BG63965B1

BG63965B1 - Бронходилатиращо лекарствено средство

Info

Publication number: BG63965B1
Application number: BG103023A
Authority: BG
Inventors: Евтимия СТЕФАНОВА; Симеон СТОЯНОВ; Пламен ЦВЕТКОВ; Стефан КАФЕДЖИЙСКИ; Надежда ЦАНЕВА; Донка КОСТАДИНОВА; Евгения СТОЯНОВА
Original assignee: "Фармация" АД
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2003-08-29
Also published as: BG103023A

Abstract

Изобретението се отнася до бронходилатиращо лекарствено средство на база 3,7-диметил-пурин-2,6-дионпод форма на присъединително съединение с 1,2-етандиамин (2:1), който с наименованието аминофилин се прилага в медицинската практика като бронхолитичен агент и диуретик. То има опростен състав, като помощните вещества осигуряват необходимите терапевтични плазмени концентрации в рамките на 12 h чрезстепенно освобождаване на активната съставка, безда е необходимо многократно приемане на лекарството. Лекарственото средство може да бъде под формата на обвити таблетки, съдържащи 100 mg аминофилин, и таблетки с удължено освобождаване, съдържащи 350 mg аминофилин в тегловни съотношения към помощните вещества съответно 2,4:1 и 2,7:1. Обвитите таблетки съдържат в mg: от 50 до 150 безводен аминофилин, манитол SD 200 от 10 до 40, колоиден силициевдиоксид от 0,5 до 4, кополивидон VA-64 от 2 до 10, талк от 2 до 8, магнезиев стеарат от 1 до 4 и етилцелулоза N 10 от 1,0 до 5,0 като филмообразуващовещество. Лекарственото средство с удължено освобождаване съдържа в mg: от 200 до 400 безводен аминофилин, хидроксипропилметил целулоза К100 М от 25 до 60, манитол SD 200 от 10 до 40, микрокристалнацелулоза от 10 до 50, колоиден силициев диоксид от 1 до 6, кополивидон VA-64 от 5 до 20, талк от 5 до15 и магнезиев стеарат от 2 до 6.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до бронходилатиращо лекарствено средство на база 3,7-диметилпурин-2,6-дион под форма на присъединително съединение с 1,2-етандиамин (2:1), койтос наименованието аминофилин се прилага в медицинската практика като бронхолитичен агент и диуретик за лечение на бронхиална астма, хроничен бронхит, белодробен емфизем и други белодробни обструктивни заболявания.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че таблетки с аминофилин при съхранение лесно пожълтяват, като се появяват кафяви петна под формавъздействие на светлината, температурата, влагата и кислорода на въздуха.

Известно е бронходилатиращо лекарствено средство под форма на обикновени таблетки с аминофилин 100 mg и помощни вещества в mg като нишесте 62, поливинилпиролидон 6, калций-фосфат сух 14, стеарин 2, магнезиев стеарат 6 и талк 23.

(Poor-Nemeth,M. et al., Gyogyszereszet, 1980, 24(9), 332-6, [C.A.94,20313y])

Известно е и бронходилатиращо лекарствено средство като обикновени таблетки, съдържащи аминофилин, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат и натрий карбоксиметилцелулоза (Rote Liste, 1995).

В тези описани състави на необвити таблетки активната съставка аминофилин представлява комплекс на теофилин - етилендиамин, който лесно се разлага под действието на атмосферните влияния. Етилендиаминът адсорбира въглероден диоксид от въздуха и отделя амоняк, което предизвиква пожълтяването на таблетките. При това се отделя свободен неразтворим теофилин, което води до намалена степен на разтваряне и съответно затруднена резорбция на теофилина в организма, а от тук и намаляване на терапевтичния ефект на лекарственото средство. От практическото приложение на описания по-горе конвенционални таблетки с аминофилин е установено, че с тях много бързо се постигат върхови концентрации. В този случай се получава лесно разпадане на лекарственото средство, което е свързано и с бързо освобождаване на активната съставка. Това налага често приемане на лекарственото сред ство на малки интервали, за да се поддържат постоянни плазмени концентрации.

За разрешаването на този проблем практиката се насочи към създаване и към по-честото използване в последните години на лекарствените средства под форма на таблетки с удължено освобождаване. Известно е вече, че тези лекарствени форми осигуряват равномерни терапевтични плазмени нива чрез степенно освобождаване на активната съставка, при което кръвните нива варират много по-малко, отколкото при обикновените таблетки.

Известно е такова лекарствено средство със забавено освобождаване, което съдържа в mg аминофилин безводен 350, микрокристална целулоза 74.0, колоидален силициев диоксид (Аерозил 200) 6.5, глицеролдитрипалмито- стеарат (прецирол А) 18.0, магнезиев стеарат 5.5, хидроксипропилметелцелулоза 4000 178 и оцветител (ЕР 0 284 849).

Известно е също лекарствено средство с удължено освобождаване, съдържащо аминофилин 350 mg, картофено нишесте, натриев карбоксиметиламилопектин, талк и етанолно-водни дисперсии на високополимерни агенти като поливинилалкохол и поливинилацетат, които обуславят получаване на таблетки с удължено освобождаване (DD 258 941).

Използването на тези високополимерни етанолно-водни дисперсии води до получаване на лекарствени препарати с относително ниска стабилност, защото е известно, че активната съставка аминофилин е твърде чувствителна на влага.

Техническа същност

Създадено е бронходилатиращо лекарствено средство с удължено освобождаване и добра стабилност, което съдържа аминофилин 100 mg или 350 mg и помощни вещества в тегловни съотношения съответно 2,4:1 за 100 mg, и 2,7:1 за 350 mg.

За лекарствената форма, свдьржашд 50-100 mg безводен аминофилин, се прибавят в mg манитол SD 200 (манитол, получен чрез разпрашително сушене, с размер на частиците 315 pm - 10% и 75 рт90%, влагосъдържание 0,30%) от 10 до 40, колоидален силициев диоксид от 0.5 до 4, кополи-видон VA-64 (съполимер на винилпиролидон с винилацетат 6:4, вискозитет от 1,18 до 1,30 mPas на % воден разтвор при 25°С, К-стойност от 26 до 34 и pH стойност от 4 до 6 на 5% воден разтвор)от до 10, талк от 2- 8, магнезиев стеарат от 1 - 4 mg и етил целулоза N10 (етилцелулоза с етоксилни групи 48-49,5% и вискозитет mPas от 8 до 11 на 5% разтвор в етанол: толуол 20:80 при 25°С) от 1,0 - 5,0 mg като филмообразуващо вещество.

За лекарствената форма с удължено освобождаване, съдържаща 200-400 mg безводен аминофилин, се използват следните помощни вещества в съотношения, както следва: хидроксипропилметилцелулоза К100-М (бързо хидратираща хидроксипропилметилцелулоза с метокси групи от 19-24% и хидроксипропокси групи от 7 - 12%, вискозитет cPs от 80000 до 120 000 USP) от 25 до 60 mg, манитол SD 200 от 10 до 40 mg, микрокристална целулоза от 10 до 50 mg, колоидален силициев диоксид от 1 до 6 mg кополивидон VA-64 от 5 до 20 mg, талк от 5 до 15 mg и магнезиев стеарат 2-6 mg.

Посочените лекарствени форми на бронходилатиращото лекарствено средство се получават по следния технологичен метод.

Определеното количество безводен аминофилин се смесва с колоидален силициев диоксид (или във втория случай заедно с него се прибавя и хидроксипропилметил целулоза К 100 М) и сместа се поставя в камерата на миксер гранулатор, хомогенизира се и се навлажнява с гранулиращ агент кополивидон VA-64 и 96%-ов етанол. Навлажнената маса се гранулира и се суши при температура не по-висока от 40°С до остатъчна влага 1,5-3% (определена по метода на Фишер), калибрира се през сито със светъл отвор 1 mm. Към сухия гранулат се прибавят манитол SD 200, талк, магнезиев стеарат (или и микрокристална целулоза).

След хомогенизиране таблетната маса се таблетира на ротационна таблетна машина, съответно на кръгли двойно изпъкнали поансони с диаметър 7 или 11 mm. Върху готовите таблетни ядра се нанася филмово покритие от лакова суспензия с етилцелулоза N 10.

Предимствата на създадените лекарствени форми, съдържащи аминофилин безводен 100 mg или 350 mg са, че имат опростен състав и са лесно възпроизводими, подбраните помощни вещества осигуряват много добри физико-механични показатели и терапевтични плазмени концентрации. Лекарственото средство с удължено освобождаване осигурява в рамките на 12 h степенно освобождаване на активната съставка, не е необходимо многократно приемане на лекарството.

Използването на кополивидон VA-64 като свързващо вещество, в съответствие с неговите хигроскопични свойства възпрепятства повлиява нето на активната съставка от влагата при съхранение както при обикновените таблетки, така и при тези с удължено освобождаване. Използва се манитол SD 200, който е специално предназначен за химически влагочувствителни лекарствени субстанции поради неговото ниско влагосъдържание. Той притежава отлични реологични свойства и осигурява равномерно разпределение на активната съставка при таблетиране. Освен това използването му прави таблетките подходящи за употреба от диабетици.

Друго предимство е използването на етилцелулоза N 10 като хидрофобен филмообразувател, който предпазва активната съставка, която е чувствителна на влага и светлина и при това се получава препарат с много добра стабилност.

Фармакологичното действие на лекарственото средство се гарантира от нормите за степен на разтваряне на активната съставка, които са в съответствие с начина на дозиране на лекарството и отговарят на съвременните изисквания. Това е изразено чрез получените резултати, представени в пример 3 и пример 4.

За лекарственото средство с удължено освобождаване с аминофилин 350 mg са установения следните норми за степен на разтваряне:

след 2 h - 15 до 35% от обявеното съдържание, след 4 h - 30 до 65% от обявеното съдържание, след 8 h - 55 до 85% от обявеното съдържание, след 12 h - не по-малко от 80% от обявеното съдържание.

Предложението се илюстрира със следните примери.

Пример 1. Състав на таблетка, съдържаща 100 mg аминофилин безводен.

Аминофилин безводен	100 mg
манитол SD	29 mg
колоидален силициев диоксид	2 mg
кополивидон VA-64	5 mg
талк	4 mg
магнезиев стеарат	2mg
филмово покритие с етилцелулоза N 10	8 mg

За получаване на 20 000 таблетки на посочения състав се използват 2,000 kg аминофилин безводен, 0.040 kg колоидален силициев диоксид, които се смесват в камерата на миксер гранулатора и се навлажняват с разтвор на 0.100 kg, кополивидон VA 64 и 0.480 kg 96%-ов етанол. Навлажнената маса се гранулира през сито със светъл отвор 2.5 mm, суши се при температура не повисока от 40°С до остатъчна влага 1.5% (опреде3 лена по метода на Фишер), калибрира се през сито със светъл отвор 0.8 mm. Към сухия гранулат се прибавя в kg 0.580 манитол SD 200, 0.080 и талк и 0.040 магнезиев стеарат. Получената смес се хомогенизира в смесител турбула за 30 min, след това се таблетира на ротационна таблетна машина с кръгли двойно изпъкнали поансони с диаметър 7 mm при средна маса на таблетката 0.142 g ±7.5%.

Върху готовите таблетки се нанася филмово покритие от лакова суспензия с етилцелулоза N 10.

Пример 2. Състав на таблетка с удължено освобождаване, съдържаща 350 mg аминофилин безводен.

аминофилин безводен	350 mg
хидроксипропилметилцелулоза К100 М	43 mg
манитол SD 200	29 mg
микрокристална целулоза	29 mg
кополивидон VA-64	12 mg
талк	10 mg
магнезиев стеарат	4 mg
колоидален силициев диоксид	3 mg
филмово покритие етилцелулоза N 10	20 mg

За получаване на 20 000 таблетки с удължено освобождаване по описания състав се изполТАБЛИЦА 1 зват 7.000 kg аминофилин безводен, 0.860 kg хидроксипропилметилцелулоза К 100 М и 0.020 kg колоидален силициев диоксид, които се навлажняват с разтвор на 0.240 kg кополивидон VA-64 и 5 2.060 kg 96%-ов етанол. Навлажнената маса се гранулира през сито със светъл отвор 3 mm. Суши се при температура не по-висока от 40°С до остатъчна влага 3%, определена по метода на Фишер, калибрира се през сито със светъл отвор 1 10 mm. Към сухия гранулат се прибавя в kg 0.580 манитол SD 200, 0.580 микрокристална целулоза, 0.200 талк, 0.080 магнезиев стеарат и 0.040 колоидален силициев диоксид. След хомогенизиране в смесител-турбула за 30 min таблетната смес 15 се таблетира на ротационна таблетна машина с кръгли двойно изпъкнали поансони с диаметър 11 mm при средна маса за една таблетка 0.480 g ±5%. Върху таблетките се нанася филмово покритие от лакова суспензия с етилцелулоза N 10. 20 Пример 3. Изследвания за стабилност на състава на предложеното лекарствено средство с аминофилин 100 mg филм таблетки (таблица 1). Резултатите от изследванията за стабилност на състава на предложеното лекарствено средство 25 с аминофилин 100 mg филмтаблетки (таблица 1).

Условия на наблюдение - при реални условия (25 ± 2С°, 60 ± 5 % ОВ) Опаковка - блистер РУС/ алуминиево фолио

Изпитвани показатели	Норми	Начален анализ	6 мес. 25C·, 60ЧОВ	12 мес. 25С*,60%ОВ	18 мес. 25С°, 60 % ОВ	24 мес. 25С*,60%ОВ	36 мес. 25С°, 60%ОВ
Външен вид	Кръгли,ДВОЙНО изпъкнали таблетки с диаметър 7 mm	отг.	ОТГ.	отг.	отг.	отг.	ОТГ.
Цвят	Син	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.	ОТГ.
Разпадаемост.в mln	Не повече от 30	18	13	15	13	14
Степен на разтваряна на теофилин, в процент	Не по-малко от 70	90,58	95,46	95,60	95,40	95,80	94,76
Съдържание на: • теофилин • етилендиамин, в д/табл.	От 0,0806 до 0,0908 Не по-малко от 0,0109	0,0862 0,0146	0,0828 0,0140,	0,0836 0,0132	0,0808 0,0136	0,0838 0,0135	0,0816 0,0138
Сродни вещества на етилендиамин, в mg/g	Не повече от 20	Под 20	Под 20	Под 20	Под 20	Под 20	Под 20
Сродни вещества на теофилин, в mg/g	Не повече от 5	Не се доказват	Не се доказват	Не се доказват	Не се доказват	Не ое доказват	Не се доказват
Микробно съдържание: - аеробни бактерии, бр,/д - гъби, бр./д E.coll	Не повече от 10³ Не повече от 10²Отсъствие в 1,0 g					-	•

Резултатите от изследванията за стабилност показват, че полученото лекарствено средство не дава отклонения от нормите на изпитваните показатели за период от 36 месеид. Не се доказват сродни вещества за теофилин. За етилендиамин допълнителни петна с общ интензитет на относителна концентрация на сродни вещества 20 mg/g са едва забележими на тънкослойната хроматограма след 36 месечен период на наблюдение, което е доказателство, че лекарственото средство е стабилно (фиг. 1).

Пример 4. Изследвания за стабилност на аминофилин 350 mg таблетки с удължено освосъстава на предложеното лекарствено средство с бождаване (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2

Изпитвани показатели	Норми	Начален анализ	Змес. 250=,бо%се	бмес. 25O,ffl%0B	12мес. 25С=.Ю%СВ	18мес. 25Ο·.60%ΟΒ	24мес. 250°.θ0%06	Збмес. зс°,во%ов
Външен вид	Крьглн.двойно изпъкнали табл.,с диаметър 11 mm, R-9.5	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.
Цвят	Син	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.
Степен на разтваряне в процент след 2 часа - след 4 часа след 8 часа -след 12 часа	От 15 до 35 От 30 до 65 От 55 до 85 Не по малко от 80	21,89 43,25 78,42 96,54	21,76 42,28 79,75 97,13	20.63 40,87 76,24 94,32	21,33 41,29 75,56 93.18	20,64 40.74 73,80 92.75	20,75 41,20 75,56 93,35	20.96 41,50 76.35 93,10
Съдържание на: - теофилин - етилендиамин, ая/табл.	От 0,282 до 0,318 Не по-малко от 0,038	0,290 0,0455	0,291 0,0448	0,288 0,0439	0,289 0,0427	0,286 0,0433	0,295 0,0431	0,293 0,0429
Сродни вещества на етилендиамин, в mg/g	Не повече от 20	Под 20	Под 20	Под 20	Под 20	Под 20	ПОД 20	Под 20
Сродни вещества на теофилин, в mg/g	Не повече от 5	Не се доказват	Не се доказват	Песе доказват	Не се доказват	Не се доказват	Не се доказват	Не се доказват
Микробно съдържание: - аеробни бактерии, бр./д - гъби, бр./д E.coti	Не повече от 1(У Не повече от Ю²Отсъствие в 1,0 g	•	-	-			-	-

Резултатите от изследванията за стабилност показват, че полученото лекарствено средство с удължено освобождаване с предложения състав не променя профилите на разтваряне на теофилин в продължение на 36 месеца, като степента на разтваряне остава в предложените граници на всеки изпитван интервал. Не дава отклонение от нормите на изпитваните показатели. Не се доказват сродни вещества за теофилин. За етилендиамин допълни телните петна с общ интензитет на относителна концентрация на сродни вещества 20 mg/g са едва забележими на тънкослойната хроматограма след 36месечен период на наблюдение, което е доказателство, че лекарственото средство е стабилно (фиг.2).

Пример 5. Резултати от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на теофилин от състава на предложеното лекарствено средство със 100 mg аминофилин и сравнителен образец (таблица 3).

Таблица з

Проба	Предложен състаафнлм таблетки със tOOimg ммноФнлин	Сравнителен образец таблетки със 100 mg аминофилин	Предложен състав филм таблетки със 100 mg аминофилин	Сравнителен образец таблетки със 100 mg амеюфмдмн	Предложен състав филм таблетки със 100 mg аминофилин	Сравнителен образец таблетки със 100 mg аминофилин	Предложен състав филм таблетки със 100 mg аминофилин:	Сравнителен образец таблетки със 100 mg аминофилин
Степен на разтваряне на	Theophyllin (xi), проценти от обявеното съдържание
Време	след	15 min	след	30 min	след	45 min	след	60 min
1 таблетка	93,6	75,4	96,09	98,2	98,8	98,9	97,0	99,1
2 таблетка	92.4 68.4	98,9	95,3	99,3	953	99,8	96,08	100,3
3 таблетка	98,9	92,3	99,5	94,1	99,7	95,4	100,02
4 таблетка	92.2	96,7	97,3	99,0	973	99,5	98,0	99,7
5 таблетка	93.3	99,0	97,8	99,3	98Д	99,5	98,8	100,3
6 таблетка	92,8	98,5	98,0	99,0	98,3	99,4	98,7	100,2
средна стойност,%	92,95	94.9	96,13	99,05	96,75	99,4	97,33	99,93
стандартно отклонение. %	189	9,95	2.1	0,46	1.57	0,31	1.4 -	0,46
относително стандартно отклонение, %	2,5	10	2,2	0,46	1.63	0,31	1,44	0,46
доверителен интервал при Р= 95%	90,00-94,23	84,9-104,9	94,0348,23	98,59-99,51	96,1246,38	99,0949,71	95,9348,73	99,47-100,39

Сравнителната оценка на резултатите от in vitro изпитванията показват, че полученото лекарствено средство по предложения състав има аналогичен профил и съвсем близки стойности за степен на разтваряне на теофилин с тези на сравни- 5 телния образец, макар че предложеното лекарствено средство е под форма на обвити филмтаблетки. Това е предпоставка за добра бионаличност на по лученото лекарствено средство, потвърдено от пример 7, което е гаранция за добра терапевтична ефективност на препарата.

Пример 6. Резултати от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на теофилин от състава на предложеното лекарствено средство с 350 mg аминофилин таблетки с удължено освобождаване и сравнителен образец с аминофилин 350 mg (таблица 4).

Таблица 4

Проба	Предложен съставс 350 mg аминофилин	Сравнителен образец с 350 mg аминофилин	Предложен състав с 350 mg аминофилин	Сравнителен образец с 350 mg аминофилин	Предложен състав е 350mg аминофилин	Сравнителен образец с 350 mg аминофилин	Предложен състав с 350 mg аминофилин	Сравнителен образец с 350 mg аминофилин
Степен на разтваряне на	Theophyllin (xi), проценти от обявеното съдържание
Време	след	2 часа	след	4 часа	след	8 часа	след	12 часа
1 таблетка	22,79	27,19	44,50	47,65	80,40	72,92	93,86	83,00
2 таблетка	22,03	28,84	41,51	50,27	79,10	77,90	97,42	82,87
3 таблетка	23,01	27,31	43,51	49,54	77.44	74,13	99,05	82,67
4 таблетка	21,59	28,23	41,36	51,25	76,68	75,15	96,20	82,35
5 таблетка	21,20	26,53	43,76	49,17	8t.97	73,48	99,94	81,30
6 таблетка	25,02	27,82	48,07	50,67	80,22	75,20	102,40	82,06
средна стойност,%	27,66	22,56	49,76	43,80	79.30	74,80	98,15	82,37
стандартно отклонение, %	0,749	1.25	1,166	2,23	1,81	1.61	2,73	0,574
относително стандартно отклонение, %	2,71	5.54	2,34	5,11	2.27	2,15	2.78	0,697
доверителен интервал при Р* 95%	±1,03	±1,72	±1,61	±3,07	±2,49	±2,21	±3,76	±0,78

Сравнителната оценка на резултатите показва, че полученото лекарствено средство по предложения състав има по-високи стойности, определени по интервали на часове (до 12-ия час) за показателя степен на разтваряне на теофилин, в сравнение с тези на сравнителния образец, които потвърждават оптимално избрания състав и са предпоставка

Таблица 6 за добра бионаличност (виж пример 8).

Пример 7. Резултати от сравнителна бионаличност на лекарственото средство с аминофилин 100 mg по предложения състав, означен като Test (Т) и избрания сравнителен образец, означен като Reference (R) (таблица 5), (таблица 6) и (фиг.З).

Площ под кривата плазмена концентрация - време (от 0 h до 12 h) у доброволци, приели перорално по 2 табл. х 100 mg лекарствена форма - Test и лекарствена форма - Reference

Subject	AUCjhj,	АиСда.12)	T/R
	pg.h/ml	pg.h/ml
	Test	Reference
1 RDA	23.53	19.83	1,1863
2 VBR	27.18	26.86	1.0120
3 OVA	29.07	24.06	1.2086
4 MOD	24.06	24.20	0.9944
5 KDD	22.95	26.02	0.8821
6 LBM	27.19	24.85	1.0938
7 ILD	22-50	22.41	1.0040
8 BPB	22.78	24.06	0.9469
9 RMH	23.75	20.37	1.1660
10 MPO	25.50	17.90	1.4250
11 ISV	26.77	18.38	1.4567
12 SLH	26.19	26.08	1.0044
13 SSS	25.28	25.16	1.0051
14 III	27.39	32.94	0.8315
15 JDD	22.32	23.31	0.9577
16 CNC	24.84	20.17	1.2311

Mean	25.08	23.54	1.0879
Median	25.06	24.06	1.0085
Minimum	22.32	17.90	0.8315
Maximum	29.07	32.94	1.4567
Std.Dev	2.06	3.76	0.1790

Таблица 6 Средни стойности и стандартни отклонения на фармакокинетичните параметри

Параметър	Средни стойности и стандартни отклонения (mean ± SD)
	Test	Reference
AUC„.,₂( pg.h/ml)	25.08(12.06)	23.54(13.76)
AUC₀~ (gg.h/mi)	34.89(13.30)	31.95(12.26)
C„w,( pg/ml)	3.79 (10.26)	3.89(10.70)
t ™ (h)	1.47(10.74)	1.38(10.59)
C^/AUCcHh’)	0.1519(10.0150)	0.1681(10.0373)
С_/АиС₀..	0.1096( 10.0135)	0.1221(10.0229)
MRT (h·')	9.44(11.66)	9.45(12.35)
Cl „ (ml/min)	97.61(18.19)	104.80(16.83)
v_d(l)	52.91(111.73)	54.51(117.77)
k.(h ')	0.1169(10.0333	0.1263(10.0370)
11/2 ( Ь )	6.33(11.59)	5.99(11.89)

Сравнителната оценка на резултатите от изследванията на фармакокинетичните параметри показват, че основният фармакологичен параметър площ под кривата за плазмена концентрация -време (AUC от 0 до 12 h) има по-високи стойности и по-добри статистически показатели за лекарственото средство, получено по предложения състав в сравнение с избрания образец, което осигурява поравномерни терапевтични плазмени нива, гаранция за високоефективен препарат. Това се потвърждава и от средните стойности на изследваните фармакокинетични параметри (таблица 6).

Пример 8. Сравнителна бионаличност на лекарственото средство с 350 mg аминофилин по предложения състав, означен като Test(T) и избрания сравнителен образец, означен като Reference (R) (таблица 7).

Таблица 7

Средни стойности и стандартни отклонения на фармакокинетичните параметри

Параметър	Средни стойности и стандартни отклонения (mean - SD)
	Test	Reference
AUCo ^( pg.h/ml)	88.617 (120.905)	83.366(115.859)
AUC₀.. (pg.h/ml)	119.962(138.072)	107.047( ± 29.975)
C™( pg/ml)	3.276 (10.449)	3.184(10.650)
C^/AUC₀..(h‘)	0.030( + 0.022)	0.028(10.013)
T_w(h)	8.563(11.163)	8.438(11.209)
k.	0.260(10.140)	0.207(10.096)
k*	0.042(10.017)	0.038(10.014)
MRT	30.696(112.598)	28.323(111.319)
t«(h)	19.608( + 7.996)	21.301(18.738)
СГ „(ml/min)	19.960(16.135)	20.560( + 5.547)

Резултатите от фармакологичните изследвания при доброволци показват, че средните стойности на фармакокинетичните параметри AUC,C_iiix, MRT, които са главна характеристика за степента и скоростта на резорбцията на лекарственото средство с удължено освобождаване по предложения състав, имат по-добри стойности в сравнение с избрания образец, което е гаранция за по-добър терапевтичен ефект.

Патентни претенции

Claims

I. Бронходилатиращо лекарствено средство

50 на база аминофилин (3,7-диметил-пурин-2,6-дионс 1,2-етандиамин (2:1)), характеризиращо се с това, че съдържа аминофилин безводен и по мощни вещества в съотношение 2.4:1, както следва в mg: аминофилин безводен от 50 до 100, манитол, получен чрез разпрашително сушене, от 10 до 40, колоидален силициев диоксид от 0.5 до 4, съполимер на винилпиролидон и винилацетат (6:4) с К-стойност от 26 до 34 от 2 до 10, талк от 2 до 8, магнезиев стеарат от 1 до 4 и етилцелулоза с етоксилни групи 48-49.5% от 1.0 до 5.0.
2. Бронходилатиращо лекарствено средство на база аминофилин съгласно претенция 1, с удължено освобождаване на активното вещество, характеризиращо се с това, че съдържа аминофилин безводен и помощни вещества в съотношение 2.7:1, както следва в mg: безводен аминофилин от 200 до 400, бързо хидратираща хидроксипропилметилцелулоза с метокси групи от 19 до 24% и хидрокси-пропокси групи от 7 до 12%, с вискозитет cPs (USP) 80000 4- 120000 от 25 до 60, манитол, получен чрез разпрашително сушене, от 10 до 40, микрокристална целулоза от 10 до 50, колоидален силициев диоксид от 1 до 6, съполимер на винилпиролидон и винилацетат (6:4) с Кстойност от 26 до 34 от 5 до 20, магнезиев стеарат от 2 до 6 и талк от 5 до 15.