KR20200008670A - 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200008670A
KR20200008670A KR1020207001534A KR20207001534A KR20200008670A KR 20200008670 A KR20200008670 A KR 20200008670A KR 1020207001534 A KR1020207001534 A KR 1020207001534A KR 20207001534 A KR20207001534 A KR 20207001534A KR 20200008670 A KR20200008670 A KR 20200008670A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cardiotoxic
solvates
therapeutic treatment
salts
sunitinib
Prior art date
Application number
KR1020207001534A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102432210B1 (ko
Inventor
애니 부샤르
Original Assignee
사인패스 파마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사인패스 파마 인코포레이티드 filed Critical 사인패스 파마 인코포레이티드
Priority to KR1020227027509A priority Critical patent/KR102561758B1/ko
Publication of KR20200008670A publication Critical patent/KR20200008670A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102432210B1 publication Critical patent/KR102432210B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5014—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Mycology (AREA)

Abstract

본 발명은 치료적 치료로부터의 심장보호를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및 대상체의 심장에 유효량의, 심장보호성인 인지질 또는 그의 유도체를 전달하여 대상체에게의 심장독성 화학요법 치료의 실시와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 수축기 박출률 손상을 유발하는 심장독성 화학요법제를 받고 있는 대상체에서 심장독성 치료적 치료와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 포함한다.

Description

심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법
본 발명은 일반적으로 심장독성 분야, 및 더욱 특히, 심장독성 제약 제제를 이용하는 치료로부터 생존을 개선시키는 것을 비롯한, 심장독성을 감소시키거나, 또는 제거하기 위한, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜글리세롤을 함유하는 화합물을 비롯한, 인지질 및 인지질 유도체를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 범주를 제한하지 않으면서, 본 발명의 배경은 심장독성 제약 제제와 관련하여 기술된다.
각종 질환 치료용으로 디자인된 제약 제제가 다수가 존재하며, 이는 환자의 심장에 유해한 영향을 미치는 것으로 공지되어 있거나, 또는 그러할 것으로 의심됨에도 불구하고, 일반적으로 처방되고 있다. QT 연장, 심실상성 빈맥(supraventricular tachycardias: SVT), 및 심방 세동(atrial fibrillation: AF)을 포함하는 심장 부정맥 이외에도, 심근병증(cardiomyopathy), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 및 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy: LVH)를 포함하는, 다수의 다른 심장 독성이 발생할 수 있다.
상기 제약 제제의 심장독성은 각종 악성종양에 대해 치료받고 있는 환자를 이환시킬 수 있는 심각한 합병증을 일으킬 수 있다. 상기 독성의 중증도는 다수의 인자, 예컨대, 즉각 용량 및 누적 용량, 투여 방법, 임의의 기저 심장 병태 존재, 및 특정 환자에 고유한 다양한 선천적 또는 후천적 심장 위험 인자에 의존한다. 추가로, 독성은 다른 제약 제제를 이용하는 현행 또는 이전 치료에 의해 영향을 받을 수 있다. 심장독성 효과는 약물 투여 동안 즉시 발생할 수 있거나, 또는 환자가 치료를 받은 후 수개월 또는 수년이 경과할 때까지 그 소견을 보이지 않을 수도 있다.
고용량 화학요법은 여전히 공격성 악성종양에 대한 최선의 요법이다. 수많은 임상 연구를 통해 상기 화학요법이 환자 생존을 유의적으로 연장시킬 수 있다는 것이 입증되었지만; 그의 용도 및 효능은 심각한 부작용, 특히 심장독성에 의해 제한된다. 중기 내지 후기 심장 독성에서, 심부전은 화학요법 종료 후 수년이 경과한 후에 출현할 수 있다. 화학요법제를 이용하는 치료는 심장막 섬유증(pericardial fibrosis) 및 심내막심근 섬유증(endomyocardial fibrosis), 심부전, 심근염, 또는 심막염을 유발하는 것으로 알려져 있다. 화학요법은 또한 출혈성 심근 괴사 및 심근병증과 연관이 있다.
추가로, 항신생물성 모노클로날 항체 또한 심장독성과 연관이 있다. 주입 관련 심장독성 효과, 예컨대, 좌심실 기능장애, 울혈성 심부전, 및 다른 심장 기능장애가 발생할 수 있다. 환자가 기존 심장 질환이 있거나, 고령이거나, 선행 심장독성 요법을 받았거나, 또는 흉부에 방사선 치료를 받았다면, 상기 합병증의 위험은 증가된다.
티로신 키나제 억제제 (TKI)는 널리 공지된 심장독성 효과를 갖고 있다. 안트라사이클린, 트라스투주맙, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙, 닐로티닙, 수니티닙, 소라페닙 및 라파티닙 모두 다양한 기계적 및 전기적 기능장애와 연관이 있다. TKI와 연관이 있는 독성 효과 중에는 QT 연장, 급성 심장사 (둘 모두 율동성 기능장애로 간주) 뿐만 아니라, 수축성 문제, 예컨대, 좌심실 박출률 (LVEF) 감소, 울혈성 심부전 (CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 및 심근 경색 (MI)가 있다. 예컨대, 티로신 키나제 억제제와 같은 약물의 치료적 잠재능을 고려하여, 암 치료의 심장독성을 완화시키고자 시도하기 위해 다양한 전략법이 사용되어 왔다. 심장 독성을 예방하는 1차 방법은 심장독성 약물의 용량을 제한하는 것이다. 약물 투여 방법이 심장 독성의 위험에 영향을 줄 수 있다는 것을 입증하는 일부 증거 또한 존재한다. 심장 독성 작용제의 빠른 투여는 높은 혈액 수준을 일으키고, 이는 장기간 동안에 걸쳐 제공된 동일한 양의 약물보다 더 많은 심장 손상을 유발할 수 있다. 큰 용량의 약물을 더욱 장기간의 간격을 두고 제공하는 것과 비교하였을 때, 더 소량의 약물을 더욱 빈번하게 제공하는 것 또한 독성을 감소시킬 수 있다.
특정 화학요법제로부터 유발되는 심장 독성의 위험은 상기 약물을 리포솜에 캡슐화시킴으로써 감소되었다. 예를 들어, 연구에서는 통상의 독소루비신보다 리포솜 독소루비신 제제의 경우에 심장독성이 상당히 더 낮은 것으로 나타난다.
덱스라족산은 독소루비신에 의해 유발된 심장 손상을 예방하거나, 또는 그의 중증도를 감소시키는 것으로 나타난 아미노폴리카르복실산이다. 덱스라족산은 산소 자유 라디칼의 형성을 차단함으로써 심장 근육을 보호하는 것으로 간주된다. 방사선 및 화학요법 약물이 세포를 손상시키는 방식 중 하나는 자유 라디칼을 형성함으로써 이루어진다. 자유 라디칼은 예컨대, 에너지를 위해 연료를 연소하는 것과 같은, 산소를 포함하는 다수의 일반적인 세포 프로세스 동안 형성되는 불안정한 분자이다. 또한, 담배 연기, 방사선 및 화학요법 약물과 같이, 환경 중의 요소에의 노출로부터도 형성된다.
따라서, 약물 또는 치료의 심장독성 효과, 예컨대, 화학요법 및/또는 화학요법 이후의 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법이 여전히 요구되고 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심장독성 치료제 또는 치료적 치료로부터의 심장보호를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및 대상체의 심장에 유효량의, 심장보호성인 하나 이상의 인지질을 전달하여 대상체에게의 심장독성 치료적 치료의 실시와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 수축기 박출률 손상을 유발하는 심장독성 화학요법제를 받고 있는 대상체에서 심장독성 치료적 치료와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 화학요법이다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 치료 후 심장독성을 예방한다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장독성 치료적 치료 이전, 그 동안, 또는 그 이후 중 적어도 하나의 시점에 제공된다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심혈관 질환에 대한 현행 환자 케어 패러다임과 조합하여 전달되는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 측면에서, 현행 환자 케어 패러다임은 안트라사이클린, 독소루비신, 다사티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 또는 트라스투주맙 중 적어도 하나를 이용하는 치료로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장독성 치료적 치료의 실시와 동시에 전달되는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심부전, 출혈성 심근 괴사, 심근병증, 심근염, 좌심실 박출률 (LVEF) 감소, 울혈성 심부전 (CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 심근 경색, 또는 심막염 중 적어도 하나를 억제시키는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 수니티닙 및 독소루비신을 이용하는 화학요법이다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG)을 포함하는 포스파티딜글리세롤 함유 화합물이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 티로신 키나제 억제제를 이용하는 것이다. 또 다른 측면에서, 티로신 키나제 억제제는 카네르티닙 (CI 1033), 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 레플루노미드 (SU101), 라파티닙, 세막시닙 (SU5416), 소라페닙 (BAY 43-9006), 수니티닙, 바탈라닙 (PTK787/ZK222584), 반데타닙; ZD6474), 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 감소 또는 완화되는 심장독성은 좌심실 박출률 감소, 박출 속도, 만성 심부전, 또는 울혈성 심부전 중 적어도 하나이다. 또 다른 측면에서, 인지질은 심장독성 치료제를 캡슐화하지 않는다. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00002
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00003
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00004
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00005
, 그의 염 또는 용매화물; 또는
Figure pct00006
, 그의 염 또는 용매화물. 한 측면에서, 접합체의 염은 아세테이트, L-아스파르테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, D-캄실레이트, L-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로클로라이드/클로라이드, D-락테이트, L-락테이트, D,L-락테이트, D,L-말레이트, L-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, D,L-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, D-글루쿠로네이트, 히벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세투레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 히드록시벤조에이트, 히푸레이트, 페닐프로피오네이트, 아이오다이드, 시나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트 및 운데실레네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄, 트로메타민, 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 화합물은 단위 용량당 약 1 mg 내지 약 200 mg인 단위 용량당의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 화합물은 경구, 설하, 좌제, 경막내, 장, 비경구, 정맥내, 복강내, 피부, 피하, 국소, 폐, 직장, 질 또는 근육내 투여용으로 제제화된다. 또 다른 측면에서, 경구 투여용으로 제제화된 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 분제, 트로키, 로젠지, 슬러리, 액상 액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르 또는 경구용 박층 필름 (OTF)이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 고체 형태, 용액, 현탁액, 또는 연질 겔 형태이다. 또 다른 측면에서, 고체 형태는 하나 이상의 부형제, 결합제, 부착방지제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 향미제, 염료, 착색제, 유동화제, 활택제, 보존제, 흡착제, 감미제, 그의 유도체, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 결합제 는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 제약 글레이즈, 검, 및 밀크 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 조성물은 부작용으로서 심장병증을 유도하는 하나 이상의 작용제를 추가로 포함하고, 여기서, 화합물은 심장병증을 감소시키거나, 또는 제거한다. 또 다른 측면에서, 부작용으로서 심장병증을 유도하는 하나 이상의 작용제는 알부테롤, 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 쿠르쿠민, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 암페타민, 디히드로아르테미시닌 및 피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린, 아드레날린, 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드, 프루세미드, 갈란타민, 가티플록사신, 게미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 히드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민, 멜리프라민, 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤, 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메스암페타민, 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린, 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 쿠에티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살부타몰, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈 중 적어도 하나로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심장독성 화학요법 치료로부터의 심장보호를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및 대상체의 심장에 유효량의, 심장보호성인 포스파티딜글리세롤을 전달하여 대상체에게의 심장독성 화학요법 치료의 실시와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 수축기 박출률 손상을 유발하는 심장독성 화학요법제를 받고 있는 대상체에서 심장독성 화학요법 치료와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 심혈관 질환에 대한 현행 환자 케어 패러다임과 조합하여 전달된다. 또 다른 측면에서, 현행 환자 케어 패러다임은 안트라사이클린, 독소루비신, 다사티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 또는 트라스투주맙 중 적어도 하나를 이용하는 치료로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장독성 치료적 치료 종료 후의 심장독성을 예방한다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장독성 치료적 치료 이전, 그 동안, 또는 그 이후 중 적어도 하나의 시점에 제공된다. 또 다른 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 심장독성 화학요법제 투여와 동시에 전달된다. 또 다른 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 심장막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심부전, 출혈성 심근 괴사, 심근병증, 심근염, 좌심실 박출률 (LVEF) 감소, 울혈성 심부전 (CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 심근 경색, 또는 심막염 중 적어도 하나를 억제시킨다. 또 다른 측면에서, 심장독성 화학요법 치료는 수니티닙 및 독소루비신을 이용하는 화학요법이다. 또 다른 측면에서, 포스파티딜글리세롤 함유 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG)을 포함한다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료제는 티로신 키나제 억제제이다. 또 다른 측면에서, 티로신 키나제 억제제는 카네르티닙 (CI 1033), 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 레플루노미드 (SU101), 라파티닙, 세막시닙 (SU5416), 소라페닙 (BAY 43-9006), 수니티닙, 바탈라닙 (PTK787/ZK222584), 반데타닙; ZD6474), 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 심장독성 화학요법 치료는 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 화학요법제는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 감소 또는 완화되는 심장독성은 좌심실 박출률 감소, 박출 속도, 만성 심부전, 또는 울혈성 심부전 중 적어도 하나이다. 또 다른 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 심장독성 화학요법제를 캡슐화하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 치료 유효량의 작용제로서, 여기서, 작용제는 또한 심장독성을 띠는 것인 작용제; 및 대상체에게의 심장독성 치료적 치료의 실시와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 치료 유효량의 인지질을 포함하는 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 화학요법이다. 또 다른 측면에서, 인지질은 심혈관 질환에 대한 현행 환자 케어 패러다임과 조합하여 전달되는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장독성 치료적 치료 종료 후의 심장독성을 예방한다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인지질은 심장독성 치료적 치료 이전, 그 동안, 또는 그 이후 중 적어도 하나의 시점에 제공된다. 또 다른 측면에서, 작용제는 안트라사이클린, 독소루비신, 다사티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 또는 트라스투주맙 중 적어도 하나이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제이다. 또 다른 측면에서, 인지질은 심장독성 치료적 치료의 실시와 동시에 전달되는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 측면에서, 인지질은 심장막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심부전, 출혈성 심근 괴사, 심근병증, 심근염, 좌심실 박출률 (LVEF) 감소, 울혈성 심부전 (CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 심근 경색, 또는 심막염 중 적어도 하나를 억제시키는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 수니티닙 및 독소루비신을 이용하는 화학요법이다. 또 다른 측면에서, 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG)을 포함하는 포스파티딜글리세롤 함유 화합물이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 티로신 키나제 억제제를 이용하는 것이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 카네르티닙 (CI 1033), 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 레플루노미드 (SU101), 라파티닙, 세막시닙 (SU5416), 소라페닙 (BAY 43-9006), 수니티닙, 바탈라닙 (PTK787/ZK222584), 반데타닙; ZD6474), 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 티로신 키나제 억제제이다. 또 다른 측면에서, 치료적 치료는 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제이다. 또 다른 측면에서, 심장독성 치료적 치료는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 감소 또는 완화되는 심장독성은 좌심실 박출률 감소, 박출 속도, 만성 심부전, 또는 울혈성 심부전 중 적어도 하나이다. 또 다른 측면에서, 인지질은 심장독성 치료제를 캡슐화하지 않는 포스파티딜글리세롤이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학요법제 또는 치료의 심장독성 효과로부터의 심장보호를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및 대상체의 심장에 유효량의, 심장보호성인 하나 이상의 인지질을 전달하여 심장독성인 화학요법제와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 화학요법제 후의 심장독성을 예방하거나, 또는 감소시키는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 환자 세트로부터 심장독성을 측정하는 단계; (b) 제1 서브세트의 환자에게 후보 약물을 투여하고, 제2 서브세트의 환자에게 위약을 투여하는 단계; (c) 후보 약물 또는 위약 투여 후 단계 (a)를 반복하는 단계; 및 (d) 후보 약물이 치료제에 의해 유발된 심장독성을 제2 서브세트의 환자에서 발생한 임의의 감소와 비교하여 통계학상 유의적으로 감소시켰는지 여부를 측정하는 단계로서, 여기서, 통계학상 유의적인 감소는 후보 약물이 상기 질환 상태를 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내는 것인 단계를 포함하는, 치료제에 의해 유발된 심장독성을 치료하는 데 유용한 것으로 간주되는 후보 약물을 평가하는 방법을 포함한다.
본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 완전한 이해를 위해, 이제 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명을 참조하며, 여기서:
도 1은 본 발명이 수니티닙 투여로부터 발생되는 QT 연장을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 1에서, QT 간격은 피부 표면 전극을 사용하여 명시된 간격으로 측정하였다. QT 간격을 바제트 공식(Bazett's formula)에 따라 보정하였고, * 표시는 수니티닙-단독 (좌측) 동물 및 수니티닙 + 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG) (우측) 동물 사이의 통계학상 유의적인 차이를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명이 수니티닙 투여로부터 발생되는 평균 동맥 혈압 증가를 막는다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명이 수니티닙 치료를 받은 동물에서 좌심실 비대를 제한한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 수니티닙 및 본 발명을 이용하는 공동 치료가 조기 심부전과 연관된 좌심실 확장을 제한한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 5a 및 5b는 본 발명이 수니티닙 치료와 연관된 LV 박출 속도 감소를 제한한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명이 수니티닙에 의해 유도된 수축기말 좌심실 압력 감소를 막는다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 7은 본 발명이 수니티닙 투여와 연관된 좌심실 분획 단축률 상실을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8은 본 발명을 이용하는 치료가 수니티닙을 이용하는 치료 지속 기간 동안 동물에서 관찰되는 체중 손실을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 9는 수니티닙 및 본 발명의 공동 투여로부터 발생되는 결과가 수준을 유의적으로 더 낮은 수준을 가져온다는 것을 보여주는 그래프이다.
본 발명의 다양한 실시양태의 제조 및 사용이 하기에서 상세히 논의되지만, 본 발명은 매우 다양한 구체적인 맥락에서 구현될 수 있는 많은 적용가능한 발명 개념들을 제공한다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 논의된 구체적 실시양태는 본 발명을 제조하고, 사용하기 위한 구체적인 방법을 단지 예시하는 것이며, 본 발명의 범주의 한계를 정하는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의되어 있다. 본원에서 정의된 용어는 본 발명과 관련된 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. "하나"("a," "an") 및 "그"라는 용어는 단수의 실체만을 지칭하고자 하는 것이 아니라, 예시를 위해 그의 구체적 예가 사용될 수 있는 일반적인 부류를 포함한다. 본원에서의 전문 용어는 본 발명의 구체적 실시양태를 기재하기 위해 사용되나, 청구범위에서 개요를 서술한 것을 제외하고는 그의 사용이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 비대, 확장, 방실 차단 (AV 차단), 및 다른 심장병증을 비롯한, 약물 유도성 심장독성을 억제시키는 지질로서, 상기 지질은 예컨대, 경구적, 비경구적 (정맥내 또는 피하) 투여에 의해 심장독성 약물 이전에 제공될 수 있거나, 지질은 심장독성의 위험을 보이는 것으로 공지된 치료제 이전에, 그와 동시에, 또는 순차적으로 공 리포솜(empty liposome)으로서 제공될 수 있는 것인 지질을 제공하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "지질"은 지질들, 예를 들어, 인지질, 그와 함께 임의적으로 추가로는 스테롤, 특히, 콜레스테롤을 지칭한다. 지질은 단독으로 또는 다른 지질과 함께 제공될 수 있고, 포화 및 불포화, 분지형 또는 비분지형일 수 있고, 지질 트리-글리세롤 분자의 형태일 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 인지질의 비제한적인 예로는 예컨대, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린 (DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤) (리소PG), 1-미리스토일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤) (리소PG), 1-미리스토일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린 (리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 비제한적 예시적인 지질로는 예컨대, 지질, 리포솜, 또는 리소 형태의 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 카르디오리핀, 포스파티딜이노시톨 또는 그의 전구체를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 지질의 비제한적인 예로는 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린을 포함한다. 비대칭 포스파티딜콜린은 1-아실, 2-아실-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 지칭되며, 여기서, 아실 기는 서로 상이한 것이다. 대칭 포스파티딜콜린은 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 지칭된다. 본원에서 사용되는 바, "PC"라는 약어는 포스파티딜콜린을 지칭한다. 포스파티딜콜린 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린은 본원에서 "DMPC"로 약칭된다. 포스파티딜콜린 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린은 본원에서 "DOPC"로 약칭된다. 포스파티딜콜린 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린은 본원에서 "DPPC"로 약칭된다. 이들 단쇄 또는 장쇄 지방산의 단일 지방산 쇄 버전은 글리세릴 백본에 오직 단일 지방산 쇄만이 부착되어 있는 경우에 "리소" 형태로서 지칭된다. 본 발명의 가인던스에 따라, 과도한 실험 없이도 본원에서 교시된 바와 같은 청구된 기능을 갖는 다른 지질을 확인할 수 있다.
한 실시양태에서, 리소포스파티딜글리세롤은 하기 기본 구조를 갖는다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1 또는 R2는 임의의 짝수 또는 홀수 쇄 지방산일 수 있고, R3은 H, 아실, 알킬, 아릴, 아미노산, 알켄, 알킨일 수 있고, 여기서, 단쇄 지방산은 5개 이하의 탄소이고, 중쇄는 6 내지 12개의 탄소이고, 장쇄는 13-21개의 탄소이며, 매우 긴 장쇄 지방산은 22개 초과의 탄소이며, 짝수 및 홀수 쇄 지방산, 둘 모두를 포함한다. 한 예에서, 지방산은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55개 또는 그 초과의 지방산으로, 이는 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 포스파티딜글리세롤은 하기 기본 구조를 갖는다:
Figure pct00008
여기서, 상기 화합물은 히드록실 기 중 하나 이상의 것에 부착된 아세틸 모이어티를 포함한다.
"리포솜"이라는 용어는 캡슐로서, 그의 벽 또는 막이 지질, 특히, 인지질, 그와 함께 임의적으로 추가로는 스테롤, 특히, 콜레스테롤로 형성되어 있는 것인 캡슐을 지칭한다. 한 구체적인 비-제한적인 예에서, 리포솜은 공 리포솜이고, 단일 유형의 인지질 또는 인지질의 조합으로부터 제제화될 수 있다. 공 리포솜은 하나 이상의 표면 변형, 예컨대, 단백질, 탄수화물, 당지질, 또는 당단백질, 및 심지어, 핵산, 예컨대, 압타머, 티오-변형된 핵산, 단백질 핵산 모방체, 단백질 모방체, 스텔스화제(stealthing agent) 등을 추가로 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 공 리포솜의 비제한적인 예로는 예컨대, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린 (DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤) (리소PG), 및 1-미리스토일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤) (리소PG)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 리포솜은 예컨대, 리소PG, 미리스토일 모노글리세리드, 및 미리스트산을 포함하는 리포솜 또는 리포솜 전구체이다. 한 구체적인, 비-제한적인 예에서, 조성물은 또한 리포솜 중에 또는 그 둘레에 활성제를 포함하고, 조성물은 인지질 대 활성제의 비가 3:1, 1:1, 0.3:1, 및 0.1:1이다.
한 실시양태에서, 지질은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00009
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00010
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00011
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00012
, 그의 염 또는 용매화물;
Figure pct00013
, 그의 염 또는 용매화물; 또는
Figure pct00014
, 그의 염 또는 용매화물.
본원에서 사용되는 바, "생체내"라는 용어는 신체 내부에 있다는 것을 지칭한다. 본 출원에서 사용되는 바, "시험관내"라는 용어는 작업이 비-살아있는 시스템에서 수행된다는 것을 나타내는 것으로 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는 바, "치료"란, 특히, 질환 또는 장애의 증상을 보이는 환자에서 본원에서 언급된 병태를 치료하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 임의 투여를 지칭하고, (i) 환자의 병적 이상 또는 종합적 증상을 경험하거나, 또는 그를 보인 동물에서 질환을 억제시키는 것 (즉, 병적 이상 및/또는 종합적 증상의 추가 발생을 정지시키는 것); 또는 (ii) 환자의 병적 이상 또는 종합적 증상을 경험하거나, 또는 그를 보인 동물에서 질환을 호전시키는 것 (즉, 병적 이상 및/또는 종합적 증상을 역전시키는 것)을 포함한다. "제어하는"이라는 용어는 제어되는 병태를 예방, 치료, 박멸, 호전, 또는 다른게는 그의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 본원에 기술된 "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의삭 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용된 화합물"의 투여" 또는 상기 화합물을 "투여하는"이라는 용어는 치료학상 유용한 형태 및 치료학상 유용한 양으로 개체의 체내로 도입될 수 있는 형태인, 경구 투여 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 시럽, 현탁제 등; 주사용 투여 형태, 예컨대, IV, IM, 또는 IP 등; 크림, 젤리, 분제 또는 패치를 비롯한, 경피 투여 형태; 협측 투여 형태; 흡입용 분제, 스프레이, 현탁제 등; 및 직장용 좌제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 형태로 그를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 제공한다는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는 바, "정맥내 투여"는 주사 및 다른 모드의 정맥내 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 담체, 희석제, 또는 부향제를 기술하기 위해 사용되는 "제약상 허용되는"이라는 용어는 제제의 다른 성분과 화합성이고, 그를 받은 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것이다.
이온통로병증. 인간 에테르-아-고-고(ether-a-go-go) 유전자 관련 심장 삼량체 칼륨 채널은 돌연변이화되었을 때, 이온 전도를 억제시키고, 활동 전위를 탈조절시킬 수 있는 163종 초과의 약물에 대하여 감수성이 되게 만들 수 있다. 활동 전위의 연장은 칼륨 채널에서의 효과를 따른다. 이온 채널 활성 약물은 QTc 간격을 직접적으로 증가시킬 수 있고, 다형성 심실 빈맥(torsade de pointes) 및 급성 심장사의 위험을 증가시킬 수 있다. 약물에 대한 심근세포 칼륨 채널 감수성의 악화는 또한 당뇨병을 비롯한 대사성 이환 상태와 연관이 있을 수 있거나, 또는 특발성 기원의 것이 될 수 있다.
이러한 이유에서, 약물이 심장 칼륨 채널 기능에 미치는 효과를 평가하는 것은 약물 개발 동안 중요한 단계이며, 그 효과가 심각할 때에는 규제 기관의 승인을 받는 데 있어 장애물이 될 수 있다. 전체 세포 패치 클램프 실험에서, 커큐민은 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포에서 5.55 μM의 IC50 값으로, 용량에 의존하는 방식으로 hERG K+ 전류를 억제시켰다. hERG 채널의 비활성화, 불활성화 및 불활성화로부터의 회복은 10 μM 커큐민을 이용한 급성 처리에 의해 유의적으로 변하였다. 24h 동안의 20 μM 커큐민 인큐베이션은 HEK293 세포 생존능을 감소시켰다. 토끼에서 20 mg의 커큐민의 정맥내 주사는 QTc 값으로 반영되는 심장 재분극에 어떤 영향도 미치지 않았다 (문헌 [Hu CW 2012]). 이들 분자는, 처음에는 생리적 조건에서의 정맥내 가용성을 허용하고, 유해한 이벤트를 감소시키기 위해 친유성 약물에 결합한 특정 리포솜, 또는 리포솜의 성분이다. 작용 위치는, 하류의 근세포 수축을 유도하는 활동 전위 조절의 중요한 기능적 성분인, 칼륨 이온 이동을 제어하는 채널내 이온 선택성 또는 게이팅 부위(들)에 있는 것으로 보인다.
본 발명에 대한 설명으로, 및 그를 제한하지 않는 방식으로, 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자 채널 차단의 기전은 외부에서 적용된 4급 암모늄 유도체의 효과와 유사할 수 있으며, 이는 간접적으로는 DMPC/DMPG 리포솜 또는 그의 대사산물의 항-차단 효과의 작용 기전을 제안할 수 있다. 채널 억제를 위한 억제 상수 및 상대적인 결합 에너지는 4급 암모늄의 소수성이 더 클수록 친화성 차단은 더 높은 반면, 양이온-π 상호작용 또는 크기 효과는 4급 암모늄에 의한 채널 억제에서 결정적인 인자는 아니라는 것을 나타낸다. 또한, 테트라에틸암모늄보다 테일 기가 더 길거나, 또는 헤드 기가 더 큰 소수성 4급 암모늄은 세포막을 통과하여 유전자 채널 중의 고친화성 내부 결합 부위에 쉽게 접근하고, 더욱 강력한 차단 효과를 발휘한다.
상기 데이터는 리포솜, 또는 그의 성분의 호전 효과에 대한 기초는, 약물의 이온 수송 조정이 구성적으로 결여된 것인 QTc 연장 약물과 비교하여 DMPC 및 DMPG에 의한 결합 부위에 대한 더 높은 경쟁적 친화성이라는 것, 즉, 리포솜 또는 그의 단편이 K+ 이온 수송을 방해하지 않는다는 것을 보여주는 것이다.
다시, 본 청구범위에 대한 설명으로, 및 그를 제한하지 않는 방식으로, 상기 데이터는 리포솜, 또는 그의 성분의 호전 효과에 대한 기초는, 약물의 이온 수송 조정이 구성적으로 결여된 것인 QTc 연장 약물과 비교하여 DMPC 및 DMPG에 의한 결합 부위에 대한 더 높은 경쟁적 친화성이라는 것, 즉, 리포솜 또는 그의 단편이 K+ 이온 수송을 방해하지 않는다는 것을 보여주며, DMPC 또는 DMPG 보호의 기전 부위는 채널의 선택성 세그먼트에 또는 이온 주변의 수화에 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 추가로, 상기 hERG 채널 데이터에 기초하면, 상기 리포솜 성분의 구조는 약물 유도성 심장 부정맥을 예방하기 위한 다른 분자를 디자인 또는 선택하는 데 유용한 정보를 제공할 수 있다.
체중이 0.40 kg 내지 0.50 kg인 나이브 성체 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그를 28일 동안 수니티닙 (10 mg/kg/일)으로 처리한 후, 이어서, 15일의 휴약기, 또 다른 28일 사이클, 이어서, 마지막 15일 동안 세척 기간으로 처리하였다. 처리는 10 mg/kg/일 mg/kg/일의 용량으로 본 발명을 수반하거나, 또는 그렇지 않았다. 이는 인간에서의 일반 화학요법 사이클을 모방하도록 디자인되었다. 체중 뿐만 아니라, 먹이 섭취량도 매주 측정하였다. 혈액을 채취하고, 0일째 (처리 이전), 43일째 (양 사이클 사이의 휴약기의 종료 시점) 및 86일째 심장 초음파 검사를 수득하였다. 전신 동맥 혈압은 오직 86일째에만 침습적 방식으로 측정하였다. 우심실 및 좌심실 부피, 및 박출 동역학적 성질에 대해 심장 초음파 검사 데이터를 분석하면서, 트로포닌 I 및 T 뿐만 아니라, CKMB (포스포크레아틴 키나제-심장 이소폼)를 혈액으로부터 정량화하였다. 각 동물의 심장을 랑겐도르프(Langendorff) 역행 관류 시스템 상에 탑재시켜 좌심실 수축성 및 동역학적 성질을 측정하였다.
결과. 동물 (각 군당 n = 6마리)을 수니티닙에 노출시켰고, 본 발명과 함께 공통 투여된 수니티닙과 비교하였고, 이들은 하기 증상을 보였다:
1. 28일째 현재 15-25 ms QTc 연장, 86일째까지 (희생 시점까지) 꾸준히 증가 (도 1)
2. 유의적으로 더 높은 평균 동맥 혈압 (도 2)
3. 만성 고혈압은
a. 비대 발병과 함께 좌심실 확장 (도 3, 4)
b. 더 낮은 박출 속도 (도 5)
c. 더 낮은 수축기말 좌심실 압력 (도 6)
d. 더 낮은 좌심실 분획 단축률 (도 7)을 특징으로 하는 울혈성 심부전으로 이어졌다
4. 치료를 진행하는 동안 유의적 체중 손실 (도 8)
5. 심근 손상을 나타내는 것인, 유의적으로 더 높은 트로포닌 I 수준 (도 9).
비교하였을 때, 수니티닙 및 본 발명을 함께 공동 투여받은 동물에서는
1. 0일째 데이터 대비 QTc 간격에 있어 변화가 없었고,
2. 더 낮은 평균 동맥 혈압을 보임에 따라, 울혈성 심장 기능장애로 이어질 가능성은 더 낮았고,
3. 비대, 좌심실 동역학적 성질의 변화, 및 체중 손실을 비롯한, 울혈성 심부전의 증상은 유의적으로 더 낮게 나타났다.
도 1은 본 발명이 수니티닙 투여로부터 발생되는 QT 연장을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 1에서, QT 간격은 피부 표면 전극을 사용하여 명시된 간격으로 측정하였다. QT 간격을 바제트 공식에 따라 보정하였고, * 표시는 수니티닙-단독 (좌측) 동물 및 수니티닙 + 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG) (우측) 동물 사이의 통계학상 유의적인 차이를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명이 수니티닙 투여로부터 발생되는 평균 동맥 혈압 증가를 막는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 2에서, 평균 동맥 혈압은 86일째에, 카테터 탑재된 압력 변환기를 마취된 동물의 대퇴 동맥 내로 삽입함으로써 침습적으로 측정하였다. 수니티닙 + 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG) 동물은 수니티닙만을 단독으로 받은 동물보다 유의적으로 더 낮은 평균 동맥 혈압을 보였다.
도 3은 본 발명이 수니티닙 치료를 받은 동물에서 좌심실 비대를 제한한다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 3에서, 수니티닙은 86일의 (2 사이클의) 치료 후 심장 비대를 유발하였다. 좌심실 크기 증가 (확장)는 전체 심장 중량를 증가시켰다. 그에 반해, 수니티닙 및 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG)로 치료받은 동물은 심장 중량 증가가 유의적으로 더 적은 것으로 나타났다.
도 4a 및 4b는 수니티닙 및 본 발명을 이용하는 공동 치료가 조기 심부전과 연관된 좌심실 확장을 제한한다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 4a 및 4b에서, 조기 심부전은 LV 확장을 특징으로 한다. 이완기말에 (a: 즉, 좌심실의 완전한 충만 후), 및 수축기말에 (b: 즉, 일단 심실이 그의 내용물을 대동맥 내로 다 비우고 난 후) 측정된 바, 수니티닙 단독인 경우, 수니티닙 + 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG)보다 더 큰 LV 확장을 유발하였다. 치료가 진행됨에 따라, 결함이 있는 LV는 점점 더 확장되는 반면; 본 발명은 수니티닙에 의해 유발된 LV 확장을 제한한다.
도 5a 및 5b는 본 발명이 수니티닙 치료와 연관된 LV 박출 속도 감소를 제한한다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 5a에서, 수니티닙 치료를 받은 동물에서 심장 초음파 검사에 의해 대동맥 판막에서의 LV 박출 속도 *(AoV최대)의 점진적 감소가 측정될 수 있다. 박출 속도 감소는 조기 LV 부전의 특징이다. 본 발명 및 수니티닙 조합을 받은 상기 동물은 박출 속도 감소를 보이지 않았다. 도 5b에서, 86일째, 동물을 안락사시키고, 심장을 랑겐도르프 역행 관류 시스템 상에 탑재시켰다. 좌심실 압력 변환기를 좌심실 내로 삽입하고, LV 수축 진폭 및 동역학적 성질을 기록하였다. LV 수축률은 본 발명 및 수니티닙 조합으로 치료받은 동물과 비교하였을 때, 수니티닙만 단독으로 받은 동물에서는 더 낮았다.
도 6은 본 발명이 수니티닙에 의해 유도된 수축기말 좌심실 압력 감소를 막는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 6에서, 랑겐도르프 역행 관류 시스템에서 생체외에서 치료 86일째 심장에 의해 발생된 압력을 측정하였다. 수니티닙으로만 단독으로 치료받은 동물로부터의 심장은 수니티닙 및 본 발명의 조합으로 치료받은 동물로부터의 심장보다 유의적으로 더 낮은 발생 LV 압력 (더 낮은 수축력)을 보였다.
도 7은 본 발명이 수니티닙 투여와 연관된 좌심실 분획 단축률 상실을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 7에서, LV 분획 단축률 상실은 조기 심근 리모델링으로부터 초래된다. 수니티닙으로만 단독으로 치료받은 동물은 시간에 의존하는 LV 분획 단축률 상실을 보였고, LV 박출률 감소로 이어졌고, 이는 수니티닙 및 본 발명으로 치료받은 동물에서는 관찰되지 않았다. 두 동물군 사이의 차이는 치료 86일 후에 통계학상 유의적이었다.
도 8은 본 발명을 이용하는 치료가 수니티닙을 이용하는 치료 지속 기간 동안 동물에서 관찰되는 체중 손실을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 8에서, 실험 동물에서 안녕, 또는 역으로, 불쾌감의 공통 지표는 체중 손실이다. 수니티닙으로 치료받은 동물은 86일의 치료 동안에 걸쳐 제한된 체중 증가를 보인 반면, 수니티닙 및 본 발명으로 공동 치료를 받은 동물은 통계학상 더욱 큰 체중 증가를 보였으며, 이는 치료와 연관된 불쾌감 수준이 더 낮다는 것을 제안하는 것이다.
도 9는 수니티닙 및 본 발명의 공동 투여로부터 발생되는 결과가 수준을 유의적으로 더 낮은 수준을 가져온다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 9는 심부전에서 심근 과부하에 기인하는 신장이 트로포닌 T 및 I를 방출하면서, 근세포 괴사 및 아폽토시스를 유도할 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 트로포닌 I는 일반적으로 감수성이 더 큰 것으로 간주되며, 이는 급성 및 만성 심근 고통(distress)의 바이오마커로서 사용되었다. 수니티닙으로만 단독으로 치료받은 동물은 본 발명 및 수니티닙으로 치료받은 동물보다 유의적으로 더 높은 수준의 트로포닌 I를 생산하였다. 추가로, 수니티닙으로만 단독으로 치료받은 동물은 무손상 동물에서 측정된 수준 (0.05 ng/mL, 데이터는 나타내지 않음)보다 유의적으로 더 큰 수준으로 트로포닌을 나타내었다.
나이브, 성체, 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 이용한 경우에도 유사한 결과를 얻었다. 기니아 피그를 본 개발 프로그램에서 시험 종으로서 사용하였는데, 그 이유는 기니아 피그가 래트보다 더 뚜렷한 ECG 신호, 특히, 정확한 QT-간격 측정에 필요한 T파를 나타내기 때문이다.
동물 (기니아 피그)을 동일한 치료 지속 기간 동안 1.5 dmg/kg/일 독소루비신에 단독으로 노출시키거나, 또는 상기 동물에 본 발명과 함께 공동 투여하였을 때, 유사한 결과를 수득하였다.
상기 결과는 심장보호성 포스파티딜글리세롤과 수니티닙 및 독소루비신의 공동 투여가 심장독성 화학요법제와 연관된 심장에 유해한 영향을 효과적으로 완화시키고, 심지어는 그를 억제시킨다는 것을 시사한다.
따라서, 비-제한적인 한 예에서, 상기 화학요법제와 본 발명의 공동 투여를 통해 더욱 공격적인 치료제 투여의 결과로서 환자의 회복은 더 빨라지게 되는데, 그 이유는 상기 투여는 현재 환자가 경험한 심장에 유해한 영향에 의해 제한받고 있기 때문이다.
본 명세서에서 논의된 임의의 실시양태는 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약, 또는 조성물에 대해 시행될 수 있으며, 그 반대로도 시행될 수 있음이 고려된다. 더욱이, 본 발명의 조성물을 사용하여 본 발명의 방법을 달성할 수 있다.
본원에 기술된 특정 실시양태는 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 본 발명의 예시로서 제시된 것임을 이해할 것이다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 당업자는 단지 통상적인 실험만을 사용하여 본원에 기술된 구체적 절차에 대한 다수의 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되고, 청구범위에 의해 포함된다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 공개문헌 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
"하나"("a" 또는 "an")라는 단어의 사용은 청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상," "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 또한 일치한다. 비록 본 개시내용은 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하지만, 청구범위에서 "또는"이라는 용어 사용은 유일한 대안 또는 대안이 서로 배타적이라는 것을 나타내는 것을 명백히 명시하지 않는 한, "및/또는"을 의미하는 데 사용된다. 본 출원 전역에 걸쳐, "약"이라는 용어는 값이 장치, 상기 값을 측정하는 사용된 방법, 또는 대상체 사이에 존재하는 변동에 대한 고유의 오차 변동을 포함한다는 것을 명시하는데 사용된다.
본 명세서 및 청구범위(들)에서 사용되는 바, "포함하는(comprising)"이라는 단어 (및 포함하는이라는 단어의 임의의 형태, 예컨대, "포함한다(comprise)" 및 "포함한다(comprises)"), "갖는"이라는 단어 (및 갖는이라는 단어의 임의의 형태, 예컨대, "갖는다(have)" 및 "갖는다(has)"), "포함하는(including)"이라는 단어 (및 포함하는이라는 단어의 임의의 형태, 예컨대, "포함한다(includes)" 및 "포함한다(include)"), 또는 "함유하는"이라는 단어 (및 함유하는이라는 단어의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다(contains)"및 "함유한다(contain)")는 포괄적이거나, 개방형이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제시키지 않는다. 본원에 제공된 조성물 및 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, "포함하는"은 "본질적으로 ~로 구성된" 또는 "~로 구성된"으로 대체될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "본질적으로 ~로 구성된"이라는 어구는 언급된 정수(들) 또는 단계 뿐만 아니라, 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 필요로 한다. 본원에서 사용되는 바, "~로 구성된"이라는 용어는 언급된 정수 (예컨대, 특색, 요소, 특징, 특성, 방법/프로세스 단계 또는 제한) 또는 정수의 군 (예컨대, 특색(들), 요소(들), 특징(들), 특성(들), 방법/공정 프로세스들 또는 제한(들))만의 존재를 나타내는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "또는 그의 조합"이라는 용어는 상기 용어에 선행하는 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 그의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하는 것으로 의도되고, 특정 상황에서 순서가 중요한 경우, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 포함하는 것으로 의도된다. 이 예를 계속하면, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복, 예컨대, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등을 함유하는 조합이 명백하게 포함된다. 당업자는 문맥으로부터 달리 명백한 경우가 아닌 한, 전형적으로 임의의 조합에서 항목 또는 용어의 수에 어떠한 제한도 없다는 것을 이해할 것이다.
근사치를 나타내는 단어, 예컨대, 제한 없이, "약," "실질적인" 또는 "실질적으로"라는 단어는 그렇게 수식되었을 때, 반드시 절대적이거나, 완벽할 필요는 없는 것으로 이해되는 조건을 지칭하나, 당업자에게는 상기 조건을 존재하는 것으로서 지정함을 보증하기에 충분히 가까운 것으로 간주될 것이다. 상기 기술내용이 변할 수 있는 정도는, 얼마나 큰 변화가 도입될 수 있는지에 따라 달라질 것이며, 추가로, 당업계의 숙련가는 상기 변형된 특색은 비변형된 특색의 요구되는 특징 및 능력을 여전히 갖는 것으로서 인식하게 할 것이다. 일반적으로, 그러나, 선행의 논의를 조건으로, 근사치를 나타내는 단어, 예컨대 "약"으로 수식된 본원의 수치는 언급된 값으로부터 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15%만큼 변할 수 있다.
본원에서 개시되고, 청구된 조성물 및/또는 방법은 모두 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고, 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 면에서 기술되었지만, 본 발명의 개념, 정신 및 범주로부터 벗어남 없이, 조성물 및/또는 방법에 및 본원에 기술된 방법의 단계에서 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자에게 자명한 상기의 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신, 범주 및 개념 내에 포함되는 것으로 간주된다.
참고 문헌
Figure pct00015

Claims (26)

  1. 심장독성 치료제 또는 심장독성 치료적 치료로부터의 심장보호를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    대상체의 심장에 유효량의, 심장보호성인 하나 이상의 인지질을 전달하여 대상체에게의 심장독성 치료적 치료의 실시(administration)와 연관된 수축기 박출률 손상(impaired systolic ejection fraction)을 억제시키거나, 또는 감소시키는 단계를 포함하는, 박출률 손상을 유발하는 심장독성 화학요법제를 받고 있는 대상체에서 심장독성 치료적 치료와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 화학요법이고, 여기서, 하나 이상의 인지질이 심장독성 치료적 치료 이전, 그 동안, 또는 그 이후 중 적어도 하나의 시점에 제공되거나, 또는 여기서, 하나 이상의 인지질이, 이 또한 심혈관 질환을 치료하는 활성제와 함께 조합하여 전달되는 포스파티딜글리세롤인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 안트라사이클린, 독소루비신, 다사티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 및 독소루비신, 또는 트라스투주맙 중 적어도 하나를 이용하는 치료로부터 선택되거나, 또는 카네르티닙(CI 1033), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 레플루노미드(SU101), 라파티닙, 세막시닙(SU5416), 소라페닙(BAY 43-9006), 수니티닙, 바탈라닙(PTK787/ZK222584), 반데타닙; ZD6474), 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 티로신 키나제 억제제이거나, 또는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체(monoclonal antibody)인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 심장막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심부전, 출혈성 심근 괴사, 심근병증, 심근염, 좌심실 박출률(LVEF) 감소, 울혈성 심부전(CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 심근 경색, 또는 심막염 중 적어도 하나를 억제시키는 포스파티딜글리세롤인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG)을 포함하는 포스파티딜글리세롤 함유 화합물인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 감소 또는 완화되는 심장독성이 좌심실 박출률 감소, 박출 속도, 만성 심부전, 또는 울혈성 심부전 중 적어도 하나인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 인지질이 심장독성 치료제를 캡슐화하지 않는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 인지질이 하기 구조식을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00016
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00017
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00018
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00019
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00020
    , 그의 염 또는 용매화물; 또는
    Figure pct00021
    , 그의 염 또는 용매화물.
  10. 심장독성 화학요법 치료로부터의 심장보호를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; 및
    대상체의 심장에 유효량의, 심장보호성인 포스파티딜글리세롤을 전달하여 대상체에게의 심장독성 화학요법 치료의 실시와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 단계를 포함하는,
    수축기 박출률 손상을 유발하는 심장독성 화학요법제를 받고 있는 대상체에서 심장독성 화학요법 치료와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 화학요법이고, 여기서, 하나 이상의 인지질이 심장독성 치료적 치료 이전, 그 동안, 또는 그 이후 중 적어도 하나의 시점에 제공되거나, 또는 여기서, 하나 이상의 인지질이, 이 또한 심혈관 질환을 치료하는 활성제와 함께 조합하여 전달되는 포스파티딜글리세롤인 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 안트라사이클린, 독소루비신, 다사티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 및 독소루비신, 또는 트라스투주맙 중 적어도 하나를 이용하는 치료로부터 선택되거나, 또는 카네르티닙(CI 1033), 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 레플루노미드(SU101), 라파티닙, 세막시닙(SU5416), 소라페닙(BAY 43-9006), 수니티닙, 바탈라닙(PTK787/ZK222584), 반데타닙; ZD6474), 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 티로신 키나제 억제제이거나, 또는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체인 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 심장막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심부전, 출혈성 심근 괴사, 심근병증, 심근염, 좌심실 박출률(LVEF) 감소, 울혈성 심부전(CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 심근 경색, 또는 심막염 중 적어도 하나를 억제시키는 포스파티딜글리세롤인 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG)을 포함하는 포스파티딜글리세롤 함유 화합물인 것인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제인 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 감소 또는 완화되는 심장독성이 좌심실 박출률 감소, 박출 속도, 만성 심부전, 또는 울혈성 심부전 중 적어도 하나인 것인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 인지질이 하기 구조식을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00022
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00023
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00024
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00025
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00026
    , 그의 염 또는 용매화물; 또는
    Figure pct00027
    , 그의 염 또는 용매화물.
  18. 질환 또는 병태(condition)를 치료하기 위한 치료 유효량의 작용제(agent)로서, 여기서, 작용제는 또한 심장독성을 띠는 것인 작용제; 및
    대상체에게의 심장독성 치료적 치료의 실시와 연관된 수축기 박출률 손상을 억제시키거나, 또는 감소시키는 치료 유효량의 인지질을 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 화학요법이고, 여기서, 하나 이상의 인지질이 심장독성 치료적 치료 이전, 그 동안, 또는 그 이후 중 적어도 하나의 시점에 제공되거나, 또는 여기서, 하나 이상의 인지질이, 이 또한 심혈관 질환을 치료하는 활성제와 함께 조합하여 전달되는 포스파티딜글리세롤인 것인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 안트라사이클린, 독소루비신, 다사티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 및 독소루비신, 또는 트라스투주맙 중 적어도 하나를 이용하는 치료로부터 선택되거나, 또는 카네르티닙(CI 1033), 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 레플루노미드(SU101), 라파티닙, 세막시닙(SU5416), 소라페닙(BAY 43-9006), 수니티닙, 바탈라닙(PTK787/ZK222584), 반데타닙; ZD6474), 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 티로신 키나제 억제제이거나, 또는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체인 것인 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 심장막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심부전, 출혈성 심근 괴사, 심근병증, 심근염, 좌심실 박출률(LVEF) 감소, 울혈성 심부전(CHF), 급성 관상동맥 질환, 고혈압, 심근 경색, 또는 심막염 중 적어도 하나를 억제시키는 포스파티딜글리세롤인 것인 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG)을 포함하는 포스파티딜글리세롤 함유 화합물인 것인 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 심장독성 치료적 치료가 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117Sn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방사선요법제인 것인 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 감소 또는 완화되는 심장독성이 좌심실 박출률 감소, 박출 속도, 만성 심부전, 또는 울혈성 심부전 중 적어도 하나인 것인 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 인지질이 하기 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure pct00028
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00029
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00030
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00031
    , 그의 염 또는 용매화물;
    Figure pct00032
    , 그의 염 또는 용매화물; 또는
    Figure pct00033
    , 그의 염 또는 용매화물.
  26. (a) 환자 세트로부터 심장독성을 측정하는 단계;
    (b) 제1 서브세트의 환자에게 후보 약물을 투여하고, 제2 서브세트의 환자에게 위약을 투여하는 단계;
    (c) 후보 약물 또는 위약 투여 후 단계 (a)를 반복하는 단계; 및
    (d) 후보 약물이 치료제에 의해 유발된 심장독성을 제2 서브세트의 환자에서 발생한 임의의 감소와 비교하여 통계학상 유의적으로 감소시켰는지 여부를 측정하는 단계로서, 여기서, 통계학상 유의적인 감소는 후보 약물이 상기 질환 상태를 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내는 것인 단계를 포함하는, 치료제에 의해 유발된 심장독성을 치료하는 데 유용한 것으로 간주되는 후보 약물을 평가하는 방법.
KR1020207001534A 2017-07-07 2018-07-06 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 KR102432210B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227027509A KR102561758B1 (ko) 2017-07-07 2018-07-06 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762529980P 2017-07-07 2017-07-07
US62/529,980 2017-07-07
US16/028,112 US20190008878A1 (en) 2017-07-07 2018-07-05 Compositions and method for reducing cardiotoxicity
US16/028,112 2018-07-05
PCT/US2018/040988 WO2019010352A1 (en) 2017-07-07 2018-07-06 COMPOSITIONS AND METHODS FOR DECREASING CARDIOTOXICITY

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227027509A Division KR102561758B1 (ko) 2017-07-07 2018-07-06 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200008670A true KR20200008670A (ko) 2020-01-28
KR102432210B1 KR102432210B1 (ko) 2022-08-12

Family

ID=64904391

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207001534A KR102432210B1 (ko) 2017-07-07 2018-07-06 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020227027509A KR102561758B1 (ko) 2017-07-07 2018-07-06 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227027509A KR102561758B1 (ko) 2017-07-07 2018-07-06 심장독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20190008878A1 (ko)
EP (1) EP3648772A4 (ko)
JP (3) JP7464965B2 (ko)
KR (2) KR102432210B1 (ko)
CN (1) CN110869026A (ko)
AU (2) AU2018298150B2 (ko)
CA (1) CA3068047A1 (ko)
MX (2) MX2019015503A (ko)
WO (1) WO2019010352A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI731336B (zh) * 2018-06-26 2021-06-21 美商標徑製藥公司 新穎脂質

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170035887A1 (en) * 2011-06-03 2017-02-09 Signpath Pharma Inc. Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies
JP2017516813A (ja) * 2014-06-03 2017-06-22 サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. チャネル病を引き起こす薬物に対するｄｍｐｃ、ｄｍｐｇ、ｄｍｐｃ／ｄｍｐｇ、ｅｇｐｇ、ｌｙｓｏｐｇ及びｌｙｓｏｐｃの防御効果

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229826A1 (en) * 2002-12-12 2004-11-18 Larry Norton Dose-dense & sequential adjuvant cancer chemotherapy
WO2007130724A2 (en) * 2006-02-06 2007-11-15 Northwind Ventures Systems and methods for volume reduction
US20120008833A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Ting Song System and method for center curve displacement mapping
KR20140041396A (ko) * 2010-12-06 2014-04-04 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 안트라사이클린 화학요법제를 포함하는 erbb2-표적 면역리포좀으로의 치료에서 심장독성을 예방하기 위한 용량 및 투여
US10117881B2 (en) * 2011-06-03 2018-11-06 Signpath Pharma, Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LYSOPG and LYSOPC against drugs that cause channelopathies
US10532045B2 (en) * 2013-12-18 2020-01-14 Signpath Pharma, Inc. Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac IKr channel
US9758536B2 (en) * 2011-12-07 2017-09-12 Omega Protein Corporation Phospholipid compositions enriched for palmitoleic, myristoleic or lauroleic acid, their preparation and their use in treating metabolic and cardiovascular disease
WO2014051251A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University Pvax copolymer and pvax microparticles comprising the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170035887A1 (en) * 2011-06-03 2017-02-09 Signpath Pharma Inc. Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies
JP2017516813A (ja) * 2014-06-03 2017-06-22 サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. チャネル病を引き起こす薬物に対するｄｍｐｃ、ｄｍｐｇ、ｄｍｐｃ／ｄｍｐｇ、ｅｇｐｇ、ｌｙｓｏｐｇ及びｌｙｓｏｐｃの防御効果

Also Published As

Publication number Publication date
CA3068047A1 (en) 2019-01-10
KR102561758B1 (ko) 2023-07-31
MX2019015503A (es) 2020-07-28
EP3648772A1 (en) 2020-05-13
JP2022062174A (ja) 2022-04-19
WO2019010352A1 (en) 2019-01-10
CN110869026A (zh) 2020-03-06
KR20220119168A (ko) 2022-08-26
US20190008878A1 (en) 2019-01-10
JP2020526488A (ja) 2020-08-31
AU2018298150B2 (en) 2021-11-11
EP3648772A4 (en) 2020-07-22
AU2022200076B2 (en) 2023-11-23
AU2022200076A1 (en) 2022-02-03
MX2023008324A (es) 2023-07-24
AU2018298150A1 (en) 2020-01-30
JP7464965B2 (ja) 2024-04-10
KR102432210B1 (ko) 2022-08-12
JP2024037882A (ja) 2024-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2942132T3 (es) Efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, EGPG, LYSOPG y LYSOPC frente a fármacos que provocan canalopatías
US10449193B2 (en) Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies
US20150164878A1 (en) Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac ikr channel
US11806401B2 (en) Prevention of drug-induced atrio-ventricular block
TWI731336B (zh) 新穎脂質
JP6659833B2 (ja) 心房細動の予防及び治療のためのドフェチリドとメキシレチンの組合せ
JP2024037882A (ja) 心毒性を低減するための組成物及び方法
BR112019026486A2 (pt) tinostamustina para uso no tratamento de câncer de ovário
WO2013173436A1 (en) Pre-selection of subjects for therapeutic treatment with an hsp90 inhibitor based on hypoxic status
EP3851100A1 (en) Probenecid for treating decompensated heart failure
EP2932969A1 (en) Pancreatic cancer therapy and diagnosis
Shi et al. The histone deacetylase inhibitor SAHA exerts a protective effect against myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting sodium-calcium exchanger
JP2022527702A (ja) 小細胞肺がんの治療におけるキアウラニブの使用
EP3579840B1 (en) Treatment of cancer and inhibition of metastasis
CN111481508A (zh) 针对引起离子通道病的药物的保护性组合物和方法
JP5634985B2 (ja) インスリン抵抗性およびβ−細胞機能障害に関連する疾患を治療するためのリメポリドを含む医薬組成物
WO2024015506A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders
WO2024076633A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders
WO2024076626A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant