BE904242A - Procede ameliore pour preparer la cytarabine derivative. - Google Patents

Abstract

Procédé amélioré pour la préparation d'un dérivé de la cytarabine en faisant réagir la cytarabine, en présence d'une quantité catalytique de tetachlorue de silicium, avec de l'acide behenoique pour obenir un bon rendement et une bonne pureté. La N4 behenoyle-1-B-D-arcabinofuranosylcytosine ainsi préparée est connue en tant qu'antinéoplastique.

Description

  " Procédé amélioré pour préparer la cytarabine dérivative" Procédé amélioré pour préparer la cytarabine dérivative.

  
La présente invention concerne un procédé amélioré pour la préparation

  
 <EMI ID=1.1> 

  
sylcytosine est connue comme un agent tampon p anticancéreux contre la leucé mie.

  
La littérature récente suggère plusieurs voies pour la préparation de composés de la formule générale :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
où R est un groupe acyle aliphatique ayant 3 à 22 atomes de carbone ou un groupe tretracosanoyle (voir brevets anglais nos 1449708 et
1456343, les brevets français nos 2231388 et 2342070, le brevet allemand n[deg.] 2426304 les publications des brevets japonais nos 5673/1978 et 24953/1978, les publications de brevets japonais mis en lecture nos 18482/975, 7924/1977, 32573/1976, 48678/1976, 48679/1976 et
26884/1976 et les brevets suisses nos 582695 et 592110). Les méthodes de fabrication des dérivatifs de la cytarabine ci-dessus, mentionnées dans l'art ancien peuvent être résumées comme suit :

  
 <EMI ID=3.1> 

  
l'acide anhydride behenoïque dans un mélange de solvant de dioxane et d'eau à une température de 60 à 80[deg.]C pour obtenir les dérivatifs de la cytarabine mentionés.

  
Secundo, on fait réagir l'acide behenoïque en présence d'un agent de condensation tel que le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-diéthylcarbodiimide et le N,N'-diisopropylcarbodiimide.

  
Tertio, à partir de la cytidine, le composé de cytidine est condensé avec l'acide anhydride béhénoïque et puis le produit obtenu est cyclé et isomérisé en utilisant un agent de condensation.

  
Les réactions de l'art ancien peuvent être présentées par les formules suivantes :

  

 <EMI ID=4.1> 
 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
Toutefois les procédés susmentionnés sont des méthodes qui ne sont pas économiques. Dans la première méthode étant donné que l'acide anhydride aliphatique (c'est-à-dire l'acide anhydride behenoïque) qui est très cher est utilisé en tant qu'un agent acylant, le procédé de fabrication est très élevé.

  
En outre comme des équivalents 2.5 ou plus de l'acide anhydride

  
 <EMI ID=6.1> 

  
sine sont utilisés dans l'acylation, des excès d'acide behenoïque sont formés comme un produit secondaire dans la réaction du mélange et ainsi les étapes de séparation et de purification peuvent être dificilement suivies. 

  
Dans la deuxième méthode, il y a plusieurs agents de condensation des composés de la carbodiimide tels que la N,N-dicyclohexylcarbodiimide. Néanmoins les agents de condensation sont très chers et en plus le rendement du produit final est faible.

  
Dans la troisème méthode, on utilise plusieurs étapes, cette méthode est trop lourde pour être utilisée comme une méthode industrielle. En plus, il apparaît un rendement trop faible de la cyclisation et de l'isomérisation.

  
On a trouvé maintenant que l'acylation effectuée avec l'acide behenoïque est très efficace quand elle est réalisée en présence de quanti-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Les inventeurs ont trouvé d'une façon inattendue et surprenante une méthode simple et économique pour préparer le composé faisant l'objet du titre de cette invention presque tant au point de vue quantitatif qu'au point de vue pureté de celui-ci. En conséquence, la présente invention fournit une amélioration par rapport au procé-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
de la formulle (I) en faisant réagir la 1 -&#65533; -D-arabinofuranosylcystosine en présence de quantités de tétrachlorure de silicium avec de l'acide behenoïque libre sans utiliser aucun autre agent de condensation.

  
La réaction acide d'acylation libre de la présente invention peut être donnée par la formule suivante : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
L'acide behenoïque est maintenu en suspension dans de la pyridine et à la suspension on ajoute doucement du tétrachlorure de silicium dans un solvant non polaire pour obtenir une solution homogène. A cette solution est ajoutée un composé de la 1-p-D-arabinofurano-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
pendant 2 à 3 heures.

  
A la solution on ajoute de l'eau froide pour cristalliser la N4-beheboyl-1-&#65533;' -D-arabinofuranosylcytosine formée. Les cristaux sont purifiés dans de l'acétone, etc... pour obtenir le composé du titre de l'invention presque quantitativement avec un rendement de 96% ou p lus.

  
Les caractéristiques distinctives de la présente invention sont les suivantes :

  
a. Quand on fait réagir l'acide behenoïque libre avec le composé

  
 <EMI ID=11.1> 

  
du produit final qui est hautement élevé et le procédé est toutefois très économique. 

  
b. Une simple étape est utilisée et aucun produit secondaire est

  
obtenu.

  
c. Les purifications qui étaient nécessaires dans l'art ancien n'ont

  
plus de raison d'être car aucun produit secondaire est obtenu. d. Le produit final peut simplement être purifié par recristallisation

  
du produit de la réaction dans de l'acétone et si nécessaire ultérieurement dans le dimethylfulfoxyde.

  
L'exemple qui suit est donné pour illustrer en détail la présente invention.

  
Exemple :

  
 <EMI ID=12.1> 

  
20,4 g d'acide behenoïque est maintenu en suspension en 20 ml de pyridine à la température ambiante et est agité. A la suspension est ajoutée pendant 10 minutes en agitant, une solution de 2,25 gr de tétrachlorure de silicium en 10 ml de benzène. Le mélange est agité à la même température pendant 30 minutes et à ce mélange est ajouté doucement 7,3 g. de cytarabine (1-&#65533;-D-arabinofuranosylcytosine). Le mélange est agité à la température ambiante et versé dans 1000 ml. d'eau froide. Les cristaux formés étaient receuillis et séchés à pression réduite. Les résidus séchés étaient ajoutés à 2300 ml d'acétone, chauffés à la température de 30 à 40[deg.]C, et agités pendant 30 minutes. Les cristaux formés étaient filtrés pour être recueillis.

   Les cristaux obtenus étaient recristallisés en dimethylsulfoxyde pour obtenir 16,3 g du composé du titre de l'invention dans un état pur.

  
Point de fusion : 145 - 150[deg.]C. 

  
Données analytiques

  
Calculées (%) : C 65,8 H 9,8 N 7,4 Trouvées (%) : C 65,8 H 9,9 N 7,3

Claims (1)

1. Revendications

   1. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule (I) <EMI ID=13.1>

   caractérisé en ce que la cytarabine de formule (II) <EMI ID=14.1>

   réagit en présence d'une quantité catalytique de tétrachlorure de silicium avec de l'acide behenoïque ayant la formule (III) <EMI ID=15.1>

   Société dite : Choongwae Pharma Corporation