BG106234A - Терапевтична употреба на мелатонин - Google Patents

Терапевтична употреба на мелатонин Download PDF

Info

Publication number
BG106234A
BG106234A BG106234A BG10623401A BG106234A BG 106234 A BG106234 A BG 106234A BG 106234 A BG106234 A BG 106234A BG 10623401 A BG10623401 A BG 10623401A BG 106234 A BG106234 A BG 106234A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
melatonin
neuroleptic
symptoms
pharmaceutical composition
patient
Prior art date
Application number
BG106234A
Other languages
English (en)
Inventor
Nava Zisapel
Moshe Laudon
Original Assignee
Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. filed Critical Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd.
Publication of BG106234A publication Critical patent/BG106234A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за профилактика или лечение на тардивна дискенезия чрез прилагане на ефективно количество мелатонин, както и до фармацевтичен състав, включващ поне едно невролептичносъединение в количество, достатъчно да предизвика невролептично действие при пациенти, нуждаещи се от такова лечение, и мелатонин в количество, ефективно да подобри или да предпазва развитието на тардивна дискенезия.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до метод и фармацевтичен състав за лечение на тардивна дискенезия.
Тардивната дискенезия (TD) представлява нарушение с неволно движение, което се развива в голям процент от пациентите, които са били лекувани с невролептични лекарствени средства. В литературата има голям брой статии, подсказващи обратна зависимост между секретирането на мелатонин и разпространението на TD симтомите. Въпреки това, доколкото ни е известно, само при един единствен случай, прилагането на мелатонин е било ί изпробвано в тази връзка, при което е открито, че доколкото лечението с халоперидол на плъхове с ектомизирана епифиза е довело до значително по-тежко нарушение на движението, j отколкото при неоперирани контролни плъхове, последващото прилагане на мелатонин (4 mg, i.p.) се свързва с незначително намаляване на отчетливоста на движенията за един час (Sabdyk, R., et al., Int. J. Neurosci., 1989, 48 (3-4): 303-8).
Количеството мелатонин, използуван при този незначителен резултат е еквивалентен на повече от 1000 mg за човек с тегло 70 kg, така че не е учудващо, че последващи изследвания при лечение на TD са избегнали използуването на екзогенен мелатонин. В патент на САЩ No 5,691,324 на Sandyk, R., например, TD е едно от многобройните състояния, свързани с недостатъчна трансмисия (предаване) на серотонин и нарушено действие на мелатонина, което се лекува чрез прилагане върху пациента на състав, който ® повишава невротрансмисията на серотонин, следвано от прилагане на магнитно поле върху мозъка. Цялото съдържание на патент от САЩ No 5,691,324 е включено в настоящето като литературна справка.
Наскоро, изненадващо бе открито, във връзка с тардивната дискенезия, че екзогенният мелатонин предизвиква значителен терапевтичен ефект при хора, при дози, които са с поне един порядък по-ниски (като се взима предвид средното тегло на хора, във връзка с лабораторните животни), отколкото използуваните в доклада в Int. J. © Neurosci., посочен по-горе.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В един аспект, изобретението предлага фармацевтичен състав, които включва в допълнение на поне един носител, разтворител или помощно средство, поне едно невролептично съединение в достатъчно ефективно количество да предизвика невролептичен ефект при пациент, имащ необходимост от такова лечение, и мелатонин, в количество, нам· ефективно да подобри или да предпазва от развитието на тардивна дискенезия в пациентите.
При един друг аспект, изобретението предлага използуване в производството на лекарствено средство за предпазване или лечение на симптоми на тардивна дискенезия при пациенти. Лекарственото средство за предпочитане е във вид на фармацевтичен състав, който включва поне една от следните съставни части (а) и (Ь): (а) поне един носител, разтворител или помощно средство. (Ь) © поне едно невролептично съединение, в количество да предизвика невролептичен ефект при пациент, нуждаещ се от такова лечение. Освен това, съгласно изобретенито, метод за предпазване и лечение на симптомите на тардивна дискенезия при пациент, включва прилагане на мелатонин върху пациент, проявяващ такива симптоми или отговорен по друг начин, за да се развият такива симптоми, в количество ефективно за да се подобри или да се предотврати развитието на тардивна дискенезия при пациенти.
• ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Лекарственото средство/ фармацевтичен състав може да се прилага под каквато и да е подходяща форма, като адаптираните за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане. Може да се намира, например, под формата на дозирани единици. При един предпочитан вариант на изобретението, мелатонинът е под формата на лекарствена форма с контролирано освобождаване, при което мелатонинът, за предпочитане, се освобождава при контролирана предварително определена скорост.
Количеството мелатонин, разглеждан в настоящето за употреба за предпазване и лечение на тардивна дискенезия, ще бъде това количество, за което е установено, че е ефективно за тази цел, за което понастоящем се счита, че е, в случай на орално прилагане, над 0,5 mg и не повече от 100 mg на ден, например, 0,5-50 mg, за предпочитане 2,5-20 mg, а за парентерално прилагане между 0,1 и 50 mg. Съгласно изобретението, едно ефективно количество мелатонин може да се приведе в лекарствена форма, например заедно с ефективна доза от невролептичното лекарствено средство. Настоящето лекарствено средство/фармацевтична форма може да включва също така, поне един модификатор на мелатонинов рецептор и/или модификатор на профила на мебатонина.
След като вече е известна концепцията на настоящето изобретение за лечение или предпазване от TD, чрез използуване на мелатонин, съгласно настоящето изобретение, мяма да е необходимо прилагането на творческо умение за да се установи обхвата на ефективните количества мелатонин за настоящата цел, за различни пътища на прилагане. Когато фармацевтичната форма включва поне едно невролептично съединение, то може, например, да се избере измежду такива съединения, които съдържат поне една от следните пръстенови системи, а имено пиперидинова, пиперазинова, морфолинова, 5,6,7,8-тетрахидроиндолова, фенотиазинова и тиоксантенова. Примерни невролептични съединения са хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, халоперидол, локсапин, молиндон (виж таблица 1), и клотиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон и цуклофентиксол ацетат, и тяхните фармацевтично приемливи соли).
ТАБЛИЦА 1
НЕВРОЛЕПТИЧНО СЪЕДИНЕНИЕ
Съединение Дневна доза* възможна обикновено Начин на прилагане Мус..; . з единична ДОЗИ
Хлоропромазин+ 25-2000 300-8000 Орално, 20-50
Трифлупрамазин 25-300 100-150 парентер., ректално, SR Орално, 20-50
Мезоридазин 25-300 75-300 парентер., Орално, 2о
бензилат Пиперацетазин 5-200 20-160 парентер., Орално,
Тиоридазин+ 20-800 200-600 Орално,
Асетофеназин 20-600 60-120 Орално, -
малеат Флуфуназин 0,5-30 1-20 Орално, 1,25-2,5
Перфеназин 4-64 8-32 парентер., Орално, Г 4 Λ W ~ 1 V
Трифлуоперазин+ 2-60
6-20 парентер., SR
Орално, парентер.,
1-2
Хлорпротиксен 30-600 50-400 Орално, парентер.,
Тиотиксен+ 6-60 6-30 Орално, 2-4
парентер.,
Халоперидол 1-100 6-20 Орално, 2-5
парентер.,
Локсапин 20-250 60-100 Орално, 12,5-50
сукцинат парентер.,
МОЛИНДОН+ 12-225 50-100 Орално, -
*mg +хидрохлорид SR=3a6aBeH0 освобождаване (орално)
Изобретението ще бъде илюстрирано от следните примери за изпълнение.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ПРИМЕР 1
Следните съставни части се смесват заедно и сместа се пресова в 7 mm цилиндрична матрица при 2,5 тона, с цел да се получат таблетки с контролирано освобождаване. Хлорпромазин хидрохлорид (275 mg/таблетка), мелатонин (5 mg/таблетка) и Eudragit™RS 100 акрилна смола (Rohn Pharma) и лактоза в приблизително 1:1 тегловно отношение. Тази лекарствена форма трябва да се прилага по лекарско предписание, но въпреки това се счита, че две таблетки преди лягане е подходяща доза.
ПРИМЕР 2
Следните съставни части се смесват заедно и сместа се пресова в 7 mm цилиндрична матрица при 2,5 тона, с цел да се получат таблетки с контролирано освобождаване:
перфеназин (mg/таблетка), мелатонин (5 mg/таблетка), и Eudragit™RSPO носител акрилна смола (Rohn Pharma), лактоза и кисел калциев фосфат в приблизително 2:1:2,5 тегловно отношение. Тази лекарствена форма трябва да се прилага по лекарско предписание, но въпреки това се ечите, че две таблетки преди лягане е подходяща доза.
ПРИМЕР 3
Ефектът на мелатонина върху тардивната дискенезия се определя на опитна популация от 22 пациента, 6 от които са шизоафективни, а 16 са параноидно шизофренични. Всички пациенти, които са получили дългосрочно лечение с невролептици са диагностицирани съгласно DSM IV. Те се състоят от 11 мъже и 11 жени, на възраст от 39+15 години, възраст 17-61 години, от които 19 са завършили изследването и са включени в резултатите. По рандомизиран, двойно-сляп, кръстосан начин, на субектите им е давано дневно 2 х 5 mg мелатонин в лекарствена форма с контролирано освобождаване (Circadian™q Neurim Pharmaceuticals, Israel), два часа преди лягане, или плацебо с идентичен изглед, за период от шест седмици, с четири седмици плацебо прочистване между два периода на третиране. Вместо мелатонин или плацебо, всеки пациент получава съответно, една от следните дневни дози (mg) невролептик, или в два случая не-невролептично лекарствено средство: хлорпромазин (250), хлотиапин (20, 80 или 160), хрозапин (4, 8, 12, 32 или 32), рисперидон (4) или цуклопентиксол ацетат (4 или 20). По време на последната седмица от всеки период на лечение, тежеста на TD се определя при използуване на
Скала на Неволните Абнормални Движения (AIMS) и се прави сравнение между лечението с плацебо или с мелатонин и базовата линия. Резултнатите са показани на таблици 2 и 3.
ТАБЛИЦА 2
Резултати от Т-тестове за различни AIMS параметри
AIMS помощнаскала параметър T-TecT(t2i)§ е
1 Движение на лицето и устата -1 0.33
2 Устни и периоралното пространство -3,92 <0,00
3 Челюст -1,14 0,27
4 Език -0,81 0.43
5 Ръка, предмишница -1,78 0.09
6 Крака, колене -2,81 0.01
7 Врат, рамо -2,49 0,02
8 Тежки абнормени движения -1,82 0.08
9 Уплитане, дължащите се на абнормени движения -1,14 0.27
10 Осъзнаване на пациентите делта=0
11 Проблеми с краката делта=0
§ сравнение на базовата линия/разлика на прилагане, плацебо vs, мелатонин * значителен резултат
ТАБЛИЦА 3
Резултати от изследването на ефекта на мелатонина върху тардивна дискинезия
AIMS Интензивност на движенията (стандартно
вторична- отклонение)
скала
Базова ..плацебо Базова ..мелатонк
линия линия
1 2,14(0,89) 2,00(0,82) 2,18(0,80) 1,91(0,87)
2 3,27(0,70) 3,27(0,70) 3,50(0,74) 3,00(0,98)
3 3,00(1,07) 2,73(1,12) 3,09(1,11) 2,68(1,13)
4 3,55(0,67) 3,32(0,65) 3,50(0,67) 3,18(0,80)
5 1,73(0,83) 1,64(0,79) 1,91(0,92) 1,50(0,74)
6 1,23(0,53) 1,23(0,53) 1,55(0,91) 1,27(0,63)
7 1,18(0,50) 1,14(0,47) 1.55(1,06) 1.27(0,70)
8 3,36(0,73) 3,27(0,70) 3,50(0,74) 3,27(0,88)
9 3,09(0,81) 2,95(0,79) 3,00(0,87) 2,73(0,88)
• 10 1,73(0,70) 1,73(0,70) 1,73(0,70) 1,73(0,70)
11 1,91(0,29) 1,91(0,29) 1,91(0,29) 1,91(0,29)
ИЗВОДИ :
Настоящето изследване разкрива много значимо (р<0,0001, MANOVA) намаление, т.е. подобрение, след прилагане на мелатонин в сравнение с плацебо (-3+2,1 и
1+1,3, съответно).
Доколкото настоящето изобретение се описва поспециално с отпратки до някои варианти за изпълнение, за специалистите в областа ще стане ясно, че могат да се осъществят някои вариациии и модификации. В съответствие, изобретението не трябва по какъвто и да е начин да се тълкува ограничително от тези варианти за изпълнение, тъй като неговата цел е да бъде разбрано съгласно духа и обхвата на патентните претенции, които следват.

Claims (11)

1 Фармацевтиеч състав, характеризиращ се с това, че към поне един носител, включва освен това, разтворител или помощно средство, поне едно невролептично съединение в количество ефективно да предизвика невролептичен ефект при пациент, нуждаещ се от такова лечение, и мелатонин в количество ефективно да подобри или да предпази от симптоми на тардивна дискенезия.
2. Фармацевтиеч състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се освен това, с някоя от следните особености:
(i) адартира се за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане;
(ii) представя се под формата на дозирана единица, като всяка дозирана единица съдържа едно количество мелатонин между 2,5-20 mg (iii) представя се под форма за контролирано освобождаване (iv) включва, също така поне един модификатор мелатонинов рецептор и/или модификатор на профила на мелатонина;
(v) посоченото невролептично съединение се избира измежду съединения, съдържащи поне една от следните пръстенови системи, а имено пиперидинова, пиперазинова, морфолинова, 5,6,7,8-тетрахидроиндолова, фенотиазинова и тиоксантенова.
3. Фармацевтичен състав, съгласно коя да е от претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че посоченото невролептично съединение се избира измежду хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, халоперидол, локсапин, молиндон, клотиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон и цукпопентиксол, и тяхни фармацевтично приемливи носители.
4. Иползуване на мелатонин при производствто на лекарствено средство за предпазване оти лечение на симтомите на тардивна дискенезия при пациенти.
5. Използуване, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че посоченото лекарствено средство е във вид на фрмацевтичен състав, който включва поне едно от следните допълнителни съставки (а) и (Ь): (а) един ноител, разтворител или помощно средскво, (Ь) поне едно невролептично съединение в количество ефективно да предизвика невролептичео ефект при пациент, нуждаещ се от накова лечение.
6. Използуване, съгласно претенция 5, характеризиращо се поне с една от следните особеност:
(i) адартира се за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане;
(ii) представя се под формата на дозирана единица, като всяка дозирана единица съдържа едно количество мелатонин между 2,5-20 mg (iii) представя се под форма за контролирано освобождаване (iv) включва, също така поне един модификатор мелатонинов рецептор и/или модификатор на профила на мелатонина;
(ν) посоченото невролептично съединение се избира измежду съединения, съдържащи поне една от следните пръстенови системи, а имено пиперидинова, пиперазинова, морфолинова, 5,6,7,8-тетрахидроиндолова, фенотиазинова и тиоксантенова.
7. Използуване, съгласно коя да е от претенции 5 или 6, характеризиращо се с това, че посоченото невролептично съединение се избира измежду хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, халоперидол, локсапин, молиндон, клотиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон и цуклопентиксол, и тяхни фармацевтично приемливи носители.
8. Метод за предотвратяване или лечение на симпоми на тардивна дискенезия при пациенти, характеризиращ се с това, че се прилага мелатонин върху пациент, прояваващ такива симптоми или иначе казано, отговорен за развието на такива симптоми, в ефективно количество за предпазване или лечение на симптоми на тардивна дискенезия, развиваща се е пациента.
9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посоченият мелатонин се прилага като фармацевтичен състав, който включва поне една от следните допълнителни съставки (а) и (Ь): (а) един ноител, разтворител или помощно средскво, (Ь) поне едно невролептично съединение в количество ефективно да предизвика невролептичео ефект при пациент, нуждаещ се от накова лечение.
10. Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че посочения фармацевтичен състав се характеризира освен това, с поне една от следните особености:
(i) адартира се за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане;
(ii) представя се под формата на дозирана единица, като всяка дозирана единица съдържа едно количество мелатонин между 2,5-20 mg (iii) представя се под форма за контролирано освобождаване (iv) включва, също така поне един модификатор мелатонинов рецептор и/или модификатор на профила на мелатонина;
(ν) посоченото невролептично съединение се избира измежду съединения, съдържащи поне една от следните пръстенови системи, а имено пиперидинова, пиперазинова морфолинова, 5,6,7,8-тетрахидроиндолова, фенотиазинова и тиоксантенова.
11. Метод, съгласно коя да е претенция 9 или 10, характеризиращ се с това, че посоченото невролептично съединение се избира измежду хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, халоперидол, локсапин, молиндон, клотиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон и цуклопентиксол, и тяхни фармацевтично приемливи соли.
BG106234A 1999-05-27 2001-12-18 Терапевтична употреба на мелатонин BG106234A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL13017199A IL130171A (en) 1999-05-27 1999-05-27 Melatonin for use in preventing and treating tardive dyskinesia, pharmaceutical preparations containing it and its use in the manufacture of medicines
PCT/IL2000/000296 WO2000072843A1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Therapeutic use of melatonin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106234A true BG106234A (bg) 2002-08-30

Family

ID=11072852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106234A BG106234A (bg) 1999-05-27 2001-12-18 Терапевтична употреба на мелатонин

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6566389B1 (bg)
EP (1) EP1183024A4 (bg)
JP (1) JP2003500446A (bg)
KR (1) KR20020015329A (bg)
CN (1) CN1176652C (bg)
AR (1) AR036321A1 (bg)
AU (1) AU775520B2 (bg)
BG (1) BG106234A (bg)
BR (1) BR0017329A (bg)
CA (1) CA2374129A1 (bg)
CZ (1) CZ20014190A3 (bg)
EA (1) EA004057B1 (bg)
EE (1) EE200100623A (bg)
HK (2) HK1046089A1 (bg)
HU (1) HUP0201405A3 (bg)
IL (1) IL130171A (bg)
IS (1) IS6172A (bg)
MX (1) MXPA01012040A (bg)
NO (1) NO319421B1 (bg)
NZ (1) NZ515866A (bg)
PE (1) PE20010129A1 (bg)
PL (1) PL351885A1 (bg)
SK (1) SK16402001A3 (bg)
TN (1) TNSN00117A1 (bg)
TR (1) TR200103418T2 (bg)
TW (1) TWI236906B (bg)
UA (1) UA71968C2 (bg)
UY (1) UY26171A1 (bg)
WO (1) WO2000072843A1 (bg)
ZA (1) ZA200110436B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
CA2556753C (en) * 2004-02-20 2014-11-25 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
CN1299680C (zh) * 2005-08-29 2007-02-14 陈彦方 一种治疗失眠的黑白制剂
US7494674B2 (en) 2006-09-22 2009-02-24 Lapointe Andrew T Nutraceutical with tart cherries and method of treatment therewith
WO2008116004A2 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Vita Sciences, Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin b12
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
US20100256197A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Silver Eagle Labs Nv, Llc Nicotine Dissolving Film With Or Without Menthol
US20100256215A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Silver Eagle Labs Nv, Llc Menthol-Melatonin Dissolving Film
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
FR3000896B1 (fr) 2013-01-14 2016-08-26 Philippe Perovitch Forme galenique pour l'administration de principe(s) actif(s) permettant l'induction acceleree du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil
US11071739B1 (en) 2020-09-29 2021-07-27 Genus Lifesciences Inc. Oral liquid compositions including chlorpromazine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691324A (en) * 1994-01-14 1997-11-25 Sandyk; Reuven Methods useful for the treatment of neurological and mental disorders related to deficient serotonin neurotransmission and impaired pineal melatonin functions
US6469044B1 (en) * 1995-02-01 2002-10-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
AUPO588297A0 (en) * 1997-03-26 1997-04-24 Luminis Pty Limited Mediation in melatonin production

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01012040A (es) 2003-09-04
KR20020015329A (ko) 2002-02-27
IL130171A (en) 2004-06-01
HK1046089A1 (zh) 2002-12-27
EE200100623A (et) 2003-02-17
EA200101240A1 (ru) 2002-06-27
IL130171A0 (en) 2000-06-01
UY26171A1 (es) 2000-12-29
AU775520B2 (en) 2004-08-05
CZ20014190A3 (cs) 2002-05-15
TNSN00117A1 (fr) 2005-11-10
IS6172A (is) 2001-11-22
JP2003500446A (ja) 2003-01-07
ZA200110436B (en) 2004-03-31
AU4775600A (en) 2000-12-18
UA71968C2 (en) 2005-01-17
TWI236906B (en) 2005-08-01
TR200103418T2 (tr) 2004-12-21
CA2374129A1 (en) 2000-12-07
CN1176652C (zh) 2004-11-24
HK1047048B (zh) 2005-05-27
NO20015738L (no) 2002-01-25
PE20010129A1 (es) 2001-04-27
CN1352556A (zh) 2002-06-05
NZ515866A (en) 2003-05-30
EP1183024A4 (en) 2007-02-28
WO2000072843A1 (en) 2000-12-07
US6566389B1 (en) 2003-05-20
HUP0201405A3 (en) 2003-11-28
BR0017329A (pt) 2003-07-29
NO20015738D0 (no) 2001-11-26
AR036321A1 (es) 2004-09-01
HUP0201405A2 (en) 2002-08-28
PL351885A1 (en) 2003-06-30
EA004057B1 (ru) 2003-12-25
NO319421B1 (no) 2005-08-08
SK16402001A3 (sk) 2002-04-04
EP1183024A1 (en) 2002-03-06
HK1047048A1 (en) 2003-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW389696B (en) Accelerated release composition containing bromocriptine
BG106234A (bg) Терапевтична употреба на мелатонин
ES2153338T1 (es) Dosificacion mejorada de dosis multiples de medicamentos.
CA2250042A1 (en) Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
ATE462417T1 (de) Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
DK0754034T3 (da) Brusende farmaceutiske formuleringer indeholdende biologisk nedbrydelige mikrokapsler med kontrolleret afgivelse
RU2222330C2 (ru) Новые терапевтические комбинации миртазапина и антипсихотических средств для лечения или профилактики психотических расстройств
JPS59193821A (ja) 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法
BR9802537A (pt) Método para anestesiar um paciente humano antes de cirurgias de porte dose unitária e sistema farmacêutico para administração
MXPA05009850A (es) Metodo para tratar el deterioro cognitivo leve y para prevenir o atrasar la enfermedad de alzheimer.
US20070292535A1 (en) Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions
JP2019533672A (ja) メラトニンミニタブレットおよびその製造方法
UY24297A1 (es) Nuevo procedimiento para la formulación de fármacos
US5216019A (en) Pain killer
Fitzpatrick Melatonin in health and disease
JP2007524660A (ja) ビタミンｅの使用
KR900701284A (ko) 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드
Khurana Pharmacokinetic Properties of a Combination of Bisoprolol and Amlodipine
RU98109932A (ru) Применение 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения бокового амиотрафического склероза