BR102019026675A2 - Composição farmacêutica à base de íons metálicos - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica à base de íons metálicos. é descrita uma composição farmacêutica à base de íons metálicos que inclui íons de zinco e nitrato de prata, com tamanho de partícula entre 1nm a 1µm, provendo uma solução coloidal para administração oral a humanos e animais, com potencial ação no sistema imunológico mediante a proliferação de linfócitos t, responsáveis pela defesa do organismo contra agentes patológicos diversos, associado a propriedades antifúngicas antivirais e antibactericidas da prata.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA À BASE DE ÍONS METÁLICOS CAMPO DA INVENÇÃO

[01] A presente patente de invenção descreve uma composição farmacêutica à base de íons metálicos. Mais especificamente compreende uma composição que associa íons de zinco e nitrato de prata diluídos em um soluto, provendo uma solução coloidal para administração oral a humanos e animais, com potencial ação no sistema imunológico mediante a proliferação de linfócitos T, responsáveis pela defesa do organismo contra agentes patológicos diversos, associado a propriedades antifúngicas antivirais e antibactericidas da prata.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[02] Alguns íons metálicos apresentam a propriedade oligodinâmica e são aplicados pela indústria na produção de materiais antimicrobianos.

[03] Segundo Chakravarti et al. (CHAKRAVARTI, A. et al. An electrified catheter to resist encrustation by proteus mirabilis biofilm. The Journal of Urology, v. 174, p. 11291132, 2005) e Mukherjee et al. (MUKHERJEE, S. G. et al. Comparative in vitro cytotoxicity study of silver nanoparticle on two mammalian cell lines. Toxicology in Vitro, v. 26, p. 238-251, 2012.), o efeito oligodinâmico é uma propriedade antimicrobiana inerente, associada, principalmente, a metais pesados. Trata-se de um efeito tóxico dos íons metálicos sobre células, algas, fungos, bactérias, vírus e demais, mesmo em concentrações relativamente baixas. Este efeito antimicrobiano é observado em íons de prata, zinco, cobre, mercúrio, ferro, ouro, alumínio, entre outros metais.

[04] A propriedade oligodinâmica se manifesta pela ação destes íons sobre os microrganismos, através da inibição da reprodução ou morte dos mesmos.

[05] O mecanismo exato pelo qual isto ocorre ainda é, em grande parte, desconhecido, mas para Ahn et al. (AHN, S. et al. Experimental antimicrobial orthodontic adhesives using nanofillers and silver nanoparticles. Dental Materials, v. 25, p. 206213, 2009.) e Tien et al. (TIEN, D. et al. Identification and quantification of ionic silver from colloidal silver prepared by electric spark discharge system and its antimicrobial potency study. Journal of Alloys and Compounds, v. 473, p. 298-302, 2008.) estes elementos desnaturam proteínas e enzimas nas células procariontes dos microrganismos, tornando-os inativos. Segundo Tortora, Funke e Case (TORTORA, Gerard J.; FUNKE, Berdell R.; CASE, Christine L. Microbiologia. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 894 p.), a quebra de ligações não covalentes, tais como ligações de hidrogênio, que mantêm a proteína ativa na sua forma tridimensional, torna a proteína desnaturada, não-funcional. Para Malachová et al. (MALACHOVÁ, K. et al. Antibacterial and antifungal activities of silver, copper and zinc montmorillonites. Applied Clay Science, v. 53, p. 642-645, 2011.), a ação antimicrobiana dos ions zinco se deve ao dano às paredes celulares e à inibição de algumas enzimas, ocasionados pela presença de espécies iônicas de zinco no microrganismo.

[06] De acordo com Coleman et al. (COLEMAN, N. J. et al. Ag+ and Zn2+ exchange kinetics and antimicrobial properties of 11 À tobermorites. Journal of the European Ceramic Society, v. 29, p. 11091117, 2009) e Malachová et al. (MALACHOVÁ, K. et al. Antibacterial and antifungal activities of silver, copper and zinc montmorillonites. Applied Clay Science, v. 53, p. 642-645, 2011.), os ions oligodinâmicos podem ser aplicados de forma direta, dissolvidos em solução aquosa, ou ainda ancorados a transportadores inorgânicos, a partir dos quais podem ser liberados.

[07] A essencialidade do zinco para a vida foi descoberta no século XIX e foi definida no início do século XX por Prasad et al.[ Suskind DL Nutritional deficiencies during normal growth. Pediatr Clin North Am 2009;56:1035-53.].

[08] De acordo com Tamura et al. (TAMURA, I. et al. Triclosan, an antibacterial agent, increases intracellular Zn2+ concentration in rat thymocytes: its relation to oxidative stress. Chemosphere, v. 86, p. 7075, 2012.), o zinco é conhecido por desempenhar um papel central no sistema imunológico, sendo crucial para o desenvolvimento normal e para as funções das células que mediam a imunidade. As recomendações diárias de ingestão de zinco são de 11mg/dia para homens e 8 mg/dia para mulheres adultas. Em algumas fases da vida, as necessidades deste mineral estão aumentadas, como na gestação, infância, puberdade e senilidade [HAMBIDGE, Michael K.; MILLER, Leland V.; WESTCOTT, Jamie E. et al. Zinc bioavailability and homeostasis. Am J Clin Nutr., v.91, n.5, p-1478S-1483S, 2010.]

[09] Em situações de deficiência de zinco, o número absoluto de linfócitos B tende a cair, pois o zinco participa da maturação destas células, e também ocorre queda no número absoluto de linfócitos T CD8+ e CD73+, pois estas células sofrem maturação no timo, órgão que atrofia na deficiência de zinco. O zinco também é cofator da timulina, enzima que atua na diferenciação de células T imaturas e função de células periféricas, modula ainda a liberação de citocinas por células mononucleares e induz a proliferação de linfócitos T CD8+ em conjunto com a interleucina-2 [FERNANDES, Alicia Gomes; MAFRA, Denise. Zinco e câncer: uma revisão. Revista Saúde. Com., v.1, n.2, p. 144-156, 2005].

[010] O documento BR102018006954 descreve um medicamento antiviral à base de zinco eficaz para a dengue, zika, chikungunya, gripes, resfriados e febre amarela, podendo ser apresentado na forma líquida, cápsulas, comprimidos, injetáveis e inaláveis.

[011] O documento BR112018067730 descreve uma composição que compreende um ou mais nutrientes minerais selecionados dentre ferro, zinco, cálcio, fósforo, cobre, magnésio, iodo, manganês, cloreto, potássio, sódio, selênio, cromo, e combinações dos mesmos, para uso na promoção, suporte ou otimização de um ou mais dos seguintes: (i) remielinização; (ii) estrutura cerebral; (iii) conectividade cerebral; (iv) potencial intelectual; (v) potencial cognitivo;(vi) potencial de aprendizagem; e (vii) funcionamento cognitivo em uma prole de um indivíduo do sexo feminino, sendo que a dita composição é para administração ao indivíduo do sexo feminino.

[012] O documento BRPI0208640 descreve uma composição de suplemento dietético ou nutricional que fortalece e promove saúde retinal através da prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de perda de acuidade visual, tendo como ingredientes essenciais da composição a vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, zinco e cobre, na forma de comprimido para ingestão oral.

[013] Sazawal et al.[ Sazawal S, Jalla S, Mazumder S, Sinha A, Black RE, Bahan MK. Effect of zinc supplementation on cell-mediated immunity and lymphocyte subjects in preschool children. Indian Pediatr. 1997; 37(7): 589-97.] relataram que a suplementação com zinco favoreceu o aumento das células CD3, CD4, razão CD4/CD8, sem nenhuma diferença em CD8 e CD20 - aumento que possivelmente explica o efeito do zinco no controle da diarréia e das infecções respiratórias em crianças pré-escolares.

[014] Os efeitos da suplementação com zinco sobre o sistema imunológico de adultos portadores de anemia falciforme foram objeto do estudo realizado por Prasad et al.[ Prasad AS, Beck FW, Kaplan J, Chandrasekar PH, Ortega J, Fitzgerald JT, et al. Effect of zinc supplementation on incidence of infections and hospital admissions in sickle cell disease (SCD). Am J Hematol. 1999; 61 (3):194-202.]. Para tanto, 32 pacientes receberam, via oral, uma suplementação com acetato de zinco (50 a 75mg/dia de zinco elementar) durante dois ou três anos. A administração prolongada de zinco provocou um aumento do zinco nos leucócitos, granulócitos e na produção de IL-2, diminuição da incidência de infecções causadas por bactérias e do número de crises associadas a dores vaso-oclusivas, bem como um decréscimo no número de internações.

[015] Estudos sobre suplementação com zinco em pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm sido conduzidos em adultos e crianças, porém os resultados não são conclusivos. Os dados disponíveis sobre o envolvimento do zinco na imunidade sugerem que a deficiência deste mineral pode aumentar a replicação do HIV, prejudicar a imunidade celular e acelerar a apoptose das células envolvidas na resposta imune [Cavalcanti, Karine at al. Efeitos da suplementação com zinco sobre o crescimento, sistema imunológico e diabetes. Rev. Nutr. vol.18 no.2 Campinas Mar./Apr. 2005].

[016] Um outro metal conhecido pela sua ampla atividade biocida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, fungos, protozoários e certos vírus, incluindo espécies resistentes a antibióticos é a prata. Segundo Monteiro et al. (MONTEIRO, D. R. et al. The growing importance of materials that prevent microbial adhesion: antimicrobial effect of medical devices containing silver. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 34, p. 103-110, 2009.), a prata pode ser usada na redução de infecções em áreas queimadas, para prevenir a colonização bacterial sobre dispositivos médicos, assim como nas fábricas têxteis e para o tratamento de água. A prata, como um agente antisséptico, tem sido eficaz em uma variedade de materiais, incluindo vidro, titânio e polímeros.

[017] O documento BRPI0516897 descreve um método para a administração de íons metálicos, ligas e sais terapêuticos para o tratamento de um estado de doença bacteriana, virai, fúngica ou induzida por vetor. Uma dose terapeuticamente efetiva de uma substância metálica é administrada ao corpo de um organismo potencialmente infectado injetáveis, técnicas de integração bucal, patches transdérmicos, patches transdérmicos de agulha, inaladores aerossol, cápsulas de dissolução por ingestão, bolus encapsulado, bolus encapsulado de agulha e cateterização com eletrodo. A substância metálica é selecionada a partir do grupo que consiste de prata, ouro, cobre, zinco, selênio, platina e seus íons, ligas, sais e suas combinações. De preferência, é introduzida uma corrente elétrica substancialmente no curso da utilização da metodologia de administração. A corrente elétrica varia de preferência substancialmente com o tempo, sendo ainda mais preferivelmente uma corrente elétrica de reversão.

[018] O estado da técnica descreve composições tópicas ou suplementos vitamínicos contendo micropartículas metálicas. O documento BRPI0516897, em que pese descrever uma composição que pode ser administrada por via oral, necessita de estimulação elétrica, o que necessita de condições de aplicação controladas.

[019] No entanto, o estado da técnica não descreve uma composição que associa íons de zinco e nitrato de prata, provendo uma solução coloidal para administração oral a humanos e animais, com potencial ação no sistema imunológico mediante a proliferação de linfócitos T, responsáveis pela defesa do organismo contra agentes desconhecidos, associado a propriedades antifúngicas e antibactericidas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[020] A composição farmacêutica à base de íons metálicos, objeto da presente patente de invenção, compreende a diluição em soluto de 1 a 50 ppm de íons de zinco com tamanho de partícula entre 1 nm a 1 μm e 1 a 1000 ppm de nitrato de prata com tamanho de partícula entre 1 nm a 1μm.

[021] Os íons de zinco são selecionados dentre nitrato de zinco e cloreto de zinco, isoladamente ou em associação.

[022] A dispersão coloidal obtida, em virtude do tamanho da partícula ser bem menor que o próprio linfócito, consegue permear a membrana celular e aumentar a reprodução dos linfócitos, com aumento drástico na imunidade, com potencial efeito em doenças virais, bacterianas, entre outras.

[023] Na concentração definida na presente invenção, o nitrato de prata não causa argiria, pois se converte em outros íons não hidrossolúveis, como cloreto de prata, no suco estomacal.

[024] Opcionalmente, o soluto é substituído por um excipiente em forma pastosa a fim de prover uma pomada para aplicação tópica para o tratamento de infecções bacterianas, fúngicas e virais na pele ou em mucosas.

[025] Exemplos de formulações incluem de 1 a 10 mg de nitrato de zinco e de 10 a 100 mg de nitrato de prata diluídos em 999,9 ml de água purificada ou destilada.

[026] A dosagem diária recomendada varia de uma a três doses de 10 ml da solução diluída em 200 ml de água filtrada, de acordo com a enfermidade a ser tratada, podendo ser administrada por até 90 dias e com duração da ação do produto de acordo com a meia vida biológica do zinco, de aproximadamente 300 dias.

[027] De acordo com artigo da Faculdade Médica da Universidade de Aachen, na Alemanha, os íons de zinco têm a capacidade de estimular a proliferação de linfócitos T.

[028] O linfócito T citotóxico, CD8+, tem como função principal a eliminação de células infectadas por parasitas intracelulares, nominalmente os vírus. Dentro dessas células, a produção de proteínas não pertencentes ao indivíduo são, em parte, processadas pelo proteassoma, produzindo peptídeos exógenos, que, após envio ao Retículo Endoplasmático Rugoso, com auxílio da proteína TAP, são expostos na parte de fora da célula. Ao reconhecer um antígeno como não próprio, o linfócito citotóxico libera grânulos contendo perforinas e granzimas que causam dano direto às células adjacentes, além de fatores como o ligante de Fas e TNFa que induzem apoptose na célula alvo, prevenindo o espalhamento da infecção [Roitt, I. , Brostoff, J., Maled, D; Immunology, Sixth edition , Mosby, 2001].

[029] Em 2016 pesquisadores da Holanda e da Noruega usaram células T do sistema imunológico de um doador saudável e constataram o ataque ao câncer de um paciente, o experimento deu resultados e as células T foram capazes de reconhecer as células anômalas (cancerígenas) [Stronen, Erlend; Mireille (19 de maio de 2016). «Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires». Science (em inglês): aaf2288. ISSN 0036-8075. PMID 27198675. doi:10.1126/science.aaf2288].

Claims (2)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA À BASE DE ÍONS METÁLICOS caracterizado por compreender a diluição de 1 a 50 ppm de íons de zinco com tamanho de partícula entre 1nm a 1μm, e entre 1 a 1000 ppm de nitrato de prata com tamanho de partícula entre 1 nm a 1μm.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA À BASE DE ÍONS METÁLICOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos íons de zinco 1 serem selecionados dentre nitrato de zinco e cloreto de zinco, isoladamente ou em associação.