Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine
ou de niométhacine La présente invention concerne un procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine.
L'indométhacine est le nom trivial de l'acide 1-(4chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, tandis que la niométhacine est le nom trivial de l'acide 1 -nicotinoyl2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Tant l'indométhacine que la niométhacine sont des principes actifs pharmaceutiques connus, qui sont utilisés contre les maladies inflammatoires. Elles sont utilisées en tant que principes actifs dans différentes préparations pharmaceutiques. Elles sont actives pour la prévention et l'inhibition de la formation du tissu de granulation et sont précieuses lors du traitement de maladies arthritiques, rhumatismales et analogues, qui sont sensibles au traitement par des produits anti-inflammatoires.
L'utilisation de l'indométhacine et de la niométhacine dans les formulations pharmaceutiques courantes, par exemple des comprimés ou des capsules, exige plusieurs prises par jour. La population de patients entrant en ligne de compte pour ce qui est du traitement par des principes actifs antiinflammatoires est constituée pour sa plus grande part d'hommes âgés, qui, souvent, absorbent aussi et encore différents autres médicaments. C'est pourquoi il est avantageux de maintenir faible le nombre des prises, ou, mieux,
de le limiter à une administration par jour. Par ailleurs, il est nécessaire, pour le traitement, de maintenir dans
le sérum sanguin un certain niveau de principe actif.
Il faut par ailleurs observer que ce groupe de médicaments anti-rhumatismaux provoquent des effets secondaires dans l'estomac et qui, dans le cas de l'indométhacine, conduisent chez. un pourcentage allant jusqu'à 20 %, à l'arrêt du traitement.
La présente invention propose maintenant un procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, qui évite au mieux les inconvénients et problèmes décrits ci-dessus.
Le procédé pour la préparation d'une composition retard d'indométhacine ou de niométhacine est, selon l'invention, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le principe actif
sous forme pulvérulente, une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui présentent en milieu aqueux,
pour un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, une solubilité d'au moins 1 g/10 ml, par exemple le lactose, le saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol et le
xylitol (composant A), et une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui, en milieu aqueux, à un pH
de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présentent une solubilité d'au moins 1 g/100 ml, comme la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose et l'éthylhydroxyéthylcellulose (composant B) et qu'on ajoute
à ce mélange une solution d'une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives, qui, en milieu aqueux, a) pour un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présentent une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'éthylcellulose, la cire de Carnauba, la cire dure E-Pharma de Hoechst, ou b) pour un pH de 1 et à une température de 37[deg.]C, présentent une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate de cellulose, l'acétylsuccinate de cellulose et la carboxyméthylcellulose (composant C)
dans un solvant organique auquel a été éventuellement ajoutée de l'eau, jusqu'à formation d'une pâte pouvant être
pétrie, qu'on expose la masse empâtée à une pression d'au
moins 2 bar, qu'on granule la masse, éventuellement déjà
pendant le traitement sous pression, qu'on sèche ce granulé
et enfin, éventuellement sous addition d'adjuvants habituels, qu'on lui donne une forme d'administration courante (comprimés, dragées, capsules ou assimilé).
Le rapport de mélange des composants A, B et C détermine la vitesse de libération. Il est ainsi possible, grâce au choix du rapport entre les trois composants, de définir toute vitesse de libération voulue.
Dans la pratique, on a, dans le cas du principe actif indométhacine, l'intervalle suivant :
<EMI ID=1.1>
Dans ce cas, le rapport B : A peut varier entre 2 : 1 et 1 : 2.
Quand B : A = 2 : 1, on a une vitesse de libération plutôt faible, et quand B : A = 1 : 2, une vitesse de
libération plutôt élevée. On utilise avantageusement le rapport suivant pour une libération sur 24 heures :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
adjuvants peut varier entre de larges limites. Habituellement, ce rapport est choisi entre 1 : 50 et 3 : 2 (rapport pondéral). De préférence, la limite inférieure de ce rapport de mélange est de 1 : 11,5.
) Dans la pratique, dans le cas du principe actif niométhacine, on a l'intervalle suivant :
<EMI ID=4.1>
Ici, le rapport B : A peut varier entre 2 : 1 et 1 2.
Quand B : A = 2 : 1, on a une vitesse de libération plutôt faible et, quand B : A = 1 : 2, une vitesse de libération plutôt élevée. On utilise avantageusement le rapport suivant <EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Le rapport entre la niométhacine et la somme des adjuvants peut varier entre de larges limites. Habituellement, ce rapport est choisi entre 1 : 50 et 4 : 2 (rapport pondéral).
Certes, il est déjà décrit dans le brevet US-4 173 626 une préparation qui offre le principe actif indométhacine sous une forme retard. Il se présente toutefois, ici aussi, l'effet secondaire indésirable sur l'estomac, déjà décrit.
32 % des cas qui avaient.été traités par la préparation selon le brevet US ont été touchés par ce phénomène.
Les principes qui sont à la base de la préparation retard décrite dans le brevet US et dans la présente invention sont fondamentalement différents. Il y a dans le brevet US deux formes de pastilles. Une partie des pastilles ne possède pas d'enrobage et cède le principe actif indométhacine dès que les pastilles arrivent dans l'estomac. L'autre partie des pastilles est pourvue d'une coque qui se dissout lentement et, de cette manière, cède le principe actif avec retard.
Par contre, dans la présente invention, il s'agit d'une préparation pharmaceutique orale contenant le principe pharmaceutiquement actif indométhacine ou niométhacine, où le principe actif est libéré avec retard, ce qui donne un taux
de principe actif uniforme dans le sérum sanguin du patient sur 24 heures. Simultanément, on évite les effets secondaires dans l'estomac. Ils sont évités par le fait que la préparation, du fait de sa constitution, traverse l'estomac en restant pratiquement intacte et ne cède le principe actif, pour sa plus grande part, que dans le tube intestinal, où
il ne présente plus aucun effet secondaire. A cette occasion, l'effet anti-inflammatoire se maintient toutefois intact. La libération du principe actif dans l'estomac est maintenue suffisamment faible pour que, malgré l'apparition d'un certain taux sanguin, la concentration critique pour ce qui est des effets secondaires dans l'estomac ne soit pas dépassée.
On peut faire passer sous pression à travers une filière la pâte empâtée par le procédé selon l'invention, mais on peut aussi faire passer cette pâte sur un broyeur à cylindres, et aussi sur un broyeur à cylindres perforés de façon que la pâte passe à force à travers les trous. On peut enfin façonner la pâte pour lui donner la forme d'une brique et
la mettre sous pression dans une presse. Ce qui est décisif, et particulièrement important pour le procédé selon l'invention, c'est que la masse empâtée soit exposée à une pression.
Selon le brevet US-4 369 172, on utilise certes des substances de départ identiques ou du moins analogues.
Même le but recherché selon le brevet US y est décrit
d'une manière analogue à la présente invention. Toutefois, l'effet retard que l'on peut atteindre avec le brevet US
ne peut être comparé à l'effet retard du procédé selon l'invention, comme il ressort de la comparaison de l'Exemple
1 selon l'invention, ci-après, et de l'Exemple 1 du brevet US.
Exemple 1 du brevet US 4 369 172 avec l'indométhacine Suc gastrique artificiel : pH 7,2.
Décomposition complète au bout de 3 heures 40 min.
Il ressort de ces essais comparatifs que l'effet
retard selon le brevet US ne peut, même d'une manière approximative, être comparé à l'effet retard que l'on peut obtenir à l'aide du procédé selon l'invention. La préparation selon le brevet US correspond plutôt à une préparation gal�énique normale, traditionnelle, présentant une décomposition un peu plus lente.
Le procédé connu d'après le brevet US se distingue fondamentalement du procédé selon l'invention. Dans le brevet US, les substances de départ sont normalement comprimées pour donner des comprimés.
C'est dans l'utilisation d'une hydroxypropylméthylcellulose présentant une qualité particulière qu'il faut voir l'invention proprement dite selon le brevet US. Selon l'invention, il n'est pas nécessaire d'utiliser un tel produit.
La différence fondamentale entre le procédé selon l'invention et le procédé connu d'après le brevet US réside dans le fait que,. selon l'invention, les substances à utiliser sont traitées avec un solvant organique, auquel ce
n'est qu'éventuellement que l'on ajoute de l'eau, pour obtenir une pâte malaxable, la masse empâtée étant exposée
à une pression d'au moins 2 bars. Dans le brevet US, il n'est fait aucune mention de ces étapes de procédé, décisives pour le procédé selon l'invention.
Les exemples ci-après permettent d'expliquer plus en détail la présente invention.
Exemple 1
On mélange pendant 1 heure, dans un mélangeur à vis,
75 g d'indométhacine, 75 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 87,5 g de lactose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 12,5 g d'éthylcellulose (composant C) dans 180 g d'éthanol à 96 %. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine,
dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ
2 bars) jusqu'à obtention d'un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On place le granulé dans des capsules en gélatine dure.
Une capsule contient 75 mg de principe actif.
Le rapport C : B + A est ici de 1 13.
Le rapport B : A est ici de 1 1,17.
A partir du granulé obtenu, on détermine le taux de libération.
<EMI ID=7.1>
Détermination du taux de libération :
On utilise le modèle de dissolution selon USP XX
(méthode de la corbeille tournante, USP- XX, page 959).
1. Préparation des milieux de libération :
a) suc gastrique artificiel : pH 1,2 (cf. USP XX, page 1.105, mais on renonce à l'adjonction de pepsine). b) suc intestinal artificiel : pH 5,5 et 6,8.
Dans un ballon jaugé de capacité 100 ml, on dissout dans de l'eau 3,48 g de dihydrogénophosphate de potassium. On introduit 25 ml de la solution homogène ainsi obtenue dans un bécher et on l'additionne de 190 ml de lessive de soude 0,2 N. On dilue avec environ 700 ml d'eau, on homogénéise et on ajuste le pH au pH voulu par de l'acide chlorhydrique 1 N, à l'aide d'un pH-mètre. Ce mélange est transféré quantitativement dans un ballon jaugé de capacité
1000 ml, que l'on complète avec de l'eau jusqu'au repère. Cette solution ne doit pas pouvoir modifier le pH ainsi ajusté.
2. Exécution de la mesure :
On détermine le taux de libération au bout de la 1ère, de la 2ème, de la 4ème, de la 6ème, de la 8ème, de la 12ème et de la 24ème heure.
On introduit dans une corbeille tournante environ 250 mg, exactement pesés, du granulé. La vitesse de rotation est de 100 + 1 tours/minute. Le volume de libération est de 900
<EMI ID=8.1>
Les fluides de libération sont :
1ère heure : suc gastrique artificiel pH 1,2
2ème heure : suc intestinal artificiel pH 5,5
du début de la 3ème à la fin de la 24ème heure : suc intestinal artificiel pH 6,8.
Au bout des temps indiqués ci-dessus pour la détermination du taux de libération (au bout de la 1ère, de la 2ème, de la 4ème, de la 6ème, de la 8ème et de la 12ème. heure) , on remplace la totalité du milieu de libération.
La solution utilisée pour la détermination est extraite cinq fois, chaque fois par 20 ml de chloroforme. On complète à 100,00 ml les phases organiques combinées. Après séchage sur du sulfate de sodium, on effectue une mesure sur la solution échantillon, par rapport à du chloroforme en tant que valeur à blanc, à environ 320 nm, par spectroscopie dans des cuves en quartz.'
Les variations des taux de libération en fonction de la variation de la composition des trois composants ressort de l'Exemple 2 ci-après.
Dans cet exemple, on procède d'une manière analogue
à l'Exemple 1. On choisit toutefois la composition suivante :
Exemple 2
75 g d'indométhacine, 6,25 g d'éthylcellulose (composant C), 75 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B),
87,5 g de lactose (composant A), 120 g d'éthanol.
On a déterminé les taux de libération suivants :
<EMI ID=9.1>
Exemple 3
Comme l'Exemple 1. Toutefois, on prépare le granulé
en comprimant le produit à travers un broyeur à cylindres perforés (environ 11 bars).
Exemple 4
Comme l'Exemple 1. On place toutefois la masse pâteuse, sous la forme d'une brique, dans une presse sous pression
(environ 8 bar). La matière comprimée est granulée sur une machine à granuler.
Exemple 5
On mélange sur une heure, dans un mélangeur à vis, 40 g d'indométhacine, 95 g de méthylcellulose (composant B) et
90 g de sucre cristallisé (composant A). Séparément, on prépare une solution de 25 g d'acétylphtalate de cellulose
(composant C) dans 250 g d'isopropanol. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée dans une presse (environ 3 ban). jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,1 et 1,25 mm. On sépare la fraction à fine granulométrie et la fraction à granulométrie trop grossière. On place le granulé dans des capsules en gélatine dure.
Une capsule contient 40 mg de principe actif.
Cette composition donne une faible vitesse de libération.
<EMI ID=10.1>
Exemple 6
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
20 g d'indométhacine, 109 g d'hydroxyéthylcellulose (composant B) et 109 g de sorbitol (composant A). Séparément, on prépare une solution de 12 g d'acétylsuccinate de cellulose
(composant C) dans 200 g d'un mélange d'éthanol à 96 % et d'acétone (2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction à granulométrie trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
1 capsule contient 20 mg de principe actif.
Cette composition donne un temps de libération moyen de 6 à 8 heures.
<EMI ID=11.1>
Exemple 7
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
100 g d'indométhacine, 61 g d'hydroxyéthylméthylcellulose
(composant B) et 82 g de fructose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 6,8 g de carboxyméthylcellulose
(composant C) dans 180 g d'un mélange d'isopropanol et d'acétone (2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. On travaille la pâte sur une presse (environ 3 bars) jusqu'à obtenir un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait.la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,.25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
1 capsule contient 100 mg de principe actif.
Cette composition donne une libération rapide sur une période de 4 heures.
<EMI ID=12.1>
Exemple 8
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
150 g d'indométhacine, 47 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 47 g de mannitol (composant A). On prépare séparément une solution de 6,25 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 180 g d'un mélange d'éthanol à
96 % et de méthyléthylcétone (5 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 2 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière.
On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
1 capsule contient 150 mg de principe actif.
Cette composition donne une libération moyenne sur 8 à
12 heures.
<EMI ID=13.1>
Exemple 9
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à.vis
<EMI ID=14.1> 180 g d'éthanol à 96 % dénaturé par de la méthyléthylcétone. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 2 bas) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de
1 mm de diamètre. Puis on broie le granulé et on en extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
1 capsule contient 75 mg de principe actif.
Cette composition donne une libération rapide du principe actif au bout de 4-6 heures.
<EMI ID=15.1>
Exemple 10
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
75 g de niométhacine, 50 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 50 g de lactose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 75 g d'éthylcellulose (composant C) dans 225 g d'alcool à 96 %. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange d'indométhacine dans un mélangeur à vis, jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 ban) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
Une capsule contient 75 mg de principe actif..
<EMI ID=16.1>
On détermine le taux de libération à partir du granulé obtenu ou des comprimés préparés à partir du granulé :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
La détermination du taux de libération, la préparation des milieux de libération et l'exécution de la détermination se font comme dans l'Exemple 1.
La variation du taux de libération en fonction de la variation de la composition des trois composants ressort
de l'Exemple 11 ci-après :
Exemple 11
75 g de niométhacine, 50 g d'éthylcellulose (composant C), 50 g d'hydroxypropylméthylcellulose (composant B), 50 g de lactose (composant A), 150 g d'éthanol.
On procède d'une manière analogue à l'Exemple 10. Cette composition donne une plus grande vitesse de libération.
<EMI ID=19.1>
Exemple 12
Comme l'Exemple 10. Toutefois, le granulé est préparé en pressant le produit dans un broyeur à cylindres perforés
(environ 12 bais).
Exemple 13
Comme l'Exemple 10. Toutefois, on place la masse pâteuse sous la forme d'une brique dans une presse sous pression
(environ 8 bar). La matière comprimée est granulée sur une machine à granuler.
Exemple 14
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
40 g de niométhacine, 60 g de méthylcellulose (composant B) et 50 g de sucre cristallisé (composant A). Séparément, on prépare une solution de 150 g d'acétylphtalate de cellulose
(composant C) dans 810 g d'isopropanol. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable.
La pâte est travaillée sur une presse (environ 2 bars) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,1 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
1 capsule contient 40 mg de principe actif.
Cette composition donne une faible vitesse de libération
<EMI ID=20.1>
) Exemple 15
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
20 g de niométhacine, 70 g d'hydroxyéthylcellulose (composant B) et 62 g de sorbitol (composant A). Séparément, on prépare une solution de 75 g d'acétylsuccinate de cellulose (compo- <EMI ID=21.1>
(2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bars) jusqu'à donner un
<EMI ID=22.1>
séché à l'air sur des claies de séchage. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le 5 granulé dans des capsules en gélatine dure.
1 capsule contient 20 mg de. principe actif.
Cette composition donne une libération moyenne, sur 6-8 heures.
<EMI ID=23.1>
Exemple 16
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
100 g de niométhacine, 40 g d'hydroxyéthylméthylcellulose
(composant B) et 47 g de fructose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 45 g de carboxyméthylcellulose
(composant C) dans 225 g d'un mélange d'isopropanol et d'acétone (2 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse (environ 3 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure.
1 capsule contient 100 mg de principe actif.
Cette composition donne une libération rapide sur 4 heures.
<EMI ID=24.1>
Exemple 17
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
150 g de niométhacine, 31 g d'hydroxypropylméthylcellulose
(composant B) et 27 g de mannitol (composant A). Séparément, on prépare une solution de 37,5 g d'acétylsuccinate de cellulose (composant C) dans 225 g d'un mélange d'éthanol à
96 % et de méthyléthylcétone (5 : 1 parties en poids). On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 2 bars) pour donner un granulé en bâtonnets de 1 mm de diamètre. Le granulé est séché à l'air sur des claies de séchage. Puis on broie le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière.
On introduit le granulé dans des capsules de gélatine dure. Une capsule contient 150 mg de principe actif.
Cette composition donne une libération moyenne sur 8-12 heures.
<EMI ID=25.1>
Exemple 18
On mélange pendant une heure dans un mélangeur à vis
75 g de niométhacine, 47 g de méthylcellulose (composant B) et 55 g de lactose (composant A). Séparément, on prépare une solution de 52,5 g d'éthylcellulose (composant C) dans
225 g d'éthanol à 96 % dénaturé par de la méthyléthylcétone. On ajoute maintenant par portions cette solution au mélange de niométhacine dans un mélangeur à vis jusqu'à obtention d'une pâte malaxable. La pâte est travaillée sur une presse
(environ 3 bars) jusqu'à donner un granulé en bâtonnets de . 1mm de diamètre. On broie ensuite le granulé et on extrait la fraction granulométrique comprise entre 0,8 et 1,25 mm. On sépare les fines et la fraction granulométrique trop grossière. On introduit le granulé dans des capsules en gélatine dure.
1 capsule contient 75 mg de principe actif.
Cette composition donne une libération rapide du principe actif au bout de 4-6 heures.
<EMI ID=26.1>
Les granulés de tous les exemples peuvent aussi être comprimés pour donner des comprimés par utilisation d'adjuvants connus pour préparation de comprimés.
Revendications
1. Procédé pour l'élaboration d'une préparation retard d'indométhacine ou de niométhacine, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le principe actif sous forme pulvérulente, une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, à un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présente une solubilité d'au moins 1 g/10 ml, comme le lactose, le saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol et le xylitol (composant A), et une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui,
<EMI ID=27.1>
présente une solubilité d'au moins 1 g/100 ml, comme la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose et l'éthylhydroxyéthylcellulose (composant B) et qu'on ajoute à ce mélange une solution d'une ou plusieurs substances physiologiquement inoffensives qui, en milieu aqueux, a) à un pH de 1-9 et à une température de 37[deg.]C, présente une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'éthylcellulose, la cire de Carnauba et la cire dure E-Pharma de Hoechst, ou b) à un pH de 1 et à une température de 37[deg.]C, présente une solubilité inférieure à 1 g/1000 ml, comme l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate de cellulose, l'acétylsuccinate de cellulose et la carboxyméthylcellulose (composant C) dans un solvant organique auquel on a éventuellement ajouté de l'eau,
jusqu'à formation d'une pâte malaxable, qu'on expose la masse empâtée à une pression d'au moins 2 bar, qu'on granule la masse éventuellement déjà pendant le traitement sous pression, qu'on sèche ce granulé et, enfin, éventuellement sous addition d'adjuvants habituels, qu'on lui donne une forme posologique habituelle (comprimés, dragées, capsules ou assimilé).
Process for the preparation of a delayed preparation of indomethacin
The present invention relates to a process for the preparation of a delayed preparation of indomethacin or niomethacin.
Indomethacin is the trivial name of 1- (4chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, while niomethacin is the trivial name of 1 -nicotinoyl2-methyl-5-methoxy acid -3-indolylacetic.
Both indomethacin and niomethacin are known active pharmaceutical ingredients which are used against inflammatory diseases. They are used as active ingredients in various pharmaceutical preparations. They are active for the prevention and inhibition of the formation of granulation tissue and are valuable during the treatment of arthritic, rheumatic and similar diseases, which are sensitive to treatment with anti-inflammatory products.
The use of indomethacin and niomethacin in common pharmaceutical formulations, for example tablets or capsules, requires several doses per day. The majority of the patient population involved in the treatment with anti-inflammatory active substances is made up of elderly men, who often also take various other medicines. This is why it is advantageous to keep the number of catches low, or better still
to limit it to one administration per day. Furthermore, it is necessary, for treatment, to maintain in
blood serum a certain level of active ingredient.
It should also be noted that this group of anti-rheumatic drugs cause side effects in the stomach and which, in the case of indomethacin, lead to. a percentage of up to 20%, when treatment is stopped.
The present invention now provides a process for the preparation of a delayed preparation of indomethacin or niomethacin, which best avoids the drawbacks and problems described above.
The process for the preparation of a delay composition of indomethacin or niomethacin is, according to the invention, characterized in that the active principle is intimately mixed
in powder form, one or more physiologically harmless substances which, in an aqueous medium,
for a pH of 1-9 and at a temperature of 37 [deg.] C, a solubility of at least 1 g / 10 ml, for example lactose, sucrose, fructose, sorbitol, mannitol and
xylitol (component A), and one or more physiologically harmless substances, which, in aqueous medium, at a pH
of 1-9 and at a temperature of 37 [deg.] C, have a solubility of at least 1 g / 100 ml, such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose and ethylhydroxyethylcellulose (component B) and added
to this mixture a solution of one or more physiologically harmless substances, which, in aqueous medium, a) for a pH of 1-9 and at a temperature of 37 [deg.] C, have a solubility lower than 1 g / 1000 ml, like ethylcellulose, Carnauba wax, E-Pharma hard wax from Hoechst, or b) for a pH of 1 and at a temperature of 37 [deg.] C, have a solubility of less than 1 g / 1000 ml, such as cellulose acetylphthalate, cellulose phthalate, cellulose acetylsuccinate and carboxymethylcellulose (component C)
in an organic solvent to which water has optionally been added, until a paste can be formed
kneaded, exposing the mashed mass to a pressure of at least
minus 2 bar, that we granulate the mass, possibly already
during pressure treatment, dry this granule
and finally, possibly with the addition of usual adjuvants, that it is given a form of current administration (tablets, dragees, capsules or the like).
The mixing ratio of components A, B and C determines the rate of release. It is thus possible, by choosing the ratio between the three components, to define any desired release speed.
In practice, there is, in the case of the active ingredient indomethacin, the following interval:
<EMI ID = 1.1>
In this case, the B: A ratio can vary between 2: 1 and 1: 2.
When B: A = 2: 1, there is a rather low release speed, and when B: A = 1: 2, a speed of
rather high liberation. The following ratio is advantageously used for a 24-hour release:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
adjuvants can vary between wide limits. Usually, this ratio is chosen between 1:50 and 3: 2 (weight ratio). Preferably, the lower limit of this mixing ratio is 1: 11.5.
) In practice, in the case of the active ingredient niomethacin, there is the following interval:
<EMI ID = 4.1>
Here, the B: A ratio can vary between 2: 1 and 1 2.
When B: A = 2: 1, there is a rather low release speed and, when B: A = 1: 2, a rather high release speed. The following ratio is advantageously used <EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
The ratio of niomethacin to the sum of adjuvants can vary between wide limits. Usually, this ratio is chosen between 1:50 and 4: 2 (weight ratio).
Certainly, there is already described in US Pat. No. 4,173,626 a preparation which offers the active principle indomethacin in a retarded form. Here, however, there is the undesirable side effect on the stomach, already described.
32% of the cases which had been treated with the preparation according to the US patent were affected by this phenomenon.
The principles underlying the depot preparation described in the US patent and in the present invention are fundamentally different. There are two forms of pellets in the US patent. Some of the pastilles have no coating and give up the active ingredient indomethacin as soon as the pastilles arrive in the stomach. The other part of the pellets is provided with a shell which dissolves slowly and, in this way, gives up the active ingredient with delay.
On the other hand, in the present invention, it is an oral pharmaceutical preparation containing the pharmaceutically active principle indomethacin or niomethacin, where the active principle is released with delay, which gives a rate
of uniform active ingredient in the patient's blood serum over 24 hours. At the same time, side effects in the stomach are avoided. They are avoided by the fact that the preparation, by virtue of its constitution, crosses the stomach while remaining practically intact and does not yield the active principle, for the most part, only in the intestinal tract, where
it no longer has any side effects. On this occasion, however, the anti-inflammatory effect remains intact. The release of the active ingredient in the stomach is kept low enough so that, despite the appearance of a certain blood level, the critical concentration for side effects in the stomach is not exceeded.
The pasta can be passed under pressure through a die by the process according to the invention, but it can also be passed over a roller mill, and also over a perforated roller mill so that the pasta passes through. force through the holes. We can finally shape the dough to give it the shape of a brick and
pressurize it in a press. What is decisive, and particularly important for the process according to the invention, is that the mashed mass is exposed to a pressure.
According to US Pat. No. 4,369,172, it is true that identical or at least analogous starting substances are used.
Even the purpose sought according to the US patent is described there.
in a manner analogous to the present invention. However, the delay effect that can be achieved with the US patent
cannot be compared to the delay effect of the process according to the invention, as appears from the comparison of the Example
1 according to the invention, below, and of Example 1 of the US patent.
Example 1 of US Pat. No. 4,369,172 with indomethacin Artificial gastric juice: pH 7.2.
Complete decomposition after 3 hours 40 min.
It appears from these comparative tests that the effect
delay according to the US patent cannot, even in an approximate manner, be compared to the delay effect which can be obtained using the method according to the invention. The preparation according to the US patent corresponds rather to a normal galic preparation, traditional, presenting a somewhat slower decomposition.
The process known from the US patent differs fundamentally from the process according to the invention. In the US patent, the starting materials are normally compressed to give tablets.
It is in the use of a hydroxypropylmethylcellulose having a particular quality that the invention proper should be seen according to the US patent. According to the invention, it is not necessary to use such a product.
The fundamental difference between the method according to the invention and the method known from the US patent lies in the fact that ,. according to the invention, the substances to be used are treated with an organic solvent, to which this
it is only possibly that water is added, to obtain a kneadable paste, the mashed mass being exposed
at a pressure of at least 2 bars. In the US patent, there is no mention of these process steps, which are decisive for the process according to the invention.
The examples below explain the present invention in more detail.
Example 1
Mix for 1 hour, in a screw mixer,
75 g indomethacin, 75 g hydroxypropyl methylcellulose
(component B) and 87.5 g of lactose (component A). Separately, a solution of 12.5 g of ethylcellulose (component C) in 180 g of 96% ethanol is prepared. This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin,
in a screw mixer, until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press (approximately
2 bars) until a granule in sticks 1 mm in diameter is obtained. The granulate is air dried on drying racks. The granulate is then ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The granule is placed in hard gelatin capsules.
One capsule contains 75 mg of active ingredient.
The ratio C: B + A here is 1 13.
The ratio B: A is here 1.17.
From the granule obtained, the release rate is determined.
<EMI ID = 7.1>
Determination of the release rate:
The dissolution model according to USP XX is used
(rotating basket method, USP-XX, page 959).
1. Preparation of the release media:
a) artificial gastric juice: pH 1.2 (cf. USP XX, page 1.105, but we do not want to add pepsin). b) artificial intestinal juice: pH 5.5 and 6.8.
In a 100 ml volumetric flask, 3.48 g of potassium dihydrogen phosphate are dissolved in water. 25 ml of the homogeneous solution thus obtained are introduced into a beaker and 190 ml of 0.2 N sodium hydroxide solution are added. Dilute with approximately 700 ml of water, homogenize and adjust the pH to the desired pH. with 1N hydrochloric acid, using a pH meter. This mixture is transferred quantitatively into a capacity flask
1000 ml, which is made up to the mark with water. This solution must not be able to modify the pH thus adjusted.
2. Execution of the measurement:
The release rate is determined after the 1st, 2nd, 4th, 6th, 8th, 12th and 24th hour.
About 250 mg, exactly weighed, of the granule are introduced into a rotating basket. The rotation speed is 100 + 1 revolutions / minute. The release volume is 900
<EMI ID = 8.1>
The release fluids are:
1st hour: artificial gastric juice pH 1.2
2nd hour: artificial intestinal juice pH 5.5
from the start of the 3rd to the end of the 24th hour: artificial intestinal juice pH 6.8.
At the end of the times indicated above for the determination of the release rate (at the end of the 1st, of the 2nd, of the 4th, of the 6th, of the 8th and of the 12th hour), the whole of the release medium.
The solution used for the determination is extracted five times, each time with 20 ml of chloroform. The combined organic phases are made up to 100.00 ml. After drying over sodium sulphate, a measurement is carried out on the sample solution, relative to chloroform as blank value, at approximately 320 nm, by spectroscopy in quartz cells.
The variations in the release rates as a function of the variation in the composition of the three components is apparent from Example 2 below.
In this example, we proceed in an analogous manner
in Example 1. However, the following composition is chosen:
Example 2
75 g of indomethacin, 6.25 g of ethylcellulose (component C), 75 g of hydroxypropylmethylcellulose (component B),
87.5 g of lactose (component A), 120 g of ethanol.
The following release rates have been determined:
<EMI ID = 9.1>
Example 3
As in Example 1. However, the granule is prepared
by compressing the product through a mill with perforated cylinders (about 11 bars).
Example 4
As in Example 1. However, the pasty mass, in the form of a brick, is placed in a press press
(about 8 bar). The compressed material is granulated on a granulating machine.
Example 5
40 g of indomethacin, 95 g of methylcellulose (component B) are mixed over one hour in a screw mixer.
90 g of granulated sugar (component A). Separately, a solution of 25 g of cellulose acetylphthalate is prepared.
(component C) in 250 g of isopropanol. This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked in a press (about 3 ban). until giving a granule in sticks of 1 mm in diameter. The granulate is air dried on drying racks. The granulate is then ground and the particle size fraction between 0.1 and 1.25 mm is extracted. The fine-grained fraction is separated from the coarse-grained fraction. The granule is placed in hard gelatin capsules.
One capsule contains 40 mg of active ingredient.
This composition gives a low rate of release.
<EMI ID = 10.1>
Example 6
Mix for one hour in a screw mixer
20 g of indomethacin, 109 g of hydroxyethylcellulose (component B) and 109 g of sorbitol (component A). Separately, a solution of 12 g of cellulose acetylsuccinate is prepared
(component C) in 200 g of a mixture of 96% ethanol and acetone (2: 1 parts by weight). This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press (about 2 bars) to give a granule in sticks of 1 mm in diameter. The granulate is air dried on drying racks. The granulate is then ground and the particle size fraction of between 0.8 and 1.25 mm is extracted therefrom. The fines and the fraction with excessively coarse particle size are separated. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 20 mg of active ingredient.
This composition gives an average release time of 6 to 8 hours.
<EMI ID = 11.1>
Example 7
Mix for one hour in a screw mixer
100 g indomethacin, 61 g hydroxyethylmethylcellulose
(component B) and 82 g of fructose (component A). Separately, a solution of 6.8 g of carboxymethylcellulose is prepared.
(component C) in 180 g of a mixture of isopropanol and acetone (2: 1 parts by weight). This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press (about 3 bars) until a granule in sticks 1 mm in diameter is obtained. The granulate is air dried on drying racks. The granulate is then ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The fines and the coarse particle size fraction are separated. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 100 mg of active ingredient.
This composition gives rapid release over a period of 4 hours.
<EMI ID = 12.1>
Example 8
Mix for one hour in a screw mixer
150 g indomethacin, 47 g hydroxypropyl methylcellulose
(component B) and 47 g of mannitol (component A). A solution of 6.25 g of cellulose acetylsuccinate (component C) in 180 g of an ethanol mixture is prepared separately.
96% and methyl ethyl ketone (5: 1 parts by weight). This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin in a screw mixer, until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press
(about 2 bars) to give a granule in sticks of 1 mm in diameter. The granulate is air dried on drying racks. Then the granulate is ground and the particle size fraction of between 0.8 and 1.25 mm is extracted therefrom. The fines and the coarse particle size fraction are separated.
The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 150 mg of active ingredient.
This composition gives an average release on 8 to
12 hours.
<EMI ID = 13.1>
Example 9
Mix for one hour in a screw mixer.
<EMI ID = 14.1> 180 g of 96% ethanol denatured with methyl ethyl ketone. This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press
(about 2 low) until you get a granule in sticks of
1 mm in diameter. Then the granulate is ground and the particle size fraction of between 0.8 and 1.25 mm is extracted therefrom. The fines and the coarse particle size fraction are separated. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 75 mg of active ingredient.
This composition gives a rapid release of the active ingredient after 4-6 hours.
<EMI ID = 15.1>
Example 10
Mix for one hour in a screw mixer
75 g niomethacin, 50 g hydroxypropyl methylcellulose
(component B) and 50 g of lactose (component A). Separately, a solution of 75 g of ethylcellulose (component C) in 225 g of 96% alcohol is prepared. This solution is now added in portions to the mixture of indomethacin in a screw mixer, until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press (about 3 ban) until a granule in sticks of 1 mm in diameter is produced. The granulate is air dried on drying racks. The granulate is then ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
One capsule contains 75 mg of active ingredient.
<EMI ID = 16.1>
The release rate is determined from the granule obtained or from the tablets prepared from the granule:
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
The determination of the release rate, the preparation of the release media and the execution of the determination are carried out as in Example 1.
The variation in the release rate as a function of the variation in the composition of the three components appears
of Example 11 below:
Example 11
75 g of niomethacin, 50 g of ethylcellulose (component C), 50 g of hydroxypropylmethylcellulose (component B), 50 g of lactose (component A), 150 g of ethanol.
The procedure is analogous to Example 10. This composition gives a higher rate of release.
<EMI ID = 19.1>
Example 12
As in Example 10. However, the granule is prepared by pressing the product in a perforated roller mill
(about 12 kiss).
Example 13
As in Example 10. However, the pasty mass is placed in the form of a brick in a press press
(about 8 bar). The compressed material is granulated on a granulating machine.
Example 14
Mix for one hour in a screw mixer
40 g of niomethacin, 60 g of methylcellulose (component B) and 50 g of granulated sugar (component A). Separately, a solution of 150 g of cellulose acetylphthalate is prepared.
(component C) in 810 g of isopropanol. This solution is now added in portions to the niomethacin mixture in a screw mixer until a kneadable paste is obtained.
The dough is worked on a press (about 2 bars) until a granule in sticks of 1 mm in diameter is produced. The granulate is air dried on drying racks. Then the granulate is ground and the particle size fraction between 0.1 and 1.25 mm is extracted. The fines and the coarse particle size fraction are separated. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 40 mg of active ingredient.
This composition gives a low release speed
<EMI ID = 20.1>
) Example 15
Mix for one hour in a screw mixer
20 g of niomethacin, 70 g of hydroxyethylcellulose (component B) and 62 g of sorbitol (component A). Separately, a solution of 75 g of cellulose acetylsuccinate is prepared (compo- <EMI ID = 21.1>
(2: 1 parts by weight). This solution is now added in portions to the niomethacin mixture in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press (about 3 bars) until a
<EMI ID = 22.1>
air dried on drying racks. The granulate is then ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The fines and the coarse particle size fraction are separated. The granulate is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 20 mg of. active ingredient.
This composition gives an average release, over 6-8 hours.
<EMI ID = 23.1>
Example 16
Mix for one hour in a screw mixer
100 g niomethacin, 40 g hydroxyethylmethylcellulose
(component B) and 47 g of fructose (component A). Separately, a solution of 45 g of carboxymethylcellulose is prepared.
(component C) in 225 g of a mixture of isopropanol and acetone (2: 1 parts by weight). This solution is now added in portions to the niomethacin mixture in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press (about 3 bars) to give a granule in sticks of 1 mm in diameter. The granulate is air dried on drying racks. Then the granulate is ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The fines and the coarse particle size fraction are separated. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 100 mg of active ingredient.
This composition gives rapid release over 4 hours.
<EMI ID = 24.1>
Example 17
Mix for one hour in a screw mixer
150 g niomethacin, 31 g hydroxypropyl methylcellulose
(component B) and 27 g of mannitol (component A). Separately, a solution of 37.5 g of cellulose acetylsuccinate (component C) in 225 g of an ethanol mixture is prepared.
96% and methyl ethyl ketone (5: 1 parts by weight). This solution is now added in portions to the niomethacin mixture in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press
(about 2 bars) to give a granule in sticks of 1 mm in diameter. The granulate is air dried on drying racks. Then the granulate is ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The fines and the coarse particle size fraction are separated.
The granule is introduced into hard gelatin capsules. One capsule contains 150 mg of active ingredient.
This composition gives an average release over 8-12 hours.
<EMI ID = 25.1>
Example 18
Mix for one hour in a screw mixer
75 g of niomethacin, 47 g of methylcellulose (component B) and 55 g of lactose (component A). Separately, a solution of 52.5 g of ethylcellulose (component C) is prepared in
225 g of 96% ethanol denatured with methyl ethyl ketone. This solution is now added in portions to the niomethacin mixture in a screw mixer until a kneadable paste is obtained. The dough is worked on a press
(about 3 bars) until you get a granule of sticks. 1mm in diameter. The granulate is then ground and the particle size fraction between 0.8 and 1.25 mm is extracted. The fines and the coarse particle size fraction are separated. The granule is introduced into hard gelatin capsules.
1 capsule contains 75 mg of active ingredient.
This composition gives a rapid release of the active ingredient after 4-6 hours.
<EMI ID = 26.1>
The granules of all the examples can also be compressed to give tablets by using known adjuvants for tablet preparation.
Claims
1. Process for the preparation of a delayed preparation of indomethacin or niomethacin, characterized in that the active principle is intimately mixed in powder form, one or more physiologically harmless substances which, in an aqueous medium, at a pH of 1-9 and at a temperature of 37 [deg.] C, has a solubility of at least 1 g / 10 ml, such as lactose, sucrose, fructose, sorbitol, mannitol and xylitol (component A) , and one or more physiologically harmless substances which,
<EMI ID = 27.1>
has a solubility of at least 1 g / 100 ml, such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose and ethylhydroxyethylcellulose (component B) and a solution of d one or more physiologically harmless substances which, in aqueous medium, a) at a pH of 1-9 and at a temperature of 37 [deg.] C, has a solubility of less than 1 g / 1000 ml, such as ethylcellulose, Carnauba wax and E-Pharma hard wax from Hoechst, or b) at a pH of 1 and at a temperature of 37 [deg.] C, has a solubility of less than 1 g / 1000 ml, like acetylphthalate cellulose, cellulose phthalate, cellulose acetylsuccinate and carboxymethylcellulose (component C) in an organic solvent to which water has optionally been added,
until a kneadable paste is formed, the mashed mass is exposed to a pressure of at least 2 bar, the mass is granulated, possibly already during the pressure treatment, this granule is dried and, finally, , possibly with the addition of usual adjuvants, that it is given a usual dosage form (tablets, dragees, capsules or the like).