BE900084A - Procede pour l'elaboration d'une preparation retard d'indomethacine ou de niomethacine. - Google Patents

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BE900084A
BE900084A BE0/213274A BE213274A BE900084A BE 900084 A BE900084 A BE 900084A BE 0/213274 A BE0/213274 A BE 0/213274A BE 213274 A BE213274 A BE 213274A BE 900084 A BE900084 A BE 900084A
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indomethacin
niomethacin
cellulose
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BE0/213274A
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J Hopfgartner
W Hurka
O Grablowitz
W Kropp
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Arcana Chem Pharm
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Abstract

Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, convenant notamment pour le traitement de maladies inflammatoires, qui consiste à mélanger intimement au principe actif des substances physiologiquement inoffensives qui, à un pH compris entre 1 et 9 et à la température de 37 degres C, possèdent l'une une solubilité d'au moins 1 g/10 ml, l'autre une solubilité d'au moins 1 g/100 ml en milieu aqueux et la troisième une solubilité d'au moins 1 g/1000 ml dans un solvant organique.

Description


  Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine

  
ou de niométhacine La présente invention concerne un procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine.

  
L'indométhacine est le nom trivial de l'acide 1-(4chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, tandis que la niométhacine est le nom trivial de l'acide 1 -nicotinoyl2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.

  
Tant l'indométhacine que la niométhacine sont des principes actifs pharmaceutiques connus, qui sont utilisés contre les maladies inflammatoires. Elles sont utilisées en tant que principes actifs dans différentes préparations pharmaceutiques. Elles sont actives pour la prévention et l'inhibition de la formation du tissu de granulation et sont précieuses lors du traitement de maladies arthritiques, rhumatismales et analogues, qui sont sensibles au traitement par des produits anti-inflammatoires.

  
L'utilisation de l'indométhacine et de la niométhacine dans les formulations pharmaceutiques courantes, par exemple des comprimés ou des capsules, exige plusieurs prises par jour. La population de patients entrant en ligne de compte pour ce qui est du traitement par des principes actifs antiinflammatoires est constituée pour sa plus grande part d'hommes âgés, qui, souvent, absorbent aussi et encore différents autres médicaments. C'est pourquoi il est avantageux de maintenir faible le nombre des prises, ou, mieux,

  
de le limiter à une administration par jour. Par ailleurs,  il est nécessaire, pour le traitement, de maintenir dans

  
le sérum sanguin un certain niveau de principe actif.

  
Il faut par ailleurs observer que ce groupe de médicaments anti-rhumatismaux provoquent des effets secondaires dans l'estomac et qui, dans le cas de l'indométhacine, conduisent chez. un pourcentage allant jusqu'à 20 %, à l'arrêt du traitement.

  
La présente invention propose maintenant un procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, qui évite au mieux les inconvénients et problèmes décrits ci-dessus.

  
Le procédé pour la préparation d'une composition retard d'indométhacine ou de niométhacine est, selon l'invention, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le principe actif

  
sous forme pulvérulente, une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui présentent en milieu aqueux,

  
pour un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, une solubilité d'au moins 1 g/10 ml, par exemple le lactose, le saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol et le

  
xylitol (composant A), et une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui, en milieu aqueux, à un pH

  
de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présentent une solubilité d'au moins 1 g/100 ml, comme la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose et l'éthylhydroxyéthylcellulose (composant B) et qu'on ajoute

  
à ce mélange une solution d'une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui, en milieu aqueux, a) pour un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présentent une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'éthylcellulose, la cire de Carnauba, la cire dure E-Pharma de Hoechst, ou b) pour un pH de 1 et à une température de 37[deg.]C, présentent une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate de cellulose, l'acétylsuccinate de cellulose et la carboxyméthylcellulose (composant C)

  
dans un solvant organique auquel a été éventuellement ajoutée de l'eau, jusqu'à formation d'une pâte pouvant être

  
pétrie, qu'on expose la masse empâtée à une pression d'au

  
moins 2 bar, qu'on granule la masse, éventuellement déjà

  
pendant le traitement sous pression, qu'on sèche ce granulé

  
et enfin, éventuellement sous addition d'adjuvants habituels, qu'on lui donne une forme d'administration courante (comprimés, dragées, capsules ou assimilé).

  
Le rapport de mélange des composants A, B et C détermine la vitesse de libération. Il est ainsi possible, grâce au choix du rapport entre les trois composants, de définir toute vitesse de libération voulue.

  
Dans la pratique, on a, dans le cas du principe actif indométhacine, l'intervalle suivant :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
Dans ce cas, le rapport B : A peut varier entre 2 : 1 et 1 : 2.

  
Quand B : A = 2 : 1, on a une vitesse de libération plutôt faible, et quand B : A = 1 : 2, une vitesse de

  
libération plutôt élevée. On utilise avantageusement le rapport suivant pour une libération sur 24 heures :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
adjuvants peut varier entre de larges limites. Habituellement, ce rapport est choisi entre 1 : 50 et 3 : 2 (rapport pondéral). De préférence, la limite inférieure de ce rapport de mélange est de 1 : 11,5.

  
) Dans la pratique, dans le cas du principe actif niométhacine, on a l'intervalle suivant :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Ici, le rapport B : A peut varier entre 2 : 1 et 1 2.

  
Quand B : A = 2 : 1, on a une vitesse de libération plutôt faible et, quand B : A = 1 : 2, une vitesse de libération plutôt élevée. On utilise avantageusement le rapport suivant <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
Le rapport entre la niométhacine et la somme des adjuvants peut varier entre de larges limites. Habituellement, ce rapport est choisi entre 1 : 50 et 4 : 2 (rapport pondéral).

  
Certes, il est déjà décrit dans le brevet US-4 173 626 une préparation qui offre le principe actif indométhacine sous une forme retard. Il se présente toutefois, ici aussi, l'effet secondaire indésirable sur l'estomac, déjà décrit.

  
32 % des cas qui avaient.été traités par la préparation selon le brevet US ont été touchés par ce phénomène.

  
Les principes qui sont à la base de la préparation retard décrite dans le brevet US et dans la présente invention sont fondamentalement différents. Il y a dans le brevet US deux formes de pastilles. Une partie des pastilles ne possède pas d'enrobage et cède le principe actif indométhacine dès que les pastilles arrivent dans l'estomac. L'autre partie des pastilles est pourvue d'une coque qui se dissout lentement et, de cette manière, cède le principe actif avec retard.

  
Par contre, dans la présente invention, il s'agit d'une préparation pharmaceutique orale contenant le principe pharmaceutiquement actif indométhacine ou niométhacine, où le principe actif est libéré avec retard, ce qui donne un taux

  
de principe actif uniforme dans le sérum sanguin du patient sur 24 heures. Simultanément, on évite les effets secondaires dans l'estomac. Ils sont évités par le fait que la préparation, du fait de sa constitution, traverse l'estomac en restant pratiquement intacte et ne cède le principe actif, pour sa plus grande part, que dans le tube intestinal, où

  
il ne présente plus aucun effet secondaire. A cette occasion, l'effet anti-inflammatoire se maintient toutefois intact. La libération du principe actif dans l'estomac est maintenue suffisamment faible pour que, malgré l'apparition d'un certain taux sanguin, la concentration critique pour ce qui est des effets secondaires dans l'estomac ne soit pas dépassée.

  
On peut faire passer sous pression à travers une filière la pâte empâtée par le procédé selon l'invention, mais on peut aussi faire passer cette pâte sur un broyeur à cylindres, et aussi sur un broyeur à cylindres perforés de façon que la pâte passe à force à travers les trous. On peut enfin façonner la pâte pour lui donner la forme d'une brique et

  
la mettre sous pression dans une presse. Ce qui est décisif, et particulièrement important pour le procédé selon l'invention, c'est que la masse empâtée soit exposée à une pression.

  
Selon le brevet US-4 369 172, on utilise certes des substances de départ identiques ou du moins analogues.

  
Même le but recherché selon le brevet US y est décrit

  
d'une manière analogue à la présente invention. Toutefois, l'effet retard que l'on peut atteindre avec le brevet US

  
ne peut être comparé à l'effet retard du procédé selon l'invention, comme il ressort de la comparaison de l'Exemple

  
1 selon l'invention, ci-après, et de l'Exemple 1 du brevet US.

  
Exemple 1 du brevet US 4 369 172 avec l'indométhacine Suc gastrique artificiel : pH 7,2.

  
Décomposition complète au bout de 3 heures 40 min.

  
Il ressort de ces essais comparatifs que l'effet

  
retard selon le brevet US ne peut, même d'une manière approximative, être comparé à l'effet retard que l'on peut obtenir à l'aide du procédé selon l'invention. La préparation selon le brevet US correspond plutôt à une préparation gal&#65533;énique normale, traditionnelle, présentant une décomposition un peu plus lente.

  
Le procédé connu d'après le brevet US se distingue fondamentalement du procédé selon l'invention. Dans le brevet US, les substances de départ sont normalement comprimées pour donner des comprimés.

  
C'est dans l'utilisation d'une hydroxypropylméthylcellulose présentant une qualité particulière qu'il faut voir l'invention proprement dite selon le brevet US. Selon l'invention, il n'est pas nécessaire d'utiliser un tel produit.

  
La différence fondamentale entre le procédé selon l'invention et le procédé connu d'après le brevet US réside dans le fait que,. selon l'invention, les substances à utiliser sont traitées avec un solvant organique, auquel ce

  
n'est qu'éventuellement que l'on ajoute de l'eau, pour obtenir une pâte malaxable, la masse empâtée étant exposée

  
à une pression d'au moins 2 bars. Dans le brevet US, il n'est fait aucune mention de ces étapes de procédé, décisives pour le procédé selon l'invention.

  
Les exemples ci-après permettent d'expliquer plus en détail la présente invention.

Exemple 1

  
On mélange pendant 1 heure, dans un mélangeur à vis,

  
75 g d'indométhacine, 75 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 87,5 g de lactose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 12,5 g d'éthylcellulose (composant C) dans 180 g d'éthanol à 96 %. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine,

  
dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ

  
2 bars) jusqu'à obtention d'un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On place le granulé dans des capsules en gélatine dure.

  
Une capsule contient 75 mg de principe actif.

  
Le rapport C : B + A est ici de 1 13.

  
Le rapport B : A est ici de 1 1,17.

  
A partir du granulé obtenu, on détermine le taux de libération.

  

 <EMI ID=7.1> 


  
Détermination du taux de libération :

  
On utilise le modèle de dissolution selon USP XX
(méthode de la corbeille tournante, USP- XX, page 959).

  
1. Préparation des milieux de libération :
a) suc gastrique artificiel : pH 1,2 (cf. USP XX, page 1.105, mais on renonce à l'adjonction de pepsine). b) suc intestinal artificiel : pH 5,5 et 6,8.

  
Dans un ballon jaugé de capacité 100 ml, on dissout dans de l'eau 3,48 g de dihydrogénophosphate de potassium. On introduit 25 ml de la solution homogène ainsi obtenue dans un bécher et on l'additionne de 190 ml de lessive de soude 0,2 N. On dilue avec environ 700 ml d'eau, on homogénéise et on ajuste le pH au pH voulu par de l'acide chlorhydrique 1 N, à l'aide d'un pH-mètre. Ce mélange est transféré quantitativement dans un ballon jaugé de capacité
1000 ml, que l'on complète avec de l'eau jusqu'au repère. Cette solution ne doit pas pouvoir modifier le pH ainsi ajusté.

  
2. Exécution de la mesure :

  
On détermine le taux de libération au bout de la 1ère, de la 2ème, de la 4ème, de la 6ème, de la 8ème, de la 12ème et de la 24ème heure.

  
On introduit dans une corbeille tournante environ 250 mg, exactement pesés, du granulé. La vitesse de rotation est de 100 + 1 tours/minute. Le volume de libération est de 900

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Les fluides de libération sont :

  
1ère heure : suc gastrique artificiel pH 1,2

  
2ème heure : suc intestinal artificiel pH 5,5

  
du début de la 3ème à la fin de la 24ème heure : suc intestinal artificiel pH 6,8.

  
Au bout des temps indiqués ci-dessus pour la détermination du taux de libération (au bout de la 1ère, de la 2ème, de la 4ème, de la 6ème, de la 8ème et de la 12ème. heure) , on remplace la totalité du milieu de libération.

  
La solution utilisée pour la détermination est extraite cinq fois, chaque fois par 20 ml de chloroforme. On complète à 100,00 ml les phases organiques combinées. Après séchage sur du sulfate de sodium, on effectue une mesure sur la solution échantillon, par rapport à du chloroforme en tant que valeur à blanc, à environ 320 nm, par spectroscopie dans des cuves en quartz.'

  
Les variations des taux de libération en fonction de la variation de la composition des trois composants ressort de l'Exemple 2 ci-après.

  
Dans cet exemple, on procède d'une manière analogue

  
à l'Exemple 1. On choisit toutefois la composition suivante :

Exemple 2

  
75 g d'indométhacine, 6,25 g d'éthylcellulose (composant C), 75 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B),
87,5 g de lactose (composant A), 120 g d'éthanol.

  
On a déterminé les taux de libération suivants :

  

 <EMI ID=9.1> 

Exemple 3

  
Comme l'Exemple 1. Toutefois, on prépare le granulé

  
en comprimant le produit à travers un broyeur à cylindres perforés (environ 11 bars).

Exemple 4

  
Comme l'Exemple 1. On place toutefois la masse pâteuse, sous la forme d'une brique, dans une presse sous pression
(environ 8 bar). La matière comprimée est granulée sur une machine à granuler.

Exemple 5

  
On mélange sur une heure, dans un mélangeur à vis, 40 g d'indométhacine, 95 g de méthylcellulose (composant B) et

  
90 g de sucre cristallisé (composant A). Séparément, on prépare une solution de 25 g d'acétylphtalate de cellulose
(composant C) dans 250 g d'isopropanol. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée dans une presse (environ 3 ban). jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,1 et 1,25 mm. On sépare la fraction à fine granulométrie et la fraction à granulométrie trop grossière. On place le granulé dans des capsules en gélatine dure.

Une capsule contient 40 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une faible vitesse de libération.

  

 <EMI ID=10.1> 

Exemple 6

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
20 g d'indométhacine, 109 g d'hydroxyéthylcellulose (composant B) et 109 g de sorbitol (composant A). Séparément, on prépare une solution de 12 g d'acétylsuccinate de cellulose
(composant C) dans 200 g d'un mélange d'éthanol à 96 % et d'acétone (2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction à granulométrie trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
1 capsule contient 20 mg de principe actif.

  
Cette composition donne un temps de libération moyen de 6 à 8 heures.

  

 <EMI ID=11.1> 

Exemple 7

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
100 g d'indométhacine, 61 g d'hydroxyéthylméthylcellulose
(composant B) et 82 g de fructose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 6,8 g de carboxyméthylcellulose
(composant C) dans 180 g d'un mélange d'isopropanol et d'acétone (2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. On travaille la pâte sur une presse (environ 3 bars) jusqu'à obtenir un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait.la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,.25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
1 capsule contient 100 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une libération rapide sur une période de 4 heures.

  

 <EMI ID=12.1> 

Exemple 8

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
150 g d'indométhacine, 47 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 47 g de mannitol (composant A). On prépare séparément une solution de 6,25 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 180 g d'un mélange d'éthanol à
96 % et de méthyléthylcétone (5 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 2 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière.

   On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
1 capsule contient 150 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une libération moyenne sur 8 à
12 heures.

  

 <EMI ID=13.1> 

Exemple 9

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à.vis

  
 <EMI ID=14.1>  180 g d'éthanol à 96 % dénaturé par de la méthyléthylcétone. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 2 bas) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de

  
1 mm de diamètre. Puis on broie le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
1 capsule contient 75 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une libération rapide du principe actif au bout de 4-6 heures.

  

 <EMI ID=15.1> 

Exemple 10

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
75 g de niométhacine, 50 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 50 g de lactose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 75 g d'éthylcellulose (composant C) dans 225 g d'alcool à 96 %. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 ban) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
Une capsule contient 75 mg de principe actif..

  

 <EMI ID=16.1> 


  
On détermine le taux de libération à partir du granulé obtenu ou des comprimés préparés à partir du granulé :

  

 <EMI ID=17.1> 
 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
La détermination du taux de libération, la préparation des milieux de libération et l'exécution de la détermination se font comme dans l'Exemple 1.

  
La variation du taux de libération en fonction de la variation de la composition des trois composants ressort

  
de l'Exemple 11 ci-après :

Exemple 11 

  
75 g de niométhacine, 50 g d'éthylcellulose (composant C), 50 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B), 50 g de lactose (composant A), 150 g d'éthanol.

  
On procède d'une manière analogue à l'Exemple 10. Cette composition donne une plus grande vitesse de libération.

  

 <EMI ID=19.1> 

Exemple 12

  
Comme l'Exemple 10. Toutefois, le granulé est préparé en pressant le produit dans un broyeur à cylindres perforés
(environ 12 bais).

Exemple 13

  
Comme l'Exemple 10. Toutefois, on place la masse pâteuse sous la forme d'une brique dans une presse sous pression
(environ 8 bar). La matière comprimée est granulée sur une machine à granuler. 

Exemple 14

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis

  
40 g de niométhacine, 60 g de méthylcellulose (composant B) et 50 g de sucre cristallisé (composant A). Séparément, on prépare une solution de 150 g d'acétylphtalate de cellulose
(composant C) dans 810 g d'isopropanol. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable.

  
La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bars) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,1 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
1 capsule contient 40 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une faible vitesse de libération

  

 <EMI ID=20.1> 


  
) Exemple 15

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
20 g de niométhacine, 70 g d'hydroxyéthylcellulose (composant B) et 62 g de sorbitol (composant A). Séparément, on prépare une solution de 75 g d'acétylsuccinate de cellulose (compo- <EMI ID=21.1> 

  
(2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bars) jusqu'à donner un

  
 <EMI ID=22.1> 

  
séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le 5 granulé dans des capsules en gélatine dure.

  
1 capsule contient 20 mg de. principe actif.

  
Cette composition donne une libération moyenne, sur 6-8 heures.

  

 <EMI ID=23.1> 

Exemple 16

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
100 g de niométhacine, 40 g d'hydroxyéthylméthylcellulose
(composant B) et 47 g de fructose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 45 g de carboxyméthylcellulose
(composant C) dans 225 g d'un mélange d'isopropanol et d'acétone (2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.

  
1 capsule contient 100 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une libération rapide sur 4 heures.

  

 <EMI ID=24.1> 

Exemple 17

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
150 g de niométhacine, 31 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 27 g de mannitol (composant A). Séparément, on prépare une solution de 37,5 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 225 g d'un mélange d'éthanol à
96 % et de méthyléthylcétone (5 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 2 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière.

   On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. Une capsule contient 150 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une libération moyenne sur 8-12 heures.

  

 <EMI ID=25.1> 

Exemple 18

  
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
75 g de niométhacine, 47 g de méthylcellulose (composant B) et 55 g de lactose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 52,5 g d'éthylcellulose (composant C) dans
225 g d'éthanol à 96 % dénaturé par de la méthyléthylcétone. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 3 bars) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de . 1mm de diamètre. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules en gélatine dure.

  
1 capsule contient 75 mg de principe actif.

  
Cette composition donne une libération rapide du principe actif au bout de 4-6 heures.

  

 <EMI ID=26.1> 


  
Les granulés de tous les exemples peuvent aussi être comprimés pour donner des comprimés par utilisation d'adjuvants connus pour préparation de comprimés. 

  
Revendications

  
1. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le principe actif sous forme pulvérulente, une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, à un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présente une solubilité d'au moins 1 g/10 ml, comme le lactose, le saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol et le xylitol (composant A), et une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
présente une solubilité d'au moins 1 g/100 ml, comme la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose et l'éthylhydroxyéthylcellulose (composant B) et qu'on ajoute à ce mélange une solution d'une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, a) à un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présente une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'éthylcellulose, la cire de Carnauba et la cire dure E-Pharma de Hoechst, ou b) à un pH de 1 et à une température de 37[deg.]C, présente une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate de cellulose, l'acétylsuccinate de cellulose et la carboxyméthylcellulose (composant C) dans un solvant organique auquel on a éventuellement ajouté de l'eau,

   jusqu'à formation d'une pâte malaxable, qu'on expose la masse empâtée à une pression d'au moins 2 bar, qu'on granule la masse éventuellement déjà pendant le traitement sous pression, qu'on sèche ce granulé et, enfin, éventuellement sous addition d'adjuvants habituels, qu'on lui donne une forme posologique habituelle (comprimés, dragées, capsules ou assimilé).

Claims (6)

1 ou 2, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A
et B égal à 1 : 0,5 à 1 : 5, de préférence 1 : 0,7 à 1 : 2,5, le rapport entre le composant B et le composant A étant compris entre 2 : 1 et 1 2.
1 ou 2, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A
et B égal à 1 10 à 1 30, le rapport entre le composant-B et le composant A étant compris entre 2 : 1 et 1 : 2.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que la masse empâtée est comprimée à travers une filière.
3. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine selon l'une quelconque des revendications
4. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine selon l'une quelconque des. revendications 1
à 3, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A et B égal
à 1 : 12 à 1 : 13, le rapport entre le composant B et le composant A étant compris entre 1 : 1 et 1 1,2.
5. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard de niométhacine selon l'une quelconque des revendications
6. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard de niométhacine selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5, caractérisé en ce qu'on choisit un rapport de mélange entre le composant C et la somme des composants A <EMI ID=28.1>
BE0/213274A 1983-07-05 1984-07-04 Procede pour l'elaboration d'une preparation retard d'indomethacine ou de niomethacine. BE900084A (fr)

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