BR102013015070B1 - Composição cosmética despigmentante e seu processo de preparação - Google Patents

Abstract

composição cosmética despigmentante e seu processo de preparação. a presente invenção diz respeito a uma composição despigmentante para aplicação cosmética, que compreende quetro ingredientes ativos: undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), alfa arbutin (alphaarbutin), ácido kójico (kojic acid) e extrato de brassica napus (brassica napus extract), e de seu processo de fabricação.

Description

[001] A presente invenção diz respeito a uma composição despigmentante para aplicação cosmética, que compreende quatro ingredientes ativos: undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), alfa arbutin (alpha-arbutin), ácido kójico (Kojic acid) e extrato de Brassica napus (Brassica napus extract), e de seu processo de fabricação.

Antecedentes da invenção [002] A melanogênese é um processo fisiológico resultante da síntese dos pigmentos de melanina e caracteriza-se, resumidamente, pelo processo de produção e subsequente distribuição de melanina pelos melanócitos. Os melanócitos possuem organelas complexas denominadas melanossomos, que contém várias enzimas, dentre as quais a tirosinase, que media a formação da melanina a partir da tirosina. A tirosinase, também denominada polifenol oxidase, é uma enzima multifuncional que contém cobre, é a enzima chave no primeiro estágio da cascata da melanogênese, catalisando a conversão de L-tirosina em Ldopaquinona (Ito, S. Wakamatsu K., and Ozeki, H. Chemical analysis of melanins and its application to the study of the regulation of melanogenesis. Pigment Cell Res.2000: 13 Suppl. 8. 103-9) . Além da tirosinase e de outras enzimas como a TRP-1 (Tyrosinase-related protein-1) ou DHICA (5,6dihidroxiindol-2-ácido carboxilico oxidase) e TRP-2 (Tyrosinase-related protein-2) ou dopacromo tautomerase, fatores não enzimáticos interferem na síntese de melanina,

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2/13 tais como pH, concentração de tióis e ions metálicos ou oligoelementos, como o cálcio (Hearing. V. J. The melanosome: the perfect model for cellular response to the environment Pigment Cell Res. 2000; 13 Suppl. 8, 23-4). A melanina tem origem na oxidação da tirosina pela enzima tirosinase para diidroxifenilalanina (DOPA) dentro de células especializadas denominadas melanócitos. Neste processo, dois tipos de melanina são sintetizados dentro dos melanossomos: eumelanina - um polímero insolúvel marrom escuro - e feomelanina - um polímero pardo-avermelhado solúvel em meio alcalino. Após a produção, a melanina, dentro dos melanossomos, é transferida aos queratinócitos adjacentes através dos dendritos presentes nos melanócitos, onde será transportada e degradada. Essa transferência da melanina é mediada pela adenilciclase e pode ocorrer por três mecanismos distintos: processo de citofagocitose da extremidade dendrítica do melanócito pelo queratinócito; migração direta dos melanossomos do citoplasma ao queratinócito e; liberação dos melanossomos no espaço extracelular e sua incorporação aos queratinócitos. Assim, a pigmentação da pele depende da natureza química da melanina, da atividade da tirosinase nos melanócitos e da transferência da melanina aos queratinócitos vizinhos. Os raios UVA promovem a oxidação dos precursores incolores da melanina, por meio de uma pigmentação direta e imediata sem eritema. Já os raios UVB promovem uma pigmentação indireta devido ao aumento do número de melanócitos ativos e estimulação da tirosinase, provocando eritema actínico.

[003] Normalmente após 72 horas são evidenciadas reações tardias através da neossíntese de

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3/13 melanina e melanossomos. A produção aumentada de melanina em decorrência da estimulação direta ou indireta é uma reação defensiva da pele a fim de se proteger contra as agressões solares. Após a irradiação, os melanossomos se reagrupam em torno do núcleo a fim de proteger o material genético da célula e assim, além de promover a coloração da pele, pêlos e cabelos, a melanina promove fotoproteção, agindo como um filtro solar, difratando ou refletindo a radiação solar.

[004] Distúrbios na quantidade e distribuição da melanina podem causar uma série de doenças relacionadas às discromias cutâneas. O acúmulo anormal de melanina é responsável por diversos processos de hiperpigmentação, tais como melasma, efélides, hipercromias pós-inflamatórias e melanoses solares. A hiperpigmentação é uma desordem causada pela produção exagerada de melanina. Fatores como exposição solar excessiva, envelhecimento, alterações hormonais, inflamação, alergias, entre outros, podem causar um desequilíbrio no processo de produção e distribuição da melanina resultando em manchas na pele. Os produtos cosméticos despigmentantes são preparações utilizadas para reduzir a hipercromia.

[005] Conceitualmente, despigmentantes são fármacos ou ativos cosméticos que ao inibirem alguma rota de biossíntese de melanina, ou agirem diretamente sobre ela, causam clareamento da área da pele onde foram aplicados. A hidroquinona tem sido o padrão ouro para tratamento de hiperpigmentação por mais de 40 anos. A hidroquinona possui estrutura química similar ao precursor da melanina e atua inibindo a oxidação da tirosina em 3,4

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4/13 di-hidroxifenilalanina, ela age na tirosinase provocando sua inibição. A sua aplicação como despigmentante pode ser amplamente observada em vários pedidos de patente, tais como em:

- US 3,856,934, depositada em 22/01/1973, que descreve uma composição cosmética despigmentante de pele compreendendo uma mistura de hidroquinona, ácido retinóico e corticosteróide;

- PI 9200237-4, depositada em 21/01/1992, que descreve uma fórmula para eliminar manchas escuras da epiderme;

- PI 9307824-2, depositada em 10/03/1993, que descreve uma composição para o embranquecimento da pele;

- PI 0314882-3, depositada em 24/10/2003, que descreve uma composição para o tratamento de condições de pele hiperpigmentada, tais como melasma;

CN1256912, depositada em 17/12/1998, que descreve uma composição cosmética para clareamento de pele contendo hidroquinona; e

- US 8,003,824, depositada em 06/03/2009, que descreve uma preparação de derivados de hidroquinona e preparações cosméticas e farmacêuticas para a prevenção de degradações biológicas causadas por radicais livres.

[006] A hidroquinona é derivada do fenol sendo citotóxica, principalmente se usada em doses altas e períodos prolongados. Alguns dos outros mecanismos de ação possíveis da droga são destruição dos melanócitos, degradação dos melanossomos e inibição da síntese de DNA e RNA. Entretanto, a diversidade de eventos adversos por ela ocasionados, como dermatite de contato irritativa e alérgica, hiperpigmentação pós-inflamatória, catarata,

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5/13 ocronose, entre outros, incentivou a busca por novos princípios clareadores.

Sumário da invenção [007] Portanto, o objeto da presente invenção é fornecer um clareador à pele, agregando critérios de eficácia e segurança por meio de um complexo contendo quatro agentes despigmentantes que atuam de forma sinérgica.

[008] Para atingir este objetivo, a presente invenção refere-se a uma composição para aplicação cosmética que proporciona clareamento da pele bem como o processo de preparação de dita composição. Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição cosmética que compreende quatro ingredientes ativos: undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine) , alfa arbutin (alpha-arbutin), ácido kójico (kojic acid) e extrato de Brassica napus (Brassica napus extract). Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um processo de preparação da composição despigmentante para a pele.

Descrição detalhada da invenção [009] A concepção do presente objeto da invenção foi baseada nas cinco principais etapas da cascata da melanogênese:

• Inibição da atividade da enzima tirosinase;

• Redução da biossíntese de melanina e precursores;

• Inibição da expressão gênica e atividade de ET-1: inibição da dendricidade de melanócitos;

• Redução da expressão gênica e atividade de PAR-2: inibição da transferência de melanina formada para os

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6/13 queratinócitos adjacentes;

• Promoção da proliferação celular, o que resulta em uma aceleração na eliminação da melanina já depositada na pele.

[010] A presente invenção, baseada nas etapas da cascata da melanogênese para tratamento dermatológico compreende quatro componentes ativos, clareadores da pele, a seguir: undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), alfa arbutin (alpha-arbutin), ácido kójico (kojic acid) e extrato de Brassica napus (Brassica napus extract). Esta combinação é capaz de reduzir drasticamente a hiperpigmentação da pele, de forma rápida, segura e duradoura em comparação ao já descrito no estado da técnica.

[011] Os componentes ativos presentes no objeto da invenção já são conhecidos como agentes despigmentantes como podemos observar no pedido de patente US 12/440,707, intitulado PIGMENTATION-REGULATING COMPOUNDS depositado pela LIPOTEC, S.A, o qual se originou do PCT/ES2008/000230 depositado em 11/04/2008. Este pedido descreve uma composição para o tratamento, cuidado e/ou limpeza da pele, cabelos e/ou unhas, de preferência para atenuar o grau de pigmentação da pele e do cabelo ou para o tratamento de manchas nas unhas ou para fotoproteção da pele, cabelos e unhas.

[012] O pedido de patente US 12/440,707 protege uma composição farmacêutica ou cosmética contendo um princípio ativo clareador ou um agente de despigmentação selecionado de uma extensa lista de substâncias que exercem esta função. Nesta lista de princípios ativos clareadores e de agentes de despigmentação, encontram-se o undecilenoil

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7/13 fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), alfa arbutin (alpha-arbutin), ácido kójico (kojic acid) e extrato de Brassica napus (Brassica napus extract). No entanto, o uso dos mesmos é feito individualmente das listas propostas, e não combinado na composição descrita e reivindicada em US 12/440,707.

[013] A associação dos 4 ativos sinérgicos, undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), alfa arbutin (alpha-arbutin), ácido kójico (kojic acid) e extrato de Brassica napus (Brassica napus extract), em uma composição cosmética despigmentante com as características da presente invenção não nos é, portanto, sugerida no estado da técnica.

[014] Os principais mecanismos pelos quais os ativos despigmentantes atuam são:

1) Por seletividade ou citotoxidade, destruindo ou descaracterizando os melanócitos;

2) Ação antioxidante;

3) Pela interferência com a biossíntese da melanina e precursores;

4) Pela inativação ou impedimento da biossíntese da enzima tirosinase;

5) Pela interferência no transporte de grânulos de melanina no interior dos melanossomas para os queratinócitos adjacentes. Esta interferência ocorre pela inibição do receptor PAR-2 (protease activated receptor-2);

6) Pela inibição da dendricidade de melanócitos, ou seja, pela capacidade do ativo de inibir ET-1(endotelina-1);

7) Pela alteração (capacidade de redução) da melanina marrom presente nos melanossomas (forma oxidada) para uma

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8/13 coloração mais clara (forma reduzida);

8) Pela redução da produção de hormônios melanogênicos, [015] Apesar do amplo conhecimento que envolve a complexa cascata da melanogênese e a formação de hipermelanoses, poucos produtos dermacosméticos do mercado

conseguem	alcançar	o sucesso	terapêutico	desej ado,
agregando	critérios	de eficácia	e segurança	na	mesma
fórmula.	[016] Visando suprir	esta necessidade	que a

composição cosmética despigmentante da presente invenção foi desenvolvida. A combinação dos 4 ativos sinérgicos, objeto da presente invenção, confere à presente composição cosmética tripla ação oxidante, capaz de reduzir a formação de três diferentes formas de radicais livres: oxigenados, nitrogenados e carbonados, todos oriundos da cascata oxidativa degenerativa.

[017] As composições existentes no estado da técnica não são capazes de bloquear completamente a cascata oxidativa, enquanto que a composição despigmentante da presente invenção contendo a combinação dos 4 ativos sinérgicos possui um completo sistema antioxidante triplo.

[018] A composição despigmentante da presente invenção age diretamente no PAR-2, receptor responsável pelo recebimento da melanina contida no interior dos melanossomas pelos queratinócitos, possuindo a habilidade intrínseca de reduzir a transferência e distribuição de pigmentos oxidados às camadas adjacentes da pele proporcionando uma uniformização do tom da pele e redução da hiperpigmentação.

[019] A presente combinação inovadora dos 4

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9/13 ativos sinérgicos gera uma composição segura para correção das desordens pigmentares, uma vez que promove redução da melanina, reduz o nível de pigmentação da pele e promove melhora na qualidade geral da pele, em relação à hiperpigmentação.

[020] A quantidade de ingredientes ativos na composição da presente invenção compreende 0,01 a 2,0% de undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), 0,2 a 2,0% de alfa arbutin (alpha-arbutin), 1,0 a 3,0% de ácido kójico (kojic acid) e 1,0 a 3,0% de extrato de Brassica napus (Brassica napus extract), em peso.

[021] O primeiro agente clareador da pele constituinte da presente invenção é chamado undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), n° CAS 17535718-3, que consiste num antagonista do hormônio estimulante do melanócito ou melanotropina. Sendo assim, as seguintes etapas da síntese de melanina são inibidas: afinidade pelo receptor de melanotropina MC1R, inibição da enzima adenilato, ciclorredução do conteúdo intracelular de AMP cíclico, inibição da proteína quinase A e inibição da melanogênese. O ativo undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanina) inibe efetivamente a atividade da tirosinase, agindo como um falso substrato para tal enzima.

[022] O segundo agente clareador da pele constituinte da presente invenção é o ativo alfa arbutin (alpha-arbutin), n° CAS 84380-01-8, um ingrediente ativo puro, hidrossolúvel e biossintético. O efeito clareador do alfa arbutin (alpha-arbutin) se deve à capacidade de agir como substrato da tirosinase, inibindo-a. Este ativo tem as

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10/13 propriedades de minimizar as manchas existentes e reduzir o grau de bronzeamento da pele após a exposição UV.

[023] O terceiro agente clareador da pele constituinte da presente invenção é o ácido kójico (Kojic acid), n° CAS 501-30-4, uma substância natural, produzida por vários fungos e bactérias, hidrossolúvel e inodora. Entre suas propriedades destacam-se a ação antimicrobiana e quelante de ions cobre, sendo esta última responsável pela inativação da tirosinase e, consequentemente, pela ação inibidora na formação de melanina. É um potente despigmentante não citotóxico, com o beneficio de ter ação suave sobre a pele, sem causar irritação e fotossensibilização no usuário, possibilitando o uso durante o dia. O ácido kójico (kojic acid) ainda induz a redução de eumelanina e de seu precursor chave, inibe a tirosinase e absorve os raios ultravioletas.

[024] O quarto agente clareador da pele constituinte da presente invenção é o extrato de Brassica napus (Brassica napus extract), n° CAS 89958-03-2. Este composto consiste no extrato de Brassicaceae, cujas proteínas hidrolisadas e fermentadas são responsáveis pelo efeito clareador. Esta substância apresenta duas principais aplicações: reduzir o aparecimento de manchas senis e clareamento da pele em geral. Age inibindo a atividade da enzima tirosinase, reduzindo, portanto, a formação de melanina na pele.

[025] Além dos agentes ativos, a composição despigmentante compreende água, emoliente, emulsionante, umectante, espessante, hidratante, antioxidante, tamponante e sequestrante.

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11/13 [026] Os emolientes preferidos são adipato de diisopropila (diisopropyl adipate), ésteres de oleila da manteiga de karité (shea butter oleyl esters) e ácido

caprilhidroxâmico	e	caprilil glicol e glicerina
(caprylhydroxamic	acid/	caprylyl glycol/	glycerin).
[027]	Os	emulssionantes	preferidos	são:

álcool berrenilico e estearato de glicerila e lecitina e esteróis de glicina de soja (behenyl alcohol/ glyceryl stearate/ lecithin/ glycine soja sterols); estearato de glicerila e álcool cetearílico e ácido esteárico e cocoil glutamato de sódio (glyceryl stearate/ cetearyl alcohol/ stearic acid/ sodium cocoyl glutamate) e copolimero de acrilatos de sódio e poliisobuteno hidrogenado e fosfolipidios e estearato de poliglicerila-10 e óleo de semente de Helíanthus annuus (girassol) (sodium acrylates copolymer/ hydrogenated polyisobutene/ phospholipids/ polyglyceryl-10 stearate/ helianthus annuus seed oil).

[028] O umectante preferido é a glicerina (glycerin). O espessante de maior preferência é PEG-14M. Ο hidratante preferido é o isomerato de sacarideo (saccharide isomerate). O antioxidante preferido é óleo de canola (canola oil) . Os tamponantes preferidos são citrato de sódio (sodium citrate) e ácido cítrico (citric acid). Ο sequestrante de maior preferência é edetato dissódico (disodium edta).

[029] O processo de preparação da formulação tem início na fase aquosa à temperatura de 22-38°C, onde o veículo, o sequestrante, os tamponantes e o espessante são homogeneizados, com ajuste de temperatura a 60-70°C. Em seguida, ocorre o preparo da fase oleosa, em que o

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12/13 antioxidante, os emolientes e os emulsionantes são agitados até atingirem a temperatura de 60-70°C, quando o undecilenoil fenilalanina (undecylenoyl phenylalanine), primeiro agente clareador, é adicionado. Homogeneiza-se e ajusta-se a temperatura a 80-85°C.

[030] A fase oleosa é adicionada sobre a fase aquosa, sob vácuo. A homogeneização é mantida e ajusta-se a temperatura a 65-70°C. Nesta etapa, a micela é formada, onde o primeiro agente clareador encontra-se na fase interna da micela.

[031] Em tanque auxiliar, o alfa arbutin (alpha-arbutin), segundo agente clareador, é solubilizado em água à temperatura de 60-70°C e adicionado à emulsão. Dessa forma, o segundo agente clareador encontra-se na fase externa da micela. A homogeneização é mantida e ajusta-se a temperatura a 22-38°C.

[032] Em recipiente auxiliar, se dispersa ácido kójico (kojic acid), terceiro agente clareador, e glicerina; adiciona-se à emulsão. Assim, o terceiro agente clareador permanece na fase externa da micela.

[033] Um a um, adiciona-se à emulsão o emoliente, o hidratante e o extrato de Brassica napus (Brassica napus extract), quarto agente clareador. Homogeneiza-se. O quarto agente clareador também permanece na fase externa da micela.

[034] Portanto, no presente processo de preparação, os agentes ativos clareadores encontram-se tanto na fase interna quanto na fase externa da micela. Os parâmetros da presente composição devem incluir pH entre 3,0 e 5,0, emulsão uniforme, levemente amarelada a

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13/13 amarelada, com odor característico e livre de partículas estranhas .

[035] Deve ficar evidente aos conhecedores da técnica que a presente invenção pode ser configurada de muitas outras formas específicas sem apartar-se do espírito ou do escopo da invenção. Particularmente, deve-se compreender que a invenção pode ser configurada nas formas descritas.

[036] Portanto, os exemplos e configurações presentes devem ser considerados como ilustrativos e não restritivos, e a invenção não deve ser limitada aos detalhes fornecidos neste documento, mas podem ser modificados dentro do escopo e equivalência das reivindicações anexas.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO COSMÉTICA DESPIGMENTANTE, caracterizado por compreender as seguintes etapas:

   (a) preparar uma fase aquosa a uma temperatura entre 22 e 38°C, onde o veículo, o sequestrante, os tamponantes e o espessante são homogeneizados e, posteriormente, a temperatura é ajustada para a faixa de 60 a 70^sC;

   (b) preparar uma fase oleosa contendo um antioxidante, um ou mais emolientes e um ou mais emulsionantes a uma temperatura entre 60 e 70°C, seguidos da adição de um primeiro agente clareador e homogeneização, em que o primeiro agente clareador é o undecilenoil fenilalanina e, posteriormente, a temperatura é ajustada para a faixa de 80 e 85°C;

   (c) adicionar a fase oleosa à fase aquosa, sob vácuo, formando assim uma emulsão compreendendo uma fase micelar interna e uma fase micelar externa, em que a homogeneização é mantida e a temperatura é ajustada para a faixa de 65 a 70°C, em que o primeiro agente clareador está na fase micelar interna;

   (d) adicionar uma primeira solução compreendendo o segundo agente clareador solubilizado em água na temperatura de 60 a 70°C à emulsão formada no passo (c), mantendo a homogeneização e posteriormente ajustando a temperatura para a faixa de 22 a 38C, em que o segundo agente clareador está na fase micelar externa e, em que o segundo agente clareador é alfa-arbutin, para formar uma emulsão com fases micelares externa e interna;

   (e) adicionar uma segunda solução compreendendo o terceiro agente clareador dissolvido em glicerina à emulsão

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2. 2/2 formada no passo (d) , em que o terceiro agente clareador está na fase micelar externa e, em que o terceiro agente clareador é ácido kojico, para formar uma emulsão com fases micelares interna e externa, e;

   (f) adicionar um emoliente seguido do quarto agente clareador à emulsão formada no passo (e), seguida de homogeneização, formando assim a composição cosmética

   despigmentante, em que o quarto agente clareador está na

   fase micelar externa e, em que o quarto agente clareador é extrato de Brassica napus.

   2 . PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da composição cosmética despigmentante apresentar o pH entre 3,0 e 5,0. 3. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato da composição cosmética despigmentante ser uma emulsão uniforme. 4 . PROCESSO de acordo com a reivindicação 1

   caracterizado pelo fato do veículo ser a água.

   5. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1

   caracterizado pelo fato do sequestrante ser EDTA dissódico.

   6 . PROCESSO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do ingrediente tamponante ser selecionado do grupo consistindo de ácido cítrico e citrato

   de sódio.

   7 . PROCESSO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de a composição cosmética despigmentante compreender entre 0,01 a 2,0% de

   undecilenoil fenilalanina em peso, entre 0,02 a 2,0% de

   alfa arbutin em peso, entre 1,0 e 3,0% de extrato de

   Brassica napus em peso, do total em peso da composição cosmética despigmentante.