BG62035B1

BG62035B1 - ново терапевтично приложение на производни на флуорхинолоните

Info

Publication number: BG62035B1
Application number: BG98057A
Authority: BG
Inventors: Andre Pruna
Original assignee: Assistance Publique-Hopitaux De Paris
Priority date: 1993-08-20
Filing date: 1993-08-20
Publication date: 1999-01-29
Also published as: BG98057A

Abstract

Лечение или предотвратяване на нефротични синдроми се осъществява чрез приемане на производно от класа на флуорхинолоните с обща формула в която r1 е алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома, флуоретил, циклопропил, метиламино или дифлуорфенил, х представлява азотен атом или група = сr7 -, в която r7 е н, сl или f или пък r7 образува с радикала r1 и с атомите, с които са свързани, хетероцикъл с шест атома, субституиран с метил исъдържащ евентуално кислороден или серен атом, r2е н, или може да представлява аминорадикал, ако r7 е f и r3 е н, радикал 2,8-диазобицикло/4.3.0/нон-8-ил или радикал със структура в която r4, r5 и r6 са идентични или различни и представляват н или метил, или чрез приемане на негова фармацевтично приемлива сол.

Description

Изобретението се отнася до ново терапевтично приложение на производни на флуорхинолоните за лечение на нефротичен синд-

Т²	0
	А	^СООН
R₃ X	и \|	/I/
	*1
в която R,	е алкилов радикал, съдър-

Предшестващо състояние на техниката

Нефротичният синдром е тежко бъбречно увреждане, характеризиращо се с хипоалбуминемия и значителна протеинурия (предимно албуминурия), както и с появата на едематичен синдром. Той довежда понякога до необходимост от екстраренално пречистване на 20 кръвта, до бъбречна трансплантация или може да бъде причина за смъртоносни усложнения, особено при деца.

Обичайно нефротичният синдром се лекува чрез кортикотерапия или с лекарства ка- 25 то азатиопирин, циклоспорин А или хлорамбуцил. Това продължително лечение (средно от 6 месеца до 1 година) може да се придружава от неблагоприятните вторични ефекти на кортикостероидите или да води до токсични явле- 30 ния от хематологичен, чернодробен, гонаден или ренален тип. Рецидивите са чести и оп равдават предписването на повторно и продължително лечение. При това известен брой нефротични синдроми се съпротивляват на всякакво лечение. Много от случаите еволюират към екстраренални усложнения и към хронична бъбречна недостатъчност.

Терапевтичният клас на флуорхинолоните е широко известен и използван за антибактериално лечение. Цитираната литература описва производните съгласно изобретението, използвани като антибактериални средства: BE

870 576, US 4 448 962, DE 3 142 854, EP 047 45 005, 206 283, BE 887 574, EP 221 463, 140 116,

131 839, 154 780, 078 362, 310 849, 520 240, US 4 499 091, 4 704 459, 4 795 751, 4 668 784.

Техническа същност на изобретението 50

Сега е установено, че производни от кла жащ 1 до 4 въглеродни атома, флуоретил, циклопропил, метиламино- или дифлуорфенил, X представлява азотен атом или група = CR₇-, в която R₇ е водороден атом, хлор или флуор или пък R₇ образува с радикала R[ и с атомите, с които са свързани, хетероцикъл с шест атома, субституиран с метилов радикал и съдържащ евентуално кислороден или серен атом, R₂ е водороден атом или може да представлява аминорадикал, ако R₇ е флуорен атом и R₃ е водороден атом, радикал 2,8-диазобицикло/ 4.3.0/нон-8-ил или радикал със структура

в която R₄, R₅ и R₆ са идентични или различни и представляват водородни атоми или метилови радикали, или техните фармацевтично приемливи соли, показват действие върху нефротичния синдром, като по този начин може да се получи ремисия и излекуване на тази болест.

Между цитираните тук хинолони по-специално интересни са пефлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацин, левофлоксацин, еноксацин, норфлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, темафлоксацин, амифлоксацин, тосуфлоксацин, флумехин, руфлоксацин, клинафлоксацин, Вау-у-3118 или PD 131 628.

Приложение на изобретението

Активността на продуктите с обща формула I е установена по следния начин.

Болни, засегнати от нефротичен синдром, показващи протеинурия от 2,5 g до 12,5 g на 24 h и ниво на плазмения албумин, достигащо от 22 до 42 g/1 в деня Д_о, приемат в деня Д₁пеф.токсацин /дихидро-1,4 етил-1 флуор-6/метил-4-пиперазинил/-7 оксо-4-хи:-:олин-карбоксилова-3 киселина/ в доза 2 пъти по 400 mg орално. Дневното третиране по този начин продължава 2 до 5 седмици. Протеинурията се измерва респективно на 15-ия и на 30-ия ден. Албуминемията се измерва на 30-ия ден. Резултатите са показани в таблица 1.

Таблица 1

Болен №	Протеинурия В До g/24 h	Плазмен албумин В До g/1	Продължителност на лечението, седмици	Протеинурия В Д,5> g/24 h	Протеинурия В Дзо’ g/24 h	Плазмен албумин В Дзо g/i	Рецидив
1	7	41,6	2	0,20	0,20	неизм.	На 3 мес.
2	5,5	28,5	4	1,64	0,34	36	не
3	9,7	22	4	неизм.	1,32	24	не
4	2,8	26	4	0,20	0,20	неизм.	не
5	12	25	4	0,35	0,54	33	на 2 мес.
6	6,5	неизм.	5	1,17	0,20	28	не
7	7	26	2	1,82	0,60	35,3	на 6 мес.
8	12,5	24	4	9	1,75	23,6	-

Резултатите показват, че ремисията се получава между 8-ия и 15-ия ден на лечението, когато се наблюдава изчезване на протеинурията в период от 3 дни.

Болните, които рецидивират, се подлагат на повторно лечение с по 400 mg 2 пъти дневно пефлоксацин. Резултатите са показани в таблица 2.

Таблица 2

Болен №	Продължителност на лечението, седмици	Резултат
1	4	ремисия
5	4	ремисия
7	4	ремисия

Времето без рецидив и без лечение е 4 години за първия лекуван болен < непредставен на таблица 1). Наблюдава се ремисия от 12 месеца при един болен, третиран след втория рецидив (болен № 1). На един болен (№ 7) е извършена бъбречна трансплантация и тъй като показа рецидив на нефротичния синдром с малки гломерулни увреждания <SN-L GM) от Д₃. е третиран в продължение на 15 дни, като се започне от 17-ия ден след присаждането, с пефлоксацин, след това в продължение на 1 месец след 7-ия месец от присаждането и се наблюдава ремисия без рецидив от 1 година и 3 месеца с протеинурия варираща от 0,4 до 25 0,6 g/24 h.

В подобен протокол другите флуорхинолони с обща формула I показват аналогични резултати.

Изобретението се отнася и до лекарство, предназначено за лечение на нефротични синдроми, което съдържа поне един продукт с обща формула I, евентуално под формата на сол, в чист вид или под формата на фармацевтичен състав заедно с един или няколко разредители и/или добавки, които са съвместими и фармацевтично приемливи. Тези състави могат да се приемат по орален или парентерален път.

Като твърди състави за орално приложение могат да се използват таблетки, пилули, желатинови капсули, прахове или гранули. В тези състави продуктът, който е активен съгласно изобретението, се смесва с един или няколко разредителя или инертни добавки като 45 захароза, лактоза или нишесте. Тези състави могат да съдържат субстанции, различни от разредителите, например смазващи средства като магнезиев стеарат.

Като течни състави за орално приложе50 ние могат да се използват фармацевтично приемливи разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и еликсири, съдържащи инертни разредители като вода или парафиново масло. Тези състави също могат да съдържат вещества, различни от разредителите, например омокрящи, подслаждащи или ароматизиращи средства.

Съставите за парентерално приложение могат да бъдат стерилни водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител могат да се използват пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност маслинено масло, органични естери, които могат да се инжектират, например етилолеат. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност омокрящи, изотонизиращи, емулгиращи, диспергиращи и стабилизиращи средства. Стерилизацията може да се извърши по различни начини например с бактериологичен филтър, чрез облъчване или чрез нагряване. Те могат също да се приготвят под формата на твърди стерилни състави, които могат да се разтворят в момента на употреба в стерилна вода или във всякаква друга стерилна инжектируема среда.

Съставите, съдържащи производни на флуорхинолоните, могат да се приемат с лечебна или превантивна цел от лица, представляващи случаи на нефротичен синдром, като например идиопатичен нефротичен синдром с неголеми гломерулни увреждания, гломерулонефрити екстрамембранни или идиопатични мембрано-пролиферативни гломерулонефрити.

Съгласно изобретението лекарят определя дозировката, която счита като най-подходяща за превантивно или лечебно третиране, в зависимост от възрастта, теглото, степента на синдрома и други фактори, типични на лекуваното лице. Като пример дозата може да бъде между 400 mg 3 пъти седмично и 800 mg дневно в продължение на 15 дни до 1 месец. В случай на необходимост обаче, дневните дози могат да бъдат по-високи, като при възрастни са допустими дневни дози до 5 g.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират съставите съгласно изобретението, предназначени за лечение на нефротичен синдром.

Пример 1. Приготвят се таблетки, дозирани по 400 mg, които имат следния състав: пефлоксацин под формата на мезилат дихид рат - 400 mg, ексципиент - ядро: житно нишесте, желатин, талк, магнезиев стеарат, натриево карбоксиметилнишесте, колкото е необходимо за ядро, обвивка - хидроксипропилметилцелулоза, етилцелулоза, дибутилсебацат, титанов окис, талк, полиоксиетиленгликол 6000.

Claims

1. Метод, предназначен за лечение или предпазване от нефротични синдроми, характеризиращ се с това, че се приема производно от класа на флуорхинолоните, съответстващо

на обща формула I² 0 II ή JCJ“ х 1 *1 в която R, е алкилов радикал, съдър-

жащ 1 до 4 въглеродни атома, флуоретил, циклопропил, метиламино- или дифлуорфенил, X представлява азотен атом или група = CR,-, в която R, е водороден атом хлор или флуор или пък R_? образува с радикала R_t и атомите, с които са свързани, хетероцикъл с шест атома, субституиран с метилов радикал и съдържащ евентуално кислороден или серен атом, R, е водороден атом или може да представлява аминорадикал, ако R₇ е флуорен атом и R₃ е водороден атом, радикал 2,8-диазобицикло/4.3.0/нон-8-ил или радикал със структура в която R₄, R₅ и R₆ са идентични или различни и представляват водородни атоми или метилови радикали, или някоя от неговите фармацевтично приемливи соли.

2. Метод съгласно претенция 1, предназначен за лечение или предпазване от нефротични синдроми, характеризиращ се с това, че се приема продукт, принадлежащ към класа на флуорхинолоните, избран между пеф локсацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, еноксацин, норфлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, темафлоксацин, амифлоксацин, тозуфлоксацин, флумексин, руфлоксацин, клинафлоксацин, Вау-у-3118 или PD 131 628 или някоя от техните фармацевтично приемливи соли.

3. Фармацевтичен състав, предназначен за превантивно или терапевтично третиране на нефротични синдроми, характеризиращ се с това, че съдържа поне един продукт от класа на флуорхинолоните, определен съгласно пре$ тенция 1, в чист вид или заедно с един или няколко разредителя и/или съвместими и фармацевтично приемливи добавки.