5D-NPCCSS, com uma alteração média (SD) da linha de base de 3,5 (5,6) para o grupo arimoclomolarimoclomol (tratamento com arimoclomol de 3 anos; DB e OLE) e 0,9 (2,1) para o grupo placebo-arimoclomol (tratamento com arimoclomol por 2 anos; apenas OLE). Em comparação, a progressão do NPC com apenas o tratamento padrão foi de 5,2 (SE: 1,41) após 3 anos e 3,5 (0,94) após 2 anos, conforme estimado por extrapolação dos dados observacionais NPC-001 e do placebo NPC-002. Um benefício consistente do tratamento sustentado com arimoclomol foi observado em todos os subgrupos em M36. As incidências de eventos adversos em M12-24 (87,8%) e M24-36 (85,3%) foram semelhantes à fase DB (88,2%).
[00336] Arimoclomol proveu efeito de tratamento sustentado por 36 meses; foi bem tolerado, com um perfil de segurança consistente.
EQUIVALENTES
[00337] Os detalhes de uma ou mais modalidades da descrição são apresentados na descrição anexa acima. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser utilizados na prática ou teste da presente descrição, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Outras características, objetos e vantagens da descrição serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares incluem referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. A menos que definidos de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que compreendido geralmente por alguém versado na técnica a qual esta descrição pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas por referência.
[00338] A descrição anterior foi apresentada apenas para fins de ilustração e não se destina a limitar a descrição à forma precisa descrita, mas pelas reivindicações anexas a este documento.

Claims (84)

  1. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
  2. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo tem um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
  3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não tem um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
  4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um genótipo de NPC heterozigoto composto.
  5. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com um composto, o composto sendo arimoclomol, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
    • i) Missense/Missense;
    • ii) Missense/Nula Funcional; ou
    • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
    b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
  6. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
    • i) Missense/Missense;
    • ii) Missense/Nula Funcional; ou
    • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
    b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou prever que o indivíduo terá menos probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
  7. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC), que provavelmente responde ao tratamento com arimoclomol, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
    • i) Missense/Missense;
    • ii) Missense/Nula Funcional; ou
    • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
    b) identificar o indivíduo como sendo provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com arimoclomol quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
  8. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que provavelmente responde ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
    • i) Missense/Missense;
    • ii) Missense/Nula Funcional; ou
    • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
    b) identificar o indivíduo como tendo probabilidade de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional ou identificar o indivíduo como menos provável de responder ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Nula Funcional/Nula Funcional.
  9. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
    • i) Missense/Missense;
    • ii) Missense/Nula Funcional; ou
    • iii) Nula Funcional/Nula Funcional;
    e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
  10. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    a) determinar se o indivíduo tem um genótipo de NPC de:
    • i) Missense/Missense;
    • ii) Missense/Nula Funcional; ou
    • iii) Nula Funcional/Nula Funcional; e
    b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando for determinado que o indivíduo tenha um genótipo de NPC de Missense/Missense ou Missense/Nula Funcional.
  11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o genótipo de NPC é um genótipo de NPC1.
  12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o genótipo de NPC é um genótipo de NPC2.
  13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 12, caracterizado pelo fato de que a determinação de um genótipo de NPC compreende o sequenciamento do ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo.
  14. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
  15. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo, em que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em pelo menos um dos dois alelos em um gene de NPC.
  16. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com um composto, o composto sendo arimoclomol, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
    • b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
  17. Método para previsão da capacidade de resposta de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
    • b) prever que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
  18. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que responderá ao tratamento com arimoclomol, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
    • b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com arimoclomol quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
  19. Método para identificação de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) que responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e;
    • b) identificar que o indivíduo responderá ao tratamento com uma combinação de arimoclomol e miglustato quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
  20. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
    • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada
  21. Método para tratamento ou prevenção da doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
    • a) determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC; e
    • b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de arimoclomol e uma quantidade terapeuticamente eficaz de miglustato ao indivíduo quando a presença de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo de um gene de NPC for determinada.
  22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em cada um dos dois alelos do gene de NPC.
  23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é identificado como tendo pelo menos uma mutação missense em um alelo do gene de NPC e uma mutação nula funcional no outro alelo do gene de NPC.
  24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é identificado como tendo uma mutação nula funcional em no máximo um alelo dos dois alelos do gene de NPC.
  25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é identificado como sendo um heterozigoto composto para o gene de NPC.
  26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 25, caracterizado pelo fato de que o gene de NPC é NPC1.
  27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 25, caracterizado pelo fato de que o gene de NPC é NPC2.
  28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que determinar a presença ou ausência de pelo menos uma mutação missense em pelo menos um alelo do gene de NPC compreende o sequenciamento de ácido nucleico isolado de uma amostra biológica do indivíduo.
  29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que uma mutação nula funcional é uma mutação que resulta em uma proteína de NPC truncada e defeituosa sendo produzida a partir do alelo que tem a mutação nula funcional.
  30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que uma mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura, uma mutação de excisão aberrante ou uma mutação de códon de parada prematura.
  31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação nula funcional é uma mutação por mudança da matriz de leitura, e em que a mutação por mudança da matriz de leitura é selecionada a partir de Q991fs, D508fs, H641fs, A1108fs, L1204fs, Q119fs, P733fs, L773fs, K822fs, I962fs, A1192fs e L1248fs.
  32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação nula funcional é Q991fs.
  33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a mutação nula funcional é uma mutação de excisão aberrante, e em que a mutação de excisão aberrante é selecionada a partir de R518Q/sp, V20sp, G319sp, F1199sp1 e F1199sp2
  34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a mutação nula funcional é uma mutação de códon de parada prematura, em que a mutação de códon de parada prematura é selecionada a partir de R116*, L860*, R934* e E1188*.
  35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação missense resulta em uma única alteração de aminoácido.
  36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação missense resulta em uma substituição, uma deleção, uma inserção, uma duplicação ou qualquer combinação das mesmas.
  37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação missense é selecionada a partir de I1061T, P1007A, S940L, R1186H, G886V, R978C, P1007L, L472P, R518W, G910S, A927V, S954L, G992W, S1004P, T1036S, S1004P, T1036S, V1165M, N222S, G248V, S357L, R404W, E451K, Y677N, E718D, S734I, G765V, H897Q, A926V, N968S, P981L, M1001V, P1007R, H1016L, T1036A, A1054T, R1059Q, V1078I, F1079L, F1087L, V1141G, M1142T, A1151T, V1155G e T1205K.
  38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a mutação missense é selecionada a partir de I1061T, P1007A, M1142T, N1156S, R1186H, S734I, S940L e S954L.
  39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a mutação missense é selecionada a partir de I1061T e P1007A.
  40. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a mutação missense é selecionada a partir de R978C e N222S.
  41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação missense é selecionada a partir de G886V, Y677N, E718D, G765V, H897Q, V1078I, V1155G.
  42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação nula funcional é selecionada a partir de D508fs, L773fs, K822fs, I962fs, F1199sp1, F1199sp2.
  43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação nula funcional é selecionada a partir de D508fs, L773fs, K822fs, I962fs.
  44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado a partir do grupo que consiste em G886V/R978C, Y677N/R1059Q, E718D/P1007L, G765V/P1007A, A1054T/H897Q, P733fs/V1078I, T1036A/V1155G, D508fs/I1061T, G248V/L773fs, S734I/K822fs, I1061T/I962fs, V1165M/F1199sp1 e N1156S/F1199sp2.
  45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado a partir do grupo que consiste em G886V/R978C, Y677N/R1059Q, E718D/P1007L, G765V/P1007A, A1054T/H897Q, P733fs/V1078I, T1036A/V1155G, D508fs/I1061T, G248V/L773fs, S734I/K822fs e I1061T/I962fs.
  46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a mutação missense é uma mutação missense do tipo ER.
  47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a mutação missense do tipo ER resulta na produção de uma proteína de NPC que é mal enovelada, retida no retículo endoplasmático (ER) e subsequentemente direcionada para degradação
  48. Método de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizado pelo fato de que a mutação missense do tipo ER é selecionada a partir do grupo que consiste em I1061T, M1142T, N1156S e R1186H.
  49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um genótipo de NPC1 selecionado a partir do grupo que consiste em I1061T/E1188*, I1061T/A1151T, I1061T/Q119fs, I1061T/I962fs, T1036M/I1061T, I1061T/V1141G, N968S/R1186H, N1156S/F1199sp2, Q991fs/I1061T, H1016L/I1061T, I1061T/A1192fs, I1061T/N1156S, R1186H/R1186H, P1007A/R1186H e I1061T/D508fs. 26.
  50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de dois anos.
  51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado por cerca de dois anos ou mais.
  52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado por mais de dois anos.
  53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de três anos.
  54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado por cerca de três anos ou mais.
  55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado por mais de três anos.
  56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o método compreende o início precoce do tratamento com arimoclomol.
  57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o curso da doença é modificado.
  58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem cerca de quatro anos ou mais.
  59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dita administração provê benefício sustentado de arimoclomol ao longo de um período de dois anos, em que o benefício sustentado é distinguido pelo indivíduo exibindo um aumento de pontuação NPCCSS de 5 domínios de não mais que 1 durante o período de dois anos.
  60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o citrato de arimoclomol é administrado de cerca de 100 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia.
  61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 100 mg/dia, cerca de 125 mg/dia, cerca de 150 mg/dia, cerca de 175 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 225 mg/dia, cerca de 250 mg/dia, cerca de 275 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 325 mg/dia, cerca de 350 mg/dia, cerca de 375 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 425 mg/dia, cerca de 450 mg/dia, cerca de 475 mg/dia, cerca de 500 mg/dia, cerca de 525 mg/dia, cerca de 550 mg/dia, cerca de 575 mg/dia, cerca de 600 mg/dia, cerca de 625 mg/dia, cerca de 650 mg/dia, cerca de 675 mg/dia ou cerca de 700 mg/dia.
  62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 150 mg/dia, cerca de 225 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 450 mg/dia ou cerca de 600 mg/dia.
  63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg.
  64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o citrato de arimoclomol é administrado em cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg.
  65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou cinco vezes ao dia.
  66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado três vezes ao dia.
  67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias por semana.
  68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado em uma dosagem ajustada pelo peso corporal do paciente.
  69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 8 kg a cerca de 15 kg e o arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 50 mg t.i.d. (cerca de 150 mg/dia).
  70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 15 kg a cerca de 22 kg e o arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 75 mg t.i.d. (225 mg/dia).
  71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 22 kg a cerca de 38 kg e o arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 100 mg t.i.d. (cerca de 300 mg/dia).
  72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um peso corporal de cerca de 38 kg a cerca de 55 kg e o arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 150 mg t.i.d. (cerca de 450 mg/dia).
  73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um peso corporal superior a cerca de 55 kg e o arimoclomol é administrado a uma dose de cerca de 200 mg t.i.d. (cerca de 600 mg/dia).
  74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado por via oral.
  75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de colesterol não esterificado em células mononucleares do sangue periférico.
  76. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração de arimoclomol reduz o acúmulo de níveis séricos de colestano-triol.
  77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
  78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
  79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, 6, 8, 10 a 13, 15, 17, 19 e 21 a 75, caracterizado pelo fato de que arimoclomol e miglustato são administrados em proximidade temporal.
  80. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 5, 6, 8, 10-13, 15, 17, 19 e 21 a 75, caracterizado pelo fato de que o miglustato é administrado antes do arimoclomol.
  81. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, 6, 8, 10 a 13, 15, 17, 19 e 21 a 75, caracterizado pelo fato de que o arimoclomol é administrado antes do miglustato.
  82. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, 6, 8, 10 a 13, 15, 17, 19 e 21 a 75, caracterizado pelo fato de que arimoclomol e miglustato são administrados simultaneamente ou sequencialmente.
  83. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, 6, 8, 10 a 13, 15, 17, 19 e 21 a 75, caracterizado pelo fato de que o miglustato é administrado pelo menos um ano antes.
  84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que arimoclomol é o sal citrato.
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