"Procédé de préparation de la diosmine" Procédé de préparation de la diosmine".
La présente invention est relative à un procédé de préparation de la diosmine.
L'invention se réfère plus particulièrement à un procédé de préparation de la diosmine à partir de l'espéridine par l'action de l'iode.
Le brevet allemand n[deg.] 2602314 décrit un procédé de préparation de la diosmine à partir de l'espéridine, ce procédé revendiquant toutefois la protection des groupes hydroxyle du produit
<EMI ID=1.1>
ration de la diosmine, qui consiste à traiter l'espéridine par l'iode dans un solvant basique ou dans un mélange de solvants basiques. Suivant le procédé susdit, on utilise de préférence, comme solvant basique, la pyridine ou un mélange de pyridine avec d'autres solvants. Dans chaque cas, la réaction est menée en présence de quantités importantes de pyridine et, en conséquence, le produit de réaction contient toujours une certaine quantité de pyridine qui est difficile à éliminer. En pratique, ce procédé donne des rendements optimaux en diosmine, mais ces rendements diminuent sensiblement quand la diosmine doit être extempte de pyridine.
On a maintenant trouvé qu'en faisant réagir l'espéridine avec de l'iode en présence d'un solvant organique et en ajoutant une base organique en une quantité suffisante pour capter l'acide iodhydrique du produit intermédiaire ioduré, la diosmine s'obtient avec des rendements optimaux et sans la base organique utilisée.
Le procédé suivant la présente invention est caractérisé en ce qu'on traite l'espéridine par l'iode dans un solvant organique inerte en présence d'un excès d'une base organique, à une température comprise entre la température ambiante et 120[deg.]C, et en ce qu'on isole la diosmine ainsi obtenue suivant les techniques traditionnelles.
Comme solvant organique inerte, on peut utiliser un solvant quelconque qui n'interagit pas avec les réactifs employés. Il convient d'utiliser , de préférence, un solvant polaire aprotique comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou du sulfoxyde de diméthyle. Comme base organique, on peut employer une amine quelconque, capable de capter l'acide iodhydrique du produit intermédiaire ioduré, non isolé. Du fait de sa fonction principale d'accepteur d'acide iodhydrique, le composé basique peut aussi être non miscible avec le solvant utilisé ou bien il peut aussi être à l'état solide, par exemple sous la forme d'une résine. La pyridine est un composé basique approprié, mais on peut aussi utiliser avantageusement une résine basique, par exemple la poly(4-vinylpyridine).
L'iode est de préférence utilisé à l'état dissous dans le même solvant que celui qui contient l'espéridine.
La température d'ioduration est la température ambiante, tandis que la fixation de l'acide iodhydrique à partir de la base se fait avantageusement à une température de 50 à 120[deg.]C. L'élimination de l'acide iodhydrique se fait aussi à la température ambiante, mais la réaction est plus lente.
La base est ajoutée en excès, de préférence en une quantité double par rapport à la quantité stoechiométrique, afin d'éliminer l'acide iodhydrique. Si on utilise une résine basique, l'excès peut encore être supérieur tant qu'il n'y a aucun risque de souillure du produit final. La réaction est observée de manière à surveiller que l'intermédiaire ioduré disparaisse totalement, la diosmine ainsi obtenue étant ensuite séparée suivant des méthodes connues. Normalement, la diosmine est précipitée par addition d'eau, puis filtrée, lavée et finalement purifiée par recristallisation dans un solvant approprié, par exemple du méthanol. Dans le cas où, comme base organique, on a utilisé une résine basique, l'excès de cette dernière est éliminé, en même temps que son iodhydrate, par filtration avant la précipitation avec l'eau.
La diosmine est ainsi obtenue avec des rendements optimaux et à l'état pur. En particulier, à la différence de ce qui se produit lorsqu'on utilise le procédé du brevet français n[deg.] 2402655, la diosmine ne contient pas de pyridine, même dans le cas où la pyridine a été utilisée comme base organique. Les exemples suivant illustrent l'invention sans cependant la limiter.
EXEMPLE 1.
A une solution de 0,1 mole d'espéridine dans 150 ml de diméthylformamide, on introduit une solution de 0,5 mole d'iode dans 150 ml de diméthylformamide. On agite jusqu'à ce que l'espéridine de départ ait disparu, puis on ajoute 0,2 mole de pyridine. On chauffe à 100[deg.]C en observant la réaction jusqu'à ce que l'on note la disparition de l'iodurate intermédiaire, puis on ramène à température ambiante.
On ajoute 150 ml d'eau, on filtre le précipité obtenu et on le cristallise dans du méthanol. On obtient ainsi, avec un rendement de 75%, une diosmine présentant les caractéristiques suivantes:
- point de fusion (en tube capillaire) : 272 -282[deg.]C
- concentration (méthode spectophotométrique) = 96%
- résidus de solvants : 50 ppm
- impuretés : pyridine : néant iode libre : 0,1%
intermédiaire ioduré : 3%.
EXEMPLE 2
A une solution de 0,1 mole d'espéridine dans 150 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute 25g d'une résine de poly(4vinylpyridine). Au mélange ainsi obtenu,on ajoute sous agitation une solution de 0,5 mole d'iode dans 150 ml de sulfoxyde de diméthyle. On chauffe à environ 70[deg.]C en continuant à agiter, puis on ramène à la température ambiante et on élimine par filtration la résine qui n'a pas réagi en même temps que celle qui est sous la forme d'iodhydrate. On ajoute 100 ml d'eau à la solution, puis on filtre la diosmine ainsi obtenue, on la lave et on la dessèche. Par cristallisation dans du méthanol, on obtient une diosmine identique à celle décrite dans l'Exemple 1. Rendement : 78%.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation de la diosmine par ioduration de l'espéridine et élimination de l'acide iodhydrique, caractérisé en ce qu'on traite l'espéridine par l'iode dans un solvant organique inerte, en éliminant l'acide iodhydrique avec une base organique.
"Process for the preparation of diosmin" Process for the preparation of diosmin ".
The present invention relates to a process for the preparation of diosmin.
The invention relates more particularly to a process for the preparation of diosmin from esperidin by the action of iodine.
German patent n [deg.] 2602314 describes a process for the preparation of diosmin from esperidin, this process claiming however the protection of the hydroxyl groups of the product
<EMI ID = 1.1>
Diosmin ration, which consists of treating esperidin with iodine in a basic solvent or in a mixture of basic solvents. According to the above process, pyridine or a mixture of pyridine with other solvents is preferably used as basic solvent. In each case, the reaction is carried out in the presence of large amounts of pyridine and, therefore, the reaction product always contains a certain amount of pyridine which is difficult to remove. In practice, this process gives optimal yields of diosmin, but these yields decrease appreciably when the diosmin must be free of pyridine.
It has now been found that by reacting esperidin with iodine in the presence of an organic solvent and by adding an organic base in an amount sufficient to capture the hydroiodic acid from the iodinated intermediate, diosmin is obtained. with optimal yields and without the organic base used.
The process according to the present invention is characterized in that the esperidin is treated with iodine in an inert organic solvent in the presence of an excess of an organic base, at a temperature between room temperature and 120 [deg .] C, and in that the diosmin thus obtained is isolated according to traditional techniques.
As the inert organic solvent, any solvent can be used which does not interact with the reagents used. Preferably, an aprotic polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide should be used. As organic base, any amine can be used, capable of capturing the hydroiodic acid from the iodinated intermediate product, not isolated. Due to its main function as an acceptor of hydroiodic acid, the basic compound may also be immiscible with the solvent used, or it may also be in the solid state, for example in the form of a resin. Pyridine is a suitable basic compound, but it is also advantageous to use a basic resin, for example poly (4-vinylpyridine).
The iodine is preferably used in the dissolved state in the same solvent as that which contains esperidin.
The iodination temperature is room temperature, while the fixation of hydroiodic acid from the base is advantageously carried out at a temperature of 50 to 120 [deg.] C. The elimination of hydroiodic acid is also done at room temperature, but the reaction is slower.
The base is added in excess, preferably in an amount twice the stoichiometric amount, in order to remove the hydroiodic acid. If a basic resin is used, the excess can still be greater as long as there is no risk of soiling the final product. The reaction is observed so as to monitor that the iodinated intermediate disappears completely, the diosmin thus obtained is then separated according to known methods. Normally, the diosmin is precipitated by adding water, then filtered, washed and finally purified by recrystallization from a suitable solvent, for example methanol. In the case where, as an organic base, a basic resin has been used, the excess of the latter is eliminated, together with its iodhydrate, by filtration before precipitation with water.
Diosmin is thus obtained with optimal yields and in the pure state. In particular, unlike what occurs when the method of French patent n [deg.] 2402655 is used, diosmin does not contain pyridine, even in the case where pyridine has been used as organic base. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
EXAMPLE 1.
To a solution of 0.1 mole of esperidin in 150 ml of dimethylformamide is introduced a solution of 0.5 mole of iodine in 150 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred until the starting esperidine has disappeared, then 0.2 mol of pyridine is added. The mixture is heated to 100 ° C. while observing the reaction until the disappearance of the intermediate iodurate is noted, then it is brought back to room temperature.
150 ml of water are added, the precipitate obtained is filtered and it is crystallized from methanol. A diosmin having the following characteristics is thus obtained, with a yield of 75%:
- melting point (in capillary tube): 272 -282 [deg.] C
- concentration (spectophotometric method) = 96%
- solvent residues: 50 ppm
- impurities: pyridine: none free iodine: 0.1%
iodinated intermediate: 3%.
EXAMPLE 2
To a solution of 0.1 mole of esperidin in 150 ml of dimethyl sulfoxide, 25 g of a poly (4vinylpyridine) resin are added. To the mixture thus obtained, a solution of 0.5 mol of iodine in 150 ml of dimethyl sulfoxide is added with stirring. The mixture is heated to approximately 70 ° C. while continuing to agitate, then it is brought to ambient temperature and the resin which has not reacted is filtered off together with that which is in the form of the hydroiodide. 100 ml of water are added to the solution, then the diosmin thus obtained is filtered, washed and dried. By crystallization from methanol, a diosmin identical to that described in Example 1 is obtained. Yield: 78%.
CLAIMS.
1. Process for the preparation of diosmin by iodination of esperidin and elimination of hydroiodic acid, characterized in that the esperidin is treated with iodine in an inert organic solvent, by eliminating hydroiodic acid with a organic base.