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déposée par la société anonyme dite : L'OREAL ayant pour objet : Composition stable pour corticothérapie locale contenant à l'état solubilisé de l'hydrocortisone
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La présente invention a pour objet une nouvelle composition stable pour corticothérapie locale susceptible de contenir à l'état solubilisé, un pourcentage élevé en hydrocortisone, permettant d'éviter les contre-indications généralement rencontrées par l'usage prolongé des compositions à base d'hydrocortisone.
L'utilisation abusive et surtout prolongée de lotions, pommades, crèmes ou onguents à base d'hydrocortisone n'est pas sans présenter certains effets secondaires susceptibles de provoquer, à la longue, une véritable atrophie irréversible de la peau.
Les compositions actuelles sont généralement dosées en hydrocortisone à un pourcentage inférieur à environ 2% et de préférence de l'ordre de 1%.
Des compositions de concentration beaucoup plus faible de l'ordre de 0,1% peuvent être utilisées en vue notamment d'éviter les inconvénients des compositions à plus forte concentration, mais dans ce cas la durée du traitement est plus longue et par conséquent nécessite une surveillance médicale suivie.
En vue de réduire la durée du traitement et donc d'éviter les effets secondaires, des compositions sous forme de dispersion ont également été proposées.
Ces compositions, si elles permettent de conduire à des concentrations élevées en hydrocortisone, ont néanmoins une efficacité moins bonne du fait d'un manque de pénétration sur les zones de peau à traiter.
Par ailleurs, on a également noté que ces compositions se conservaient mal au stockage, l'hydrocortisone se dégradant dans le temps ce qui diminue d'autant leur activité.
Il n'a pas été possible jusqu'à présent de mettre au point des compositions stables pour corticothérapie locale, susceptibles de contenir de l'hydrocortisone à forte concentration, permettant d'en assurer une bonne pénétration et ainsi réduire les temps de traitement et éviter une atrophie irréversible de la peau.
Ce problème est résolu selon l'invention par l'utilisation de nouveaux agents solubilisants de l'hydrocortisone capables d'en solubiliser une quantité supérieure ou égale à 2%.
Par ailleurs les essais de conservation des compositions
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selon l'invention se sont montrés en tout point excellents, le taux de dégradation après une période de deux mois à température ambiante étant inférieur à 5%.
La présente invention a pour objet une composition stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone contenant, à l'état solubilisé, l'hydrocortisone dans au moins un agent solubilisant pris dans le groupe constitué par : (i) le caprolactame en solution à au moins 30% en poids dans un alcool aliphatique ayant de 2 à 12 atomes de carbone, (ii) le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazoliniurn en solution à au moins 25% en poids dans l'eau. et (iii) les alcoylphénols polyglycérolés correspon- dant à la formule suivante :
EMI3.1
dans laquelle :
R représente un radical octylphényle ou nonylphényle et n est un nombre entier de 4 à 10 de préférence 6.
Parmi les alcools aliphatiques ayant de 2 à 12 atomes de carbone susceptibles de conduire aux solutions de caprolactame, on peut en particulier mentionner l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'heptanol et le dodécanol.
Les solutions sont de préférence des solutions à 40 et 70% en poids de caprolactame et les alcools préférés sont l'éthanol et le dodécanol.
Une solution à 70% en poids de caprolactame dans l'éthanol permet de solubiliser jusqu'à 12% en poids d'hydrocortisone et d'en assurer une bonne conservation dans le temps, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, mesuré par HPLC, n'étant que de 2,3%.
Une solution à 40% en poids de caprolactame dans le dodécanol permet de solubiliser jusqu'à 5,5% en poids d'hydrocortisone, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, mesuré dans les mêmes conditions que ci-dessus, s'est révélé être de l'ordre de 5% seulement.
Les essais effectués à l'aide d'autres lactames tels que le caprylolactame ou le laurinolactame se sont montrés nettement inférieurs à ceux observés avec le caprolactame, quelle que soit la nature de l'alcool de solubilisation utilisé et ceci
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tant au point de vue du taux de solubilisation que de la conservation de l'hydrocortisone dans le temps.
Le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium est un liquide visqueux jaune correspondant à la formule suivante :
EMI4.1
et présentant les caractéristiques suivantes : - poids moléculaire : 478 - densité relative (25 C) : 0, 99 - pH solution aqueuse 5% : 5-7
Les solutions aqueuses en chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium susceptibles d'être utilisées selon l'invention ne sont généralement pas supérieures à 90% en poids et de préférence comprises entre 35 et 75%.
Des solutions comprises entre 25% et 90% permettent de solubiliser de 2% à 7% en poids d'hydrocortisone, le taux de dégradation de l'hydrocortisone après deux mois à température ambiante, mesuré par HPLC, étant inférieur à 5%.
Parmi les alcoylphénols polyglycérolés on utilise de préférence selon l'invention, soit l'octylphényléther de polyglycérol à 6 moles de glycérol (n = 6) (liquide visqueux, soluble dans l'eau et présentant un point de trouble à 0,5% dans l'eau salée à 5% de 63 C) soit le nonylphényléther de polyglycérol à 6 moles de glycérol (n = 6) (liquide visqueux, soluble dans l'eau et présentant un point de trouble à 0,5% dans l'eau à 64 C).
Ces alcoylphénols polyglycérolés permettent de solubiliser jusqu'à 2% en poids d'hydrocortisone et d'en assurer une excellente conservation dans le temps, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante étant inférieur à 5%, mesuré par HPLC.
La concentration en hydrocortisone des compositions selon l'invention pour corticothérapie locale n'est'généralement pas supérieure à 12%, selon l'agent solubilisant utilisé, mais est de préférence entre 0,01 et 5% et plus particulièrement entre 0,5 et 4% en poids par rapport au poids total de la composition.
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Selon l'invention l'agent solubilisant de l'hydrocortisone tel que défini ci-dessus représente de 8 à 98% en poids du poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes, notamment sous forme de lotions, de shampooings, de pommades ou de gels et sont destinées à traiter toutes les affections relevant de la corticothérapie locale.
Les lotions sont essentiellement constituées par l'agent solubilisant éventuellement additionné d'additifs conventionnels pour ce type de préparation.
Les gels sont obtenus à l'aide d'agents gélifiants tels que silice, dérivés de cellulose, polymères carboxyvinyliques (Carbopols), gomme d'origine naturelle ou synthétique etc., utilisés à une concentration susceptible de varier entre 0,5 et 15% par rapport au poids total de la composition.
Les pommades sont des compositions anhydres à base par exemple de vaseline, d'huile de paraffine et/ou de cires.
Les compositions selon l'invention sont tout particulièrement indiquées dans le traitement des eczémas, des érythrodermies eczémateuses ou psoriasiques, des lésions prurigineuses du lupus érythémateux chronique, du psoriasis et du parapsoriaris en plaques, des cicatrices hyperthrophiques, des érythèmes solaires ou radiothérapiques.
Ces traitements nécessitent une application en moyenne deux fois par jour en massant éventuellement afin de faciliter la pénétration.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples des compositions selon l'invention.
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EMI6.1
EXEMPLE A
Gel pour corticothérapie locale
EMI6.2
<tb>
<tb> - <SEP> caprolactame <SEP> en <SEP> solution <SEP> à <SEP> 50%
<tb> dans <SEP> l'éthanol <SEP> 95g
<tb> -hydrocortisone <SEP> 3g
<tb> - <SEP> acétate <SEP> d'hydroxypropylcellulose.. <SEP> 2g
<tb>
EXEMPLE B
Lotion pour corticothérapie locale
EMI6.3
<tb>
<tb> - <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> 2-isostéaryl
<tb> 1-hydroxyéthyl <SEP> 1-benzylimidazolinium.. <SEP> 45g
<tb> (matière <SEP> active)
<tb> -hydrocortisone <SEP> 3g
<tb> - <SEP> eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p......................... <SEP> 100g <SEP>
<tb>
EXEMPLE C
Pommade pour corticothérapie locale
EMI6.4
<tb>
<tb> -hydrocortisone <SEP> 2,5g
<tb> - <SEP> caprolactame <SEP> en <SEP> solution <SEP> à <SEP> 50%
<tb> dans <SEP> l'éthanol................. <SEP> f..
<SEP> 50, <SEP> 5g <SEP>
<tb> - <SEP> glycérides <SEP> d'acides <SEP> gras <SEP> en
<tb> C12 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> C18 <SEP> polyoxyéthylénés <SEP> ........ <SEP> 30g
<tb> - <SEP> miglyol <SEP> .................................... <SEP> 17g
<tb>
EXEMPLE D
Lotion pour corticothérapie locale
EMI6.5
<tb>
<tb> - <SEP> caprolactame <SEP> en <SEP> solution <SEP> à <SEP> 50%
<tb> dans <SEP> l'éthanol <SEP> 92g
<tb> -hydrocortisone <SEP> 3,5g
<tb> - <SEP> glycérine <SEP> ................................ <SEP> 4,5g
<tb>
EXEMPLE E
Shampooing pour corticothérapie du cuir chevelu - alcoylphénol polyglycérolé de formule :
EMI6.6
EMI6.7
<tb>
<tb> R <SEP> = <SEP> nonylphényl <SEP> ....................... <SEP> 50g
<tb> - <SEP> propylèneglycol................... <SEP> 20g
<tb> - <SEP> éthanol <SEP> absolu............................ <SEP> 20g
<tb> -hydrocortisone <SEP> 1, <SEP> 5g <SEP>
<tb> - <SEP> eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p.......................... <SEP> 100g
<tb>
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Dans cet exemple l'alcoylphénol polyglycérolé peut être remplacé par le même composé dans lequel R = octylphényla.
Les compositions A à E ci-dessus sont stables en stockage.
On a observé une bonne pénétration ainsi qu'une bonne tolérance.
Par rapport aux conditions usuelles à base d'hydrocortisone les temps de traitement ont pu être réduits de façon appréciable, évitant ainsi un usage prolongé et les risques d'atrophie cutanée.
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registered by the public limited company known as: L'OREAL having for object: Stable composition for local corticotherapy containing in the solubilized state of hydrocortisone
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The subject of the present invention is a new stable composition for local corticosteroid therapy which may contain, in the dissolved state, a high percentage of hydrocortisone, making it possible to avoid the contraindications generally encountered by the prolonged use of compositions based on hydrocortisone. .
The excessive and especially prolonged use of lotions, ointments, creams or ointments based on hydrocortisone is not without presenting certain side effects likely to cause, in the long run, a real irreversible atrophy of the skin.
Current compositions are generally dosed with hydrocortisone at a percentage of less than approximately 2% and preferably of the order of 1%.
Compositions with a much lower concentration of the order of 0.1% can be used with a view in particular to avoiding the drawbacks of compositions with a higher concentration, but in this case the duration of the treatment is longer and consequently requires a medical surveillance followed.
In order to reduce the duration of the treatment and therefore avoid side effects, compositions in the form of a dispersion have also been proposed.
These compositions, if they make it possible to lead to high concentrations of hydrocortisone, nevertheless have less good efficacy due to a lack of penetration on the areas of skin to be treated.
Furthermore, it has also been noted that these compositions do not keep well on storage, the hydrocortisone degrading over time, which consequently reduces their activity.
Until now, it has not been possible to develop stable compositions for local corticosteroid therapy, capable of containing hydrocortisone in high concentration, making it possible to ensure good penetration and thus reduce treatment times and avoid irreversible atrophy of the skin.
This problem is solved according to the invention by the use of new hydrocortisone solubilizing agents capable of dissolving an amount greater than or equal to 2%.
In addition, the preservation tests of the compositions
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according to the invention have been shown to be excellent in all respects, the degradation rate after a period of two months at ambient temperature being less than 5%.
The subject of the present invention is a stable composition for local corticosteroid therapy based on hydrocortisone containing, in the solubilized state, hydrocortisone in at least one solubilizing agent taken from the group consisting of: (i) caprolactam in solution at to at least 30% by weight in an aliphatic alcohol having from 2 to 12 carbon atoms, (ii) 2-isostearyl 1-hydroxyethyl 1-benzylimidazoliniurn chloride in solution at least 25% by weight in water. and (iii) polyglycerolated alkylphenols corresponding to the following formula:
EMI3.1
in which :
R represents an octylphenyl or nonylphenyl radical and n is an integer from 4 to 10, preferably 6.
Among the aliphatic alcohols having from 2 to 12 carbon atoms capable of leading to solutions of caprolactam, mention may in particular be made of ethanol, isopropanol, butanol, heptanol and dodecanol.
The solutions are preferably solutions containing 40 and 70% by weight of caprolactam and the preferred alcohols are ethanol and dodecanol.
A solution at 70% by weight of caprolactam in ethanol makes it possible to dissolve up to 12% by weight of hydrocortisone and to ensure good preservation over time, the rate of degradation after two months at room temperature, measured by HPLC, being only 2.3%.
A 40% by weight solution of caprolactam in dodecanol makes it possible to dissolve up to 5.5% by weight of hydrocortisone, the rate of degradation after two months at room temperature, measured under the same conditions as above, s 'is found to be only around 5%.
The tests carried out using other lactams such as caprylolactam or laurinolactam have been shown to be significantly lower than those observed with caprolactam, regardless of the nature of the alcohol used and this
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both from the point of view of the solubilization rate and of the conservation of hydrocortisone over time.
2-Isostearyl 1-hydroxyethyl 1-benzylimidazolinium chloride is a yellow viscous liquid corresponding to the following formula:
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and having the following characteristics: - molecular weight: 478 - relative density (25 C): 0, 99 - pH 5% aqueous solution: 5-7
The aqueous solutions of 2-isostearyl 1-hydroxyethyl 1-benzylimidazolinium chloride which can be used according to the invention are generally not more than 90% by weight and preferably between 35 and 75%.
Solutions between 25% and 90% make it possible to dissolve from 2% to 7% by weight of hydrocortisone, the rate of degradation of the hydrocortisone after two months at room temperature, measured by HPLC, being less than 5%.
Among the polyglycerolated alkylphenols, the octylphenyl ether of polyglycerol containing 6 moles of glycerol (n = 6) is preferably used according to the invention (viscous liquid, soluble in water and having a cloud point of 0.5% in salt water at 5% of 63 C) or nonylphenyl ether of polyglycerol with 6 moles of glycerol (n = 6) (viscous liquid, soluble in water and having a cloud point at 0.5% in water at 64 C).
These polyglycerolated alkylphenols make it possible to dissolve up to 2% by weight of hydrocortisone and to ensure excellent preservation over time, the degradation rate after two months at room temperature being less than 5%, measured by HPLC.
The hydrocortisone concentration of the compositions according to the invention for local corticosteroid therapy is generally not more than 12%, depending on the solubilizing agent used, but is preferably between 0.01 and 5% and more particularly between 0.5 and 4% by weight relative to the total weight of the composition.
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According to the invention, the hydrocortisone solubilizing agent as defined above represents from 8 to 98% by weight of the total weight of the composition.
The compositions according to the invention can be presented in various forms, in particular in the form of lotions, shampoos, ointments or gels and are intended to treat all the conditions relating to local corticotherapy.
Lotions are essentially constituted by the solubilizing agent optionally added with conventional additives for this type of preparation.
The gels are obtained using gelling agents such as silica, cellulose derivatives, carboxyvinyl polymers (Carbopols), gum of natural or synthetic origin, etc., used at a concentration which may vary between 0.5 and 15%. relative to the total weight of the composition.
The ointments are anhydrous compositions based for example on petroleum jelly, paraffin oil and / or waxes.
The compositions according to the invention are very particularly indicated in the treatment of eczemas, eczematous or psoriatic erythroderma, pruritic lesions of chronic lupus erythematosus, psoriasis and parapsoriaris in plaques, hyperthrophic scars, solar or radiotherapeutic erythemas.
These treatments require an application on average twice a day, possibly massaging to facilitate penetration.
Several examples of the compositions according to the invention will now be given by way of illustration and without any limiting character.
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EMI6.1
EXAMPLE A
Gel for local corticosteroid therapy
EMI6.2
<tb>
<tb> - <SEP> caprolactam <SEP> in <SEP> solution <SEP> at <SEP> 50%
<tb> in <SEP> ethanol <SEP> 95g
<tb> -hydrocortisone <SEP> 3g
<tb> - <SEP> hydroxypropylcellulose acetate <SEP> .. <SEP> 2g
<tb>
EXAMPLE B
Lotion for local corticosteroid therapy
EMI6.3
<tb>
<tb> - <SEP> <SEP> chloride of <SEP> 2-isostearyl
<tb> 1-hydroxyethyl <SEP> 1-benzylimidazolinium .. <SEP> 45g
<tb> (active <SEP> material)
<tb> -hydrocortisone <SEP> 3g
<tb> - <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p ......................... <SEP> 100g <SEP>
<tb>
EXAMPLE C
Ointment for local corticosteroid therapy
EMI6.4
<tb>
<tb> -hydrocortisone <SEP> 2.5g
<tb> - <SEP> caprolactam <SEP> in <SEP> solution <SEP> at <SEP> 50%
<tb> in <SEP> ethanol ................. <SEP> f ..
<SEP> 50, <SEP> 5g <SEP>
<tb> - <SEP> glycerides <SEP> of fatty acids <SEP> fatty <SEP> in
<tb> C12 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> C18 <SEP> polyoxyethylenated <SEP> ........ <SEP> 30g
<tb> - <SEP> miglyol <SEP> .................................... <SEP> 17g
<tb>
EXAMPLE D
Lotion for local corticosteroid therapy
EMI6.5
<tb>
<tb> - <SEP> caprolactam <SEP> in <SEP> solution <SEP> at <SEP> 50%
<tb> in <SEP> ethanol <SEP> 92g
<tb> -hydrocortisone <SEP> 3.5g
<tb> - <SEP> glycerin <SEP> ................................ <SEP> 4.5g
<tb>
EXAMPLE E
Shampoo for corticosteroid therapy of the scalp - polyglycerolated alkylphenol of formula:
EMI6.6
EMI6.7
<tb>
<tb> R <SEP> = <SEP> nonylphenyl <SEP> ....................... <SEP> 50g
<tb> - <SEP> propylene glycol ................... <SEP> 20g
<tb> - <SEP> ethanol <SEP> absolute ............................ <SEP> 20g
<tb> -hydrocortisone <SEP> 1, <SEP> 5g <SEP>
<tb> - <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p .......................... <SEP> 100g
<tb>
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In this example the polyglycerolated alkylphenol can be replaced by the same compound in which R = octylphenyla.
The compositions A to E above are stable in storage.
Good penetration and good tolerance were observed.
Compared to the usual conditions based on hydrocortisone, the treatment times could be reduced appreciably, thus avoiding prolonged use and the risks of skin atrophy.