BR102016026256A2 - Composição farmacêutica e seus usos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se insere no campo de aplicação da ciência médica, mais especificamente, na área de preparações para finalidades odontológicas e médicas, mais especificamente farmacêuticas, uma vez que se refere a uma composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina associada a um ou mais adjuvantes farmaceuticamente ativos para o preparo de medicamentos para tratar doenças inflamatórias ou processos inflamatórios. 0 princípio ativo do presente invento pode ser sintético ou natural obtido por meios de fracionamento. 0 presente invento apresenta como forma de concretização, sem, entretanto, restringir, a dita composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina a partir de fracionamento bioguiado de um extrato etanólico da geoprópolis de melípona scutellaris.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS Campo da invenção [001] A presente invenção se insere no campo de aplicação da ciência médica, mais especificamente, na área de preparações para finalidades odontológicas e médicas, mais especificamente farmacêuticas, uma vez que se refere a uma composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina associada a um ou mais adjuvantes farmaceuticamente ativos para o preparo de medicamentos para tratar doenças inflamatórias ou processos inflamatórios. O principio ativo do presente invento pode ser sintético ou natural obtido por meios de fracionamento. O presente invento apresenta como forma de concretização, sem, entretanto, restringir, a dita composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina a partir de fracionamento bioguiado de um extrato etanólico da geoprópolis de Melipona scutellaris.
Estado da Técnica [002] Os anti-inflamatórios estão divididos em duas classes, os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) e os anti-inflamatórios esteroides.
[003] Os AINES são utilizados principalmente no tratamento da inflamação, dor e edema, como também nas osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios músculo-esqueléticos. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não. A aspirina é ο ΑΙΝΕ mais antigo e amplamente estudado, porém é considerado separadamente dos demais, por seu uso predominante no tratamento das doenças cardiovasculares e cérebro-vasculares, em doses baixas. Os AINEs não seletivos são os mais antigos, e designados como tradicionais ou convencionais. Os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs.
[004] Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clinica, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2 em presença de determinadas condições e doenças, o que levou à retirada de alguns desses fármacos do mercado. Enquanto os AINEs não seletivos da COX inibem a produção de prostaglandinas na mucosa gastrointestinal, podendo causar gastroduadinite, úlcera gástrica e sangramento digestivo.
[005] Os anti-inflamatórios esteroides, também conhecidos como corticosteróides são fármacos derivados dos glicocorticoides, hormônios esteroidais que apresentam atividade anti-inflamatória, além de suprimir a imunidadade.
[006] A dexametasona (Dexa), por exemplo, é um corticosteróide amplamente utilizado para o tratamento de diferentes doenças inflamatórias, incluindo doenças crônicas como artrite reumatoide, lúpus eritematoso, etc. Juntamente com dipirona, diclofenaco sódico, ácido acetilsalicilico, nimesulida, dentre outros, destaca-se, atualmente, como um dos compostos ativos com atividade anti-inflamatória mais utilizados nas diferentes áreas da medicina, incluindo a odontologia. Entretanto, a dexametasona possui muitos efeitos indesejáveis inatos ao grupo dos glicocorticoides (anti-inflamatórios hormonais) , que limitam o seu uso, especialmente de forma crônica. O principal efeito indesejado da dexametasona é a sindrome de Cushing ou hipercortisolismo ou hiperadrenocorticismo, que se caracteriza pelo aumento de peso, com a gordura se depositando no tronco, pescoço e face conhecida como "lua-cheia", diminuição da musculatura de braços e pernas, hematomas na pele, e grande parte dos pacientes desenvolve hipertensão arterial e diabetes.
[007] Em função dos efeitos indesejáveis e limitações ora discutidos para a dexametasona (Dexa), a presente invenção apresenta-se como uma solução alternativa no campo das drogas anti-inflamatórias por proporcionar uma composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina como principio ativo, cujo efeito sobre o processo inflamatório é mais especifico e com menos efeitos adversos.
[008] Embora a dexametasona venha sendo utilizada por décadas, um dos seus muitos efeitos sobre o processo inflamatório é a inibição da migração de neutrófilos. A dexametasona atua no núcleo da célula modulando a transcrição do mRNA, apresentando assim um efeito anti-inflamatório e também imunossupressor. Devido a este mecanismo de ação, seu efeito acontece em praticamente todas as células do organismo (e não apenas na migração dos neutrófilos) o que leva a muitos efeitos adversos, conforme já esclarecido, principalmente quando seu uso é crônico. Diferentemente, a cinamoiloxi-mammeisina (principio ativo da composição proporcionada pela presente invenção) atua inibindo a liberação da citocina TNF-α, que é essencial para induzir a migração de neutrófilos no processo inflamatório. Considerando a busca por novas drogas anti-inflamatórias que possam atuar reduzindo a migração de neutrófilos, é de grande interesse utilizar as que compreendam ativos que apresentem efeitos mais específicos sobre o processo inflamatório e, ao mesmo tempo, causem menos efeitos adversos nos usuários, assim como se propõe a presente invenção, cujo principio ativo foi obtido a partir de fracionamento bioguiado de um extrato etanólico da geoprópolis de Melipona scutellaris.
[009] Geoprópolis é uma variedade de própolis coletada por abelhas nativas sem ferrão, e apresenta em sua composição, além de resina vegetal, cera e terra. Estudos com a geoprópolis mostraram-se promissores quanto a sua atividade anti-inflamatória, onde o extrato apresentou atividade inibitória sobre o rolamento e adesão de leucócitos na microcirculação mesentérica de camundongos, bem como inibiu a migração de neutrófilos no processo inflamatório. Entretanto, o composto biologicamente ativo responsável por estas importantes atividades não foi isolado e tão pouco identificado. Assim, mais estudos são necessários para isolar e identificar o composto responsável pela atividade anti-inflamatória da geoprópolis, bem como elucidar os mecanismos de ação dos compostos isolados de variedades de própolis no processo inflamatório.
[010] Alguns documentos do estado da técnica descrevem composições com extrato de geoprópolis de Melipona scutellaris.
[011] 0 documento BR200905583, por exemplo, refere-se a composições farmacêuticas e odontológicas a base de geoprópolis de Melipona fasciculata com atividade antimicrobiana para bactérias cariogênicas e uso terapêutico. Diferentemente, a presente invenção possui em sua composição o composto cinamoiloxi-mammeisina, isolado da geoprópolis de Melipona scutellaris, enquanto a tecnologia descrita no referido documento apresenta em sua constituição o extrato bruto da geoprópolis de Melipona fasciculata contendo seus constituintes químicos, que, no entanto, não são detalhados ou descritos.
[012] Já o documento BR200905583, este trata apenas da possibilidade do uso do extrato bruto da geoprópolis de M. fasciculata no combate a bactérias cariogênicas, portanto não indicando a possiblidade de seu uso como anti-inflamatório. Diferentemente, a presente invenção demonstra o potencial anti-inflamatório de um composto isolado de outro tipo de geoprópolis e com mecanismo de ação diferenciado da maioria das drogas encontradas no mercado.
[013] O documento "Geoprópolis de Melipona scutellaris: atividade antimicrobiana, antiproliferativa e ação sobre biofilme de Streptococcus mutans in vitro" de Marcos da Cunha (2012) descreve a atividade antimicrobiana e antiproliferativa do extrato bruto de geoprópolis da Melipona scutellaris sobre linhagens celulares. Diferentemente, a presente invenção descreve as atividades de uma composição contendo o composto cinamoiloxi-mammeisina, e não da geoprópolis bruta ou frações químicas, conforme mencionado no referido documento. Além disso, é importante ressaltar que a partir dos ensinamentos do artigo em questão não é possível chegar aos mesmos resultados alcançados na presente invenção uma vez que o componente ativo não está descrito na formulação e tão pouco foram realizados testes para determinação das atividades farmacológicas envolvidas.
[014] Por fim, o documento "Bioactive fraction of geopropolis from Melipona scutellaris decreases neutrophils migration in the inflammatory process: involvement of nitric oxide pathway" de Franchin et ai. (2013) revela a ação anti- inflamatória do extrato de geoprólis. No entanto, o composto isolado não é citado neste artigo, cuja atividade anti-inflamatória observada é estudada ainda de maneira superficial quando comparada à invenção aqui proposta. Em um primeiro momento pode-se observar que o composto isolado atua em concentrações menores que o extrato. Portanto, a vantagem observada se dá pelo fato de o composto isolado exibir uma atividade anti-inflamatória em uma concentração menor que o extrato bruto.
[015] Diante do exposto, não há no estado da técnica nenhuma composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina a partir de fracionamento bioguiado de um extrato etanólico da geoprópolis de Melipona scutellaris, associada a um ou mais adjuvantes farmaceuticamente ativos, a ser aplicada no preparo de medicamentos para tratar doenças inflamatórias ou processos inflamatórios com efeito inibitório promissor sobre a migração de neutófilos (efeito anti-inflamatório desejável), em que a dita composição não apresenta estrutura esteroide que possa relacioná-la com os efeitos indesejados de outros anti-inflamatórios. Adicionalmente, quando comparada à dexametasona, a composição compreendendo o principio ativo cinamoiloxi-mammeisina apresenta maior porcentagem de inibição da migração de neutrófilos utilizando uma dose expressivamente menor (> 6 vezes).
Breve descrição da invenção: [016] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende o composto cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7), de nomenclatura oficial IUPAC [4-[5,7-dihydroxy-8-(3- methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3- phenylprop-2-enoate e fórmula estrutural (I), Ο ίο II 1 1 a) associado a um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, sendo que: — O teor de cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) está em uma faixa compreendida entre 0,001 a 0,15%, preferencialmente, 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) . — o composto cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) pode ser obtido de forma sintética. — o composto cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) pode ser isolado de um extrato, preferencialmente, de geoprópolis de Melipona scutellaris. — os ingredidentes farmaceuticamente aceitáveis compreendem veículos farmaceuticamente aceitáveis e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, sendo que este último pode ser selecionado dentre água, DMSO, solução salina ou tampões em um percentual adequado (quantidade suficiente para) para atingir 100% da composição com base no peso total da dita composição, preferencialmente, compreender uma associação de tampão fosfato-salino (PBS) e DMSO.
[017] A presente invenção se refere, ainda, ao uso da composição, conforme definida acima, por ser para tratar doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda. E, adicionalmente, uso da referida composição por ser para preparar um medicamento para tratar doenças ou processos inflamatórios, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda.
[018] Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende: — de 0,001 a 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) , preferencialmente 015%, em relação ao peso total da composição; —de 0,0015 a 0,1% de dimetilsulfóxido (DMSO), preferencialmente 0,1%, em relação ao peso total da composição; — tampão fosfato-salino (PBS) em um percentual adequado (q.s.p.) para atingir 100% da referida composição com base no peso total da dita composição; e — opcionalmente, um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre agentes quelantes, agentes ajustadores de pH, agentes conservantes, emolientes, umectantes, espessante, agentes bacteriostáticos, ingredientes ativos, corantes e aromatizantes, sendo que: — a referida composição pode ser administrável na forma injetável.
[019] Em um quarto aspecto, a invenção refer-se ao uso da composição, conforme definida imediatamente acima, por ser para tratar doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda. Adicionalmente, uso da referida composição, por ser para preparar um medicamento para tratar doenças ou processos inflamatórios, tais como artrite reumatoide e inflamação de origem aguda.
[020] Por fim, a invenção refere-se, ainda, ao uso do composto cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) , de nomenclatura oficial IUPAC [4-[5,7-dihydroxy-8-(3-methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3- phenylprop-2-enoate e fórmula estrutural (I) por ser para preparar um medicamento para tratar doenças ou processos inflamatórios, tais como artrite reumatoide e inflamação de origem aguda.
[021] A cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) , apresenta atividade anti-inflamatória através da inibição da liberação da citocina TNF-α que é essencial para induzir a migração de neutrófilos no processo inflamatório. Desta forma, este composto atua de modo mais especifico, diferentemente de outras drogas que atuam em praticamente todo o organismo, apresentando assim menos efeitos colaterais.
[022] Assim, o efeito surpreendente da composição proporcionada pela presente invenção, a qual compreende cinamoiloxi-mammeisina, de origem sintética ou natural, associado a um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, reside no fato de que a referida composição apresenta maior porcentagem de inibição da migração de neutrófilos utilizando uma dose expressivamente menor (> 6 vezes) quando comparado ao produto comercial mais comumente utilizado: dexametasona.
Breve descrição das figuras: [023] Para obter uma total e completa visualização do objeto desta invenção, são apresentadas as figuras as quais se faz referências, conforme se segue.
[024] A Figura 1 representa as estruturas químicas dos compostos 1-8 isolados da geoprópolis de Melipona scutellaris.
[025] A Figura 2 A-D representa graficamente o potencial do cinamoiloxi-mammeisina na inibição da migração dos neutrófilos no processo inflamatório, em que (A) refere-se ao efeito do cinamoiloxi-mammeisina sobre a migração de neutrófilos na cavidade peritoneal induzida por carragenina (Cg) 500 pg/cavidade; (B) o efeito do cinamoiloxi-mammeisina sobre a liberação de TNF-a na cavidade peritoneal induzida por carragenina (Cg) 500 pg/cavidade; (C) o efeito do CINAMOILOXI-MAMMEISINA sobre a migração de neutrófilos na cavidade articular de camundongos desafiados com mBSA 30 pg/articulação; e (D) o efeito do cinamoiloxi-mammeisina sobre a liberação de TNF-α na cavidade articular de camundongos desafiados com mBSA 30 pg/articulação.
[026] A Figura 3 A-B representa graficamente a comparação da inibição da migração de neutrófilos entre o cinamoiloxi-mammeisina e a dexametasona (Dexa), em que (A) refere-se ao efeito do cinamoiloxi-mammeisina sobre a migração de neutrófilos na cavidade peritoneal induzida por carragenina (Cg) 500 pg/cavidade; e {B) o efeito da Dexa sobre a migração de neutrófilos na cavidade peritoneal induzida por carragenina (Cg) 500 pg/cavidade.
Descrição detalhada da invenção: [027] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) , de nome IUPAC [4-[5,7-dihydroxy-8-(3- methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3-phenylprop-2-enoate e fórmula estrutural (I), associada a um ou mais adjuvantes farmaceuticamente ativos, para o preparo de medicamentos para tratar doenças inflamatórias ou processos inflamatórios, sendo que a referida cinamoiloxi-mammeisina pode ser sintética ou natural obtida por meios de fracionamento.
[028] Em uma modalidade de concretização da presente invenção, sem, entretanto, restringi-la, a referida composição compreende cinamoiloxi-mammeisina obtida a partir de fracionamento bioguiado de um extrato etanólico da geoprópolis de Melipona scutellaris, cujo acesso e remessa do referido componente do patrimônio genético foi previamente autorizado pelo Conselho de Gestão do Patrimônio Genético (CGEN) através do processo 010666/2014-1.
[029] Adicionalmente, é oportuno ressaltar que o principio ativo cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) também pode ser sintetizado conforme estrutura química (I).
[030] A presente invenção trata, ainda, de uma composição farmacêutica que compreende: - de 1 a 5 mg de cinamoiloxi-mammeisina (CNM); - de 0,1 a 5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO); e - qsp 100 ml de tampão fosfato-salino (PBS).
[031] O referido PBS é composto por 8,0g de NaCl, 0,2g de KCl, l,44g de Na2PCu, em que o pH é ajustado para 7,4 até o volume de 1000 mL.
[032] Em termos de teor a composição farmacêutica compreende: - de 0,001 a 0,15%, preferencialmente 0,15% de [4— [5,7 — dihydroxy-8-(3- methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3- phenylprop-2-enoate, cinamoiloxi-mammeisina, (CNM) em relação ao peso total da composição; - de 0,0015 a 0,1% de dimetilsulfóxido (DMSO) em relação ao peso total da composição; e - tampão fosfato-salino (PBS) em um percentual adequado (q.s.p.) para atingir 100% da referida composição com base no peso total da composição.
[033] A referida composição pode ser associada a pelo menos um adjuvante farmaceuticamente ativo, uma vez que os componentes (DMSO e PBS) são considerados seguros para o uso in vivo, [034] O adjuvante farmacêuticamente ativo é opcional e pode ser selecionado dentre agentes quelantes, agentes ajustadores de pH, agentes conservantes, emolientes, umectantes, espessante, agentes bacteriostáticos, ingredientes ativos, corantes e aromatizantes.
[035] A composição farmacêutica compreendendo o composto cinamoiloxi-mammeisina, e opcionalmente um ou mais adjuvantes farmacêuticamente ativos, pode ser empregada em composições de uso odontológico com ação anti-inflamatória em produtos odontológicos selecionados dentre enxaguatório bucal, pasta de dente, cremes e géis para aplicação tópica.
[036] Uma composição farmacêutica na forma injetável, compreendendo: - de 0,001 a 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina em relação ao peso total da composição; - de 0,0015 a 0,1% de DIVISO em relação ao peso total da composição; - de PBS q.s.p. para 100% da composição total, [037] A composição farmacêutica injetável compreende, preferencialmente: - 0,15%, de cinamoiloxi-mammeisina em relação ao peso total da composição; - 0,1% de DIVISO em relação ao peso total da composição; e - q.s.p. 100% de PBS em relação ao peso total da composição;
[038] É ainda objeto da presente invenção o uso do composto para o preparo de uma composição para ser aplicável no tratamento de doenças ou processos inflamatórios. - Processo de extração e isolamento: [039] Amostras brutas de geoprópolis de M. scutellaris foram coletadas na cidade de Entre Rios (12° 22' S e 37° 54' O), Bahia, Nordeste brasileiro (autorização CGEN # 010666/2014-1).
[040] A partir dessas amostras, foi obtido o extrato etanólico 70% (1:7, p/v) e secados conforme descrito por Franchin M. et al (2012). Assim, 2g deste extrato etanólico de geoprópolis foram adsorvidos em silica diol eluidos com uma série de solventes de polaridade crescente (hexano, diclorometano, acetato de etilo, acetona e metanol) obtendo-se cinco frações {A-E} de 40, 500, 170, 60 e 870 mg, respectivamente. A fração B foi o mais ativo e foi selecionado para posterior fracionamento e isolamento dos compostos.
[041] Assim, 89,6 mg da fração B foi cromatografada sobre uma coluna de 60 * 2,5 centímetros d.i. Sephadex LH-20 e eluida com CH2Cl2/MeOH (1: 1, v/v) , com 300 frações gota recolhidos em cada tubo. Com base nos traços de TLC e UV, foram combinados em 3 frações (Bl, B2 e B3) . As frações B2 e B3 mostraram atividade e foram ainda purificadas por HPLC. Os compostos foram isolados usando um semi-preparativo (10 x 250 mm, 5 um) coluna de ciano com um gradiente de hexano:isopropanol (0-3 min: 95% de hexano; 3-24 min: 95-80% de hexano, 24-26 min: 80% de hexano, 26-29 min: 80-95% de hexano, 29-31 min: 95% de hexano, taxa de fluxo 4 ml/min) como solvente e detector de UV a λ= 230 nm.
[042] Desse modo, foram obtidas duas desconhecidas cumarinas: 0,4 mg de 4-propil-cumarina (1), 1,1 mg de 4-fenil-cumarina (2); cinco cumarinas conhecidas: 1,5 mg de mammeigin (3), cuja nomenclatura IUPAC é 5-hydroxy-8,8-dimethyl-6-(3-methylbutanoyl)-4-phenylpyrano[2,3-h]chromen-2-one, 2,2 mg de hydroxymammeigin (4)cuja nomenclatura IUPAC é 5-hydroxy-6-(4-hydroxy-3-methylbutanoyl)-8,8-dimethyl-4-phenylpyrano[2,3-h]chromen-2-one, 1,5 mg de mammeisina (5)cuja nomenclatura IUPAC é 5,7-dihydroxy-6-(3-methylbutanoyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)-4-phenylchromen-2-one, 11,4 mg de cinamoiloxi-mammeisina (6), cuja nomenclatura IUPAC é [4-[5,7-dihydroxy-8-(3- methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3-phenylprop-2-enoate, 0,5 mg de mammein (7)cuja nomenclatura IUPAC é 5,7-dihydroxy-8-(3-methylbutanoyl)-6-(3-methylbut-2-enyl)-4-propylchromen-2-one, e 0,6 mg de benzofenona (8).
[043] As estruturas foram determinadas por análise espectroscópica, incluindo a 1D e 2D RMN (C0SY, HSQC e HMBC) e experiências HRESIMS. As estruturas dos compostos conhecidos foram determinadas por comparação dos seus dados espectroscópicos com a literatura. Assim, este é o primeiro relato da presença de cumarinas em um tipo de geoprópolis brasileira.
[044] A Figura 1 representa as estruturas químicas dos compostos isolados 1-8 a partir da geoprópolis de M. scutellaris.
[045] 0 composto isolado em maior abundância na geoprópolis de M. scutellaris foi uma 4-fenil cumarina conhecida como cinamoiloxi-mammeisina. Este composto foi primeiramente descrito como componente de plantas da espécie Kielmeyera reticulata e até o momento não possui nenhum relato na literatura de suas atividades biológicas. - Avaliação in vivo para definição da atividade anti~ inflamatória [046] A fim de avaliar o potencial do cinamoiloxi-mammeisina na inibição da migração dos neutrófilos no processo inflamatório, modelos de inflamação em animais como a peritonite e a artrite foram utilizados. De acordo com os resultados apresentados na Figura 2, verificou-se que a administração subcutânea do cinamoiloxi-mammeisina reduziu a migração de neutrófilos na cavidade peritoneal (peritonite, foco inflamatório) na dose de 300 pg/kg (Figura 2A) e na cavidade articular (artrite, outro foco inflamatório) na dose de 100 pg/kg (Figura 2C) de camundongos submetidos ao estimulo inflamatório especifico. Além disso, foi constatado que a atividade inibitória do cinamoiloxi-mammeisina sobre a migração de neutrófilos, está relacionada com a inibição da liberação de TNF-α (citocina essencial para induzir a migração de neutrófilos), conforme verificado no lavado peritoneal (Figura 2B) e articular (Figura 2D) dos animais, o que confirma, portanto, o cinamoiloxi-mammeisina como um novo candidato a fármaco anti-inflamatório com atividade moduladora do recrutamento de neutrófilos.
[047] Com os resultados apresentados, é possível mostrar que o cinamoiloxi-mammeisina reduz a migração de neutrófilos para 2 tipos de doenças inflamatórias (peritonite e artrite); e o mecanismo de ação do cinamoiloxi-mammeisina sobre a migração de neutrófilos está relacionado com a inibição da citocina TNF-a.
[048] Os dados da Figura 2 A-D são expressos como média ± EPM, n=5, em que os símbolos indicam diferença estatística (p<0,Q5, teste de Tukey): # p<0,05 comparado ao grupo veículo (V); e * p<0,05 comparado ao grupo carragenina (Cg) ou mBSA.
[049] Portanto, a presente invenção refere-se também ao uso da presente composição compreendendo cinamoiloxi-mammeisina para ser no preparo de um medicamento para tratar doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide e inflamações aguda.
Mecanismo de Ação do cinamoiloxi-mammeisina: [050] A cinamoiloxi-mammeisina apresenta atividade anti-inflamatória através da inibição da liberação da citocina TNF-α que é essencial para induzir a migração de neutrófilos no processo inflamatório. Desta forma este composto atua de modo mais especifico, diferentemente de outras drogas que atuam em praticamente todo o organismo, apresentando menos efeitos colaterais.
Comparação do cinamoiloxi-mammeisina com droga padrão de mercado: [051] Para demonstrar o potencial do cinamoiloxi- mammeisina como um novo candidato a anti-inflamatório, uma comparação entre os efeitos anti-inflamatórios da invenção aqui proposta (composição compreendendo cinamoiloxi- mammeisina) e um composto bioativo padrão comumente encontrado em diversas formulações no mercado, a dexametasona, foi realizada.
[052] Na presente comparação, foi utilizado o modelo in vivo de perifonite, e de acordo com os resultados, verificou-se que o cinamoiloxi-mammeisina apresentou uma diminuição significativa na migração de neutrófilos (62 %) na dose de 300 pg/kg (Figura 3A) , enquanto que a dexametasona, inibiu 57% na dose de 2 mg/kg (Figura 3B) .
[053] Estes resultados demonstram que o cinamoiloxi-mammeisina apresenta maior porcentagem de inibição da migração de neutrófilos, comparada a dexametasona, e utilizando uma dose expressivamente menor (> 6 vezes). Portanto, estes resultados demonstram que a composição proporcionada pela presente invenção compreendendo cinamoiloxi-mammeisina como principio ativo apresenta-se como uma droga promissora no tratamento de afecções inflamatórias.
[054] Os dados da Figura 3 A-B são expressos como média ± EPM, n=5, em que os símbolos indicam a diferença estatística (p<0,05, teste de Tukey): # p<0,05 comparado ao grupo veículo (V); e * p<0,05 comparado ao grupo carragenina (Cg) .
[055] Portanto, devido as características farmacológicas apresentadas, a presente composição se mostra como uma possível opção para o tratamento de algumas condições específicas inflamatórias.
[056] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.
Referências Bibliográficas: [057] Franchin M, da Cunha MG, Denny C, Napimoga MH, Cunha TM, Koo H, de Alencar SM, Ikegaki M, Rosalen PL. Geopropolis from Melipona scutellaris decreases the mechanical inflammatory hypernociception by inhibiting the production of IL-1β and TNF-α. J Ethnopharmacol 2012; 143: 709-715.
REIVINDICAÇÕES
Claims (18)
1. Composição caracterizada por compreender o composto cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7} , de nomenclatura oficial IUPAC [4-[5,7-dihydroxy-8-(3- methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3-phenylprop-2-enoate e fórmula estrutural (I), associado a um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender de 0,001 a 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) .
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender, preferencialmente, 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) .
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de o composto cinamoiloxi-mammeisina ser obtido de forma sintética.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de o composto cinamoiloxi-mammeisina ser isolado de um extrato.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5 caracterizada pelo fato de o extrato ser, preferencialmente, de geoprópolis de Melipona scutellaris.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada_____pelo fato de os ingredidentes farmaceuticamente aceitáveis serem selecionados do grupo compreendido por veículos farmaceuticamente aceitáveis e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composição, de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato do adjuvante farmaceuticamente aceitável poder ser selecionado dentre água, DMSO, solução salina ou tampões em um percentual adequado (quantidade suficiente para) para atingir 100% da composição com base no peso total da dita composição.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8 caracterizado pelo fato do adjuvante farmaceuticamente aceitável ser, preferencialmente, uma associação de tampão fosfato-salino (PBS) e DMSO.
10. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser para tratar doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda.
11. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar doenças ou processos inflamatórios, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda.
12. Composição caracterizada pelo fato de compreender: — de 0,001 a 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) , de nomenclatura oficial IUPAC [4-[5,7-dihydroxy-8-(3- methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]-2-methyl-4-oxobutyl] 3- phenylprop-2-enoate e fórmula estrutural (I) em relação ao peso total da composição; —de 0,0015 a 0,1% de dimetilsulfóxido (DMSO), em relação ao peso total da composição; - tampão fosfato-salino (PBS) em um percentual adequado (q.s.p.) para atingir 100% da referida composição com base no peso total da dita composição; e - opcionalmente, um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato dos ingredientes farmacêuticamente aceitáveis serem selecionados dentre agentes quelantes, agentes ajustadores de pH, agentes conservantes, emolientes, umectantes, espessante, agentes bacteriostáticos, ingredientes ativos, corantes e aromatizantes.
14. Composição, de acordo com as reivindicações 12 e 13, caracterizada________pelo fato de compreender, preferencialmente: - 0,15% de cinamoiloxi-mammeisina, em relação ao peso total da composição; - 0,1% de DMSO; em relação ao peso total da composição; - q.s.p. 100% de PBS, em relação ao peso total da composição.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de ser na forma injetável.
16. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado por ser para tratar doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda.
17. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar doenças ou processos inflamatórios, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda.
18. Uso do composto cinamoiloxi-mammeisina (C34H32O7) , de nomenclatura oficial IUPAC [4-[5,7-dihydroxy-8-(3-methylbut-2-enyl)-2-oxo- 4-phenylchromen-6-yl]- 2-methyl-4-oxobutyl] 3- phenylprop-2-enoate e fórmula estrutural (I) caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar doenças ou processos inflamatórios, tais como artrite reumatóide e inflamação de origem aguda.
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