BR102013016084A2 - Composição para o tratamento de hipocalcemia em animais ruminantes - Google Patents

Abstract

Composição para o tratamento de hipocalcemia em animais ruminantes. A invenção se refere a um produto veterinário ou a um produto de nutrição destinado em particular à prevenção ou ao tratamento de hipocalcemias em animais ruminantes. O produto pode estar na forma de um bolus que compreenda carbonato de cálcio e formato de cálcio. De forma vantajosa, dois boli são administrados de forma concomitante, sendo um efervescente de liberação rápida e o outro de liberação lenta.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO

Pedido de Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DE HIPOCALCEMIA EM ANIMAIS RUMINANTES” A invenção se refere a um produto veterinário ou a um produto de nutrição destinado em particular à prevenção ou ao tratamento de hipocalcemias em animais ruminantes.

Em vacas de alto rendimento, o início da lactação apresenta um grande problema em termos de metabolismo do cálcio. A rápida elevação da lactação do parto aumenta rapidamente a necessidade de cálcio. A vaca que sai da gestação não está habituada à eliminação de suas reservas corporais de cálcio, e leva alguns dias até que os mecanismos de eliminação se estabeleçam. Resulta, portanto, um período crítico dc alguns dias, logo após o parto, durante o qual a vaca recentemente parida sofre para manter o seu cálcio em um nível satisfatório, isto é, da ordem de 80 mg/1. Quando o nível de cálcio cai abaixo de 80 mg/1, a vaca entra em hipocalcemia subclínica, pouco sintomática, porém conhecida por alterar o desempenho da produção láctea. Quando o nível de cálcio cai abaixo de 50 mg/1, a vaca já não mantém mais o seu equilíbrio e se deita. Se nada for feito, o prognóstico será estabelecido. A vaca se encontrará então em estado clínico de febre vitular, também chamada de “febre do leite” ou “hipocalcemia pós-parto”. A febre vitular clínica é geral mente tratada por injeção intravenosa de cálcio, a fim de se restaurar o nível de cálcio. Essa intervenção curativa é da responsabilidade da medicina veterinária.

Para limitar a frequência dos casos extremos e graves, é possível realizar uma prevenção nutricional do risco da febre vitular pelo tratamento das vacas em momento próximo ao parto antes que elas tenham febre vitular subclínica.

Os primeiros complementos nutricionais utilizados com essa indicação são géis de sais minerais ou orgânicos de cálcio. Por exemplo, o produto CALFORhf ' da Bayer Animal Health é um gel oral comercializado em garrafas de 350 ml e contém 165 g de formato de cálcio, ou 50 g de cálcio, sendo o formato de cálcio reconhecido como uma forma menos irritante que o cloreto de cálcio, e de boa biodisponibilidadc. A posologia se estabelece da seguinte forma: 350 ml no dia do parto, 350 ml no parto, 350 ml 12 horas após o parto, e 350 ml 24 horas após o parto. Essa técnica é eficaz, mas apresenta inconvenientes. O produto é administi-ado em deglutição lenta e o animal deve manter a cabeça erguida, o que requer uma contenção do animal durante todo o tempo da deglutição. Na prática, o criador nem sempre segue essas instruções de distribuição, resultando em falsas deglutições, ou seja, a passagem do produto pela traqueia com consequências graves e dolorosas para o animal.

Para atenuar esses inconvenientes, são desenvolvidos produtos em forma de bolas, isto é, tabletes orais grandes. Esses boli têm a vantagem de serem administrados bem mais rapidamente (em cerca de 1 minuto) e sem risco de falsa deglutição. Um produto desse tipo é comercializado sob a marca BOVIKALCf pela Boehringer Ingelheim. O BOV1KALC® pesa 190 g e contém 42 g de cálcio na forma de cloreto de cálcio (67% da fórmula) e sulfato de cálcio (27% da fórmula). A posologia segue um ritmo próximo àquele dos géis, ou seja, pelo menos um bolas antes do parto e um bolus 12 horas depois. A forma galênica do BOVJKALCg é incontestavelmente um progresso em relação ao produto CALFORAf®, porém a composição do produto não é satisfatória. O BOVIKALC® traz cálcio em duas formas: • cloreto de cálcio, que é certamente uma fonte de cálcio metabolizada rapidamente, mas é agressivo para as mueosas, especialmente a mucosa esofágica. Por isso o BOVÍKALC" é coberto por um fino envoltório protetor e se observa que este deve permanecer intacto até a administração ao animal. • sulfato de cálcio, bem conhecido como constituinte do gesso, desempenhando um papel mais de plastificante do bohis do que um papel nutricional.

Por fim, boli efervescentes já foram propostos, mas eles não são administrados a seco. Ao contrário, eles são diluídos na água bebida pelos animais. O aparelho digestivo de animais ruminantes apresenta a particularidade de comportar um enorme reservatório denominado retículo-rumen, estratificado em três fases de consistências diferentes: uma fase gasosa acima de uma fase sólida que por sua vez flutua sobre uma fase líquida. Somente a fase líquida, carregada de micropartículas, passa pelo restante do trato digestivo.

Um alimento ou um princípio ativo sólido permanece um tempo maior no retículo-rumen do que um líquido, e a sua absorção no sistema sanguíneo é de fato menos rápida. Ao revés, um princípio ativo distribuído na forma liquida, ou em fonna hidrodispersível, entra mais rapidamente em contato com o sistema sanguíneo do animal, seja através de uma absorção pela parede ruminal, seja através de uma passagem mais rápida com a finalidade de absorção nas porções seguintes do tubo digestivo.

Em relação à administração forçada de princípios activos dos ruminantes, e por razões práticas, a utilização dc formas denominadas "bolus", é vantajosa. O bolus é um dispositivo sólido colocado pelo operador para além da flange lingual do animal que é ingerido, a colocação em si ruminoretículo.

Tendo em conta as particularidades do ruminoretículo acima descritos, a forma de bolus não permite uma rápida absorção dos princípios activos que formas liquidas. No entanto, é mais fácil de ingerir um bolo líquido, de um animal ruminante. No entanto, em certas doenças ou certas desordens, tais como a febre do leite, a rápida absorção do princípio activo e a constância da sua concentração no sangue ao longo do tempo são cruciais para a eficácia do tratamento.

Dado o estado da técnica, por isso, ainda permanece a necessidade de se beneficiar da facilidade de bolus, proporcionando com sais de cálcio não agressivas e biodisponível. Além disso, é importante para a sequência do fluxo de cálcio para evitar dente de serra de cálcio, sem multiplicar os gestos curador administração.

Foi descoberto, no contexto da presente invenção compreende a combinação de um bolus de carbonato de cálcio e formato de cálcio aumenta a biodisponibilidade de cálcio e de acelerar a sua absorção em relação aos produtos existentes no mesmo bolo indicação. Bolus, na acepção do presente invento é um pó comprimido a ser administrado a um animal por via oral, a seco, isto é, sem ter sido dissolvido em água. Este comprimido é substancialmente livre de água e se dissolve no fluido do rúmen do rúmen do animal após a administração. Também foi descoberto que é possível evitar de dente de serra de cálcio pela co-administração de duas formas de bolus composição de sólidos de diferentes sais de cálcio, o que nunca tinha sido previamente propostos.

Por fim, verificou-se que um bolo alimentar que compreende a combinação de formato dc cálcio, uma fonte de cálcio básico e de um ácido fórmico ácido orgânico diferente capaz de reagir com a fonte de cálcio básico, na presença de água efervesceu no rúmen do animal após a administração, de modo a que os sais de cálcio gerados in situ ou no comprimido, inicialmente tem uma taxa mais rápida da absorção pelo animal, facilitando ao mesmo tempo a administração.

De acordo com o primeiro aspecto, a invenção refere-se a uma quantidade de um primeiro e um segundo bolo, as quais compreendem cada um pelo menos um sal de cálcio, o primeiro bólus libertação de cálcio para dentro do corpo de um animal ruminante para maior do que a segunda velocidade de bolus. Este conjunto de bolo pode ser utilizado como um suplemento dietético, em um método para a alimentação de ruminantes.

Todo o bolus também podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de hipocalcemia num animal ruminante, sendo dito bolus administrada concomitantemente seco referido ruminante.

De acordo com um segundo aspecto, a invenção refere-se a um bolus, de preferência sob a forma de um comprimido sólido é substancialmente isenta de água, incluindo o formato de cálcio, uma fonte de base de cálcio e de um outro ácido mineral ou orgânico de ácido fórmico capaz de reagir com a fonte de cálcio básico, na presença de água. O bolo tem a vantagem de gerar um sal de cálcio no rúmen, após a sua administração a secar na boca do animal. O sal de cálcio pode ser formado durante a reacção de efervescência que aumenta a sua taxa de absorção de animais. O bolo pode ser utilizado como um suplemento dietético, em um método para a alimentação dos ruminantes. Ele também pode ser usado para o tratamento ou a prevenção de hipocalcemia num animal ruminante, sendo administrados por via oral até à secura.

Por fim, num terceiro aspecto, a invenção refere-se a um bolus, de preferência sob a forma de um sólido substancialmente livre de água comprimido, incluindo formato de cálcio e carbonato de cálcio. Na descrição seguinte, o termo de forma intercambiável com o "bolo" do primeiro ou segundo bolus do primeiro aspecto da invenção, o bolo do segundo aspecto da invenção ou o bolus do terceiro aspecto da invenção. O bolo tem de preferência uma densidade e um peso de tal modo que cai directamente para a fase líquida do retículo. O bolus é de preferência anidro ou substancialmentc isenta de água, o que significa que ele contém menos de 5%, em peso, de água, de preferência menos de 1% em peso de água. Trata-se de preferência sob a forma de um comprimido sólido que pode ser administrada por via oral para o ruminante. O sal ou os sais de cálcio contidos nos bolus são preferencialmente seleccionados a partir de sais orgânicos e inorgânicos de cálcio, de preferência, a partir de sais de cálcio orgânico, em especial os sais de gluconato, formato, citrato, carbonato e estearato de cálcio. O carbonato de cálcio é de preferência de 5 a 50% em peso do peso do bolo. Formiato de cálcio é de preferência de 5 a 60% em peso do peso do bolo.

Numa implementação, o carbonato de cálcio é de 35 a 40% por peso do peso do bolo, e formiato de cálcio é de 5 a 15%, em peso, de preferência 7 a 12%, em peso, peso do bolo. E possível utilizar estas proporções para preparar uma pílula grande de libertação de cálcio no corpo de forma relativamente rápida dos ruminantes. De acordo com outra execução, o carbonato de cálcio é de 5 a 15% do peso do bolo, e formiato de cálcio é de 50 a 55% do peso do bolo. Você pode usar essas proporções para preparar um comunicado bolus de cálcio no organismo de ruminantes mais lento. O bolo, quando preparado por compressão do pó, compreende, de preferência todos os aditivos necessários para a sua formatação, incluindo os agentes e lubrificantes necessárias para a compressão de pós para se obter um sólido tnanejável como agentes espessantes um comprimido grande. Os agentes espessantes são geralmente seleccionadas a partir de açúcares, tais como lactose ou sorbitol. Os lubrificantes são, por exemplo estearato de cálcio ou estearato de magnésio. O lubrificante ó de preferência um sal de cálcio e um ácido gordo tal como estearato de cálcio. O bolo de preferência, não é envolvida num filme de protecção, quando a sua administração, o seu peso, é geralmente entre 50 e 200 g. O bólus contém, de preferência entre 10 g e 50 g de cálcio, mais preferencialmente, entre 15 e 25 g de cálcio como carbonato de cálcio e formato de cálcio. O peso de carbonato de cálcio e formato de cálcio é, portanto, de preferência, entre 40 e 70% em peso do peso do bolo. A invenção também se relaciona com o bolo que tem sido descrito em relação com o segundo ou terceiro aspecto da invenção, para utilização no tratamento ou prevenção de hipocalcernia em animais ruminantes. A hipocalcemia, no sentido da invenção, não é necessariamente um distúrbio metabólico. Sua prevenção não se enquadra na categoria de prevenção da doença. A hipocalcemia, no sentido da invenção é uma cálcio inferior ou igual a 80 mg / 1.

Ruminantes, como bovinos, ovinos, caprinos ou búfalos, de preferência do sexo feminino, com aumento das necessidades de cálcio, incluindo fêmeas em lactação, como as vacas leiteiras. O bolus do invento é de particular interesse no tratamento de prevenção de hipocalcemia em bovinos antes do parto ou no início da lactação, e em particular para a prevenção da febre do leite. Febre do leite dentro do significado da invenção é um distúrbio metabólico localizado em torno da parte da vaca leiteira. O bolus é administrada preferencialmente antes do parto, quando os sinais de alerta de parto e no parto vaca. Esta contribuição restaura o nível de cálcio no sangue e permanece acima do limiar crítico, de preferência acima de 80 mg / 1, reduzindo assim o risco de febre do leite. O bólus é administrada preferencialmente antes de quaisquer sinais clínicos de hipocalcemia ou antes de qualquer queda no cálcio no soro para evitar o tratamento adicional subsequente, incluindo as infusões de gluconato de cálcio.

Numa implementação, um segundo bolus é administrado pelo menos 12 horas após a primeira.

Além disso, a invenção refere-se também a um método para alimentação de animais ruminantes, compreendendo a administração de um bolus, como descrito acima.

Neste aspecto da invenção, os bolus pode ajudar a manter um bom estado para suportar a produção de leite e aumentar a produção de leite.

De acordo com uma forma de realizao, o bolo compreende ainda um ácido orgânico ou inorgânico para o bolus entre reina uma vez que entra em contacto com o fluido do retículo-rúmen, após a administração.

Um ácido orgânico é de preferência utilizado, e mais preferivelmente ácido cítrico anidro ácido cítrico uma vez que reage com o carbonato de cálcio na presença de água para formar o citrato de cálcio, que é absorvível no intestino carbonato de cálcio. É preferido que a quantidade de ácido orgânico e de carbonato de cálcio são de tal modo que a reacção efervescente continua durante pelo menos 10 minutos, de preferência pelo menos 15 minutos, mais preferivelmente pelo menos 20 minutos no rúmen do animal.

Nesta concretização, a libertação rápida do cálcio como um sal de formato é combinado com a libertação de um sal de cálcio bastante absorvível, que tem o efeito do aumento rápido e significativo do cálcio no sangue. A efervescência liberta formato de cálcio solúvel que hidrolisa a Ca2 + é absorvida pela parede do rúmen ou no intestino. A efervescência converte o carbonato de cálcio, em que o citrato de cálcio são muito solúveis, mas mais absorvíveis no intestino como o carbonato. O bolus efervescente reduz o risco de a febre do leite, com uma absorção rápida e elevada de cálcio sob a forma de formato e citrato. De acordo com uma forma de realização, o bolus é espumante.

De acordo com o primeiro aspecto, a invenção refere-se a um conjunto de um primeiro e ura segundo bolus de bolus, que compreendem cada um pelo menos um sal de cálcio, o primeiro bólus libertação de cálcio para dentro do corpo de um animal ruminante a uma velocidade maior do que o segundo bolo.

Vantajosamente ambos cinética de libertação de bolus de cálcio diferente, de modo que, por exemplo, a primeira libertação de cálcio de cálcio-se rapidamente e liberta a segunda com um atraso no tempo, de prolongar o efeito da primeira, e manter cálcio estável.

Os dois são diferentes em composição de bolus, de preferência enquanto é consistente com o bolus, tem sido descrito anteriormente. Os primeiro e segundo bolus compreendem vantajosamente, pelo menos, dois ou três diferentes sais de cálcio. Os sais de cálcio podem ser inorgânicos ou orgânicos e são preferencialmente seleccionados a partir de sais de sais de cálcio orgânicos tais como o gluconato, formato, citrato, carbonato e estearato de cálcio. Os primeiro ou segundo bolus, ou ambas podem conter o formato de cálcio, carbonato de cálcio e citrato de cálcio.

De acordo com urna forma dc realização particular, pelo menos um dos dois bólus contém carbonato de cálcio e / ou formiato de cálcio. Por exemplo, compreendem cada um dois bólus formiato de cálcio e carbonato de cálcio, o primeiro bolo que compreende carbonato de cálcio como componente principal, em peso, e o segundo bolo compreende formiato de cálcio como o composto principal, em peso. De acordo com uma forma de realização, os primeiros bolo pode ser por exemplo um espumante segundo bolus e bolus não preferência agitados quando atinge o rúmen, em que é para uma libertação mais lenta de cálcio. O primeiro bólus contém, de preferência formato de cálcio e de um par efervescente formado de preferência de um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido cítrico anidro, e uma fonte de cálcio básico, por exemplo carbonato de cálcio ou óxido de cálcio (CaO). O primeiro bolo cai no sistema em que ele inicia o processo de efervescência em contacto com o suco retículo-rúmen. O ácido, por exemplo ácido cítrico, é combinado com a fonte de cálcio básico, por exemplo carbonato de cálcio, para formar um sal de cálcio de assimilável pelo sistema digestivo do animal, por exemplo, citrato de cálcio, conhecida pela sua biodisponibilidade. Ao mesmo tempo, o fenômeno de excitação acelera a difusão de formato de cálcio no sumo retículo-rúmen e, assim, o seu acesso a locais de absorção. O primeiro bolo pode conter alternativamente, citrato de cálcio, formato de cálcio, um sal de cálcio e, opcionalmente, terceiro par de um produto que efervesceu em contacto com a água. O primeiro bolo para libertar cálcio de maneira bastante rápida, pode ser um bolo que se dissolve in vitro a 40 ° C no fluido do rúmen ao longo de um período de entre 5 minutos e 1 hora, por exemplo, entre 10 e 40 minutos. O segundo bólus contém, de preferência formato de cálcio e carbonato de cálcio mas é preferencialmente não efervescente. O segundo bolus, uma vez administrada ao animal cai na rede onde se inicia o processo de desintegração em contacto com o suco retículo-rúmen. O segundo bolo, mais lento do que o primeiro bólus de libertação do cálcio, que pode ser um bolus dissolve in vitro a 40 ° C no fluido de rúmen ao longo de um período de entre 1 e 10 horas, por exemplo entre 6 e 8 horas.

De acordo com um modo de realização da invenção: no primeiro bólus, o carbonato de cálcio é de 35 a 40% em peso do bolo, e formiato de cálcio é de 5 a 15% em peso do peso do bolo, e no segundo bolus, o carbonato de cálcio é de 5 a 15% em peso do bolo, e formato de cálcio varia entre os 50 a 55% em peso do peso do bolo. A invenção também se refere ao conjunto de um primeiro e um segundo bólus em bolus como acima descrito, para uso no tratamento ou prevenção de hipocalcemia num animal ruminante, sendo referido bólus administrado de modo auditoria concomitante ruminantes seco. A combinação dos dois bólus pode fazer numa única administração de carbonato de cálcio (que é parcialmente transformado em citrato de cálcio) e formato de cálcio, todos com diferentes taxas de libertação e para espalhar a absorção cálcio entre os disparos, e evitar variações bruscas de cálcio sérico em animais.

As administrações dos primeiro e segundo bolus são vantajosamente feitos simultaneamente com um aplicador para administrar tanto em bolus único gesto, caso contrário, eles são sucessivos e não são separados em tempo por mais do que 15 minutos, de preferência ao longo de 5 minutos.

Preferencialmente administrado pelo menos dois conjuntos de bólus, como descrito acima. Um primeiro conjunto de bolus é administrado preferencialmente para o ruminante fêmea antes do parto, aos primeiros sinais de parto, imediatamente após o parto ou no início da lactação. Um segundo conjunto de boíus é administrado preferencialmente pelo menos 12 horas após a primeira. O primeiro bolo pode ser administrado para secar e desintegrar-se por agitação no rúmen, Esta ingestão de cálcio em dois diferentes desintegração velocidade bolus, e três diferentes sais de cálcio é um princípio de inovação no mercado.

Esta inovação é eficaz como um produto nutricional, especialmente para a prevenção da febre do leite em vacas leiteiras. Λ invenção tem também por objeto um processo de nutrição de animais ruminantes, compreendendo a administração, de preferência concomitante e a seco de dois boli do grupo descrito anteriormente, o primeiro bolus liberando cálcio no organismo do ruminante a uma velocidade superior à do segundo bolus.

De acordo com o segundo aspecto da invenção, o bolus tem a forma de um comprimido sólido essencialmente destituído de água, compreendendo formato de cálcio, uma fonte de cálcio básica, e um ácido mineral ou orgânico diferente do ácido fórmico suscetível de reagir com a fonte de cálcio básica na presença de água.

No bolus, a fonte de cálcio básica é de preferência carbonato de cálcio, e representa vantajosamente entre 5 e 50% em peso do bolus. O formato de cálcio pode representar entre 5 e 60% em peso do bolus. O ácido orgânico é suscetível de reagir com a fonte de cálcio básica na presença de água para formar um sal de cálcio assimilável pela parede ruminal de um animal ruminante. O ácido c de preferência o ácido cítrico e reage com a fonte de cálcio básica para gerar citrato de cálcio na presença de água, especialmente no suco ruminal.

Nesse modo de realização, o bolus contém vantajosamente estearato de cálcio como agente lubrificante.

De acordo com o terceiro aspecto, o bolus tem a forma de um comprimido sólido essencialmente destituído de água, compreendendo formato de cálcio e carbonato de cálcio. As características descritas anteriormente com relação ao bolus se aplicam a esse terceiro aspecto. Em particular, o carbonato de cálcio pode representar entre 5 e 50% em peso do peso do bolus, e o formato de cálcio pode representar entre 5 e 60% em peso do peso do bolus. Por fim, o bolus pode ser utilizado no tratamento ou na prevenção da hipocalcemia em animais ruminantes.

As características descritas anteriormente com relação ao bolus se aplicam ao processo de administração da invenção. A invenção é ilustrada mais detalhadamente pelos exemplos a seguir.

Exemplo 1 - Bolus de cálcio de acordo com a invenção de liberação rápida Foi preparado um bolus efervescente de 105 g com a seguinte composição. Os percentuais são em peso. carbonato de cálcio 37,7% ácido cítrico 15,0% sorbitol 36% formato de cálcio 10% Estearato de cálcio 1,3% Os ensaios in vitro no suco de rúmen a cerca de 40°C apresentaram uma dissolução completa do bolus em 30 minutos.

Exemplo 2 - Bolus de cálcio de acordo com a invenção de liberação lenta Foi preparado um bolus efervescente de 105 g com a seguinte composição. Os percentuais são em peso. carbonato de cálcio 10% sorbitol 33,9% formato de cálcio 52,7% PEG 6000 2,4% Estcarato dc cálcio 1% Os ensaios in vitro no suco de rúmen a cerca de 40°C apresentaram uma dissolução completa do bolus em 7 horas.

Exemplo 3 - Estudo em animais Um experimento foi realizado por um veterinário no campo, em situação de reprodução normal, com o objetivo de medir a variação da calcemia com o tempo em quatro vacas e avaliar o grau de prevenção da febre vitular.

As vacas selecionadas apresentavam certos riscos ou antecedentes de febre vitular. Administraram-se de forma concomitante os boli dos Exemplos 1 e 2, uma ou várias vezes, e as calcemias foram medidas ao longo do tempo.

Vaca 1: Raça PrimHolstein de 5 anos, em terceira lactação, saindo de uma grande lactação (12,932 Kg) e muito gorda no parto Vaca 2: Raça PrimHolstein de 4 anos, em terceira lactaçao, saindo de uma grande lactaçao (9.265 Kg) Vaca 3: Raça PrimHolstein de 4 anos, em terceira lactação, saindo de uma lactação normal (7.903 Kg) Vaca 4: Raça PrimHolstein de 6 anos, em quarta lactação, saindo de uma lactação normal (8.555 Kg) Nos quatro casos acima, a calcemia manteve-se quase linear em torno de 80 mg/1. Os resultados demonstram a eficácia zootécnica do bolus da invenção na prevenção da febre vitular. Essa eficácia é reforçada quando a administração do bolas é realizada antes que a hipocalcemia seja declarada.

Claims (23)

1. Conjunto de um primeiro bolus e um segundo bolus, cada bolus compreendendo ao menos um sal de cálcio, caracterizado pelo primeiro bolus liberar cálcio no organismo de um animal ruminante em uma velocidade superior à do segundo bolus.

2. Conjunto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo primeiro bolas se dissolver in vitro a 40°C no suco do rúmen em uma duração compreendida entre 1 e 10 horas.

3. Conjunto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo segundo bolus se dissolver in vitro a 40°C no suco do rúmen em uma duração compreendida entre 5 minutos e 1 hora.

4. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo primeiro e pelo segundo boli compreenderem ao menos dois sais de cálcio diferentes selecionados dentre sais de cálcio orgânicos.

5. Conjunto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelos sais de cálcio orgânicos serem selecionados dentre sais de gluconato, formato, citrato, carbonato e estearato de cálcio.

6. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ao menos um dos boli compreender formato de cálcio e/ou carbonato de cálcio.

7. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por cada um dos dois boli compreender formato de cálcio e carbonato de cálcio, o primeiro bolus compreendendo carbonato de cálcio como composto majoritário em peso, e o segundo bolus compreendendo formato de cálcio como composto majoritário em peso.

8. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser utilizado no tratamento ou na prevenção da hipocalcemia em um animal ruminante, sendo os referidos boli administrados dc forma concomitante e a seco ao referido animal ruminante.

9. Conjunto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelas administrações do primeiro e do segundo bolus ao animal ruminante não serem espaçadas no tempo por mais de 15 minutos, de preferência por mais de 5 minutos.

10. Conjunto de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo animal ruminante ser uma fêmea bovina antes do parto ou em começo de lactação.

11. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo primeiro bolus ser administrado a seco e se desintegrar por efervescência no rúmen do animal.

12. Processo de nutrição de animais ruminantes, caracterizado por compreender a administração de um conjunto de boli como definido em uma das reivindicações l a 7.

13. Bolus na forma de um comprimido sólido essencial mente destituído de água, caracterizado por compreender formato de cálcio, uma fonte de cálcio básica e um ácido mineral ou orgânico diferente do ácido fórmico e suscetível de reação com a fonte de cálcio básica na presença de água.

14. Bolus de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pela fonte de cálcio ser carbonato de cálcio, e representar entre 5 e 50% em peso do bolus.

15. Bolus de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo formato de cálcio representar entre 5 e 60% em peso do bolus.

16. Bolus de acordo com uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo ácido orgânico ser ácido cítrico.

17. Bolus de acordo com uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo ácido orgânico ser suscetível de reação com a fonte de cálcio básica na presença de água para formar um sal de cálcio assimilável pela parede ruminal de um animal ruminante.

18. Bolus de acordo com uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado por compreender estearato de cálcio como agente lubrificante.

19. Bolus de acordo com uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado por ser utilizado no tratamento ou na prevenção da hipocalcemia em animais ruminantes.

20. Processo de nutrição de animais ruminantes, caracterizado por compreender a administração de um bolus como definido em uma das reivindicações 13 a 19.

21. Bolus na forma de um comprimido sólido essencialmente destituído de água, caracterizado por compreender formato de cálcio e carbonato de cálcio.

22. Bolus de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo carbonato de cálcio representar entre 5 e 50% em peso do peso do bolus, e pelo formato de cálcio representar entre 5 e 60% em peso do peso do bolus.

23. Bolus de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por ser utilizado no tratamento ou na prevenção da hipocalcemia em animais ruminantes.