BG108020A - Методи за лечение или профилактика на кожни заболявания с приложение на cd2-свързващи агенти - Google Patents
Методи за лечение или профилактика на кожни заболявания с приложение на cd2-свързващи агенти Download PDFInfo
- Publication number
- BG108020A BG108020A BG108020A BG10802003A BG108020A BG 108020 A BG108020 A BG 108020A BG 108020 A BG108020 A BG 108020A BG 10802003 A BG10802003 A BG 10802003A BG 108020 A BG108020 A BG 108020A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lfa
- cells
- lys
- leu
- antibody
- Prior art date
Links
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 86
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 title description 28
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 claims abstract description 184
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 61
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 143
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 131
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 127
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 64
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 60
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 59
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 52
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 35
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 16
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 claims description 8
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 101100508408 Caenorhabditis elegans ifa-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 abstract description 123
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 abstract description 119
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 40
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 37
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 29
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 27
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 25
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 22
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 22
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 20
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 20
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 17
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 17
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 16
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 16
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 16
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 15
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 15
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 15
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 14
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- -1 pegylation (e.g. Polymers 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 13
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 13
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 10
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 8
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 8
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 7
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 7
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 7
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 7
- XZFYRXDAULDNFX-UWVGGRQHSA-N Cys-Phe Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 6
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 6
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 5
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 5
- DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 5
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 5
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 5
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 5
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 5
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- KJBGAZSLZAQDPV-KKUMJFAQSA-N Glu-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KJBGAZSLZAQDPV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 4
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N L-Prolyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 4
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 101710165202 T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 4
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 4
- KDGBLMDAPJTQIW-RHYQMDGZSA-N Thr-Met-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O KDGBLMDAPJTQIW-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 4
- ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- 230000037338 UVA radiation Effects 0.000 description 4
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 3
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 3
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 3
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- ZGGVHTQAPHVMKM-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZGGVHTQAPHVMKM-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- NHCKESBLOMHIIE-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHCKESBLOMHIIE-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- SPXWRYVHOZVYBU-ULQDDVLXSA-N Phe-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N SPXWRYVHOZVYBU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 3
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 3
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 3
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 3
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000002664 langerhans' cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 3
- WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BLTRAARCJYVJKV-QEJZJMRPSA-N Ala-Lys-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O BLTRAARCJYVJKV-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NUCUBYIUPVYGPP-XIRDDKMYSA-N Asn-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O NUCUBYIUPVYGPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N Cys-Gly-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MBRWOKXNHTUJMB-CIUDSAMLSA-N Cys-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MBRWOKXNHTUJMB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 2
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 2
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N Gly-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N His-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N His-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XFBBBRDEQIPGNR-KATARQTJSA-N Lys-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O XFBBBRDEQIPGNR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N Lys-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000009193 PUVA therapy Methods 0.000 description 2
- YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- SVXXJYJCRNKDDE-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 SVXXJYJCRNKDDE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N Thr-Asn-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N Thr-Asp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- TZJSEJOXAIWOST-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N TZJSEJOXAIWOST-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 2
- XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N Thr-Trp-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N)O XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- NJNCVQYFNKZMAH-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)=CNC2=C1 NJNCVQYFNKZMAH-JYBASQMISA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(O)=O XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000015602 Actinic lichen planus Diseases 0.000 description 1
- ODWSTKXGQGYHSH-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ODWSTKXGQGYHSH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N Arg-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- YBIAYFFIVAZXPK-AVGNSLFASA-N Arg-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YBIAYFFIVAZXPK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N Asn-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Asp-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N Asp-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101100228200 Caenorhabditis elegans gly-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100217502 Caenorhabditis elegans lgg-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZALVANCAZFPKIR-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CS)N ZALVANCAZFPKIR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N Gln-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-QWRGUYRKSA-N Glu-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WZSHYFGOLPXPLL-RYUDHWBXSA-N Gly-Phe-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WZSHYFGOLPXPLL-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N His-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WRPDZHJNLYNFFT-GEVIPFJHSA-N His-Thr Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O WRPDZHJNLYNFFT-GEVIPFJHSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N His-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IGRMTQMIDNDFAA-UWVGGRQHSA-N Lys-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IGRMTQMIDNDFAA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WLXGMVVHTIUPHE-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WLXGMVVHTIUPHE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N Met-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N Met-Lys-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N Met-Val-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- YVXPUUOTMVBKDO-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O YVXPUUOTMVBKDO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GLEOIKLQBZNKJZ-WDSKDSINSA-N Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GLEOIKLQBZNKJZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPFGPKIWSDVTOY-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O VPFGPKIWSDVTOY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N Ser-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N Thr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N Thr-Cys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BIENEHRYNODTLP-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O BIENEHRYNODTLP-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CN=CN1 FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=CC=C1 VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- TZQWJCGVCIJDMU-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O TZQWJCGVCIJDMU-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- UUIYFDAWNBSWPG-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UUIYFDAWNBSWPG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WPSXZFTVLIAPCN-WDSKDSINSA-N Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N Val-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- WDIWOIRFNMLNKO-ULQDDVLXSA-N Val-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WDIWOIRFNMLNKO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N Val-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N Valyl-Serine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004666 bacterial spore Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108700010758 gag-pro Proteins 0.000 description 1
- 101150081889 gag-pro gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000056549 human Fv Human genes 0.000 description 1
- 108700005872 human Fv Proteins 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 108010023260 immunoglobulin Fv Proteins 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2824—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD58
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
МЕТОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКА НА КОЖНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ С ПРИЛОЖЕНИЕ НА С02-СВЪРЗВАЩИ АГЕНТИ 2595/03-РС
Сродни заявки
Тази заявка претендира за предимство пред U.S. придружаваща-нерешена заявка номер 60/265,964, представена на 1 февруари 2001, съдържанието, на която е включено тук чрез цитат.
Област на техниката
Изобретението се отнася за употребата на СО2-свързващ агент, например един инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието (например един LFA-3/lgG слет полипептид), в комбинация с помощен агент, например UVB олъчване, за лечение на заболяване, например psoriasis или други епидермални или дермални нарушения, характеризиращи се с абнормна Т клетъчна активност или пролиферация.
Предшестващо състояние на техниката
Кожни нарушения, като псориазис, екзема, mycosis fungoides, actinic keratosis и lichen planus, е известно, че засягат един до два процента от населението на САЩ, с повече от 150,000260,000 нови случаи появяващи се годишно (“Research Needs in 11 Major Areas in Dermatology” I. Psoriasis. J.lnvest.Dermatol. 73:402-13, 1979). Известен брой от тези нарушения се характеризират с повишено Т клетъчно активиране и абнормно наличие на антиген в дермиса и епидермиса (Cooper, “Immunoregulation in the Skin”, в Cutaneous Lymphoma, Curr. Probl.Dermatol., eds. Van Vloten et al., 19, pp. 69-80 при pp. 73, 74, 76 (1990)). Например, при контактен алергичен дерматит, е наблюдавано активиране на вътрекожни Т клетки. Известно е, че кожа от пациенти проявяващи атопичен дерматит, съдържа повишен брой Langerhans’ клетки (Cooper, “Immunoregulatiom in the Skin”, in Cutaneous Lymphoma, Curr. Probl.Dermatol., eds. Van Vloten et al., 19, на стр.74 (1990)). В кожа засегната от псориазис, има повишен брой клетки с наличие на антиген, съставени от Langerhans’ клетки и не-Langerhans’ клетка Клас II МНС-носещи антиген представящи клетки (Cooper, “Immunoregulation in the Skin”, in Cutaneous Lymphoma, Curr. Probl.Dermatol., eds. Van Vloten et al., 19, на стр. 75 (1990)).
Кожна T клетъчна лимфома се характеризира с увеличение на малигнена клонална популация на Т клетки в дермиса и епидермиса. Увредени епидермални клетки съдържат повишен брой CDI+DR+ антиген представящи клетки (Cooper, “Immunoregulation in the Skin” in Cutaneous Lymphoma, Curr. Probl.Dermatol., eds. Van Vloten et al., 19, на стр. 76-77 (1990)).
Понастоящем известните терапии за гореспоменатите кожни заболявания са ограничени. Обикновено използвани са стероиди и циклоспорин А при лечение на псориазис, lichen planus, уртикария, атопичен дерматит, UV увреждане, pyoderma gangrenosum, vitiligo, очен цикатриксиален пемфигоид, alopecia areata, алергичен и дразнещ контактен дерматит и кожна Т клетъчна лимфома. В допълнение, за някои от тези кожни заболявания, различни терапии включват ретиноиди, PUVA, nitrogen mustard, интерферон, химиотерапия, метотрексат, светлинна терапия (например UV и PUVA), антибиотици и антихистамини. Виж общо, Fitzpatrick, Dermatology in General Medicine, 3rd ed., McGraw Hill (1987. UV светлинна терапия, UVA и UVB терапия, излагат кожата на UV олъчване между 320-400 nm (UVA радиация) или 290-320 nm (UVB радиация). PUVA терапия е форма на фотохимиотерапия, която включва повтарящо се топично приложение на psoralen или съединение на базата на psoralen върху засегната област на кожата, последвано от излагане на тази област на UVA радиация. Друг метод използван за лечение на пролиферативни кожни заболявания, по-специално psoriasis и mycosis fungoides, е фотодинамична терапия (PDT).
Известни са странични ефекти на тези терапии. Най-често отчитани недостатъци за циклоспорин А включват токсичност, дължаща се на имуносупресия, както бъбречна и нервна токсичност. Стероидите имат добре известни странични ефекти, включително индукция на Cushing синдром. Странични ефекти на някои от другите гореспоменати терапии, включват кожен рак, костномозъчна и конституционална токсичност, калцификация на лигаменти, чернодробна фиброза и други нарушения. По отношение на светлинна терапия, продължително третиране на кожни заболявания, използвайки тези видове терапии, може да има за резултат значителни остри и хронични нежелани ефекти, включително еритема, сърбеж, кожен рак и хронично индуцирано със светлина увреждане на кожата (Stern et al., N.E.J. of Med. 300:809-812, 1979).
Съответно на това, налице е нужда от подобрени терапевтични модалности за профилактика и лечение на кожни заболявания, проявяващи повишено Т клетъчно активиране и абнормно наличие на антиген.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се основава, отчасти, на откритието, че комбинацията на СО2-свързващ агент, например LFA-3/lgG слет полипептид и един помощен агент, например UVB олъчване, е силно ефективна при лечение на лезии от псориазис. Помощният агент е агент, притежаващ едно или повече от следните свойства: (i) той редуцира интерферон-γ (IFNy) продукцията и/или нивата; (ii) той редуцира броя на Т клетки в засегнатата тъкан, по-специапно CD69+ Т клетки; (iii) той намалява CD40 лиганд (CD40L, т.е. CD154) експресия; или (iv) той повишава Т клетъчна смърт, например апоптоза. Без да се желае да бъде свързано с теория, счита се, че третирането действа като редуцира броя и активността на Th 1-тип клетки в псориазисни лезии. Съответно, изобретението предоставя методи и препарати за лечение или профилактика на епидермапни или дермални нарушения, характеризиращи се с абнормна Т клетъчна активност или пролиферация.
Общо, изобретението характеризира метод за лечение или профилактика, у индивид с кожно заболяване, например епидермално или дермално нарушение, характеризиращо се с абнормна (например, повишена) Т клетъчна, например Th-1 тип клетъчна активност или пролиферация. Методът включва:
Въвеждане у индивид на СО2-свързващ агент, LFA-3свързващ агент, или инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействие, например, СО2-свързващ агент, в комбинация с помощен агент, например, агент притежаващ едно или повече от следните свойства:
(i) той редуцира продукцията и/или нивата на интерферон^ (IFN у);
(ii) той редуцира броя на Т клетки, например паметови ефекторни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки) в засегнатата тъкан, по-специално CD69+ Т клетки; (iii) той намалява експресията на CD40 лиганд (CD40L); или (iv) той повишава Т клетъчна смърт, например апоптоза, от това третиране или профилактика на споменато кожно нарушение.
В предпочитано изпълнение, кожното заболяване се характеризира с едно или повече от следните: (i) повишени нива на IFN у например, повишена Т клетъчна IFN у продукция; (ii) повишени нива на Т клетъчни популации, например CD3-, CD4-, CD45- и/или СО69-положителни Т клетки; (iii) повишена експресия на CD40 лиганд; или (iii) кератиноцитна хиперпролиферация.
В предпочитано изпълнение, кожното заболяване е хронично възпалително нарушение, например psoriasis.
В предпочитано изпълнение, кожното заболяване е автоимунно заболяване, например хронично автоимунно заболяване, например psoriasis.
В предпочитано изпълнение,
кожното нарушение подбрано от едно или повече от: psoriasis, атопичен дерматит, кожна Т клетъчна лимфома като mycosis fungoides, алергичен или дразнещ контактен дерматит, lichen planus, alopecia, например alopecia areata, pyoderma gangrenosa, vitiligo, очен цикатризиращ пемфигоид или уртикария. Предпочитано, кожното нарушение е psoriasis, атопичен дерматит, алергичен дерматит, или alopecia areata. Най-предпочитано, нарушението е psoriasis.
В предпочитано изпълнение, СО2-свързващият агент е инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, например един антиCD2 антитяло хомолог; разтворим СО2-свързващ фрагмент от LFA3; СО2-свързващ фрагмент от LFA-3 свързан, например слет с друга
4w·.·' чяст, например цял или част от плазмен протеин, като цял или част от имуноглобулин (например, IgG (например1дС1, lgG2, lgG3, lgG4), IgM, IgA (например, lgA1, lgA2), IgD и IgE, но предпочитано IgG) или негов фрагмент (например, една имуноглобулинова константна област), серум албумин (например, човешки серум албумин) или синтетичен хидрофилен полимер, като пегилиране (например, PEG); СО2-свързващ малка молекула или пептидомиметик; СО2-свързващ полипептиден фрагмент, идентифициран, например с фагов дисплей или като е използвана комбинаторна библиотека.
В предпочитано изпълнение, CD2 свързващият агент е СО2-свързващ фрагмент от LFA-3, слет с цял или част от имуноглобулинова прикрепена и тежковерижна константна област или част от нея (например, LFA-3/lgG слет полипептид, например LFA-3/lgG слет полипептид, притежаващ нуклеотидната или аминокиселинната последователност, представена в SEQ ID N0:7 и 8 от U.S. 6,162,432, която е включена тук чрез цитат). Друг предпочитан LFA-3/lgG слет белтък има аминокиселинната последователност, показана във Фигура 1 и е кодирана от нуклеотидната последователност, показана в същата Фигура.
В предпочитано изпълнение, CD2 свързващият агент е разтворим LFA-3 полипептид, например полипептид избран от аминокиселини 1-92, 1-80, 50-65, 20-80 на LFA-3 последователността, показана в SEQ ID N0:3 на U.S. 6,162,432, която е включена тук чрез цитат.
В предпочитано изпълнение, CD2 свързващият агент е анти-СО2 антитяло хомолог, например моноклонално анти-СО2 антитяло (например, един рекомбинант (например, химерно или хуманизирано анти-СО2 антитяло) или негов антиген свързващ фрагмент (например, Fab фрагмент, Fab’ фрагмент, F(ab’)2 фрагмент, F (v) фрагмент или интакгна имуноглобулинова тежка верига на един анти-СО2 антитяло хомолог).
В предпочитано изпълнение, CD2 свързващият агент включва една първа част, която свързва CD2 и една втора част, която подсилва една ефекторна клетка. Първата част може да бъде CD2 свързващ фрагмент на LFA-3, например фрагмент описан тук, или антитяло хомолог, който свързва CD2, например антитяло хомолог описан тук. Втората част може да бъде полипептид, способен да подсилва ефекторни клетки, като естествени клетки убийци (NK). Предпочитано, втората част включва: фрагмент на една имуноглобулинова константна област, например имуноглобулинов фрагмент описан тук: или Fc рецептор (например, FcyRI или FcyRII) свързващ антитяло хомолог.
В особено предпочитано изпълнение, CD2 свързващият фрагмент е химерен, например слет, полипептид, който включва СО2-свързващ фрагмент от LFA-3 и един полипептид, способен да подсилва ефекторни клетки. В предпочитано изпълнение, химерният или слетият полипептид включва един CD2 свързващ фрагмент от LFA-3, например един фрагмент описан тук, или антитяло хомолог, който свързва CD2, например антитяло хомолог описан тук и фрагмент от една имуноглобулинова константна област, например имуноглобулинов фрагмент, описан тук; или Fc рецептор свързващ антитяло хомолог.
В предпочитано изпълнение, инхибиторът на CD2/LFA-3 взаимодействието е LFA-3-свързващ агент, например aHTH-LFA-3 антитяло хомолог; разтворим LFA-3 свързващ фрагмент от CD2; LFA-3 свързващ фрагмент от CD2, слет с друга част, например плазмен белтък, като имуноглобулин (например, IgG (например, lgG1, lgG2, lgG3, lgG-4), IgM, IgA (например, lgA1, lgA2), IgD и IgE, предпочитано IgG), или негов фрагмент (например, имуноглобулинова константна област), серум албумин (например човешки серум албумин) или пегилиране; LFA-3-свързващ малка молекула или пептидомиметик; LFA-3-свързващ полипептиден фрагмент, идентифициран например с фагов дисплей или с използване на пептидна комбинаторна библиотека.
В предпочитано изпълнение, LFA-3-свързващият агент е aHTH-LFA-3 антитяло хомолог, например моноклонално aHTH-LFA-3 антитяло (например, рекомбинант (например химерно или хуманизирано aHTH-LFA-3 антитяло) или негов антиген свързващ фрагмент (например, Fab фрагмент, Fab’ фрагмент, F(ab’) фрагмент,
F(v) фрагмент или интактна имуноглобулинова тежка верига на антиLFA-3 антитяло хомолог).
В предпочитано изпълнение, помощният агент е агент, който директно или индиректно предизвиква едно или повече от: (i) намаление на интереферон-γ (IFN γ) продукция и/или нива; (ii) намаление броя на Т клетки, например паметови ефекторни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки), в засегнатата тъкан, по-специално CD69+ Т клетки; (iii) понижение експресията на CD40 лиганд (CD40L); или (iv) нарастване на Т клетъчна смърт, например апоптоза. Такива ефекти могат да са резултат от едно или повече от: намаление броя или активността на Т клетки, например паметови ефекторни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); намаление броя или активността на IFN γ-продуциращи имунни клетки (например, Т клетки); отделяне или друго инактивиране на IFN γ; интерфериране със синтезата и/или секреция на IFN γ с имунна клетка; индуциране на клетъчно-(например, ефекторно клетьчно-)медиирано убиване на Т клетка (например IFN γ-продуцираща имунна клетка).
Примерни помощни агенти включват: светлинна терапия (например, UVA, UVB или PUVA); метотрексат; ретиноиди; циклоспорин; etretinate; цитокин инхибитор, например макролакгам (например, pimecrolimus); IFN γ-свързващ агент, например анти-IFN γ антитяло или негов антиген свързващ фрагмент; антагонист на IF1M γ или IFN γ-рецептор, например антитяло или негов антиген свързващ фрагмент, който инхибира IFN γ - рецепторно взаимодействие, малка молекула или пептидомиметичен инхибитор.
В предпочитано изпълнение, помощният агент е подбран от: ултравиолетово олъчване, например UVA или UVB олъчване, PUVA олъчване, метотрексат, ретиноиди, циклоспорин, etretinate, макролид, макролакгам (например, tacrolimus (FK506) или ascomycin macrolactam (например, pimecrolimus), или всякаква негова комбинация. Предпочитан агент е UVB олъчване.
В предпочитано изпълнение, методът освен това включва етап на мониториране на индивида, например за симптоми, или за промени в цитокинови нива, например IFN у или имунна клетъчна популация (например Т клетки, например паметови ефекторни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); IFN γ- продуциращи Т клетки). Индивидът може да бъде мониториран преди началото на третиране, по време на третиране или след като бъдат въведени един или повече елементи от третирането. Мониториране може да бъде използвано за оценка необходимостта от последващо третиране със същите агенти или за допълнително третиране с допълнителни агенти. Общо, понижен ме на цитокиновите нива, например IFNy , или в подбраната имунна клетъчна популация (например, Т клетки, например паметови ефекторни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); или IFNy-продуциращи Т клетки), е показателно за подобрение на нарушението у индивида.
Третирането може да включва комбинация с други агенти. Така, в предпочитано изпълнение, методът включва още: въвеждане у индивид на агент, който инхибира Т клетъчно рецепторен костимулаторен сигнал, например инхибитор на B7-CD28, ICAM-LFA-1 или CD40-CD40L взаимодействие, или всякаква тяхна комбинация. Агентът може да бъде всяка молекула (например антитяло или негов фрагмент, разтворим полипептид, малка молекула или пептидомиметик, който интерферира с лиганда (например, В7, ICAM, CD40), противолиганд (например, CD28, LFA-1, CD4OL) взаимодействие. Предпочитано, агентът е антитяло хомолог срещу LFA-1 или CD40L, например хуманизирано анти-LFA-! антитяло.
В предпочитано изпълнение, методът включва още: въвеждане у индивид, топично приложим агент, например един или повече от един стероид, витамин (например, витамин D), катран, антралин, макролид или макролактам, например, tacrolimus (FK5O6) или ascomycin macrolactam (например, pimecrolimus).
В предпочитано изпълнение, индивидът е бозайник, например примат, предпочитано висш примат, например човек. В едно изпълнение, индивидът е пациент с епидермално или дермално нарушение (например, пациент страдащ от лека, умерена или тежка форма на псориазис).
В предпочитано изпълнение, кожното нарушение засяга епидермална, дермална или хиподермална тъкан. Предпочитано, кожното нарушение засяга епидермална тъкан.
В предпочитано изпълнение, СО2-свързващият агент и помощният агент са въвеждани едновременно. В други изпълнения, СО2-свързващият агент и помощният агент са въвеждани последователно, например чрез въвеждане на СО2-свързващ агент пръв, последван от помощен агент, или обратно. СО2-свързващият агент и помощният агент могат дъ бадат въведени в комбинация с топична терапия (например, стероид, витамин (например, витамин D) или катрани, антралин или макролактам, например tacrolimus (FK506) или ascomycicn macrolactam (например, pimecrolimus).
В други изпълнения, СО2-свързавщият агент и помощният агент са въведени ротационно. Например, въвеждане на CD2свързващ агент може да бъде последвано от ротационна схема за топични терапии, например един курс стероидна терапия, последвана от витамин (например, витамин D3 третиране, след това последвано от антралин. Може да бъде използвана всяка комбинация и последователност за топичните агенти.
В предпочитано изпълнение, С02-свързващият агент и помощният агент са въвеждани в достатъчно тясна близост, например пространствено или временно, така че желаният ефект, например намалението на IFNy нивата, или намалението на симптом, е по-голямо от това, което би се наблюдавало с помощния агент, въведен без СО2-свързващия агент, или СО2-свързващият агент, въведен без помощен агент.
В предпочитано изпълнение, СО2-свързващият агент е въведен по време на период, където IFNy нивата са намалени от IFNy редуциращия агент. Например, СО2-свързващият агент може да бъде въведен у индивид, пациент с лека форма на псориазис, едновременно, преди или след топична терапия с един или повече от един стероид, витамин (например витамин D), катрани, антралини, макролиди или макролактами, например tacrolimus (FK506) или ascomycin macrolactam (например, pimecrolimus) или всяка тяхна комбинация. При нидивиди, например пациенти с умерена или тежка форми на псориазис, СО2-свързващият агент може да бъде въведен едновременно, преди или след светлинна терапия (например, третиране с UVB и/или PUVA). В други изпълнения, СО2-свързващият агент може да бъде въведен едновременно, преди или след светлинна терапия в комбинация с един или повече ретиноиди, метотрексат или циклоспорин. В едно изпълнение, умерен до тежък псориазисен пациент е третиран с СО2-свързващ агент по всяко време на схемата включваща: светлинна терапия и ретиноиди, последвана от метотрексат, последван от циклоспорин.
В някои изпълнения, СО2-свързващият агент е въвеждан системно (например интравенозно, интрамускулно, чрез устройство за инфузии или подкожно). В друго изпълнение, СО2-свързващият агент е въвеждан локално (например топично) на засегнатата област, например псориазисна лезия.
В предпочитано изпълнение, СО2-свързващият агент е LFAЗ/lgG слет полипептид и е въведен системно. В едно изпълнение, LFA-3/lgG слетият полипептид е въведен на пациент еднократно седмично по време на период на третиране от 12 седмици.
В предпочитано изпълнение, помощният агент е въвеждан локално, например с излагане на светлина, например UVA, UVB или PUVA олъчване. В други изпълнения, помощният агент (например метотрексат, орални ретиноиди, циклоспорин, макролакгам (например tacrolimus или pimecrolimus) е въведен системно.
В предпочитано изпълнение, помощният агент е UVB, например ултравиолетова светлина в обхвата 290-320 пт, попредпочитано във формата на тясна ивица UVB при 311 пт.
Всяка комбинация от начин на въвеждане на CD2свързващият агент и помощният агент е в обсега на изобретението.
СО2-свързващият агент и помощният агент могат да бъдат въвеждани по време на периоди на активно заболяване, или по време на период на ремисия или по-малко активно заболяване.
СО2-свързващият агент и помощният агент могат да бъдат въвеждани преди лечение, конкурентно с лечение, след лечение или по време на ремисия на заболяването.
В друг аспект, изобретението характеризира метод за лечение или профилактика на псориазис у даден индивид. Методът включва:
Въвеждане у даден индивид на слет полипептид, който включва СО2-свързващ фрагмент от LFA-3, слет с фрагмент от константната област на IgG, в комбинация с известно количество UVB, достатъчно да редуцира нивата на интерферон-γ в епидермиса на индивида, при което да лекува или предотвратява споменатия псориазис. Благоприятно, настоящият комбиниран метод на лечение може да има за резултат значително повишение степента на ремисия на заболяването ( включително изчистане) и/или значително удължен период на ремисия на заболяването или очистване, в сравнение с постигнатото с всеки друг агент самостоятелно.
В предпочитано изпълнение, фрагментът от LFA-3 е слет с цял или част от имуноглобулинова прикачена и тежковерижна константна област, например един LFA-3/lgG след полипептид, кодиран от нуклеинова киселина, притежаваща нуклеотидната последователност, представена в SEQ ID NO: 7, и притежаваща аминокиселинната последователност представена в SEQ ID N0:8 на U.S. 6,162,432, която тук е включена чрез цитат). Друг предпочитан LFA-3/lgG слет белтък има аминокиселинната последователност, представена на Фигура 1 и е кодиран от нуклеотидната последователност, представена в същата фигура.
В предпочитано изпълнение, CD2 свързващият LFA-3 полипептид включва аминокиселини 1-92, 1-80, 50-65, 20-80 на LFA-3 последователността, представена в SEQ ID N0: 3 на US 6,162,432, която тук е включена чрез цитат.
В предпочитано изпълнение, методът освен това включва етап на мониториране на индивида, например за симптоми или промени в нивата на цитокините, например IFNy или в подбрана имунна клетъчна популация (например, Т клетки, например паметови ефекгорни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); или IFNy-продуциращи Т клетки). Индивидът може да бъде мониториран преди началото на лечение или след въвеждане на един или повече елементи на третирането. Мониториране може да бъде използвано за оценка на необходимостта от следващо третиране със същите агенти или за допълнително третиране с допълнителни агенти. Общо, намаление на цитокиновите нива, например IFNy или на подбраната имунна клетъчна популация (например Т клетки, паметови ефекгорни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); или 1РМу-продуциращи Т клетки), е показателно за подобрение на нарушението у индивида.
Третирането може да включва комбинация с други агенти. Така, в предпочитано изпълнение, методът освен това включва: въвеждане у индивид на агент, който инхибира Т клетъчен рецепторен ко-стимулиращ сигнал, например инхибитор на B7/CD28, ICAM-LFA-3 или CD40/CD40L (т.е. CD154) или тяхна комбинация. Агентът може да бъде всяка молекула (например, антитяло или негов фрагмент, разтворим полипептид, малка молекула или пептидомиметик, който интерферира с лиганда (например, В7, ICAM, CD400), противолиганд (например, CD28, LFA-1, CD40L) взаимодействие. Предпочитано, агентът е антитяло хомолог срещу LFA-1, например хуманизирано анти-LFA-l антитяло.
В предпочитано изпълнение, методът освен това включва: въвеждане у индивид топично приложим агент, например един или повече, стероид, витамин (например, витамин D), катран или антралин.
В предпочитано изпълнение, индивидът е бозайник, например примат, предпочитано висш примат, например човек, например пациент, с епидермално или дермално нарушение (например, пациент страдащ от лека, умерена или тежка форма на псориазис).
В предпочитано изпълнение, слетият полипептид и UVB са прилагани едновременно. В други изпълнения, СО2-свързващият агент и помощният агент са прилагани последователно, чрез въвеждане първо на слетия белтък, последван от UVB третиране и обратно. Ако UVB е прилаган пръв, слетият белтък трябва да бъде въвеждан докато UVB лечението действа, например проявява се намаление нивото на IFN-γ. Ако слетият белтък е въведен пръв, UVB трябва да бъде прилаган докато се открива терапевтичен ефект на слетия белтък, например понижение нивото на IFN-γ.
Слетият полипептид и UVB могат да бъдат въвеждани в комбинация с топична терапия (например стероид, витамин (например, витамин D) или катрани, антралини или макролакгами, например tacrolimus (FK506) или ascomycin macrolactam (например, pimecrolimus). В други изпълнения, слетият полипептид и UVB са въвеждани ротационно. В друго изпълнение, въвеждане на CD2свързващ агент може да бъде последвано от ротационна схема на топични терапии, например курс стероидна терапия, последван от витамин (например, витамин D3 третиране, последвано от антралин.
Може да бъде използвана всякаква комбинация и последователност на топични и/или системни агенти.
В предпочитано изпълнение, слет полипептид и UVB са въвеждани в достатъчна близост, например, пространствено или временно, така че този ефект, например понижение на IFNy-нива или намалението на симптом е по-голямо от това, което би било L наблюдавано ако UVB е прилагана без слетия полипептид или ако слетият белтък е въведен без UVB.
В някои изпълнения, слетият полипептид е въведен системно (например, интравенозно, интрамускулно, чрез инфузия (например, с инфузионно устройство), или подкожно). В едно изпълнение, слетият полипептид е въведен у индивид еднократно за терапевтичен период на третиране от дванадесет седмици.
В предпочитано изпълнение, помощният агент е UVB, например ултравиолетова светлина в обхвата 290-320 nm, попредпочитано във формата на тясна ивица UVB при 311 nm.
В предпочитано изпълнение, UVB е прилагана локално, например чрез излагане на светлина, например UVB олъчване.
Слетият полипептид и/или UVB могат да бъдат прилагани през периоди на активно заболяване, или през период на ремисия или по-малко активно заболяване.
В друг аспект, изобретението характеризира метод за лечение или профилактика на индивид, нарушение, например възпалително нарушение. Възпалитеното нарушение може да бъде хронично възпалително нарушение, например хронично възпалително нарушение, характеризиращо се с абнормни (например повишени) Т клетки, например, ТМ-тип клетъчна активност или пролиферация. Методът включва:
Въвеждане у индивид на инхибитор на CD/LFA-3 взаимодействието, например инхибитор както е описано тук, в комбинация с помощен агент, например агент както е описано тук, при което да лекува или предотвратява споменатото хронично възпалително нарушение.
В предпочитано изпълнение, методът освен това включва етап на мониториране промените в цитокинови нива, например IFNy, или в имунна клетъчна популация (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); или IFNy- продуциращи Т клетки), където намалението на цитокинови нива, например IFNy или на имунна клетъчна популация, е показателно за подобрено нарушение у индивида.
В предпочитано изпълнение, хроничното възпалително нарушение е псориаззис.
В друг аспект, изобретението характеризира метод за лечение или профилактика у индивид, на автоимунно нарушение. Автоимунното нарушение може да бъде хронично автоимунно нарушение, характеризирано с абнормна (например, повишена) Т клетъчна, например, Th 1-тип клетъчна, активност или пролиферация. Методът включва:
Въвеждане у индивид на инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, например, инхибитор както е описано тук, в комбинация с помощен агент, например агент, както е описано тук, за лечение или предотвратяване на автоимунно нарушение.
В предпочитано изпълнение, методът освен това включва етап на мониториране промените в цитокинови нива, например, IFNy, или имунна клетъчна популация (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); или IFNy-продуциращи Т клетки), където понижение на цитокинови нива, например IFNy, или имунна клетъчна популация, е показателно за подобрено нарушение у индивида.
В предпочитано изпълнение, автоимунното нарушение е псориазис, захарен диабет, артрит (включително равматоиден артрит, ювенилен ревматоиден артрит, остеоартрит, псориатичен артрит) множествена склероза, енцефаломиелит, myasthenia gravis, системен lupus erythematosis, автоимунен тиреоидит, дерматит (включително атопичен дерматит и екзематозен дерматит)).
В предпочитано изпълнение, автоимунното нарушение засяга клетка, тъкан или орган на, или близо до телесната повърхност, например епидермална, дермална, окуларна, букална и/или назофарингеална мукоза. В други изпълнения, автоимунното нарушение засяга клетка, тъкан или орган, ккоито могат да бъдат достъпни като се използва устройство за предоставяне, например ендоскоп или игла.
В предпочитано изпълнение, автоимунното нарушение е подбрано от псориазис или дерматит (включително атопичен дерматит и екзематозен дерматит)).
В друг аспект, изобретението характеризира метод за лечение или профилактика у даден индивид, на псориазис. Методът се характеризира с това, че се въвежда у индивида инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, например СО2-свързващ агент, в комбинация с агент, подбран от групата на олъчване (например, UVB или PUVA олъчване), метотрексат, ретиноид (например, орален ретиноид) и циклоспорин, за лечение или профилактика на псориазис.
В предпочитано изпълнение, агентът е олъчване, например UVB олъчване.
В друг аспект, изобретението характеризира метод за модулиране (например, понижение) активността или пролиферацията на Т клетки (например паметови ефекторни Т лимфоцити (например, CD8/CD45 RO+ клетки или CD4/CD45 RO+ клетки); или IFNy-продуциращи клетки). Методът включва:
Поставяне в контакт на споменатата Т клетка с инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, например СО2-свързващ агент, в комбинация с помощен агент, например агент, както е описано тук, в количество достатъчно да модулира, например да понижава активността или пролиферацията на Т клетката.
Методът може да бъде използван на безклетъчни условия (например, реконституирана, въстановена система), на клетки в култура, например in vitro или ex vivo (например, култури включващи Т клетки). Например, клетките могат да бъдат култивирани in vitro в културелна среда и инхибитор и/или агент, както е описано тук, може да бъде поставен в средата за култивиране. В друго изпълнение, Т клетките са отстранявани от индивида преди етапа на контактуване.
Третираните клетки могат след това да бъдат върнати у индивида. По избор, методът може да бъде изпълнен на клетки, налични у индивида, например като част от in vivo (например, терапевтичен или профилактичен) терапевтичен протокол.
В друг аспект, изобретението характеризира състав (например фармацевтичен състав), който включва инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, например инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, както тук е описано, в комбинация с помощен агент, например агент както е описано тук, и фармацевтично приемлив носител.
В друг аспект, изобретението характеризира кит, който съдържа инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, например, инхибитор на CD2/LFA-3 както е описано тук, в комбинация с помощен агент, например агент, както е описан тук, или инструкции как да се употребява комбинацията от такива агенти.
В предпочитано изпълнение, инхибиторът на CD2/LFA-3 взаимодействието е LFA-3/lg слет полипептид. Предпочитано, LFAЗ/lg слетият полипептид е лиофилизиран.
Други особености и предимства на настоящето изобретение, ще станат по-явни от следващото подробно описание и претенции.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 представя аминокиселинните и нуклеотидни последователности на LFA-3/lgG слет белтък. Сигналният пептид съответства на аминокиселини 1-28 от Фигура 1; зрялата LFA-3 област съответства на аминокиселини 29-120 от Фигура 1; и lgG1 областта съответства на аминокиселини 121-351 от Фигура 1.
Подробно описание на изобретението
За да бъде настоящето изобретение по-разбираемо, найнапред някои термини са дефинирани. Допълнителни дефиниции са представени в подробното описание.
Както тук е използван, “CD2” означава CD2 полипептид, който взаимодейства с (например, свързва се с ) природно срещащ се LFA-3 полипептид и който има или е хомоложен (например, наймалко около 85% хомология) на аминокиселинна последователност, както е представено в SEQ ID N0: 5 от U.S. 6,162,432, която тук е включена чрез цитат; или който е кодиран от (а) природно срещаща се CD2 последователност на нуклеинова киселина от бозайник (например, SEQ ID N0:5 на U.S. 6,162,432, която тук е включена чрез цитат); (Ь) последователност на нуклеинова киселина най-малко 85% хомоложна на природно срещаща се CD2 последователност на нуклеинова киселина (например, SEQ ID N0:5 на U.S. 6,162,432, която тук е включена чрез цитат); или (d) последователност на нуклеинова киселина, която хибридизира с една от горните последователности на нуклеинови киселини, в условия еквивалентни на около 20°С до 27°С под Тт и 1М натриев хлорид, например последователност на нуклеинова киселина, която хибридизира с една от горните последователности на нуклеинови киселини в строги условия, например силно строги условия.
Както тук е използван “LFA-3” означава LFA-3 полипептид, който се свързва с природно срещащ се CD2 полипептид и който има или е хомоложен (например, най-малко 85% хомология) на аминокиселинна последователност, както е показано в SEQ ID N0:1 или 3 на US 6,162,432; или който е кодиран от (а) природно срещаща се LFA-3 последователност на нуклеинова киселина (например, SEQ ID N0:1 или SEQ ID N0:3 на US 6,162,432, която е включена тук чрез цитат); (Ь) последователност дегенерат на нуклеинова киселина на природно срещаща се LFA-3 последователност на нуклеинова киселина; (с) последователност на нуклеинова киселина най-малко 85% хомоложна на природно срещаща се LFA-3 последователност на нуклеинова киселина от бозайник (например, SEQ ID N0:1 или SEQ ID N0:3 на US 6,162,432, която е включена тук чрез цитат); или (d) последователност на нуклеинова киселина, която хибридизира с една от горните последователности на нуклеинови киселини при условия еквивалентни на около 20°С до 27°С под Тт и 1М натриев хлорид, например последователност на нуклеинова киселина, която хибридизира с една от горните последователности на нуклеинови киселини в строги условия, например силно строги условия.
“СО2-свързващ агент” е агент, който взаимодейства с (например свързва се със) CD2 и предпочитано модулира (предпочитано намалява) CD2/LFA-3 взаимодействието и/или модулира CD2 сигнализиране. Примери за СО2-свързващи агенти включват: разтворими LFA-3 свързващи фрагменти на природно срещащ се CD2 лиганд; разтворими фузии на LFA-3 или техен CD2 свързващ фрагмент, с друг белтък или полипептид, например имуноглобулин или негов фрагмент, LFA-3/CD2 слет полипептид; антитела, които свързват CD2, например рекомбинантни, моноклонални, химерни, CDR-присадени, хуманизирани или от гризачи антитела; и малка молекула или пептидомиметици.
“LFA-3-свързващ агент” е агент, който взаимодейства с (например свързва се със) LFA-3 и предпочитано модулира (предпочитано намалява) CD2/LFA-3 взаимодействието и/или модулира LFA-3 сигнализиране. Примери на LFA-3-свързващи фрагменти включват: разтворими CD2 свързващи фрагменти на природно срещащ се LFA-3 лиганд; разтворими фузии на CD2 или техен LFA-3 свързващ фрагмент с друг белтък или полипетид;
например имуноглобулин или негов фрагмент, LFA-3/CD2 слет полипептид; антитела, които свързват LFA-3, например, рекомбинантни, моноклонални, химерни, CDR-присадени, хуманизирани, човешки или от гризачи антитела; и малка молекула или пептидомиметици.
“LFA-3/lgG” слет полипептид е слет полипептид, който включва една LFA-3 последователност, която свързва CD2 и цяла или част от имуноглобулинова последователност, например, част от имуноглобулинова последователност, която взаимодейства с Fc рецептор. LFA-3 последователността може да бъде пълноразмерен LFA-3 или негов СО2-свързващ фрагмент. В предпочитано изпълнение, LFA-3 последователността е човешка LFA-3 и предпочитано последователност, която е идентична с една или двете апели на индивида. Други изпълнения могат да включват модифицирана LFA-3 последователност, например такава, която се различава от човешка LFA-3 последователност с най-малко един, но по-малко от 3, 4, 5 или 6 остатъци. (Пълната аминокиселинна последователност на човешки LFA-3 се намира в SEQ ID N0:1 или 3 на US 6,162,432, която тук е включена чрез цитат). Особено предпочитан LFA-3/lgG слет белтък е кодиран от нуклеинова киселина, с нуклеотидна последователност представена в SEQ ID N0:7, и притежаваща аминокиселинната последователност представена в SEQ ID N0:8 на US 6,162,432, която тук е включена чрез цитат. Друг предпочитан LFA-3/lgG слет белтък (също обозначаван тук като “голям продукт от снаждане”) има аминокиселинната последователност представена във Фигура 1 и е кодиран от нуклеотидната последователност, представена на същата фигура. Сигналият пептид съответства на аминокиселини 128 от Фигура 1; зрялата LFA-3 област съответства на аминокиселини
29-120 от Фигура 1; и IgG областта съответства на аминокиселини 121 до 351 от Фигура 1.
Както тук е използван “разтворим LFA-3 полипептид” или “разтворим CD2 полипептид” е един LFA-3 или CD2 полипептид, неспособен да се закрепва в биологична мембрана. Такива разтворими полипептиди включват например, CD2 и LFA-3 полипептиди, у които липсва достатъчна част от техния трансмембранен домен за закрепване на полипептида или са модифицирани, така че трансмембранният домен е нефункционален. Както тук е използвано разтворими LFA-3 полипептиди включват пълноразмерен или скъсен (например, с вътрешни делеции) Pl-свързан LFA-3.
Както тук е използван, “антитяло хомолог” е белтък, включващ един или повече полипептиди, подбрани от имуноглобулинови леки вериги, имуноглобулинови тежки вериги и техни антиген-свързващи фрагменти, които са способни да се свързват с един или повече антигени. Компонентите полипептиди на един антитяло хомолог, изграден от повече от един полипептид, могат по избор да бъдат дисулфидна връзка или ковалентно кръстосано свързване. Съответно, антитяло хомолози включват интактни имуноглобулини от типове IgA, IgG, IgE, IgD, IgM (както техни подтипове), където леките вериги на имуноглобулина могат да бъдат от типове kappa и lambda. Антитяло хомолози също включват части от интактни имуноглобулини, които запазват антигенсвързваща специфичност, например Fab фрагменти, Fab’ фрагменти, F(ab’)2 фрагменти, F(v) фрагменти, тежковерижни мономери или димери, лековерижни мономери или димери, димери състоящи се от една тежка и една лека верига и подобни.
Както тук е използван, “хуманизиран рекомбинантен антитяло хомолог” е антитяло хомолог, получен с рекомбинантна
ДНК технология, при който някои или всички от аминокиселините на човешка имуноглобулинова лека или тежка верига, които се изискват за антигенно свързване, са заменени за съответните аминокиселини от не-човешка имуноглобулинова лека или тежка верига от бозайник.
Както тук е използвано, “химерен рекамбинантен антитяло хомолог” е антитяло хомолог, получен с рекомбинантна ДНК технология, при което цялата или част от прикрепената или константна области на имуноглобулинова лека верига, тежка верига или и двете, са заменени за съответните области от друга имуноглобулинова лека верига или тежка верига.
Последователности сходни или хомоложни (например наймалко около 85% идентичност на последователността) с последователностите представени тук, също са част от тази заявка. В някои изпълнения, идентичността на последователността може да бъде около 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или по-висока. По избор, значителна идентичност има когато сегменти на нуклеиновите киселини ще хибридизират при условия на селективна хибридизация (например, силно строги хибридизационни условия), с комплементарната на веригата. Нуклеиновите киселини могат да присъстват в цели клетки, в клетъчен лизат, или в частично пречистена или съществено чиста форма.
Изчисления на “хомология” или “идентичност на последователност” между две последователности (термините са използвани взаимозаменяемо тук), са проведени както следва. Последователностите са подравнени за целите на оптимално сравнение (например, интервали могат да бъдат въведени в един или двата от първата и втората последователност на аминокиселина или нуклеинова киселина, за оптимално подравняване и не-хомоложни последователности могат да бъдат игнорирани за целите на сравнението). В предпочитано изпълнение, дължината на референтна последователност, подравнена за целите на сравнение е най-малко 30%, предпочитано най-малко 40%, попредпочитано най-малко 50%, по-предпочитано най-малко 60% и още по-предпочитано най-малко 70%, 80%, 90%, 100% от дължината на референтната последователност. След това са сравнени аминокиселини ите остатъци или нуклеотиди в съответни аминокиселинни позиции или нукпеотидни позиции. Когато позиция в първата последователност е заета от същия аминокиселинен остатък или нуклеотид, както съответната позиция във втората последователност, тогава молекулите са идентични в тази позиция (както е използвано тук “идентичност на аминокиселина или нуклеинова киселина е еквивалентна на “хомология” на аминокиселина или нуклеинова киселина). Процентът идентичност между двете последователности е функция от броя на идентичните позиции, споделени от последователностите, като се взима предвид броя на интервалите и дължината на всеки интервал, който трябва да бъде въведен за оптимално подравняване на двете последователности.
Сравнението на последователности и определяне процента идентичност между две последователности, може да бъде извършено като се използва математически алгоритъм. В предпочитано изпълнение, процентът идентичност между две аминокиселинни последователности е определен като е използван Needleman and Wunsch ((1970) J.Mol.Biol. 48:444-453) алгоритъм, който е бил включен в GAP програма в GCG софтуерен пакет (достъпен на http://www.gcg.сот)като е използван или Blossom 62 matrix или РАМ250 matrix, и интервал на изменение на теглата 16, 14, 12, 10, 8, 6, или 4 и обсег на теглата 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В друго предпочитано изпълнение, процентът идентичност между две нуклеотидни последователности е определен, като е използвана GAP програмата и GCG софтуерен пакет (достъпен на http://www.gcg.com)KaTO е използван NWSgapdna.CMP matrix и интервал на теглата 40, 50, 60, 70 или 80 и обсег на теглата 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В особено предпочитан набор от параметри (и един, който трябва да бъде използван ако специалистът е несигурен за това какви параметри трябва да бъдат приложени за определяне ако една молекула, е в рамките на идентичност на последователност или ограничение на хомологията на изобретението) са Blossom 62 scoring matrix с ограничителен интервал 12, разширен ограничителен интервал 4 и ограничителен интервал на преместване на рамката 5.
Както тук е използвано, терминът “хомоложен” е синонимен със “сходство” и означава, че една последователност, която е от интерес, се различава от референтна последователност по наличието на една или повече аминокиселинни замени (въпреки умерените аминокиселинни инсерции или делеции), които могат да са налице. Понастоящем, предпочитани средства за изчисление степените на хомология или сходство с една референтна последователност, са с използване на BLAST и Pfam алгоритми, които са достъпни, съответно чрез Washington Universtity на http://blastwustl.edu и http://blast.wustledu във всеки случай, като се използва алгоритъм по разпознаване или препоръчани параметри за определяне значимост на сродство на изчислена последователност. Процентът идентичност между две аминокиселинни или нуклеотидни последователности може да бъде определен като се използва алгоритъма на Е.Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), който е включен в ALIGN програма (версия 2.0), използвайки една РАМ120 таблица на тегла на остатъци, дължина на ограничителен интервал интервал 12 и ограничителен интервал 4.
Както тук е използван, терминът “хибридизира при строги условия” описва условия за хибридизация и измиване. Строги условия са известни на специалиста в тази област и могат да бъдат намерени в Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley&Sons,
N. Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Описани са водни и не-водни методи в този цитат и двата могат да бъдат използвани. Предпочитан пример за строги условия на хибридизация, са хибридизация в 6Х натриев хлорид/натриев цитрат (SSC) при около 45°С, последвана от едно или повече измивания в 0.2Х SSC, 0.1% SDS на 50°С. Друг пример за строги условия на хибридизация са хибридизация в 6Х SSC на около 45°С, последвана от едно или повече измивания в 0.2Х SSC,
O. 1% SDS на 55°С. Следващ пример за строги условия на хибридизация, са хибридизация в 6Х SSC на около 45°С, последвана от едно или повече измивания в 0.2Х SSC, 0.1% SDS на 60°С. Предпочитано, строги условия на хибридизация са хибридизация в 6Х SSC на около 45°С, последвана от едно или повече измивания в 0.2Х SSC, 0.1% SDS на 65°С. Особено предпочитани силно строги условия ( и условията, които трябва да бъдат използвани ако практикуващият специалист е несигурен за това какви условия трябва да бъдат приложени, за да се определи дали една молекула е в рамките на хибридизационно ограничение на изобретението) са 0.5М натриев фосфат, 7% SDS на 65°С, последвана от едно или повече измивания в 0.2Х SSC, 1% SDS на 65°С.
Разбираемо е, че полипептидите на изобретението могат да имат допълнителни консервативни или несъществени аминокиселинни замени, които нямат съществен ефект върху функциите на полипептидите. Дали дадена замяна ще бъде толерирана, т.е. няма нежелано да повлиява желани биологични свойства, като свързваща активност, може да бъде определено както е описано от Bowie, JU et al. (1990) Science 247:1306-1310.
“Консервативна аминокиселинна замяна” е тази, при която аминокиселинният остатък е заменен с аминокиселинен остатък, притежаващ сходна странична верига. Семейства аминокиселинни остатъци със сходни странични вериги са дефинирани в тази област. Тези семейства включват аминокиселини с базични странични вериги (например, лизин, аргинин, хистидин), киселинни странични вериги (например, аспаргинова киселина, глутаминова киселина), незаредени полярни странични вериги (например, глицин, аспаргин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярни странични вериги (например, аланин, валин, левцин, изолевцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разклонени странични вериги (например, треонин, валин, изолевцин) и ароматни странични вериги (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, хистидин).
“Не-съществен” аминокиселинен остатък е остатък, който може да бъде променен от дивия-тип последователност на хибридно антитяло, без унищожаване или по-предпочитано без същественно изменение на биологичната активност, докато “съществен” аминокиселинен остатък води до такава промяна.
Кожни заболявания
Методите на изобретението са полезни за профилактика или лечение на бозайници, например, примати, или хора, кожни нарушения, характеризиращи се с повишено Т клетъчно активиране и наличие на абнормен антиген в дермиса и епидермиса, чрез въвеждане на инхибитори на CD2/LFA-3 взаимодействието. Такива нарушения включват псориазис, UV увреждане, атопичен дерматит, кожна Т клетъчна лимфома като mycosis funcoides, алергичен или дразнещ контактен дерматит, lichen planus, alopecia, например alopecia areata, pyoderma gangrenosum, vitiligo, ocular cicatricial pemphigoid и уртикария. Разбираемо е, че методи за лечение и профилактика на кожни заболявания, като pyoderma gangrenosum и уртикария, са включени в обсега на настоящето изобретение. Последните кожни заболявания са също циклоспорин А чувствителни дерматози и следователно включват Т клетъчно активиране. Предпочитано, методите на изобретението са използвани за профилактика или лечение на псориазис, атопичен дерматит, алергичен дерматит, alopecia areata и по-предпочитано псориазис.
Методите на изобретението могат да бъдат прилагани на всеки индивид, например бозайник, предпочитано хора. Както тук е използван, терминът “индивид” е предвидено да включва човек и животни. Предпочитано хора, включва човек пациент с кожно заболяване, характеризиращо се с повишено Т клетъчно активиране и абнормно наличие на антиген в дермиса и епидермиса. Терминът “не-човешки същества на изобретението, включва всички гръбначни, например бозайници, като не-човешки примати (по-специално висши примати), овца, куче, гризач (например, мишка или плъх), морско свинче, коза, свиня, котка, заек, крава и не-бозайници, като пилета, земноводни, влечуги и др.
Инхибитори на CD2/LFA-3 взаимодействието
Всеки инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието е приложим в методите на изобретението. Такива инхибитори включват анти-1ТА-3 антитяло хомолози, анти-СО2 антитяло хомолози, разтворими LFA-3 полипептиди, разтворими CD2 полипептиди, малки молекули, например (например, химичен агент с молекулно тегло по-малко 2500 Da, предпочитано по-малко от 1500 Da, химикал, например малка органична молекула, например продукт на комбинаторна библиотека), LFA-3 и CD2 миметични агенти и техни производни. Предпочитани инхибитори са разтворими LFA-3 полипептиди и анти-LFA-S антитяло хомолози.
Използването в методите на изобретението на специфични разтворими CD2 полипептиди, разтворими LFA-3 полипептиди, антиLFA-3 антитяло хомолози, анти-СО2 антитяло хомолози или CD2 и LFA-3 миметични агенти, може лесно да бъде определено чрез тестиране на тяхната способност да инхибират LFA-3/CD2 взаимодействието. Способността може да бъде тестирана, например като се използва прост тест за клетъчно свързване, което позволява визуална (при увеличение) оценка на способността на предполагаем инхибитор да инхибира взаимодействието между LFA-3 и CD2 на клетки носещи тези молекули. Предпочитани са Jurkat клетки като CD2+ субстрата и овчи червени кръвни клетки или човешки JY клетки са предпочитани като LFA-3+ субстрат. Свързващите характеристики на разтворими полипептиди, антитяло хомолози и миметични агенти, използвани в това изобретение, могат да бъдат тестирани по няколко известни начина, като радиоактивно белязане на антитяло хомолога, полипептида или агент (например 35S или 1251) и след това поставяне в контакт белязания полипептид, миметичния агент или антитяло хомолога с CD2+ на LFA-3+ клетки, както е подходящо. Свързващи характеристики могат също да бъдат тестирани като се използва ензимно белязано вторично антитяло. Конкурентни тестове розетка, като описаните от Seed et а\.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, рр. 3365-69 (1987)) могат също да бъдат използвани.
AHmu-LFA-3 u aHmu-CD2 антитяло хомолози
Много типове aHTH-LFA-З или анти-СО2 антитяло хомолози, са използвани в методите на това изобретение. Такива включват моноклонални антитела, рекомбинантни антитела, , химерни рекомбинантни антитела, хуманизирани рекомбинантни антитела, както и антиген-свързващи участъци на горните.
Измежду aHTH-LFA-З антитяло хомолозите, се предпочита да се използват моноклонални aHTH-LFA-З антитела. Попредпочитано е да се използва моноклонално анти-1ТА-3 антитяло, продуцирано от хибридома, подбрана от групата на хибридомите с Ключови номера АТСС НВ 10693 (IE6), АТСС НВ 10694 (HC-IB11), АТСС НВ 10695 (7А6) и АТСС НВ 10696 (8В8) или моноклоналното антитяло известно като TS2/9 (Sanchez-Madrid et al., “Three Distinct Antigenes Associated with Human T-Lymphocyte-Mediated Cytolysis: LFA-1, LFA-2 и LFA-3”, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 79, pp.7489-93 (1982)). По-предпочитано, моноклоналното aHTH-LFA-З антитяло е получено с хибридома, подбрана от групата на хибридоми с Ключови номера АТСС НВ 10695 (7А6) и АТСС НВ 10693 (IE6).
Измежду анти-СО2 антитяло хомолозите, се предпочита да се използват моноклонални анти-СО2 антитела, като анти-СО2 моноклоналните антитела, известни като Т1^ епитоп антитела, включително TS2/18 (Sanchez-Madrid et al., “Three Distinct Antigenes Associated with Human T-Lymphocyte-Mediated Cytolysis: LFA-1, LFA-2 и LFA-3”, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 79, pp.7489-93 (1982)).
Технологията за получаване на моноклонални антитела е добре известна. Накратко, обезсмъртена клетъчна линия (обикновено миеломни клетки) е слета чрез фузия с лимфоцити (обикновено спленоцити) от бозайник, имунизиран с препарат съдържащ даден антиген, и надстоящите течности от културите на получените хибридомни клетки са скринирани за антитела срещу антигена. Виж общо, Kohler et al., Nature, “Continuous Cultures of Fused Cells Secreting Antibody of Predefined Specificity”, 256, pp.49597 (1975). Полезни имуногени за целта на това изобретение включват CD2- или LFA-3-носещи клетки, както и безклетъчни препарати, съдържащи LFA-3, CD2 или техни противо рецепторсвързващи фрагменти (например, CD2 фрагменти, които се свързват с LFA-3 или LFA-3 фрагменти, които се свързват с CD2).
Имунизация може да бъде изпълнена със стандартни процедури. Единицата доза и схемата на имунизация зависи от видовете имунизирани бозайници, техния имунен статус, телесно тегло на бозайника и т.н. Обикновено, имунизираните бозайници са обезкьрвени и серумът от всяка кръвна проба е тестиран за специални антитела, като се използват подходящи тестове за скриниране. Например, полезни aHTH-LFA-З или анти-СО2 антитела могат да бъдат идентифицирани чрез тестиране способността на имунния серум да блокира образуване розетки от овчи червени кръвни клетки ат Jurkat клетки, което е резултат от наличието на LFA-3 и CD2 по съответните повърхности на тези клетки. Използваните лимфоцити при получаването на хибридомни клетки, обикновено са изолирани от имунизирани бозайници, чиито серуми са тестирани като положителни за наличието на желаните антитела, като се използват такива скрининг тестове.
Обикновено, обезсмъртената клетъчна линия (например, ммиеломна клетъчна линия), произлиза от същите видове бозайници както лимфоцитите. Предпочитани обезсмъртени клетъчни линии са миши миеломни клетъчни линии, които са чувствителни към средата за клетъчни култури, съдържаща хипоксантин, аминоптерин и тимидин (“НАТ” среда).
Обикновено, НАТ-чувствителни миши миеломни клетки са слети чрез фузия с миши спленоцити, като е използван полиетилен гликол (“PEG”) 3350. Хибридомни клетки получени от фузията след това са отбрани, като е използвана НАТ среда, която убива неслетите и непродуктивно слетите миеломни клетки (не-слети спленоцити умират след няколко дни, тъй като те не са трансформирани). Хибридоми продуциращи желано антитяло са откривани чрез скриниране надстоящите течности на хибридомни култури, например, за способност да се свързват с техния съответен противо рецептор, или за тхната способност да блокират Jurkat клетъчна адхезия спрямо овчи червени кръвни клетки. Субклониране на хибридомни култури, чрез ограничително разреждане, обикновено е извършвано за осигуряване на моноклоналност.
За получаване анти-LFA-S или анти-СО2 моноклонални антитела, хибридомни клетки, които са тестирани като положителни в такива скрининг тестове, са култивирани в хранителна среда в условия и за време, достатъчно да позволява хибридомните клетки да секретират моноклоналните антитела в средата за култивиране. Тези техники на култивиране и среди за култивиране, подходящи за хибридомни клетки, са добре известни. Кондиционираната надстояща течност от среда за хибридоми, може да бъде събрана и желаните антитела по избор след това да бъдат пречистени с добре известни методи.
По избор, желаното антитяло може да бъде получено чрез инжектиране на хибридомните клетки в перитонеалната кухина на pristane-индуцирана мишка. Хибридомните клетки пролиферират в перитонеалната кухина, секретирайки антитяло, което акумулира като асцитна течност. Антитялото може да бъде събрано, чрез изсмукване на асцитната течност от перитонеалната кухина със спринцовка.
Ahth-CD2 и aHTH-LFA-3 антитяло хомолози, използваеми в настоящето изобретение, могат да бъдат също рекомбинантни антитела, получени от клетки гостоприемници, трансформирани с ДНК, кодираща имуноглобулинови леки и тежки вериги на желано антитяло. Рекомбинантни антитела могат да бъда получени с добре известни техники на генното инженерство. Виж, например U.S.Patent No. 4,816,397, който е включен тук чрез цитат.
Например, рекомбинантни антитела могат да бъдат получени чрез клониране кДНК или геномна ДНК, кодираща имуноглобулиновите леки и тежки вериги на желаното антитяло от хибридомна клетка, която произвежда антитяло хомолог, полезен за това изобретение. кДНК или геномна ДНК кодираща тези полипептиди, след това е вмъкната чрез инсерция в експресионни вектори, така че двата гена са оперативно свързани с техните собствени транскрипционни или транслационни контролиращи експресията последователности. Експресионният вектор и експресионните контролни последователности са подбрани да бъдат съвместими с експресията на използваната клетка гостоприемник. Обикновено, двата гена са вмъкнати в същия експресионен вектор.
Могат да бъдат използвани прокариотни или еукариотни клетки гостоприемници. Експресия в еукариотни клетки гостоприемници е предпочитана, тъй като такива клетки е повероятно в сравнение с прокариотни клетки, да асемблират и секретират точно нагънато и имунологично активно антитяло. Обаче, всяко получено антитяло, което е неактивно поради неточно нагъване, може да бъде ренатурирано съгласно добре известни методи (Kim amd Baldwin, “Specific Intermediaates in the Folding Reactions of Small Proteins and the Mechanism of Protein Folding”, Ann.Rev.Biochem., 51, pp.459-89 (1982)). Възможно е клетките гостоприемници да произвеждат части от интактни антитела, като лековерижни димери или тежковерижни димери, които са също антитяло хомолози, съгласно настоящето изобретение.
Разбираемо е, че варианти на горната процедура са използваеми в горното изобретение. Например, може да е желателно да се трасформира клетка гостоприемник с ДНК, кодираща лека верига или тежка верига (но не и двете) на един антитяло хомолог. Рекомбинантна ДНК технология може също да бъде използвана за отстраняване на част или цялата ДНК, Q кодираща една от двете - лека или тежка вериги, която не е необходима за CD2 или LFA-3 противо рецепторно свързване. Молекулите експресирани от такива скъсени ДНК молекули, са използваеми в методите на това изобретение. В допълнение, бифункционални антитела могат да бъдат получени, при които една тежка и една лека верига са анти-СО2 или анти-1ТА-3 антитяло хомолози и другата лека и тежка верига са специфични за даден антиген, различен от CD2 или LFA-3, или друг епитоп на CD2 или LFA-3.
Химерни рекомбинантни aHTn-LFA-З или анти-СО2 антитяло хомолози могат да бъдат получени чрез трансформиране на клетка ν гостоприемник с подходящ експресионен вектор, съдържащ ДНК кодираща желаните имуноглобулинови лека и тежка вериги, в който цялата или част от ДНК кодираща прикачената и константна области на тежката и/или леката верига, са заменени с ДНК от съответната област на имуноглобулинова лека или тежка верига от различни видове. Когато оригиналното рекомбинантно антитяло е не-човешко и инхибиторът трябва да бъде въведен на човек, предпочитана е замяна на съответни човешки последователности. Примерно химерно рекомбинантно антитяло има миши променливи области и човешка прикрепена и константна области. Виж общо, U.S.Patent No.
4,816,397; Morrison et al., “Chimeric Human Antibody Molecules: Mouse Antigen-Binding Domains With Human Constant Region Domains”, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81,pp.6851-55 (1984); Robinson et al., International Patent Publication PCT/US86/02269; Akira et al., European Patent Application 184, 187; Taniguchi, M., European Patent Application 171,496; Neuberger et al., International Application WO 86/01533; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:34393443; Liu et al., 1987, J.lmmunol. 139, 3521-3526] Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc.Res. 47:999-1005; Wood et al., (1985) Nature 314:446-449; и Shaw et al., 1988, J.Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559).
Хуманизирани рекомбинантни aHTH-LFA-3 или анти-СО2 антитела могат да бъдат създадени чрез заместване последователности на Fv променлива област, които не са пряко участващи в антигенното свързване, с еквивалентни последователности от човешки Fv променливи области. Общи методи за създаване на хуманизирани антитела са предоставени от Morrison, S.L., 1985, Science 229:1202-1207, от Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214 и от Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 и US 5,693,762, съдържанията на всички, от които са включени тук чрез цитат. Тези методи включват изолиране, манипулиране и експресиране на последователности от нуклеинови киселини, които кодират целите или част от имуноглобулинови Fv променливи области от най-малко една от тежка или лека верига. Източници на такава нуклеинова киселина са добре известни на специалиста в тази област, например, може да бъде получена от хибридома, произвеждаща aHTH-LFA-3 или анти-СО2 антитяло. Нуклеинови киселини кодиращи хуманизираано антитяло или негов фрагмент, могат след това да бъдат клонирани в подходящ експресионен вектор.
Хуманизирани или CDR-присадени антитяло молекули или имуноглобулини могат да бъдат получени чрез CDR-присаждане или CDR замяна, където една, две или всички CDR’s на имуноглобулинова верига могат да бъдат заменени. Виж например, U.S.Patent 5,225,539; Jones et al., 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al., 1988 Science 239:1534; Beidler et al 1988 J.Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539, съдържанието на всички от които е специално включено тук чрез цитат. Winter описва CDRприсаждащ метод, който може да бъде използван за изготвяне на хуманизирани антитела на настоящето изобретение (UK Patent Application GB 2188638А, представена на 26 март 1987; Winter US 5,225,539), ссъдържанието на които е специално включено чрез цитат. Всички от CDR’s на дадено човешко антитяло могат да бъдат заменени с не-човешки CDR’s. Необходимо е само да се замени броя на CDR’s необходими за свързване на хуманизираното антитяло с предварително определения антиген, например LFA-3 или CD2.
Също в обсега на изобретението са хуманизирани антитела, включително имуноглобулини, в които специфични аминокиселини са заменени, делетирани или добавени. Поспециално, предпочитани хуманизирани антитела имат аминокиселинни замении в областта на рамката, така че да подобрят свързването с антигена. Например, подбран, малък брой остатъци на акцепторната рамка на хуманизирана имуноглобулинова верига, могат да бъдат заменени със съответни донорни аминокиселини. Предпочитани локализации на замените включват аминокиселинни остатъци, съседни на CDR, които са способни да взаимодействат с CDR (виж например, US 5,585,089). Критерии за подбор на аминокиселини от донора са описани в US 5,585,089, например колони 12-16 на US 5,585,089, съдържанията на които са включени тук чрез цитат. Други техники за хуманизирани имуноглобулинови вериги, включително антитела, са описани в Padlan et al EP 519596 А1, публикувана на 23 декември 1992.
Човешки моноклонапни антитела (mAbs), насочени срещу човешки LFA-3 или CD2 могат да бъдат създадени, като се използват трансгенни мишки, притежаващи пълната човешка имунна система, отколкото мишата система. Спленоцити от тези трансгенни мишки, имунизирани с антиген, който е от интерес, са използвани за получаване на хибридоми, които секретират човешки mAbs със специфични афинитети за епитопи от човешки белтък (виж, например Wood et al. International Application WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT publication WO 91/10741; Lonberg et al. International Application WO 92/03918; Kay et al. International Application 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al., 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855; Bruggeman et al., 1993 Year Immunol. 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman etal. 1991 Eur. J. Immunol. 21:1323-1326).
Моноклонални антитела могат също да бъдат създадени с други методи, известни на специалиста в областта на рекомбинантната ДНК технология. Алтернативен метод, означен като “комбинаторен антитяло дисплей метод, е създаден за идентифициране и изолиране на антитяло фрагменти, притежаващи специална антигенна специфичност и може да бъде използван за получаване на моноклонални антитела (за описания на комбинаторен антитяло дисплей виж например, Sastry et al. 1989 PNAS 86:5728; Huse et al. 1989 Science 246:1275; и Orlandi et al. 1989 PNAS 86:3833). След имунизация на животно с имуноген както е описано по-горе, антитяло репертоарът на получения В-клетъчен пул е клониран. Общо известни са методите за получаване на ДНК последователност от променливите области на разнообразна популация от имуноглобулинови молекули, като се използва смес от олигомерни праймери и PCR. Например, смесени олигонуклеотидни праймери, съответстващи на 5’ лидерните (сигнален пептид) последователности и/или последователности на рамка 1 (FR 1), както и праймер за праймер на една консервирана З’константна област, може да бъде използван за PCR амплификация на леко и тежковерижните променливи области от известен брой миши антитела (Larrick et al., 1991, Biotechniques 11:152-156). Сходна стратегия може също да бъде използвана за амплифициране на човешки тежко и лековерижни променливи области от човешки антитела (Larrick et al., 1991, Methods: Companion to Methods in Enzymology 2:106-110).
В илюстративно изпълнение, РНК е изолирана от В лимфоцити, например, периферни кръвни клетки, костен мозък или препарати от слезка, като са използвани стандартни протоколи (например, U.S.Patent No. 4,683,202; Orlandi et al. PNAS (1989) 86, 3833-3837; Sastry et al., PNAS (1989) 86: 57-28-5732; и Huse et al. (1989) Science 246:1257-1281). Първа-верига кДНК е синтезирана като са използвани праймери, специфични за константната област на тежката верига(и) и всяка от к и λ леки вериги, както и праймери за сигналната последователност. Използвайки PCR праймери за променлива област, променливите области на двете - тежка и лекка вериги са амплифицирани, всеки поотделно или в комбинация и са лигирани в подходящи вектори, за последваща манипулация при създаване на дисплей пакетите. Олигонуклеотидни полимери използваеми в протокили за амплификация, могат да бъдат уникални или дегенерат, или включват инозин в дегенерирани позиции. Последователности разпознавани от рестрикционни ендонуклеази могат също да бъдат включени в праймерите, за да позволяват клониране на амплифицирания фрагмент във вектор в предварително определена рамка за четене за експресия.
V-генна библиотека, клонирана от получен от имунизация антитяло репертоар, може да бъде експресирана от популация на дисплей пакети, предпочитано производни от филаментозен фаг, за образуване на антитяло дисплей библиотека. Идеално, дисплей пакетът включва една система, която позволява взимането на проби от много големи разнообразни антитяло библиотеки, бързо сортиране след всеки кръг на афинитетно разделяне и лесно изолиране на антитяло гена от пречистени дисплей пакети. В допълнение към търговски достъпни китове за създаване на фагов дисплей библиотеки (например, Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, catalog no. 27-9400-01; и Stratagne SurfZAP™ phage display kit, catalog no. 240612), примери на методи и реагенти, особено податливи за употреба при създаване на разнообразна антитяло дисплей библиотека, могат да бъдат намерени в, например Ladner et al. U.S. Patent No. 5,223,409; Kang et al. International Publication No. WO 92/18619; Dower et al. International publication No. WO 91/17271; Winter et al. International Publication WO 92/20791; Markland et al. International Publication No. WO 92/15679; Breitling et al. International Publication WO 93/01288; McCafferty et al. International Publication No. WO 92/01047; Garrard et al. International Publication No. WO 92/09690; Ladner et al. International Publication No. WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffiths et al. (1993) EMBO J. 12:725-734; Hawkins et al (1992) J.Mol.BioL 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al (1991) BioTechnology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; и Baras et al. (1991) PNAS 88:7978-7982.
В известни изпълнения, домените на V областта с тежки и леки вериги, могат да бъдат експресирани на същия полипептид, свързан с подвижен линкер, за образуване на едноверижен Fv фрагмент, и scFV генът впоследствие да бъде клониран в желан експресионен вектор или фагов геном. Както общо е описано в McCafferty et al. Nature (1990) 348:552-554, пълни VH и VL домени на антитяло, свързани с подвижен (Gly4-Ser)3 линкер, могат да бъдат използвани за произвеждане на едноверижно антитяло, което може да направи дисплей пакета отделим, въз основа на антигенен афинитет. Изолирани scFV антитела, имунореактивни с антиген, могат впоследствие да бъдат комбинирани във фармацевтичен препарат за употреба в даден метод.
Веднъж проявена по повърхността на един дисплей пакет (например, филаментозен фаг), антитяло библиотеката е скринирана с антигена, или негов пептиден фрагмент, за идентифициране и изолиране на пакети, които експресират антитяло със специфичност за антигена. Нуклеинова киселина кодираща подбраното антитяло, може да бъде извлечена от дисплей пакета (например от фаговвия геном) и субклонирана в други експресионни вектори със стандартни рекомбинантни ДНК техники.
Специфични антитела с висок афинитет за един повърхностен белтък, могат да бъдат изготвени съгласно методите, известни на специалистите в тази област, например методи включващи скрининг библиотеки (Ladner, R.C., et al. U.S.Patent 5,233,409; Ladner, R.C., et al. U.S. Ppatent 5,403,484). Освен това, методите на тези библиотеки могат да бъдат използвани в подбори за получаване свързващи детерминанти, които са миметици за структурните детерминанти на антитела.
По-специално, Fv свързващата повърхност на дадена антитяло молекула взаимодейства с нейния прицелен лиганд, съгласно принципите на белтък-белтък взаимодействия, тъй като данни за последователност за VH и VL (последната, от които може да бъде к или λ тип верига), е основата за белтъчни техники на генно инженерство, известни на специалиста в тази област. Детайли на белтъчната повърхност, които включват свързващите детерминанти, могат да бъдат получени от информация за антитяло последователност, чрез моделираща процедура, използвайки предварително определени три-димензионални структури от други антитела, получени от NMR проучвания или кристалоглафски данни. Виж например, Bajorath, J. and S. Sheriff, 1996, Proteins: Struct., Fund, and Genet. 24(2), 152-157; Webster, D.M. and A.R.Rees, 1995, Molecular modeling of antibody-combining sites,” in S.Paul, Ed., Methods in Molecular Biol. 51, Antibody Engineering Protocols, Humana Press, Totowa, NJ, pp 17-49; и Johnson, G., Wu, T.T. and E.A.Kabat, 1995, “Seqhunt: A program to screen aligned nucleotide and amino acid sequences, “ in Methods in Molecular Biol. 51, op.cit., pp 1-15.
Може да бъде също получена антиген свързваща област, чрез скриниране на различни типове комбинаторни библиотеки с желана свързваща активност и да се идентифицират активните видове с описаните методи.
В едно изпълнение, разнообразна пептидна библиотека е експресирана чрез популация от дисплей пакети, за получаване на пептидна дисплей библиотека. Идеално, дисплей пакетът включва система, която позволява взимане на проби от много големи разнообразни пептидни дисплей библиотеки, бързо сортиране след всеки цикъл на афинитетно разделяне и лесно изолиране на пептидкодиращия ген от пречистени дисплей пакети. Пептидни дисплей библиотеки могат да бъдат в например, прокариотни организми и вируси, които бързо могат да бъдат амплифицирани и относително лесно да се манипулират и което позволява създаването на голям брой клонове. Предпочитани дисплей пакети включват например, вегетативни бактериални клетки, бактериални спори и найпредпочитано, бактериални вируси (по-специално ДНК вируси). Обаче, настоящето изобретение също предвижда употребата на еукариотни клетки, включително дрожди и техните спори, като потенциални дисплей пакети. Фагов дисплей библиотеки са описани по-горе.
Други техники включват афинитетна хроматография с подходящ “рецептор”, за изолиране на свързващи агенти, последвано от идентифициране на изолираните свързващи агенти или лиганди с конвенционални техники (например, мас спектрометрия и NMR). Предпочитано, разтворимият рецептор е свързан с един белег (например флуорофори, колориметрични ензими, радиоизотопи или луминисцентни съединения), които могат да бъдат открити за указване лигандно свързване. По избор, имобилизирани съединения могат селективно да бъдат освобождавани и да бъдат оставени да дифундират през мембрана за взаимодействие с рецептор.
Могат също да бъдат синтезирани комбинаторни библиотеки от съединения, с “tags” да кодират идентичността на всеки член на библиотеката (виж например, W.C.Still et al. International Application WO 94/08051). Общо, този метод характеризира употребата на инертни, но пряко откриваеми tags, които са прикачени към твърда подложка или към съединението. Когато е открито активно съединение, идентичността на съединението е определяна чрез идентифициране на уникален придружаващ tag. Този tagging метод позволява синтезата на големи библиотеки от съединения, които могат да бъдат идентифицирани при много ниски нива измежду тотален набор от всички съединения в библиотеката.
Ahth-CD2 и aHTH-LFA-3 антитяло хомолози, които не са интактни антитела, са използваеми също в това изобретение. Такива хомолози могат да бъдат производни от всеки от антитяло хомолозите, описани по-горе. Например, използваеми са антигенсвързващи фрагменти, както пълноразмерни мономерни, димерни или тримерни полипептиди, производни от горе-описаните антитела. Използваеми антитяло хомолози от този тип включват (i) Fab фрагмент, моновалентен фрагмент състоящ се от VL, VH и СН1 домени; (ii) F(ab’)2 фрагмент, един двувалентен съдържащ Fab фрагменти, свързани с дисулфиден мост при прикрепена област; (iii) Fv фрагмент състоящ се от VH и СН1 домени; (iv) Fv фрагмент състоящ се от VL и VH домените на единично рамо на антитяло; (ν) dAb фрагмент (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), който се състои от един VH домен; и (vi) изолирана определяща комплементарността област (CDR). Освен това, въпреки че двата домена на Fv фрагмента, VL и VH са кодирани от отделни гени, те могат да бъдат свързани, като се прилагат рекомбинантни методи, с един синтетичен линкер, който позволява те да са изградени от единична белтъчна верига, в която VL и VH областите правят чифт, за образуване на моновалентни молекули (известни като едноверижни Fv (scFv); виж например, Bird et al. (1988) Science 242:423-426] и Huston et al. (1988) Proc.NatLAcad.Sci. USA 85:58795883). Такива едноверижни антитела се предвижда също да бъдат обхванати от термина “антиген-свързващ фрагмент” на антитяло. Тези антитяло фрагменти са получени като са използвани конвенционални техники, известни на специалистите в тази област и фрагментите са отбрани за използване по същия начиин както интактни антитела. Ahth-LFA-З тежки вериги са предпочитани aHTHLFA-3 антитяло фрагменти.
Антитяло фрагменти могат също да бъдат получени с химични методи, например, разцепване на интакгно антитяло с протеаза, като пепсин или папаин и по избор третиране на продукта от разцепване с редуциращ агент. По избор, използваеми фрагменти могат да бъдат получени като се използват клетки гостоприемници, трансформирани със скъсени тежко и/или лековерижни гени. Тежко и лековерижни мономери могат да бъдат получени чрез третиране на интакгно антитяло с редуциращ агент, като дитиотреитол, последвано от пречистване за отделяне на веригите. Тежко и лековерижни мономери могат също да бъдат получени с клетки гостоприемници, трансформирани с ДНК, кодираща желаната тежка верига или лека верига, но не и двете. Виж например, Ward et al., “Binding Activities of a Repertoire of Single Immunoglobulin Variable Domains Secreted from Escherichia coli”, Nature, 341, pp. 544-46 (1989); Sastry et al., “Cloning of the Immunological Repertoire in Escherichia coli for Generation of Monoclonal Catalytic Antibodies: Construction of a Heavy Chain Variable Region-Specific cDNA Library”, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 86, pp. 5728-32 (1989).
Разтворими CD2 u LFA-3 полипептиди
Разтворими LFA-3 полипептиди или разтворими CD2 полипептиди, които инхибират взаимодействието на LFA-2 и CD2 са използваеми в методите на настоящето изобретение. Предпочитани са разтворими LFA-3 полипептиди.
Разтворими LFA-3 полипептиди могат да бъдат производни на трансмембранната форма на LFA-3, по-специално екстрацелуларния домен (например, ААГАА187 на SEQ ID N0:2 на US 6,162,432, която тук е включена чрез цитат). Таккива полипептиди са описани в U.S.Patent No. 4,956,281 и придружаваща висяща U.S.
Patent Application Serial No. 07/667,971 (която споделя общ правоприемник с настоящата заявка), които тук са включени чрез цитат. Предпочитани разтворими LFA-3 полипептиди включват полипептиди състоящи се от АА1-АА92 на SEQ ID N0:2, AA-i-AAgo на SEQ ID N0:2, АА50-АА56 на SEQ ID N0:2 и ААго-ААбо на SEQ ID N0:2, където SEQ ID N0:2 е представен в US 6,162,432, която тук е включена чрез цитат. Вектор съдържащ ДНК последователност, кодираща SEQ ID N0:2 (т.е. SEQ ID N0:1), е депозиран в American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, c ключов № 75107, където SEQ ID N0:1 и 2 са представени в US 6,162,432, които са включени тук чрез цитат.
Най-предпочитаните слети белтъци от този тип съдържат амино крайните 92 аминокиселини на зрял LFA-3, С-крайните 10 аминокиселини на човешки lgG1 прикрепена област, съдържаща двата цистеинови остатъци, считани че участват в междуверижно дисулфидно свързване, и СН2 и СНЗ области на човешки lgG1 тежковерижен константен домен (например, SEQ ID N0:8). Този слет белтък е обозначен тук като “LFA3TIP”. Един плазмид, pSAB152, кодиращ примерен LFA3TIP, е депозиран в American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, c ключов номер ATCC 68720. ДНК последователността на pSAB512 инсерта е SEQ ID N0:7. SEQ ID N0:7 и 8 са представени в US 6,162,432, които са включени тук чрез цитат.
Аминокиселинната и нуклеотидната последователности на по-дълъг снаден вариант на LFA-3TIP, в сравнение с такъв представен в US 6,162,432 е показан във Фигура 1. Сигналният пептид на по-дългия LFA-3TIP вариант, съответства на аминокиселини 1-28 от Фигура 1; зрялата LFA-3 област съответства на аминокиселини 29-120 от Фигура 1; и lgG1 областта съответства на аминокиселини 12-351 от Фигура 1. По-дългият снаден вариант на LFA-3TIP се различава от по-късия вариант, притежавайки шест аминокиселини, добавени към С-терминалния край.
Един начин за получаване LFA3TIP за използване в методите на изобретението, е описан в придружаваща-нерешена, обикновено определена U.S.Patent Application Serial No. 07/770,967. Общо, кондиционирана среда за култивиране на COS7 или СНО клетки, трасфектирани с pSAB152, е концентрирана като е използвана AMICON S1Y30 спирална патронна система (AMICON, Danvers, Massachusetts) и подложена на Protein A-Sepharose 4В (Sigma St.Louis, Missouri) хроматография. Свързаните белтъци са елюирани и подложени на Superose-12 (Pharmacia/LKB, Piscataway, New Jersey) гел филтрация хроматография.
Superose-12 фракции, съдържащи LFA3TIP с най-малкото количество онечистващи белтъци, както е определено на SDS-PAGE телове и с Western blot анализ, (виж например, Towbin et al., PrOC.Natl.Acad.Sci.USA, 74, pp.4350-54 (1979); Antibodies: A
Laboratory Manual, pp.474-510 (Cold Spring Harbor Laboratory (1988)), са обединени и концентрирани в YM30 Centricon (AMICON). LFA3TIP е откриван с Western blots, като е използван заешки aHTH-LFA-3 поликлонален антисерум, последван от откриваемо белязан антизаешки IgG. Пречистеният LFA3TIP на COS7 или СНО клетки е димер на два мономерни LFA-3-lg слети белтъци, свързани с дисулфидни връзки.
Друг предпочитан слет белтък се състои от първия и втория LFA-3 домен, слет с прикрепените Сн2 и Сн3 области на човешки lgG1, обозначен тук като LLFA3-lg.
Разтворими LFA-3 полипептиди могат също да бъдат производни на Pl-свързаната форма на LFA-3, като тези описани в РСТ Patent Application Serial No. WO 90/02181. Вектор съдържащ ДНК последователност, кодираща Pl-свързан LFA-3 (т.е., SEQ ID
N0:3) е депозиран в American Type Culture Collection, Rockville, Maryland c ключов No 68788. Трябва да се има предвид, че Plсвързаната форма на LFA-3 и трансмембранната форма на LFA-3 имат идентични аминокиселинни последователности в целия екстрацелуларен домен. Съответно, предпочитаните Р1-свързани LFA-3 полипептиди са същите както за трансмембранната форма на LFA-3.
Разтворими CD2 полипептиди могат да бъдат производни на пълноразмерен CD2, по-специално екстрацелуларния домен (например, ААГАА185 на SEQ ID N0:6). Такива полипептиди могат да включват целия или част от екстрацелуларния домен на CD2. Примерни разтворими CD2 полипептиди са описани в PCT W0 90/08187, който е включен тук чрез цитат.
Произвеждането на разтворими полипептиди, използваеми в това изобретениец може да бъде постигнато с различни методи, известни в тази област. Например, полипетидите могат да произхождат от интактни трансмембранни LFA-3 или CD2 молекули, или интактна Pl-свързана LFA-3 молекула, чрез протеолиза, като се използват специфични ендопептидази в комбинация с екзопептидази, Edman разграждане, или и двете. Интактната LFA-3 молекула или интактната CD2 молекула могат да бъдат пречистени от техния природен източник, като се използват конвенционални методи. По избор, интактният LFA-3 или CD2 могат да бъдат получени с известни рекомбинантни ДНК техники, като се използват кДНКи (виж например, U.S.Patent No. 4,956,281 за Wallner et al., ; Aruffo and Seed, Proc.Natl.Acad.Sci., 84, pp.2941-45 (1987); Sayre et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 84, pp.2941-45 (1987)).
Предпочитано, разтворимите полипептиди използваеми в настоящето изобретение са получени директно, така се елиминира нуждата от цяла LFA-3 молекула или цяла CD2 молекула като изходен материал. Това може да бъде постигнато с конвенционални химични синтетични техники или с добре известни рекомбинантни ДНК техники, където само тези ДНК последователности, които кодират желаните пептиди са експресирани в трансформирани гостоприемници. Например, ген който кодира желания разтворим LFA-3 полипептид или разтворим CD2 полипептид, може да бъде синтезиран по химичен път, като се използва олигонукпеотиден синтезатор. Такива олигонуклеотиди са планирани въз основа на аминокиселинната последователност на желания разтворим LFA-3 полипептид или разтворим CD2 полипептид. Специфични ДНК последователности, кодиращи желания пептид могат също да произлизат от пълноверижна ДНК последователност, чрез изолиране на специфични рестрикционни нуклеазни фрагменти или чрез PCR синтеза на специфична област.
Могат да бъдат приложени стандартни методи за синтезиране на ген, кодиращ разтворим LFA-3 полипептид или разтворим CD2 полипептид, който е използваем в настоящето изобретение. Например, пълната аминокиселинна последователност може да бъде използвана за конструиране на обратнотранслиран ген. ДНК олигомер, съдържащ нуклеотидна последователност, кодираща разтворим LFA-3 полипептид или разтворим CD2 полипептид, приложим в това изобретение, могат да бъдат синтезирани в един етап. По избор, няколко по-малки олигонуклеотиди, кодиращи части на желания полипептид, могат да бъдат синтезирани и след това лигирани. Предпочитано, разтворим LFA-3 полипептид или разтворим CD2 полипептид, приложими в това изобретение, могат да бъдат синтезирани като няколко отделни олигонуклеотиди, които впоследствие са свързани заедно. Отделните олигонуклеотиди обикновено съдържат 5’ или 3’ стърчащи краища за комплементарно свързване.
Веднъж свързани, предпочитани гени ще бъдат характеризирани чрез последователности, които са разпознати от рестрикционни ендонуклеази (включително уникални рестрикционни места за директно свързване в клониращ или експресионен вектор), предпочитани кодони взимайки предвид експресионната система на гостоприемника, който ще се използва и последователността, която когато е транскрибирана, произвежда стабилно, ефективно транслирана мРНК. Точно свързване може да бъде потвърдено с нуклеотидно секвениране, рестрикционно картиране и експресия на биологично активен полипептид в подходящ гостоприемник.
Специалистът в този област ще прецени, че поради дегенерация на генетичния код, ДНК молекули съдържащи много други нуклеотидни последователности, също ще са способни да кодират разтворимия LFA-3 и CD2 полипептиди, кодирани от специфични ДНК последователности, описани по-горе. Тези дегенерирани последователности също кодират полипептиди, които са приложими в това изобретение.
ДНК последователностите могат да бъдат експресирани в едноклетъчни гостоприемници. Както е добре известно в тази област, за да се получат високи нива на експресия на трансфектиран ген в даден гостоприемник, генът трябва да бъде оперативно свързан с контролиращи транскрипционна или транслационна експресия последователности, които са функционални в избрания експресионен гостоприемник. Предпочитано, контролиращи експресията последователности и генът, който е от интерес, ще съдържат един експресионен вектор, който освен това съдържа бактериален селекционен маркер и начало на репликация. Ако експресионният гостоприемник е еукариотна клетка, експресионният вектор трябва освен това да съдържа допълнителен експресионен маркер, използваем в експресионния гостоприемнник.
ДНК последователностите, кодиращи желаните разтворими полипептиди, могат или не могат да кодират сигнална последователност. Ако експресионния гостоприемник е прокариот, общо се предпочита ДНК последователността да не кодира сигнална последователност. Ако експресионният гостоприемник е еукариотен, общо се предпочита да бъде кодирана сигнална последователност.
Амино краен метионин може да присъства или да не присъства в експресирания продукт. Ако крайният метионин не е отцепен от експресионния гостоприемник, той може, ако е желателно, да бъде химически отстранен със стандартни техники.
Може да бъде използвано голямо разнообразие от експресионен гостоприемник/вектор комбинации. Използваеми експресионни вектори за еукариотни гостоприемници включват, например вектори съдържащи контролиращи експресията последователности от SV40, говежди папилома вирус, аденовирус и цитомегаловирус. Използваеми експресионни вектори за бактериални гостоприемници включват познати бактериални плазмиди, като плазмиди от E.coli. включително col Е1, pCI, pBR322, рМВ9 и техни производни, широк диапазон гостоприемници плазмиди, като RP4, фагови ДНКи, например многобройните производни на фаг lambda, например NM989 и други ДНК фаги, като М13 и нишковидни едноверижни ДНК фаги. Приложими експресионни вектори за дрождеви клетки включват 2μ плазмид и негови производни. Приложими вектори за клетки от насекоми включват pVL 941.
В допълнение, всяка от голямо разнообразие контролиращи експресията последователности, може да бъде използвана при тези вектори. Такива използваеми контролиращи експресията последователности включват контролиращите експресията последователности, свързани със структурни гени на горните експресионни вектори. Примери за използваеми контролиращи експресията последователности включват например, ранните и късни промотори на SV40 или аденовирус, /ас системата, trp системата, ТАС или TRC системата, главните операторна и промоторна области на фага lambda, контролните области на fd coat белтък, промотора за 3-фосфоглицерат киназа или други гликолитични ензими, промоторите на кисела фосфатаза, например Pho5, промоторите на дрождената α-mating система и други последователности, известни да контролират експресията на гени на прокариотни или еукариотни клетки или техни вируси и различни техни комбинации.
Използваеми са голямо разнообразие от едноклетъчни гостоприемници. Тези гостоприемници могат да включват добре известни еукариотни и прокариотни гостоприемници, като щамове E.coli, Pseudomonas, Bacillus, Streptomyces, гъби, дрожди, клетки от насекоми като Spodoptera fungiperda (SF9), животински клетки като СНО клетки и миши клетки, клетки от африкански зелени маймуни като COS 1, COS 7, BSC 1, BSC 40 и BMT 10, и човешки клетки, както и растителни клетки в тъканни култури. За животинска клетъчна експресия, ние предпочитаме СНО клетки и COS 7 клетки.
Трябва да бъде разбираемо, че не всички вектори и контролиращи експресията последователности, ще функционират еднакво добре, да експресират ДНК последователностите, описани тук. Нито всички гостоприемници ще функционират еднакво със същата експресионна система. Обаче, специалистът в тази област може да направи подбор измежду тези вектори, контролиращи експресията последователности и гостоприемници без прекомерно експериментиране. Например, при подбор на вектор, трябва да бъде разглеждан гостоприемника, тъй като векторът ще реплицира в него. Векторният копиен брой, способността да контролира този брой на копията и експресията на всякакви други белтъци, кодирани от вектора, като антибиотични маркери, трябва също да бъдат взети предвид.
При подбор на контролираща експресията последователност, трябва да се вземат предвид също различни фактори. Такива включват, например относителна сила на последователността, нейната контролируемост и нейната съвместимост с ДНК последователностите, обсъдени тук, поспециално по отношение на възможни вторични структури. Едноклетъчни гостоприемници трябва да бъдат подбрани като се разглежда тяхната съвместимост с избрания вектор, токсичността на продукта, кодиран от ДНК последователностите, техните секреционни характеристики, тяхната способност да нагъват точно разтворимите полипептиди, тяхната ферментация или културелни изисквания и леснината на пречистване на продуктите, кодирани от ДНК последователностите.
В рамките на тези параметри, специалистът в тази област може да подбере различни вектор/контролираща експресията последователност/гостоприемник комбинации, които ще експресират желаните ДНК последователности при ферментация или в голям мащаб животинска култура, например с СНО клетки или COS 7 клетки.
Разтворимите LFA-3 и CD2 полипептиди могат да бъдат изолирани от ферментацията или клетъчната култура и пречистени, като се използва всеки от разнообразните конвенционални методи. Специалистът в тази област може да подбере най-подходящата изолираща и пречистваща техники.
Докато рекомбинантните ДНК техники са предпочитан метод за получаване на използваеми разтворими CD2 полипептиди или разтворими LFA-3 полипептиди, притежаващи една последователности с повече от 20 аминокиселини, по-късите CD2 или LFA-3 полипептиди, притежаващи по-малко от около 20 аминокиселини, предпочитано се произвеждат с конвенционални химични синтетични техники. Синтетично получени полипептиди, използваеми в това изобретение, могат изгодно да бъдат произвеждани в изключително високи добиви и могат лесно да бъдат пречиствани.
Предпочитано, такива разтворими CD2 полипептиди или разтворими LFA-3 полипептиди, са синтезирани с разтворима фаза или твърдофазна полипептйдна синтеза и по избор, хидролизирани с карбоксипептидаза (за отстраняване С-крайни аминокиселини) или са деградирани с мануална Edman деградация (за отстраняване Nкрайни аминокиселини). Точно нагъване на полипептидите може да бъде постигнато в окислителни условия, които благоприятстват образуването на дисулфидни мостове, както е описано от Kent, “Chemical Synthesis of Polypeptides and Proteins, Ann.Rev.Biochem., 57, pp.957-89 (1988). Полипептиди получени по този начин, могат след това да бъдат пречистени с разделителни техники, широко известни в тази област, предпочитано използвайки обратна фаза HPLC. Използването на разтворима фаза синтеза благоприятно позволява директна добавка на някои дериватизирани аминокиселини за нарастване на полипептидната верига, като Осулфатен естер на тирозин. Това прави очевидна необходимостта от последващ дериватизационен етап за модифициране на който и да е остатък на полипептидите, използваем в това изобретение.
LFA-3 и CD2 миметични или нискомолекулни агенти
Също използваеми в методите на това изобретение са LFA-3 и CD2 миметични агенти. Тези агенти, които могат да бъдат пептиди, семи-пептидни съединения или не-пептидни съединения (например, малки органични молекули), са инхибитори на CD2/LFA-3 взаимодействието. Предпочитани CD2 и LFA-3 миметични агенти ще инхибират CD2/LFA-3 взаимодействието поне като aHTH-LFA-3 моноклонално антитяло 7А6 или анти-СО2 моноклонапно антитяло TS2/18 (описани по-горе).
В предпочитани изпълнения, тестираният агент е член на комбинаторна библиотека, например пептидна или органична комбинаторна библиотека, или библиотека на природни продукти. В предпочитано изпълнение, множеството от тестирани съединения, например членове на библиотека, включва най-малко 10, 102, 103, 104, 105, 106, 1О7 или 108 съединения. В предпочитано изпълнение, множеството от тестираните съединения, например членове на библиотека, споделят структурна или функционална характеристика.
В едно изпълнение, изобретението предоставя библиотеки на LFA-3 и/или CD2 инхибитори. Синтезата на комбинаторни библиотеки е добре известна на специалистите в тази област и е обобщена (виж, например Е. М.Gordon et al. J.Med.Chem. (1994) 37:1385-1401; DeWitt, S.H.; Czamik, A.W. Acc.Chem.Res. (1996) 29:114; Armstrong, R.W.; Combs, A.P.; Tempest, P.A.; Brown, S.D.; Keating,T. A. Acc.Chem.Res. (1996) 29:123; Ellman, J. A. Acc.Chem.Res.(1996) 29:132; Gordon, E.M.; Gallop, M.A.; Patel, D.V. Acc.Chem.Res. (1996) 29:144; Lowe, G. Chem.Soc.Rev. (1995) 309, Blondelle et al. Trends Anal.Chem. (1995) 14:83; Chen et al., J.Am.Chem.Soc. (1994) 116:2661; U.S.Patents 5,359,115, 5,362,899 и 5,288,514; PCT Publication Nos. WO 92/10092, WO 93/09668, WO 91/07087, WO 93/20242, WO 94/08051).
Библиотеки от съединения на изобретението могат да бъдат изготвени съгласно различните методи, някои от които са известни в тази област. Например, “split-pool” стратегия може да бъде изпълнена по следния начин: зърна от функционализирана полимерна подложка, са поставени в множество реакционни съдчета; известно е разнообразие от полимерни подложки подходящи за твърдофазна пептидна синтеза и някои са търговски достъпни (например, виж M.Bodansky “Principles of Peptide Synthesis”, 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin (1993)). Към всяка порция от зърна е добавен разтвор с различна активирана аминокиселина и реакцията е оставена да протече за получаване на множество имобилизирани аминокиселини, една във всяко реакционно съдче. Порциите от дериватизирани зърна след това са измити, “обединени” (т.е. рекомбинирани) и пулът от зърна отново е разделен, като всяка порция е поставена в отделно реакционно съдче. Друга активирана аминокиселинаа след това е добавена към всяка порция зърна. Цикълът на синтез е повтарян докато се получи желаната дължина на пептида. Аминокиселинните остатъци, добавени при всеки синтетичен цикъл могат да бъдат случайно подбрани; по избор, аминокиселини могат да бъдат подбрани за осигуряване на ’’“biased” (“отклонена”) библиотека, например библиотека, в която известни части на инхибитора са подбрани неслучайно, например за осигуряване на инхибитор с известно структурно сходство или хомология с известен пептид, способен да взаимодейства с антитяло, например анти-идиотипно антитяло антиген свързващо място. Ще се оцени, че голямо разнообразие от пептидни, пептидомиметични и не-пептидни съединения могат директно да бъдат създадени по този начин.
“Split-pool” стратегията има за резултат библиотека от пептиди, например инхибитори, които могат да бъдат използвани за изготвяне на библиотека от тест съединения на изобретението. В друга илюстративна синтеза е създадена една “диверзомерна библиотека” (diversomer library) с метода на Hobbs DeWitt et a\.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6909 (1993)). Други синтетични методи, включително “tea bag” (чаено-пликче) техниката на Houghten (виж например, Houghten et al., Nature 354:84-86 (1991)) може също да бъде използвана за синтезиране на библиотеки от съединения, съгласно предмета на изобретението.
Библиотеки от съединения могат да бъдат скринирани за определяне дали някои членове на библиотеката имат желаната активност и ако това е така, да се идентифицират активните видове. Описани са методи за скриниране на комбинаторни библиотеки (виж например, Gordon et al., J.Med.Chem, по-горе). Библиотеки от разтворими съединения могат да бъдат скринирани с афинитетна хроматография с подходящ рецептор, за изолиране на лиганди за рецептора, последвана от идентифициране на изолираните лиганди с конвенционални техники (например, мас спектрометрия, NMR и подобни). Имобилизирани съединения могат да бъдат скринирани чрез поставяне на съединенията в контакт с разтворим рецептор; предпочитано, разтворимият рецептор е конюгиран с белег (например, флуорофори, колориметрични ензими, радиоизотопи, луминисцентни съединения и подобни), който може да бъде открит за указване на лигандно свързване. По избор, имобилизирани съединения могат селективно да бъдат освободени и оставени да дифундират през мембрана, за да взаимодействат с рецептор. Примерни тестове, използваеми за скриниг на библиотеки на изобретението са описани по-долу.
В едно изпълнение, съединения на изобретението могат да бъдат скринирани за способност да взаимодействат с CD2 или LFA3 полипептид, чрез тестиране активността на всяко съединение да
Чий?»'·1 се свързва директно с полипептида или да инхибира CD2/LFA-3 взаимодействие, например чрез инкубиране на тестираното съединение с CD2 или LFA-3 полипептид и лизат, например Т или АРС клетъчен лизат, например в една ямка на многоямкова платка, като стандартна 96-ямкова микротитрационна платка. В това изпълнение, активността на всяко отделно съединение може да бъде определена. Ямка или ямки, които нямат тестирано съединение, могат да бъдат използвани като контроли. След инкубация, активността на всяко тестирано съединение може да бъде определена като се тестира всяка ямка. Така, активностите на множеството тестирани съединения могат да бъдат определени паралелно.
В друго изпълнение, голям брой тестирани съединения могат да бъдат едновременно тестирани за свързваща активност. Например, тестирани съединения могат да бъдат синтезирани на твърди зърна от смола в “едно зърно-едно съединение* синтеза; съединенията могат да бъдат имобилизирани на подложка от смола чрез фотолабилен линкер. Множество от зърна (например от порядъка на 100,000 зърна или повече), може след това да бъде комбинирано с дрождеви клетки и да бъде разпръснато в множество от “нано-капчици“, в което всяка капчица включва единично зърно (и, следователно едно тест съединение). Излагането на нано-капчиците на UV светлина води до отгцепване на съединенията от зърната. Може да се прецени, че този тест формат позволява скриниг на големи библиотеки от тестирани съединения в бърз формат.
Комбинаторни библиотеки от съединения могат да бъдат синтезирани с “tags”, за кодиране идентичността на всеки член на библиотеката (виж например, W.C.Still et al., U.S.Patent No. 5,565,324 и PCT Publication Nos WO 94/08051 и WO 95/28640). Общо, този метод характеризира употребата на инертни, но директно откриваеми tags, които са прикачени към твърда подложка или към съединения. Когато е открито активно съединение (например, с една от техниките описани по-горе), идентичността на съеденинето е определена чрез идентифициране на уникалния придружаващ tag. Този tagging метод позволява синтезата на големи библиотеки от съединения, които могат да бъдат идентифицирани при много ниски нива. Такава tagging схема може да бъде полезна, например при “нано-капчици” скрининг тест, описан по-горе, за идентифициране съединения освободени от зърната.
В предпочитани изпълнения, библиотеките от съединения на изобретението съдържат най-малко 30 съединения, попредпочитано най-малко 100 съединения и най-предпочитано наймалко 500 съединения. В предпочитани изпълнения, библиотеките от съединения на изобретението съдържат по-малко от 109 съединения, по-предпочитано по-малко от 10® съединения и още попредпочитано по-малко от 107 съединения.
Дериватизирани инхибитори
Също полезни при тези методи на изобретението са дериватизирани инхибитори на CD2/LFA-3 взаимодействието, при което например, всеки от антитяло хомолозите, разтворими CD2 и LFA-3 полипептиди, или CD2 и LFA-3 миметични агенти,описани тук, са функционално свързани (чрез химично свързване, генетична фузия или по друг начин) с един или повече членове, подбрани независимо от групата състояща се от aHTH-LFA-З и анти-СО2 антитяло хомолози, разтворими LFA-3 и CD2 полипептиди, CD2 и LFA-3 миметични агенти, цитотоксични агенти и фармацевтични агенти.
Един тип дериватизиран инхибитор е получен чрез кръстосано свързване на два или повече инхибитори (от същия тип или различни). Подходящи кръстосани линкери включват тези, които са хетеробифункционални, притежаващи две отделни реактивни групи, отделени със съответен разделител (например, т-малеимидобензоил-1М-хидроксисукцинимид естер) или хомобифункционални (например, дисукцинимидил суберат). Такива линкери са на разположение от Pierce Chemical Company, Roockford, Illinois.
Друга възможност за кръстосано свързване има предимство на PI свързващата сигнална последователност в Pl-свързан LFA-3 или негов фрагмент. Специално, ДНК кодираща Р1-свързваща сигнална последователност (например, ΑΑι62-ΑΑ2ι2 на SEQ ID N0:4) е лигирана след ДНК кодираща желан полипептид, предпочитано един разтворим LFA-3 полипептид. Ако този конструкг е експресиран в подходяща еукариотна клеткиа, клетката ще разпознава PIиВЪрооаЩа ι а мпята iivuric^uDaicJinwi и Щс voDpcoa imjdcu icn ι HO PI c полипептида. Хидрофобното свойство на PI след това може да бъде използвано за образуване на мицелни агрегати на полипептидите.
Също използваеми са инхибитори, свързани с един или повече цитотоксични или фармацевтични агенти. Използваеми фармацевтични агенти включват биологично активни пептиди, полипептиди и белтъци, като антитяло хомолози, специфични за човешки полипептид, различен от CD2 или LFA-3, или части от тях. Използваеми фармацевтични агенти и цитотоксични агенти включват също циклоспорин А, преднизон, FK506, метотрексат, стероиди, ретиноиди, интерферон и nitrogen mustard.
Предпочитани инхибитори, дериватизирани с фармацевтичен агент, включват рекомбинантно-произведени полипептиди, при които разтворим LFA-3 полипептид, разтворим CD2 полипептид или пептидил CD2 или пептидил LFA-3 миметичен агент е снет чрез фузия с цяла или част от имуноглобулинова тежковерижна прикрепена област и цяла или част от една тежковерижна константна област. Предпочитани полипептиди за изготвяне на такива слети белтъци са разтворими LFA-3 полипептиди. Най-предпочитани са слети белтъци съдържащи AAr АА92 на LFA-3 (например, SEQ ID N0:2), слети с част от човешка lgG1 прикрепена област (включително С-крайните десет аминокиселини на прикрепената област, съдържащи два цистеинови остатъци, при което да участват в междуверижно дисулфидно свързване) и Сн2 и Сн3 областите на един lgG1 тежковерижен константен домен. Такива слети белтъци се очаква да проявят удължен серумен полу-живот и да позволят инхибиторна димеризация.
Комбинирана терапия
Свързващите агенти, например CD2 или LFA-3 свързващи агенти, могат да бъдат използвани в комбинация с други терапии, като светлинна терапия (например, UVA, UVB или PUVA); химиотерапия (например, метотрексат, ретиноид, циклоспорин, етретинат); или топична терапия (например, стероид, витамин (например витамин D), катран, антралин, макролид или макролактам (например, tacrolimus или pimecrolimus). Такава комбинирана терапия може благоприятно да използва по-малки дозировки от терапевтични или профилактични агенти.
Въведен “ в комбинация”, както тук е използвано, означава, че две (или повече) различни третирания са предоставени на индивида по време на протичане страданието на индивида с нарушение, например две или повече третирания са предоставени след като индивида е бил диагностициран с нарушение и преди нарушението да е излекувано или елиминирано. В някои изпълнения, осигуряването на едно лечение е вече проявено, когато предоставянето на второ започва, така има известно припокриване. Това понякога се означава тук като “едновременно или конкурентно предоставяне”. В други изпълнения, предоставянето на едно лечение завършва преди да започне прилагане на друго лечение. В някои изпълнения на един от случаите, лечението е по-ефекгивно поради комбинирано въвеждане. Например, второто третиране е по-ефекгивно, например, наблюдаван е еквивалентен ефект с по-малко от второто третиране, или второто третиране намалява симптоми в по-голяма степен, отколкото би било наблюдавано ако второто третиране е прилагано в отсъствие на първото третиране, или аналогичната ситуация е наблюдавана с първото третиране. В някои изпълнения, предоставянето е такова, че намалението на симптом, или друг параметър свързан с нарушението, например намаление нивото или продукцията на IFN γ, индуциране на Т клетъчна апоптоза, или понижение на CD40L експресия, е по-голямо от това, което би било наблюдавано с едно лечение, предоставено в отсъствие на другото. Ефектът от двете третирания може да бъде отчасти сумарен, изцяло сумарен или по-голям от сумарен. Предоставянето може да бъде такова, че ефект от първото третиране, което е предоставено, е вече откриваем, когато се предоставя второто, например UVB е първо приложено, намаление на IFN γ е вече откриваемо когато е предоставена LFA-3/lg фузия.
В предпочитано изпълнение, прилагането на първото третиране и прилагането на второто третиране е в рамките на 1, 2, 5,10 или 30 дни едно от друго.
Свързващите агенти, както е описано тук, могат да бъдат използвани като допълнение към конвенционални терапии на кожни заболявания, като псориазис. Например, свързващи агенти могат да бъдат въвеждани преди, конкурентно със, или след последователна терапия на псориазис (обобщено от Koo, J. (1999) J.Am.Acad.Dermatol. 41(3 Pt 2): S25-8). Терминът “последователна терапия се отнася за лечебна стратегия, включваща употребата на специфични терапевтични агенти в обмислена последователност, за оптимизиране на терапевтичния резултат. Същественото за тази стратегия при псориазис е, че това е хронично заболяване, изискващо продължителна подържаща терапия, както и бързо облекчение на симптомите и че някои терапии, които са на разположение за псориазис, са по-подходящи за бързо очистване, докато други са по-подходящи за продължително подържане. С Последователна терапия включва три главни етапи: (1) очистването, или “quick-fix” фаза; (2) преходната фаза; и (3) фаза на подъържане.
Един пример на последователна системна терапия включва употребата на бързо действащ помощен агент, например циклоспорин при максимална дерамтологична доза (5 mg/kg дневно) или метотрексат. След около 1 месец, преходната фаза е инициирана с постепенно въвеждане на СО2-свързващ агент и/или друг помощен агент, например acitretin, като подържащ агент. След като е определена максималната поносима доза СО2-свързващ агент и/или друг помощен агент, например acitretin, бързо действащият помощен агент, например циклоспорин, постепенно е засилван и СО2-свързващият агент и/или друг помощен агент, например acitretin, е продължен за дълготрайна подръжка. Комбинация с фототерапия (UVB или PUVA) може да бъде добавена за подобрен контрол, ако е необходимо.
В други примерни изпълнения, СО2-свързващият агент може да бъде въведен за удължен период от време (например, период на терапевтично третиране от дванадесет седмици). През периоди на ремисия или по-малко активно заболяване, CD2свързващият агент може да бъде въведен самостоятелно или в комбинация с топичен агент (например, стероид, витамин (например витамин D), катран, антралин, макролид, или макролактам (например, tacrolimus (FK506) или pimecrolimuus)) и/или фототерапия (например, UVA, UVB или PUVA, но предпочитано, UVB). През периоди на активно заболяване, бързо действащ, но токсичен помощен агент, като метотрексат и/или циклоспорин, може да бъде въведен за кратък период на третиране.
Производни на ascomycin macrolactam като pimecrolimus (ASM 981 крем 1%) са селективни инхибитори на възпалителни цитокини, които текущо се прилагат при третиране възпалителни кожни нарушения, като атопичен дерматит, алергичен контактен дерматит, дразнещ контактен дерматит и псориазис (Stuetz, A. et al. ((2001) Semin.Cutan.Med.Surp. 20(4):233-41; Bomhovd, Е. et al. (2001) J.Am.Dermatol. 45(5):736-43).
В предпочитано изпълнение, СО2-свързващият агент (например LFA-3/lgG фузия) или фармацевтичен състав, съдържащ същия агент, е въведен системно (например, интравенозно, интрамускулно, подкожно, интра-артикуларно, интратекално, периостално, интратуморно, интралезионно, перилезионно чрез инфузия (например като се използва инфузионно устройство), орално, топично или чрез инхалации). Предпочитано, CD2свързващият агент е въвеждан интрамускулно или венозно. В друго изпълнение, СО2-свързващият агент е въвеждан локално (например, топично) на засегнатата област, например псориазисна лезия.
Светлинна терапия
В едно изпълнение, свързващият агент както е представен тук, например СО2-свързващият агент описан тук, е въведен в комбинация с фототерапия (обозначавана тук като “светлинна терапия”). Фототерапията използва оптична абсорбция на ултравиолетово (UV) олъчване на кожата за убиване на бързо растящите клетки и да спира пролиферацията. Понастоящем, UVA и UVB терапията, при които се излага кожата на UV олъчване между 320-400 nm (UVA олъчване) или 290-320 nm (UVB олъчване), са ефективни и широко използвани за лечение на кожни заболявания. В предпочитано изпълнение, се използва UVB олъчване в диапазона от 290-320 nm, по-предпочитано във формата на тясна ивица UVB при 311 nm. В други изпълнения, може също да бъде използвана PUVA терапия, една форма на фотохимиотерапия, която включва повтарящо се тонично приложение на psoralen или на базата на psoralen съединение, върху засегната кожна област, последвано от излагане на тази област на UVA олъчване. В други изпълнения, може да бъде използвана фотодинамична терапия (PDT) за третиране на кожни нарушения, по-специално псориазис и mycosis fungoides. При този метод, фотосензитизиращ агент, който е лекарство селективно задържано от карциномни клетки, е въвеждан у даден индивид. След абсорбция на светлина (обикновено между 320-700 nm, в зависимост от лекарство) фотосензитизиращият агент претърпява фотохимична реакция, което води до получаване на цитотоксичен кислород, който евентуално води до разрушаване на туморните съдове в кожата (Anderson, et al. (1992) Arch.Dermatol. 128:1631-1636).
В много случаи има повтаряща се доставка на един или двата СО2-свързващ агент, например LFA-3/lg фузия и светлинна терапия, например UVB. СО2-свързващият агент може да бъде предоставен на равни или неравни интервали от време. Например, СО2-свързващият агент може да бъде предоставян всеки 3-12 дни, например един път седмично. Доставката може да бъде повтаряна 3, 6, 12, 15, 24 или повече пъти. Един или повече курсове на второ третиране, например предоставянето на светлинна терапия, например UVB, може да предшества, последва или да се наслагва едновременно с курса на предоставяне на слет белтък.
Фармацевтични препарати
Настоящето изобретение предоставя метод за профилактика или лечение на горе-споменатите кожни заболявания у индивид, чрез въвеждане у бозайник един или повече CD2свързващи агенти, например инхибитори на CD2/LFA-3 взаимодействието, или негова дериватизирана форма(и), в комбинация с помощен агент.
Предпочитано, въвеждано е ефективно количество от CD2свързващия агент или негова дериватизирана форма. “Ефективно количество” означава количество способно да намали разпространението или тежестта на кожни заболявания, описани тук.
Ще бъде очевидно за специалиста в тази област, че ефективното количество на инхибитор ще зависи между другото, от схемата на приложение, единичната въведена доза, дали инхибиторът е въведен в комбинация с други терапевтични агенти, имунния статус и здравословното състояние на пациента, терапевтичната и профилактичната активност на дадения инхибитор, който е въведен и серумния полу-живот.
Предпочитано, С02-свързващите агенти са въведени в доза между около 0.001 и около 50 mg инхибитор на kg телесно тегло, попредпочитано, между 0.01 и около 10 mg инхибитор на kg телесно тегло, най-предпочитано между около 0.1 и около 4 mg на kg телесно тегло.
Единични дози трябва да бъдат въвеждани докато се забележи някакъв ефект. Ефектът може да бъде измерен с различни методи, включително in vitro тестове за Т клетъчна активност и очистване на засегнатата кожна област. Предпочитано, единичната доза е въвеждана около един до три пъти седмично или един до три пъти дневно. По-предпочитано, тя е въвеждана около един до три пъти дневно за около 3 до 7 дни, или около един до три пъти дневно за между около 3 и 7 дни на месечна база. Признава се, обаче, че по-ниски или по-високи дозировки и други схеми на приложение могат да бъдат използвани.
СО2-свързващият агент(и) или негова дериватизирана форма(и) също предпочитано са въвеждани в състав, включващ . фармацевтично приемлив носител. Като “фармацевтично приемлив Ч&Г м v носител се счита носител, които не предизвиква алергична реакция или друг неблагоприятен ефект у пациенти, на които се прилага.
Подходящи фармацевтично приемливи носители включват, например един или повече от вода, физиологичен разтвор, фосфатно буфериран физиологичен разтвор, декстроза, глицерол, етанол и подобни, както и техни комбинации. Фармацевтично приемливи носители могат освен това да съдържат малки количества помощни вещества, като овлажняващи или емулгиращи агенти, консерванти или буфери, които повишават времето на годност или ефективността на инхибитора.
Както е описано по-горе, фармацевтичният състав или CD2свързващият агент могат да бъдат приложени в комбинация с други помощни терапевтични или профилактични агенти. Такива включват, например, циклоспорин А, стероиди, ретиноиди, nitrogen mustard, интерферон, метотрексат, антибиотици и антихистамини.
Тези помощни агенти могат да бъдат прилагани в единична дозирана форма с инхибитор (т.е. като част от същия фармацевтичен състав), множествена дозирана форма, отделно от инхибитора, но конкурентно, или множествена дозирана форма, където двата компонента са въвеждани отделно, но последователно. По избор, СО2-свързващият агент и другият активен агент, могат да бъдат във формата на единична конюгирана молекула. Конюгиране на два компонента може да бъде постигнато със стандартни техники за кръстосано свързване, които са известни в тази област. Единична молекула може също да приеме формата на рекомбинентен слет белтък. В допълнение, инхибиторите, или фармацевтични препарати, приложими в настоящето изобретение, могат да бъдат използвани в комбинация с други терапии, като PUVA, химиотерапия и UV светлина. Такива комбинирани терапии могат благоприятно да използват по-ниски дозировки от терапевтичните или профилактични агенти.
С02-свързващият агент, или фармацевтичен състав, може да бъде в разнообразни фо0ми. Такива включват, например твърди, полу-твърди и течни дозирани форми, като таблетки, пилюли, прахове, течни разтвори, дисперсии или суспензии, липозоми, супозитории, инжектируеми, инфузионни и топични препарати. Предпочитаната форма зависи от предвидения начин на въвеждане и терапевтичното приложение. Предпочитаните форми са инжектируеми и инфузионни разтвори.
Изобретението включва комбинации, подходящи за употреба като топично приложими слънчеви екрани или UVпротектори. Предпочитани изпълнения включват LFA3TIP препарати. Активната съставка може да бъде комбинирана като липозома. Продуктът може да бъде приложен преди, по време на, или след UV излагане, или преди, по време на или след развитие на зачервяване.
Китове
В друг аспект, изобретението предоставя китове, които включват СО2-свързващия агент както е описано по-горе, в комбинация с помощен агент, например агент, както е описано тук, или инструкции как да се използва такъв агент.
В предпочитано изпълнение, инхибиторът на CD2/LFA-3 взаимодействието е LFA-3/lg слет полипептид. Предпочитано, LFAЗ/tg слетият полипептид е лиофилизиран.
Изобретението е илюстрирано освен това със следните примери, които не трябва да бъдат разглеждани като ограничаващи. Съдържанията на всички цитати, нерешени патентни заявки и публикувани патенти, цитирани в заявката, тук са включени специално чрез цитат.
ПРИМЕРИ
ПРИМЕР 1: In vitro инхибиране на IFNy и понижение на CD25 нива след LFA3TIP ко-култивиране
In vitro изследване на LFA3TIP като са използвани периферни кръвни мононуклеарни клетки (PBMC’s) от непсориазисни и псориазисни доброволци, демонстрира значимо инхибиране на IFNy както и намаление на CD25 нива след LFA3TIP ко-култивиране. Понижението на IFNy нивата също се отразява в in vivo изследване на Т клетки от LFA3TIP третирани пациенти. Представяйки значимия ефект на LFA3TIP върху PMBC’s in vitro, ние искаме да определим дали или не, in vivo LFA3TIP въвеждане има ефект върху PBMC’s от третирани доброволци. За да се определи това, периферна кръв е взета и е добавена към протоколното време, да съвпада с всяка кератомна проба, за да ни позволи да изследваме IFNy и CD25 нива в PBMC’s от LFA3TIP третирана популация. РВМС препарати са правени над фикол и са Стимулирани в съответствие с РВМС протоколи, известни в тази област. PBMC’s получени от in vivo LFA3TIP третирани пациенти, са използвани в последващи експерименти с проточна цитофотометрия. Експериментите с периферна кръв прибавят допълнителни 15 експериментални пункта, към проекта за всеки пациент, на всеки етап от време. Това ще съответства на оцветяване за CD3, CD69, CD25, CD2, IFN gamma, CD40L и Аро2.7. Допълнително, CD40L експресия също е изследвана върху PBMC’s от in vivo третирани пациенти.
ПРИМЕР 2: Човешки LFA-3/igG1 слет белтък инхибира продукцията на IFNy в нормални и псориазисни Т клетки от периферна кръв и повишава действието на UVB.
Псориазис е медииран, отчасти от активиирана Т клетъчна продукция на интерферон гама (ΙΡΝγ). Alefacept (човешки LFA-3/lgG1 слет белтък, LFA3TIP, понастоящем създаден от Biogen, Inc. с фабрично име Amevive™), проявява инхибиторни ефекти върху Т клетки in vivo и in vitro. Фаза 3 клинични изпитвания на alefacept са текущи при псориазис. UVB олъчване остава едно от найефективните лечения на псориазис и ние сме съобщили по-рано, че еднократно in vivo UVB излагане може селективно да понижи Т клетъчната продукция на IFNy.
За изследване ефектите на alefacept върху Т клетъчна продукция на ΙΡΝγ, РВМС от нормални индивиди (п=7) или псориазисни пациенти (п-7) са активирани и ΙΡΝγ продукция е измервана с проточна цитофотометрия. За 8 pg/ml alefaceptтретирани не-псориазисни РВМС, броят на iFNy* Т клетки намалява при 5/7 случаи (20-90% намаление), повишава при 1/7 или остава непроменен при 1/7 случаи. При псориазно болен РМВС, 8 pg/ml alefacept третиране, е предизвикало понижение на ΙΡΝγ продукцията при 6/7 тестирани пациенти, със средно 56+12% намаление, (р<0.005). РМВС популации могат да бъдат разпределени в две групи въз основа на продукцията на IFNy, висока (>10%) или ниска (<10%) IFNy+CD3+ Когато се разглеждат поотделно, и двата- непсориазисни и псориазисни високо произвеждащи, ефективно са инхибирани с 8 pg/ml alefacept, със средно намаление от 56% и 65% съответно. За разлика от това, ниско продуциращите показват слабо инхибиране. Анти-Fcy RI и Rill mAb претретиране унищожава намалението на IFNy с alefacept. Когато РМВС популации са претретирани с UVB олъчване (0-20 ml/cm2), alefacept повишава UVB-индуцирана апоптоза и последващо намалява IFNy с 32.2% (р=0.009, п=3).
Тези резултати показват, че alefacept инхибира Т клетъчна IFNy продукция, че взаимодействие с FcyR носещи клетки е необходимо и че неговата комбинация с UVB може да се окаже ефективна при намаление броя и активността на ТМ-тип клетки в псориазисните лезии.
Пример 3: Третиране с човешки LFA-3/lgG1 слет белтък за псориазис намалява броя на инфилтриращи 1ЕМу+-продуциращи Т клетки в кожни лезии
Псориаззис е хронично възпалително кожно заболяване медиирано, отчасти, чрез продукция на IFNy от активирани Т клетки на лезии (Th1 skewed) (Th1 изкривени). Alefacept (човешки LFA3/lgG1 слет белтък, LFA3TIP, понастоящем създаден с фабрично наименование AMEVIVE™) е нов рекомбинаантен белтък, който води до обратимо намаление на СОЗ+СО45РО+кръвни Т клетки.
За изследване ефектите на кожни Т клетки, е проведено открито-белязано alefacept Фаза III проучване на псориазис върху 6 пациенти, на които е даван alefacept един път седмично 7.5 mg IV, за 12 последователни седмици. Процентите на CD3+ Т клетки и IFNyпродуциращи CD3+ популации общо в епидермални и дермални клетки са анализирани с проточна цитофотометрия и са изчислени CD3+ или IFNy+CD3+ клетъчните плътности както и клетъчен брой/mm2.
При 5/6 от пациентите демонстриращи клинично подобрение на 13-та седмица, плътността на епидермалните Т клетки продуциращи IFNy(IFNy+CD3+) е намалена до 0.26+0.3% от изходното ниво. Средната плътност IFNy+CD3+ клетки за всичките 6 пациенти на изходното ниво е била 182+91/mm2 спрямо 77+45/mm2 на 12 седмици alefacept третиране (р=0.05). За всички 6 пациенти, PASI подобрението корелира с % промяна в IFNy+CD3+ епидермални клетки при г=0.80, р=0.06. Интересно, в началната фаза на третиране, няколко пациенти демонстрират преходни повишения на IFNy*CD3* Т клетките на лезиите на 3-тата седмица, свързани с преходно повишение дебелината на епидермиса; след това и двете - IFNy+CD3+ Т клетките и дебелината на епидермиса намаляват в следващите седмици.
Нашите резултати насочват, че alefacept може значимо да намалява броя на инфилтриращи ТМ-тип IFNy+CD3+ Т клетки, свързано с клинично подобрение. Тъй като се счита, че IFNy е ключов фактор в патогенезата на псориазис, намалението на ТМ клетките в кожата може да представлява критичен етап в клиничното подобрение на псориазис.
Депозити
Миши хибридомни клетки и анти-LFA-S антитела, използваеми в настоящето изобретение са заверени с култури, депозирани чрез Budapest Treaty в American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, U.S.A, на 5 март 1991 и идентифицирани като: Обозначение АТСС ключов No.
IE6
НВ 10693
HC-IB11
7А6
8В8
НВ 10694
НВ 10695
НВ 10696
Бактериофаг носещ плазмид, кодиращ трансмембранен LFA-3 е депозиран чрез Budapest Treaty в In vitro International, Inc., Linthicum, Maryland, U.S.A. на 28 май 1987 c ключов No. IVI-10133. Този депозит е пренесен в American Type Culture Collection на 20 юни 1991 и идетифициран като:
Обозначение АТСС ключов No.
λΗΤ16[Xgt 10/LFA-3] 75107
E.coli трансформирани с плазмид кодиращ Pl-свързан LFA-3, са депозирани чрез Budapest Treaty в In vitro International, Inc. на 22 юли 1988 c ключов No. IVI-10180. Този депозит е пренесен в American Type Culture Collection на 20 юни 1991 и идентифициран
АТСС ключов No.
68788 като:
Обозначение
Р24
Последователности
Следващото е обобщение на последователностите, описани в US 6.162,432 и цитирани в заявката:
SEQ ID N0:1 ДНК последователност на трансмембранен LFA-3
SEQ ID N0:2 Аминокиселинна последователност на трансмембранен LFA-3
SEQ ID N0:3 ДНК последователност на Pl-свързан LFA-3
SEQ ID N0:4 Аминокиселинна последователност на Pl-свързан
LFA-3
SEQ ID N0:5
ДНК последователност на CD2
SEQ ID N0:6
Аминокиселинна последователност на CD2
SEQ ID N0:7
ДНК последователност на LFA3TIP
SEQ ID N0:8
Аминокиселинна последователност на LFA3TIP
Еквиваленти
Специалистът в тази област ще прецени, или ще установи, като използва рутинни експерименти, много еквиваленти на специфичните изпълнения на изобретението, описано тук. Такива еквиваленти са предвидени да обхващат следващите претенции.
Други изпълнения са в рамките на следващите претенции.
LFA-3 сигнална последователност
ATG GIT GCT G3G AGC GAC GOG GGS 033 GCC CTC G33 GIC CTO AGC GIG CTC TOC pMet Vol Al a Gly Ser Asp Ala Gly Arg Ala Leu Gly Val Leu Ser Vol val Cys
CTG СТС CAC TGC ΊΤΤ GOT TIC ATC AGC TOT
19> Leu Leu ΗI s Cys Phe Gl y Phe 11 e Ser Cys
LFA-3
TIT TOC CAA CAA ATA TAT GGT GIT CTG TAT GGG AAT GIA ACT TIC CAT GIA CCA
29>Phe Ser Gin Gin He Tyr Gly Val Val Tyr Gly Asn Val Thr Phe His Val Pro
139 AGC AAT GTG CCT ΊΤΑ AAA GAG CTC CTA TGG AAA AAA CAA AAG GAT AAA GIT GCA
47>Ser Asn Vol Pro Leu Lys Glu Val Leu Trp Lys Lys Gin Lys Asp Lys Vol Ala
193 GAA CTC GAA AAT TCT GAA TIC AGA GCT TIC TCA TCT TIT AAA AAT AGG GIT TAT
65>GI u Leu Gl u Asn Ser Gl u Phe Ar g Al o
247 TTA GAC ACT CTG TCA GGT AGC CTC ACT
83> Leu Asp T nr Val Ser Gly Ser Leu Thr
301 GAT GAG TAT GAA ATG GAA TOG CCA AAT loi^Asp Gl u Tyr Gl u Met Gl u Ser Pro Asn 355 TAT GTC
H9>Tyr Val
IgGl (hinge, CH2, CH3)
361 GAC AAA ACT СДС ACA TGC CCA COG TCC 1211 Asp Lys Thr His Thr C^s Pro Pro Cys 41S TCA GIC TIC CTC TIC COC CCA AAA CCC i39>Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 469 CCT GAG GIC ACA TGC GIG GIG CTG GAC i57>Pro Glu Vol Thr Cys Vol Vol Val Asp 523 TIC AAC TOG TAC GIG GAC GGC CTG GSG 175> Phe As η T r p Ty r Val As p Gl y Vol Gl u 577 GAG GAG CAG TAC AAC AGC ACG TAC CCT 193>Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 631 CAG GAC TGG CIG AAT GGC AAG GAG TAC 2ii»Gln Asp T rp Leu AsnGly Lys GluTyr 685 CCA GCC CCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC 229*Pro Alo Pro lie &u Lys Thr lie Ser 739 CAG CTG TAC ACC CIG CCC CCA TCC CQG 2471 Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 793 CTC ACC TGC CIG GTC AAA GGC TTC TAT 26sHeu Thr Cys Leu Val lys Gly Phe Tyr 847 AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC 283>Ser Asn Gly Gin ProGlu Asn AsnTyr 901 GAC GGC TCC TIC TIC CTC TAC AGC AAG 301>Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 955 CAG GGG AAC CTC TTC TCA TGC TCC CTG 319>GIn Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser vol
Phe Ser Ser Phe Lys Asn Arg Val Tyr
ATC TAC AAC TTA ACA TCA TCA GAT GAA
11e Tyr Asn Leu T hr Ser Ser Asp Glu
ΑΊΤ ACT GAT ACC ATG AAG TIC ΤΊΤ СТГ lie Thr Asp Thr Met Lys Phe Phe Leu
OCA GCA CCT GAA CTC CTG GGG GGA CCG
Pr o Al o Pr o Gl u Leu Leu Gly Gly Pro
AAG GAC ACC CTC ATG ATC TOC OGG AOC
Lys Asp T hr Leu Met 11e Ser Arg Thr
GTC AGC CAC GAA GAC CCT GAG CTC AAG Val Ser His Gl u Asp Pro Gl u Val Lys CTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG COG OGG Vol His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
GTC GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC
Vol Vol Ser Val Leu Thr Val Leu His
AAG TGC AAG CTC TCC AAC AAA GCC CTC
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
AAA GCC AAA GOG CAG COC CGA GAA OCA
Lys Alo Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro
GAT GAG CTG AOC AAG AAC CAG GTC AGC
Asp Gl u Leu T hr Lys Asn Gl n Val Ser
CCC AGC GAC ATC GCC GIG GAG TOG GAG Pro Ser Asp I I e Ala vol Glu Trp Glu AAG ACC AOG CCT COC GIG TTC GAC TCC Lys T hr T hr Pr o Pr o Vol Leu Asp Ser CTC ACC GIG GAC AAG AGC AGG TOG CAG Leu Thr Vol Asp Lys Ser Arg Trp Gin ATC CAT GAG OCT CTG CAC AAC CAC TAC Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
1009 ACG CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CCG GAT TCC AAC 33?»Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Asp Ser Asn
CTA TGG AAC TCA Leu TrpAsn ···
ФИГУРА 1
1/9
СПИСЪК НА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИТЕ <110> Biogen, Inc.
<12θ| МЕТОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКА НА КОЖНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ i С ПРИЛОЖЕНИЕ НА СО2-СВЪРЗВАЩИ АГЕНТИ
<130> 10274-041W01 <150> 60/265,964, <151> 2001-02-01 <160> 10 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 753 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>
<221> CDS <222> (1)...(750) <221> sigjpeptide <222> (1)...(84) <221> matjpeptide <222> (85)...(750) <400> 1
Чи.»
atg gtt get ggg | age gac geg ggg egg gee etg ggg gtc etc age gtg | 48 | ||||||||||||||
Met Val Ala | Gly -25 | Ser | Asp | Ala Gly | Arg -20 | Ala | Leu | Gly | Val Leu -15 | Ser Val | ||||||
gtc | tgc | etg | etg | cac | tgc | ttt | ggt | ttc | ate | age | tgt | ttt | tec | caa | caa | 96 |
Val | Cys | Leu -10 | Leu | His | Cys | Phe | Gly -5 | Phe | lie | Ser | Cys | Phe 1 | Ser | Gin | Gin | |
ata | tat | ggt | gtt | gtg | tat | ggg | aat | gta | act | ttc | cat | gta | cca | age | aat | 144 |
lie 5 | Tyr | Gly | Val | Val | Tyr 10 | Gly | Asn | Val | Thr | Phe 15 | His | Val | Pro | Ser | Asn 20 | |
gtg | cct | tta | aaa | gag | gtc | eta | tgg | aaa | aaa | caa | aag | gat | aaa | gtt | gca | 192 |
Val | Pro | Leu | Lys | Glu 25 | Val | Leu | Trp | Lys | Lys 30 | Gin | Lys | Asp | Lys | Val 35 | Ala | |
gaa | etg | gaa | aat | tet | gaa | ttc | aga | get | ttc | tea | tet | ttt | aaa | aat | agg | 240 |
Glu | Leu | Glu | Asn 40 | Ser | Glu | Phe | Arg | Ala 45 | Phe | Ser | Ser | Phe | Lys 50 | Asn | Arg | |
gtt | tat | tta | gac | act | gtg | tea | ggt | age | etc | act | ate | tac | aac | tet a | aca | 288 |
Val | Tyr | Leu 55 | Asp | Thr | Val | Ser | Gly 60 | Ser | Leu | Thr | lie | Tyr 65 | Asn | L>eu | Thr | |
tea | tea | gat | gaa | gat | gag | tat | gaa | atg | gaa | teg | cca | aat | att | act | gat | 336 |
Ser | Ser | Asp | Glu | Asp | Glu | Tyr | Glu | Met | Glu | Ser | Pro | Asn | lie | Thr | Asp |
75 80
2/9
85 | 90 | 95 | 100 | ||||||||||||
Leu | Thr | Cys | Ala | Leu | Thr | Asn | Gly | Ser | He | Glu | Val | Gin | Cys | Me x | He |
105 | 110 | 11 5 | |||||||||||||
Pro | Glu | His | Tyr | Asn | Ser | His | Arg | Gly | Leu | He | Met | Tyr | Ser | T1T3> | Asp |
120 | 125 | 130 | |||||||||||||
Cys | Pro | Met | Glu | Gin | Cys | Lys | Arg | Asn | Ser | Thr | Ser | lie | Tyr | Ph_e | Lys |
135 | 140 | 145 | |||||||||||||
Met | Glu | Asn | Asp | Leu | Pro | Gin | Lys | He | Gin | Cys | Thr | Leu | Ser | Asn | Pro |
150 | 155 | 160 | |||||||||||||
Leu | Phe | Asn | Thr | Thr | Ser | Ser | He | He | Leu | Thr | Thr | Cys | He | Pr~o | Ser |
165 | 170 | 175 | 180 | ||||||||||||
Ser | Gly | His | Ser | Arg | His | Arg | Tyr | Ala | Leu | He | Pro | He | Pro | Leu | Ala |
185 | 190 | 195 | |||||||||||||
Val | He | Thr | Thr | Cys | lie | Val | Leu | Tyr | Met | Asn | Gly | Met | Tyr | Al_a | Phe |
200 | 205 | 210 |
w;
<210> 5 | ||
<211> <212> <213> | 1056 DNA Homo | sapiens |
<220> | ||
<221> | CDS | |
<222> | (1) .. | .(1053) |
<221> | sig_peptide | |
<222> | (1) .. | . (72) |
<221>
<222>
mat_peptide (73)...(1053) >
<400>
atg Met | age ttt | cca Pro | tgt Cys -20 | aaa ttt | gta gcc age ttc ett etg att tt re aat | 48 | ||||||||||
Ser | Phe | Lys | Phe | Val Ala | Ser -15 | Phe | Leu | Leu | He | P-he Asn - 10 | ||||||
gtt | tet | tcc | aaa | ggt | gca | gtc | tcc | aaa | gag | att | acg | aat | gcc | ttg | gaa | 96 |
Val | Ser | Ser | Lys | Gly | Ala | Val | Ser | Lys | Glu | He | Thr | Asn | Ala | L«eu | Glu | |
-5 | 1 | 5 | ||||||||||||||
acc | tgg | ggt | gcc | ttg | ggt | cag | gac | ate | aac | ttg | gac | att | cct | agt | ttt | 144 |
Thr | Trp | Gly | Ala | Leu | Gly | Gin | Asp | He | Asn | Leu | Asp | He | Pro | Ser | Phe | |
10 | 15 | 20 | ||||||||||||||
caa | atg | agt | gat | gat | att | gac | gat | ata | aaa | tgg | gaa | aaa | act | tzea | gac | 192 |
Gin | Met | Ser | Asp | Asp | lie | Asp | Asp | lie | Lys | Trp | Glu | Lys | Thr | Ser | Asp | |
25 | 30 | 35 | 40 | |||||||||||||
aag | aaa | aag | att | gca | caa | ttc | aga | aaa | gag | aaa | gag | act | ttc | aag | gaa | 240 |
Lys | Lys | Lys | lie | Ala | Gin | Phe | Arg | Lys | Glu | Lys | Glu | Thr | Phe | X>ys | Glu | |
45 | 50 | 55 | ||||||||||||||
aaa | gat | aca | tat | aag | eta | ttt | aaa | aat | gga | act | etg | aaa | att | aag | cat | 288 |
Lys | Asp | Thr | Tyr | Lys | Leu | Phe | Lys | Asn | Gly | Thr | Leu | Lys | He | Xys | His | |
60 | 65 | 70 | ||||||||||||||
etg | aag | acc | gat | gat | cag | gat | ate | tac | aag | gta | tea | ata | tat | gat | aca | 336 |
Leu | Lys | Thr | Asp | Asp | Gin | Asp | He | Tyr | Lys | Val | Ser | He | Tyr | .Asp | Thr | |
75 | 80 | 85 | ||||||||||||||
aaa | gga | aaa | aat | gtg | ttg | gaa | aaa | ata | ttt | gat | ttg | aag | att | caa | gag | 384 |
Lys | Gly 90 | Lys | Asn | 3/9 | ||||||||||||
Vai Leu Glu 95 | Lys | He | Phe | Asp Leu 100 | Lys | He | Gin | Glu | ||||||||
agg | gtc | tea | aaa | cca | aag | ate | tee | tgg | act | tgt | ate | aac | aca | acc | etg | 432 |
Arg | Vai | Ser | Lys | Pro | Lys | lie | Ser | Trp | Thr | Cys | lie | Asn | Thr | Thr | Leu | |
105 | 110 | 115 | 120 | |||||||||||||
acc | tgt | gag | gta | atg | aat | gga | act | gac | ccc | gaa | tta | aac | etg | tat | caa | 480 |
Thr | Cys | Glu | Vai | Met | Asn | Gly | Thr | Asp | Pro | Glu | Leu | Asn | Leu | Tyr | Gin | |
125 | 130 | 13S | ||||||||||||||
gat | ggg | aaa | cat | eta | aaa | ett | tet | cag | agg | gtc | ate | aca | cac | aag | tgg | 52 8 |
Asp | Gly | Lys | His | Leu | Lys | Leu | Ser | Gin | Arg | Val | He | Thr | His | Lys | Trp | |
140 | 145 | 150 | ||||||||||||||
acc | acc | age | etg | agt | gca | aaa | ttc | aag | tgc | aca | gca | ggg | aac | aaa | gtc | 576 |
Thr | Thr | Ser | Leu | Ser | Ala | Lys | Phe | Lys | Cys | Thr | Ala | Gly | Asn | Lys | val | |
155 | 160 | 165 | ||||||||||||||
age | aag | gaa | tee | agt | gtc | gag | cct | gtc | age | tgt | cca | gag | aaa | ggt | etg | 62 4 |
Ser | Lys | Glu | Ser | Ser | Vai | Glu | Pro | val | Ser | Cys | Pro | Glu | Lys | Gly | Leu | |
170 | 175 | 180 | ||||||||||||||
gac | ate | tat | etc | ate | att | ggc | ata | tgt | gga | gga | ggc | age | etc | ttg | atg | 672 |
Asp | lie | Tyr | Leu | lie | lie | Gly | He | Cys | Gly Gly Gly | Ser | Leu | Leu | Met | |||
185 | 190 | 1 | 195 | 200 | ||||||||||||
gtc | ttt | gtg | gca | etg | etc | gtt | ttc | tat | ate | acc | aaa | agg | aaa | aaa | cag | 72 0 |
Vai | Phe | Vai | Ala | Leu | Leu | Val | Phe | Tyr | He | Thr | Lys | Arg | Lys | Lys | Gin | |
205 | 210 | 215 a * | ||||||||||||||
agg | agt | egg | aga | aat | gat | gag | gag | etg | gag | aca | aga | gee | cac | aga | gta | 76S |
Arg | Ser | Arg | Arg | Asn | Asp | Glu | Glu | Leu | Glu | Thr | Arg | Ala | His | Arg | Val | |
220 | 225 | 230 | ||||||||||||||
get | act | gaa | gaa | agg | ggc | egg | aag | ccc | cac | caa | att | cca | get | tea | acc | 8X6 |
Ala | Thr | Glu | Glu | Arg | Gly Arg | Lys | Pro | His | Gin | He | Pro | Ala | Ser | Thr | ||
235 | 240 | 245 | ||||||||||||||
cct | cag | aat | cca | gca | act | tee | caa | cat | cct | cct | cca | cca | cct | ggt | cat | 864 |
Pro | Gin | Asn | Pro | Ala | Thr | Ser | Gin | His | Pro | Pro | Pro | Pro | Pro | Gly | His | |
250 | 255 | 260 | ||||||||||||||
cgt | tee | cag | gca. | cct | agt | cat | cgt | ccc | ccg | cct | cct | gga | cac | cgt | gtt | 912 |
Arg | Ser | Gin | Ala | Pro | Ser | His | Arg | Pro | Pro | Pro | Pro | Gly | His | Arg | Val | |
265 | 270 | 275 | 280 | |||||||||||||
cag | cac | cag | cct | cag | aag | agg | cct | cct | get | ccg | teg | ggc | aca | caa | gtt | 960 |
Gin | His | Gin | Pro Gin | Lys | Arg | Pro | Pro | Ala | Pro | Ser | Gly | Thr | Gin | Val | ||
285 | 290 | 295 | ||||||||||||||
cac | cag | cag | aaa | ggc | ccg | ccc | etc | ccc | aga | cct | ega | gtt | cag | cca | aaa | 10 08 |
His | Gin | Gin | Lys | Gly | Pro | Pro | Leu | Pro | Arg | Pro | Arg | Val | Gin | Pro | Lys | |
300 | 305 | 310 | ||||||||||||||
cct | ccc | cat | ggg | gca | gca | gaa | aac | tea | ttg | tee | cct | tee | tet | aat | 10 53 | |
Pro | Pro | His | Gly | Ala | Ala | Glu | Asn | Ser | Lieu | Ser | Pro | Ser | Ser | Asn | ||
315 | 320 | 325 |
taa
1056
4/9 <210> б <211> 351 <212> PRT <213 > Homo sapiens <220>
<221> SIGNAL <222> (1) . . . (24) <400> 6
Met | Ser Phe | Pro | Cys -20 | Lys | Phe Val Ala Ser Phe Leu Leu -15 | lie | Phe -10 | Asn | |||||||
Val | Ser | Ser | Lys | Gly | Ala | Val | Ser | Lys | Glu | He | Thr | Asn | Ala | Leu | Glu |
-5 | 1 | 5 | |||||||||||||
Thr | Trp | Gly | Ala | Leu | Gly | Gin | Asp | lie | Asn | Leu | Asp | He | Pro | Ser | Phe |
10 | 15 | 20 | |||||||||||||
Gin | Met | Ser | Asp | Asp | lie | Asp | Asp | He | Lys | Trp | Glu | Lys | Thr | Ser | Asp |
25 | 30 | 35 | 40 | ||||||||||||
Lys | Lys | Lys | lie | Ala | Gin | Phe | Arg | Lys | Glu | Lys | Glu | Thr | Phe | Lys | Glu |
45 | 50 | 55 | |||||||||||||
Lys | Asp | Thr | Tyr | Lys | Leu | Phe | Lys | Asn | Gly | Thr | Leu | Lys | He | Lys | His |
60 | 65 | 70 | |||||||||||||
Leu | Lys | Thr | Asp | Asp | Gin | Asp | He | Tyr | Lys | Val | Ser | He | Tyr | Asp | Thr |
75 | 80 | 85 | |||||||||||||
Lys | Gly | Lys | Asn | Val | Leu | Glu | Lys | He | Phe | Asp | Leu | Lys | He | Gin | Glu |
90 | 95 ' | 100 | |||||||||||||
Arg | Val | Ser | Lys | Pro | Lys | He | Ser | Trp | Thr | Cys | He | Asn | Thr | Thr | Leu |
105 | 110 | 115 | 120 | ||||||||||||
Thr | Cys | Glu | Val | Met | Asn | Gly | Thr | Asp | Pro | Glu | Leu | Asn | Leu | Tyr | Gin |
125 | 130 | 135 | |||||||||||||
Asp | Gly | Lys | His | Leu | Lys | Leu | Ser | Gin | Arg | Val | He | Thr | His | JjyS | Trp |
140 | 145 | 150 | , | ||||||||||||
Thr | Thr | Ser | Leu | Ser | Ala | Lys | Phe | Lys | Cys | Thr | Ala | Gly | Asn | Lys | Val |
155 | 160 | 165 | |||||||||||||
Ser | Lys | Glu | Ser | Ser | Val | Glu | Pro | Val | Ser | Cys | Pro | Glu | Lys | Gly | Leu |
170 | 175 | 180 | |||||||||||||
Asp | lie | Tyr | Leu | He | He | Gly | He | Cys | Gly Gly Gly | Ser | Leu | Leu | Met | ||
185 | 190 | 195 | 200 | ||||||||||||
Val | Phe | Val | Ala | Leu | Leu | Val | Phe | Tyr | He | Thr | Lys | Arg | Lys | Lys | Gin |
205 | 210 | 215 | |||||||||||||
Arg | Ser | Arg | Arg | Asn | Asp | Glu | Glu | Leu | Glu | Thr | Arg | Ala | His | Arg | Val |
220 | 225 | 230 | |||||||||||||
Ala | Thr | Glu | Glu | Arg | Gly | Arg | Lys | Pro | His | Gin | He | Pro | Ala | Ser | Thr |
235 | 240 | 245 | |||||||||||||
Pro | Gin | Asn | Pro | Ala | Thr | Ser | Gin | His | Pro | Pro | Pro | Pro | Pro | Gly | His |
250 | 255 | 260 | |||||||||||||
Arg | Ser | Gin | Ala | Pro | Ser | His | Arg | Pro | Pro | Pro | Pro | Gly | His | Arg | Val |
265 | 270 | 275 | 280 | ||||||||||||
Gin | His | Gin | Pro | Gin | Lys | Arg | Pro | Pro | Ala | Pro | Ser | Gly | Thr | Gin | Val |
285 | 290 | 295 | |||||||||||||
His | Gin | Gin | Lys | Gly | Pro | Pro | Leu | Pro | Arg | Pro | Arg | Val | Gin | Pro | Lys |
300 | 305 | 310 | |||||||||||||
Pro | Pro | His | Gly | Ala | Ala | Glu | Asn | Ser | Leu | Ser | Pro | Ser | Ser | Asn |
315 320 325 <210> 7 <211> 1050 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>
5/9
<221> CDS | ..(1041) | |
<222> | (1). | |
<221> | sig_peptide | |
<222> | (1). | . . (84) |
<221> mat_peptide <222> (85)...(1041) <400> 7
atg gtt | get Ala | ggg age Gly Ser -25 | gac geg ggg egg gcc etg ggg gtc | etc age gtg Leu Ser Val -15 | 48 | |||||||||||
Met | Val | Asp Ala | Gly | Arg Ala -20 | Leu Gly | Val | ||||||||||
gtc | tgc | etg | etg | cac | tgc | ttt | ggt | ttc | ate | age | tgt | ttt | tee | caa | caa | 56 |
Val | Cys | Leu | Leu | His | Cys | Phe | Gly | Phe | lie | Ser | Cys | Phe | Ser | Gin | Gin | |
-10 | -5 | 1 | ||||||||||||||
ata | tat | ggt | gtt | gtg | tat | ggg | aat | gta | act | ttc | cat | gta | cca | age | aat | 14 4 |
He | Tyr | Gly | Val | Val | Tyr | Gly | Asn | Val | Thr | Phe | His | Val | Pro | Ser | Asn | |
5 | 10 | 15 | 20 | |||||||||||||
gtg | cct | tta | aaa | gag | gtc | eta | tgg | aaa | aaa | caa | aag | gat | aaa | gtt | gca | 192 |
Val | Pro | Leu | Lys | Glu | Val | Leu | Trp | Lys | Lys | Gin | Lys | Asp | Lys | Val | Ala | |
25 | 30 | 35 | ||||||||||||||
gaa | etg | gaa | aat | tet | gaa | ttc | aga | get | ttc | tea | tet | ttt | aaa | aat | agg | 240 |
Glu | Leu | Glu | Asn | Ser | Glu | Phe | Arg | Ala | Phe | Ser | Ser | Phe | Lys | Asn | Arg | |
40 | 45 | 50 | ||||||||||||||
gtt | tat | tta | gac | act | gtg | tea | ggt | age | etc | act | ate | tac | aac | tta | aca | 288 |
val | Tyr | Leu | Asp | Thr | Val | Ser | Gly | Ser | Leu | Thr | He | Tyr | Asn | Leu | Thr | |
55 | 60 | 65 | ||||||||||||||
tea | tea | gat | gaa | gat | gag | tat | gaa | atg | gaa | teg | cca | aat | att | act | gat | 336 |
Ser | Ser | Asp | Glu | Asp | Glu | Tyr | Glu | Met | Glu | Ser | Pro | Asn | He | Thr | Asp | |
70 | 75 | 80 | ||||||||||||||
acc | atg | aag | ttc | ttt | ett | tat | gtc | gac | aaa | act | cac | aca | tgc | cca | ccg | 3 84 |
Thr | Met | Lys | Phe | Phe | Leu | Tyr | Val | Asp | Lys | Thr | His | Thr | Cys | Pro | Pro | |
85 | 90 | 95 | 100 | |||||||||||||
tgc | cca | gca | cct | gaa | etc | etg | ggg | gga | ccg | tea | gtc | ttc | etc | ttc | ccc | 4 32 |
Cys | Pro | Ala | Pro Glu | Leu | Leu | Gly Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro | |||
105 | 110 | 115 | ||||||||||||||
cca | aaa | ccc | aag | gac | acc | etc | atg | ate | tee | egg | acc | cct | gag | gtc | aca | 4 80 |
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | lie | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr | |
-120 | 125 | 130 | ||||||||||||||
tgc | gtg | gtg | gtg | gac | gtg | age | cac | gaa | gac | cct | gag | gtc | aag | ttc | aac | 528 |
Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | val | Lys | Phe | Asn | |
135 | 140 | 145 | ||||||||||||||
tgg | tac | gtg | gac | ggc | gtg | gag | gtg | cat | aat | gcc | aag | aca | aag | ccg | egg | 576 |
Trp | Tyr | val | Asp Gly | Val | G1U | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg | ||
150 | 155 | 160 | ||||||||||||||
gag | gag | cag | tac | aac | age | acg | tac | egg | gtg | gtc | age | gtc | etc | acc | gtc | 624 |
Glu | Glu | Gin | Tyr Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr | Val | ||
165 | 170 | 175 | 180 |
6/9
ctg cac | cag Gin | gac tgg | ctg aat | ggc aag gag tac aag | tgc aag gtc Cys Lys Val 19S | tee Ser | 672 | |||||||
Leu | His | Asp | Trp 185 | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu 190 | Tyr | Lys | ||||
aac | aaa | gcc | etc | cca | gcc | ccc | ate | gag | aaa | acc | ate | tee aaa gcc | aaa | 720 |
Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | He | Glu | Lys | Thr | lie | Ser Lys Ala | Lys | |
200 | 205 | 210 | ||||||||||||
999 | cag | ccc | ega | gaa | cca | cag | gtg | tac | acc | ctg | ccc | cca tee egg | gat | 768 |
Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Vai | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro Ser Arg | Asp | |
215 | 220 | 225 | ||||||||||||
gag | ctg | acc | aag | aac | cag | gtc | age | ctg | acc | tgc | ctg | gtc aaa gg-c | ttc | 816 |
Glu | Leu | Thr | Lys | Asn | Gin | Vai | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val Lys GLy | Phe | |
230 | 235 | 240 | ||||||||||||
tat | ccc | age | gac | ate | gcc | gtg | gag | tgg | gag | age | aat | ggg cag ccg | gag | 864 |
Tyr | Pro | Ser | Asp | lie | Ala | Vai | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly Gin Pro | Glu | |
245 | 250 | 255 | 260 | |||||||||||
aac | aac | tac | aag | acc | acg | cct | ccc | gtg | ctg | gac | tee | gac ggc tee | ttc | 912 |
Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | Pro | Pro | Val | Leu | Asp | Ser | Asp Gly Ser | Phe | |
265 | 270 | 275 | ||||||||||||
ttc | etc | tac | age | aag | etc | acc'gtg | gac | aag | age | agg | tgg cag cag | 999 | 960 | |
Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | Leu | Thr | Vai | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp Gin Gin | Gly | |
280 | 285 | 290 | ||||||||||||
aac | gtc | ttc | tea | tgc | tee | gtg | atg | cat | gag | get | ctg | cac aac cac | tac | 1008 |
Asn | Vai | Phe | Ser | Cys | Ser | Vai | Met | His | Glu | Ala | Leu | His Asn H*LS | Tyr | |
295 | 300 | 305 | ||||||||||||
acg | cag | aag | age | etc | tee | ctg | tet | ccg | ggt | aaa | tgagtgegg | 1050 | ||
Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Pro | Gly Lys |
310 315
<210> 8 <211> 347 <212> PRT <213> Homo | sapiens |
<220> | |
<221> SIGNAL | |
<222> (1). . | .(28) |
<400> 8
Met Val Ala Gly | Ser Asp | Ala Gly Arg Ala Leu Gly Val Leu | Ser Val | ||||||||||||
-25 | -20 | -15 | |||||||||||||
Val | Cys | Leu | Leu | His | Cys | Phe | Gly | Phe | He | Ser | Cys | Phe | Ser | Gin | Gin |
-10 | -5 | 1 | |||||||||||||
He | Tyr | Gly Val | Val | Tyr | Gly | Asn | Val | Thr | Phe | His | Val | Pro | Ser | Asn | |
5 | 10 | 15 | 20 | ||||||||||||
Val | Pro | Leu | Lys | Glu | Val | Leu | Trp | Lys | Lys | Gin | Lys | Asp | Lys | Val | Ala |
25 | 3.0 | 35 | |||||||||||||
Glu | Leu | Glu | Asn | Ser | Glu | Phe | Arg | Ala | Phe | Ser | Ser | Phe | Lys | Asn | Arg |
40 | 45 | 50 | |||||||||||||
Val | Tyr | Leu | Asp | Thr | Val | Ser | Gly | Ser | Leu | Thr | lie | Tyr | Asn | Leu | Thr |
55 | 60 | 65 | |||||||||||||
Ser | Ser | Asp | Glu | Asp | Glu | Tyr | Glu | Met | Glu | Ser | Pro | Asn | lie | Thr | Asp |
7/9
70 | 75 | 80 | |||||||||||||
Thr | Met | Lys | Phe | Phe | Leu | Tyr | Vai | Asp | Lys | Thr | His | Thr | Cys | Pro | Pro |
85 | 90 | 95 | 100 | ||||||||||||
Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Leu | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro |
105 | 110 | 115 | |||||||||||||
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | lie | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr |
120 | 125 | 130 | |||||||||||||
Cys | Vai | Vai | Vai | Asp | Vai | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Lys | Phe | Asn |
135 | 140 | 145 | |||||||||||||
Trp | Tyr | Vai | Asp | Gly | Vai | Glu | Vai | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg |
150 | 155 | 160 | |||||||||||||
Glu | Glu | Gin | Tyr | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr | Val |
165 | 170 | 175 | 180 | ||||||||||||
Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | Ser |
185 | 190 | 195 | |||||||||||||
Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | lie | Glu | Lys | Thr | He | Ser | Lys | Ala | Lys |
200 | 205 | 210 | |||||||||||||
Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Vai | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | Asp |
215 | 220 | 225 | |||||||||||||
Glu | Leu | Thr | Lys | Asn | Gin | Vai | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe |
230 | 235 | 240 | |||||||||||||
Tyr | Pro | Ser | Asp | He | Ala | Vai | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gin | Pro | Glu |
245 | 250 | 255 | 260 | ||||||||||||
Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | Pro | Pro | Vai | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe |
265 | 270 | 275 | |||||||||||||
Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | Leu | Thr | Vai | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gin | Gin | Gly |
280 | 285 | 290 | |||||||||||||
Asn | Vai | Phe | Ser | Cys | Ser | Vai | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | Tyr |
295 | 300 | 305 | |||||||||||||
Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Pro | Gly Lys | ||||||
310 | 315 |
<210> 9 <211> 1056 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>
<221> CDS <222> (1)... (1053) <400> 9
atg Met 1 | gtt get ggg age gac | geg ggg egg gee etg ggg gtc etc age | gtg Val | 48 | ||||||||||||
Val | Ala | Gly | Ser 5 | Asp | Ala | Gly | Arg | Ala 10 | Leu | Gly | Val | Leu Ser 15 | ||||
gtc | tgc | etg | etg | cac | tgc | ttt | ggt | ttc | ate | age | tgt | ttt | tec | caa | caa | 96 |
Val | Cys | Leu | Leu | His | Cys | Phe | Gly | Phe | He | Ser | Cys | Phe | Ser | Gin | Gin | |
-.20 | 25 | 30 | ||||||||||||||
ata | tat | ggt | gtt | gtg | tat | ggg | aat | gta | act | ttc | cat | gta | cca | age | aat | 144 |
lie | Tyr | Gly | Val | val | Tyr | Gly | Asn | Val | Thr | Phe | His | Val | Pro | Ser | Asn | |
35 | 40 | 45 | ||||||||||||||
gtg | cct | tta | aaa | gag | gtc | eta | tgg | aaa | aaa | caa | aag | gat | aaa | gtt | gca | 192 |
Val | Pro | Leu | Lys | Glu | Val | Leu | Trp | Lys | Lys | Gin | Lys | Asp | Lys | Val | Ala | |
50 | 55 | 60 | ||||||||||||||
gaa | etg | gaa | aat | tet | gaa | ttc | aga | get | ttc | tea | tet | ttt | aaa | aat | agg | 240 |
Glu | Leu | Glu | Asn | Ser | Glu | Phe | Arg | Ala | Phe | Ser | Ser | Phe | Lys | Asn | Arg | |
65 | 70 | 75 | 80 |
8/9
gtt tat | tta gac | act gtg | tea ggt age etc act ate | tac Tyr | aac Asn | tta Leu 95 | aca Thr | 288 | ||||||||
Val | Tyr | Leu | Asp | Thr 85 | Val | Ser | Gly | Ser | Leu 90 | Thr He | ||||||
tea | tea | gat | gaa | gat | gag | tat | gaa | atg | gaa | teg | cca | aat | att | act | gat | 336 |
Ser | Ser | Asp | Glu | Asp | Glu | Tyr | Glu | Met | Glu | Ser | Pro | Asn | He | Thr | Asp | |
100 | 105 | 110 | ||||||||||||||
acc | atg | aag | ttc | ttt | ett | tat | gtc | gac | aaa | act | cac | aca | tgc | cca | ccg | 384 |
Thr | Met | Lys | Phe | Phe | Leu | Tyr | Val | Asp | Lys | Thr | His | Thr | Cys | Pro | pro | |
115 | 120 | 125 | ||||||||||||||
tgc | cca | gca | cct | gaa | etc | etg | ggg | gga | ccg | tea | gtc | ttc | etc | ttc | ccc | 432 |
Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Leu | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | pro | |
130 | 135 | 140 | ||||||||||||||
cca | aaa | ccc | aag | gac | acc | etc | atg | ate | tee | egg | acc | cct | gag | gtc | aca | 480 |
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | lie | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr | |
145 | 150 | 155 | 160 | |||||||||||||
tgc | gtg | gtg | gtg | gac | gtg | age | cac | gaa | gac | cct | gag | gtc | aag | ttc | aac | 528 |
Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Lys | Phe | Asn | |
165 | 170 | 175 | ||||||||||||||
tgg | tac | gtg | gac | ggc | gtg | gag | gtg | cat | aat | gee | aag | aca | aag | ccg | egg | 576 |
Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg | |
180 | 185 | 190 | ||||||||||||||
gag | gag | cag | tac | aac | age | acg | tac | cgt | gtg | gtc | age | gtc | etc | acc | gtc | 624 |
Glu | Glu | Gin | Tyr | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr Val | ||
195 | 200 | 205 | ||||||||||||||
etg | cac | cag | gac | tgg | etg | aat | ggc | aag | gag | tac | aag | tgc | aag | gtc | tee | 672 |
Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | ser | |
210 | 215 | 220 | ||||||||||||||
aac | aaa | gee | etc | cca | gee | ccc | ate | gag | aaa | acc | ate | tee | aaa | gee | aaa | 720 |
Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | lie | Glu | Lys | Thr | He | Ser | Lys | Ala | uys | |
225 | 230 | 235 | 240 | |||||||||||||
ggg | cag | ccc | ega | gaa | cca | cag | gtg | tac | acc | etg | ccc | cca | tee | egg | gat | 768 |
Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | A-sp | |
• | 245 | 250 | 255 | |||||||||||||
gag | etg | acc | aag | aac | cag | gtc | age | etg | acc | tgc | etg | gtc | aaa | ggc | etc | 816 |
Glu | Leu | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | phe | |
260 | 265 | 270 | ||||||||||||||
tat | ccc | age | gac | ate | gee | gtg | gag | tgg | gag | age | aat | ggg | cag | ccg | gag | 864 |
Tyr | Pro | Ser | Asp | He | Ala | Val | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gin | Pro | Glu | |
275 | 280 | 285 | ||||||||||||||
aac | aac | tac | aag | acc | acg | cct | CCC | gtg | ttg | gac | tee | gac | ggc | tee | ttc | 912 |
Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | Pro | Pro | Val | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly’ | Ser | phe | |
290 | 295 | 300 | ||||||||||||||
ttc | etc | tac | age | aag | etc | acc | gtg | gac | aag | age | agg | tgg | cag | cag | ^gg | 960 |
Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | Leu | Thr | val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gin | Gin | Gly | |
305 | 310 | 315 | 320 |
9/9
aac Asn | gtc ttc tea tgc tec gtg | ||||||
Val | Phe | Ser | Cys 325 | Ser Val | |||
a eg | cag | aag | age | etc | tcc | ctg | |
Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | |
340 | |||||||
tga | »· | ||||||
<210> 10 <211> 351 <212> PRT | |||||||
<213> Homo sapiens | |||||||
<400> 10 | |||||||
Met | Val | Ala | Gly | Ser | Asp | Ala | |
1 | 5 | ||||||
val | Cys | Leu | Leu | His | Cys | Phe | |
20 | |||||||
He | Tyr | Gly 35 | Val | Val | Tyr | Gly | |
Val | Pro | Leu | Lys | Glu | Val | Leu | |
50 | 55 | ||||||
Glu | Leu | Glu | Asn | Ser | Glu | Phe | |
65 | 70 | ||||||
Val | Tyr | Leu | Asp | Thr | Val | Ser | |
85 | |||||||
Ser | Ser | Asp | Glu | Asp | Glu | Tyr | |
100 | |||||||
Thr | Met | Lys | Phe | Phe | Leu | Tyr | |
115 | |||||||
Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Leu | Leu | |
130 | 135 | ||||||
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | |
145 | 150 | ||||||
Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | |
165 | |||||||
Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | |
180 | |||||||
Glu | Glu | Gin | Tyr | Asn | Ser | Thr | |
**· | 195 | ||||||
Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | |
210 | 215 | ||||||
Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | |
225 | 230 | ||||||
Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | |
245 | |||||||
Glu | Leu | Thr | Lys Asn | Gin | Val | ||
260 | |||||||
Tyr | Pro | Ser | Asp | lie | Ala | Val | |
275 | |||||||
Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | Pro | |
290 | 295 | ||||||
Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | Leu | Thr | |
305 | 310 | ||||||
Asn | Val | Phe | Ser | Cys | Ser | Val | |
325 | |||||||
Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | |
340 |
atg | cat | gag | get | ctg | cac | aac | cac tac | 100Θ |
Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His Tyr | |
330 | 335 | |||||||
tet | ccg | gat | tcc | aac | eta | tgg | aac | 1053 |
Ser | Pro | Asp | Ser | Asn | Leu | Trp | Asn | |
345 | 350 |
1056
Gly Arg | Ala Leu Gly Val Leu Ser Val | |||||||
10 | 15 | |||||||
Gly | Phe 25 | He | Ser | Cys | Phe | Ser 30 | Gin | Gin |
Asn 40 | Val | Thr | Phe | His | Val 45 | Pro | Ser | Asn |
Trp | Lys | Lys | Gin | Lys 60 | Asp | Lys | Val | Ala |
Arg | Ala | Phe | Ser 75 | Ser | Phe | Lys | Asn | Arg 80 |
Gly | Ser | Leu 90 | Thr | lie | Tyr | Asn | Leu 95 | Thr |
Glu | Met 105 | Glu | Ser | Pro | Asn | He 110 | Thr | Asp |
Val 120 | Asp | Lys | Thr | His | Thr 125 | Cys | Pro | Pro |
Gly Gly | Pro | Ser | Val 140 | Phe | Leu | Phe | pro | |
Met | He | Ser | Arg 155 | Thr | Pro | Glu | Val | Thr 160 |
His | Glu | Asp 170 | Pro | Glu | Val | Lys | Phe 175 | Asn |
Val | His 185 | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys 190 | Pro | Arg |
Tyr 200 | Arg | Val | Val | Ser | Val 205 | Leu | Thr | val |
Gly Lys | Glu | Tyr | Lys 220 | Cys | Lys | Val | Ser | |
He | Glu | Lys | Thr 235 | He | Ser | Lys | Ala | Lys 240 |
Val | Tyr | Thr 250 | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg 255 | Asp |
Ser | Leu 265 | Thr | Cys | Leu | Val | Lys 270 | Gly | phe |
Glu 280 | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly 285 | Gin | Pro | Glu |
Pro | Val | Leu | Asp | Ser 300 | Asp | Gly | Ser | Phe |
Val | Asp | Lys | Ser 315 | Arg | Trp | Gin | Gin | Gly 320 |
Met | His | Glu 330 | Ala | Leu | His | Asn | His 335 | Tyr |
Ser | Pro 345 | Asp | Ser | Asn | Leu | Trp 350 | Asn |
Claims (21)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Използване инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, в комбинация с UVB олъчване с тесен диапазон, като лекарствено средство за лечение или профилактика на епидермално или дермално нарушение при индивид с абнормна Т клетъчна активност или пролиферация.
- 2. Използване съгласно претенция 1, където епидермалното или дермалното нарушение се характеризира с повишена Т клетъчна продукция на IFNy.
- 3. Използване съгласно претенция 1, където епидермалното или дермалното нарушение е хронично възпалително нарушение.
- 4. Използване съгласно претенция 1, където епидермалното или дермалното нарушение е автоимунно нарушение.
- 5. Използване съгласно претенция 1, където епидермалното или дермалното нарушение е псориазис.
- 6. Използване съгласно претенция 1, където инхибиторът на CD2/LFA-3 взаимодействието е СО2-свързващ агент.
- 7. Използване съгласно претенция 1, където инхибиторът на CD2/LFA-3 взаимодействието е СО2-свързващ фрагмент от LFA-3, слет с имуноглобулин или негов фрагмент.
- 8. Използване съгласно претенция 1, където инхибиторът на CD2/LFA-3 взаимодействието е LFA-3/lgG слет полипептид.Заместваща страница
- 9. Използване съгласно претенция 1, включващо освен това етап на мониториране на индивида за симптоми, или за промени в цитокинови нива или в имунна клетъчна популация.
- 10. Използване съгласно претенция 1, включващо освен това етап на въвеждане у индивид на топично приложим агент, подбран от групата състояща се от стероид, витамин, катран, антралин и макролактам.
- 11. Използване съгласно претенция 1, където индивидът е бозайник, е
- 12. Използване на слет полипептид, който включва СО2-свързващ фрагмент на IFA-3, слет с фрагмент от контстантната област на IgG, в комбинация с дадено количество UVB с тесен диапазон, достатъчно да намали нивата на интерферон-γ в епидермиса на индивид, като лекарствено средство за лечение или профилактика на псориазис.
- 13. Използване инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, в комбинация с UVB олъчване с тесен диапазон, като лекарствено средство за лечение или профилактика на възпалително w нарушение у индивид.
- 14. Използване на инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, в комбинация с UVB олъчване с тесен диапазон, като лекарствено средство за лечение или профилактика на автоимунно нарушение у индивид.Заместваща страница
- 15. Използване съгласно претенция 14, където автоимунното нарушение е подбрано от групата състояща се от псориазис, захарен диабет, артрит, ревматоиден артрит, младежки ревматоиден артирт, остеоартрит, псориазен артрит, множествена склероза, енцефаломиелит, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosis, автоимунен тиреоидит, дерматит, атопичен дерматит и екзематозен дерматит.
- 16. Използване на слет полипептид, който включва СО2-свързващ фрагмент от LFA-3, слет с фрагмент от константната област на IgG, в комбинация с известно количество UVB с тесен диапазон, достатъчно да понижи нивата на интерферон^ в епидермиса на индивид, като лекарствено средство за лечение или профилактика на атопичен дерматит у индивида.
- 17. Използване съгласно претенция 1, където един или двата от инхибиторите на CD2/LFA-3 взаимодействието и UVB олъчване с тесен диапазон, е въвеждан повторно.
- 18. Използване съгласно претенция 1, където прилагането на UVB олъчване с тесен диапазон, предшества въвеждане на инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието.
- 19. Използване съгласно претенция 1, където прилагането на лечение с UVB с тесен диапазон, последва въвеждането на инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието.
- 20. Използване съгласно претенция 1, където прилагането на лечение с UVB с тесен диапазон, е едновременно с въвежданеЗаместваща страница на инхибитора на CD2/LFA-3 взаимодействието.
- 21. Използване съгласно претенция 1, където лечение с UVB с тесен диапазон и инхибитор на CD2/LFA-3 взаимодействието, са прилагани на нееднакви интервали от време.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26596401P | 2001-02-01 | 2001-02-01 | |
PCT/US2002/002314 WO2002060480A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-01-25 | Methods for treating or preventing skin disorders using cd2-binding agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG108020A true BG108020A (bg) | 2004-03-31 |
Family
ID=23012611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108020A BG108020A (bg) | 2001-02-01 | 2003-07-22 | Методи за лечение или профилактика на кожни заболявания с приложение на cd2-свързващи агенти |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20040170635A1 (bg) |
EP (1) | EP1409015A4 (bg) |
JP (1) | JP2004527477A (bg) |
KR (1) | KR20040043112A (bg) |
CN (1) | CN1527723A (bg) |
AR (1) | AR035079A1 (bg) |
BG (1) | BG108020A (bg) |
BR (1) | BR0206905A (bg) |
CA (1) | CA2436411A1 (bg) |
CZ (1) | CZ20032081A3 (bg) |
EA (1) | EA200300849A1 (bg) |
EE (1) | EE200300366A (bg) |
GE (1) | GEP20063828B (bg) |
HU (1) | HUP0303826A2 (bg) |
IS (1) | IS6894A (bg) |
MX (1) | MXPA03006919A (bg) |
NO (1) | NO20033443L (bg) |
PL (1) | PL368556A1 (bg) |
SK (1) | SK9722003A3 (bg) |
WO (1) | WO2002060480A1 (bg) |
YU (1) | YU61203A (bg) |
ZA (1) | ZA200305936B (bg) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6764681B2 (en) | 1991-10-07 | 2004-07-20 | Biogen, Inc. | Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction |
WO2000012113A2 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Biogen, Inc. | Method of modulating memory effector t-cells using a cd2-binding agent, and compositions |
AU2002322478A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-16 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
CA2454618C (en) | 2001-07-24 | 2012-04-03 | Biogen Idec Ma, Inc. | Methods for treating or preventing sclerotic disorders using cd2-binding agents |
KR101070213B1 (ko) | 2002-08-12 | 2011-10-06 | 액타비스 그룹 에이취에프. | 건선 치료를 위한 cgrp 안타고니스트 화합물의 용도 |
GB0307864D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
CA2555144A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Astellas Us Llc | Methods of treating skin disorders |
CN1997756A (zh) * | 2004-05-04 | 2007-07-11 | 杰耐萨斯药品公司 | 单倍型标记和利用其确定对于治疗的反应的方法 |
US7662921B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-16 | Astellas Us Llc | Methods of treating viral disorders |
US20060078580A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
CN101113459A (zh) * | 2007-07-16 | 2008-01-30 | 东莞太力生物工程有限公司 | 一种重组复制缺陷型病毒、含有该病毒的药物组合物及其应用 |
WO2011031676A2 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Depleting immunosuppressive monocytes within a mammal |
US9266957B2 (en) | 2009-11-10 | 2016-02-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating renal cell carcinoma and glioblastoma multiforme |
WO2014025198A2 (ko) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | 주식회사 한독 | Lfa3 변이체 및 상기 변이체 또는 lfa3 cd2 결합영역과 이에 표적 특이적 폴리펩타이드가 연결된 융합단백질 및 그 용도 |
US9970936B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for assessing immune system profiles |
WO2014182761A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating patients based on immune subtypes |
US11433119B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-09-06 | Nepsone Ehf | Methods of treating inflammatory skin disorders |
MX2020010183A (es) * | 2018-03-29 | 2022-11-28 | Pfizer | Variantes y composiciones del lfa3 y sus usos. |
WO2023224980A1 (en) * | 2022-05-17 | 2023-11-23 | The Uab Research Foundation | Methods and compositions for treating or preventing inflammatory skin disorders |
WO2024050455A2 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Heitmeyer Jamie Nicole | Anti-rhd antibodies for treating inflammatory dermal condition |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6162432A (en) * | 1991-10-07 | 2000-12-19 | Biogen, Inc. | Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction |
US6764681B2 (en) * | 1991-10-07 | 2004-07-20 | Biogen, Inc. | Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction |
JPH07502496A (ja) * | 1991-10-07 | 1995-03-16 | バイオゲン インコーポレイテッド | Cd2/lfa−3相互作用の阻害剤を用いる抗原提示細胞による皮膚障害の予防または治療の方法 |
US5951983A (en) * | 1993-03-05 | 1999-09-14 | Universite Catholique De Louvain | Methods of inhibiting T cell mediated immune responses with humanized LO-CD2A-specific antibodies |
US5730979A (en) * | 1993-03-05 | 1998-03-24 | Universite Catholique Delouvain | LO-CD2a antibody and uses thereof for inhibiting T cell activation and proliferation |
US5817311A (en) * | 1993-03-05 | 1998-10-06 | Universite Catholique De Louvain | Methods of inhibiting T-cell medicated immune responses with LO-CD2a-specific antibodies |
WO2000012113A2 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Biogen, Inc. | Method of modulating memory effector t-cells using a cd2-binding agent, and compositions |
-
2002
- 2002-01-25 US US10/470,764 patent/US20040170635A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 SK SK972-2003A patent/SK9722003A3/sk unknown
- 2002-01-25 CN CNA028079191A patent/CN1527723A/zh active Pending
- 2002-01-25 JP JP2002560671A patent/JP2004527477A/ja not_active Withdrawn
- 2002-01-25 CZ CZ20032081A patent/CZ20032081A3/cs unknown
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/002314 patent/WO2002060480A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 BR BR0206905-9A patent/BR0206905A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 HU HU0303826A patent/HUP0303826A2/hu unknown
- 2002-01-25 PL PL02368556A patent/PL368556A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 KR KR10-2003-7010218A patent/KR20040043112A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 MX MXPA03006919A patent/MXPA03006919A/es unknown
- 2002-01-25 GE GE5273A patent/GEP20063828B/en unknown
- 2002-01-25 EP EP02704253A patent/EP1409015A4/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 EE EEP200300366A patent/EE200300366A/xx unknown
- 2002-01-25 CA CA002436411A patent/CA2436411A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 EA EA200300849A patent/EA200300849A1/ru unknown
- 2002-01-25 YU YU61203A patent/YU61203A/sh unknown
- 2002-01-28 AR ARP020100293A patent/AR035079A1/es unknown
- 2002-12-26 US US10/329,599 patent/US20030185824A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-22 BG BG108020A patent/BG108020A/bg unknown
- 2003-07-25 IS IS6894A patent/IS6894A/is unknown
- 2003-07-31 ZA ZA2003/05936A patent/ZA200305936B/en unknown
- 2003-08-01 NO NO20033443A patent/NO20033443L/no unknown
-
2005
- 2005-12-20 US US11/312,627 patent/US20070031443A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK9722003A3 (en) | 2004-05-04 |
AR035079A1 (es) | 2004-04-14 |
EA200300849A1 (ru) | 2004-02-26 |
ZA200305936B (en) | 2005-01-26 |
EE200300366A (et) | 2003-12-15 |
WO2002060480A1 (en) | 2002-08-08 |
EP1409015A4 (en) | 2006-04-12 |
EP1409015A1 (en) | 2004-04-21 |
IS6894A (is) | 2003-07-25 |
PL368556A1 (en) | 2005-04-04 |
GEP20063828B (en) | 2006-05-10 |
KR20040043112A (ko) | 2004-05-22 |
CZ20032081A3 (cs) | 2004-01-14 |
NO20033443L (no) | 2003-09-30 |
US20030185824A1 (en) | 2003-10-02 |
WO2002060480A9 (en) | 2004-05-27 |
CA2436411A1 (en) | 2002-08-08 |
YU61203A (sh) | 2006-05-25 |
HUP0303826A2 (hu) | 2004-03-01 |
NO20033443D0 (no) | 2003-08-01 |
BR0206905A (pt) | 2004-07-06 |
US20040170635A1 (en) | 2004-09-02 |
JP2004527477A (ja) | 2004-09-09 |
MXPA03006919A (es) | 2004-06-02 |
CN1527723A (zh) | 2004-09-08 |
US20070031443A1 (en) | 2007-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070031443A1 (en) | Methods for treating or preventing skin disorders using CD2-binding agents | |
KR102564248B1 (ko) | 항-인간 vista 항체 및 이의 용도 | |
RU2698975C2 (ru) | Слитые иммуномодулирующие белки и способы их получения | |
KR20220122628A (ko) | 항-ccr8 항체 및 이의 용도 | |
CN111010875A (zh) | 用于调节免疫应答的方法 | |
WO2019051164A1 (en) | ANTIBODIES AGAINST PROTEIN 1 OF PROGRAMMED CELL DEATH | |
US20030223989A1 (en) | CD137 agonists to treat patients with IgE-mediated conditions | |
PL211786B1 (pl) | Zastosowanie przeciwciała oraz polipeptydu | |
KR20060132541A (ko) | 가용성 ctla4 분자를 사용한 심혈관 질환의 치료 방법 | |
JP4712966B2 (ja) | 単純ヘルペスウイルス侵入メディエーターのためのリガンドおよびその使用方法 | |
JP2004503507A (ja) | リンパ球シグナルのブロックおよびlfa−1媒介性接着のブロックによる細胞性免疫応答の調節方法 | |
US7858095B2 (en) | Method for treating or preventing sclerotic disorders using CD-2 binding agents | |
US7531168B2 (en) | Method for downmodulating immune response in type I diabetes | |
JP2021532119A (ja) | 免疫関連疾患の予防または治療用組成物 | |
US20070172478A1 (en) | Methods of treating skin disorders | |
KR20220003562A (ko) | 항-cd38 항체 및 제형 | |
JP2023502876A (ja) | がんの治療のためのher2/4-1bb二重特異性融合タンパク質 | |
AU2002237946A1 (en) | Methods for treating or preventing skin disorders using CD2-binding agents | |
KR20070017320A (ko) | 피부 질환을 치료하는 방법 | |
WO2005115436A1 (en) | Soluble lfa-3 polypeptide for treating viral disorders | |
KR20230160366A (ko) | 암 치료를 위한 her2/4-1bb 이중특이적 융합 단백질 |