BE890646A - Sels et solutions aqueuses stables de la niomethacine et leur preparation - Google Patents

Description

  Sels et solutions aqueuses stables de

  
la niométhacine et leur préparation La présente invention concerne de nouveaux sels stables de la niométhacine de la formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle le symbole R désigne un atome de sodium,

  
de potassium ou de lithium et le symbole A le reste d'un acide organique, n valant entre 0,1 et 0,5 et m valant

  
entre 0 et 0,5 et x indique la valence de l'acide,

  
ainsi que des solutions aqueuses stables de tels sels,

  
dont le pH est ajusté à l'aide d'un acide à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,5 et 8,0.

  
L'invention a en outre pour objet un procédé

  
de préparation des sels définis ci-dessus.et de sels de la formule I, où n =0,ainsi que de solutions aqueuses stables de ceux-ci.

  
Les sels mixtes de la formule I conviennent

  
pour la préparation de solutions aqueuses limpides de niométhacine, telles que des solutions pour l'injection

  
de la niométhacine par voie intraveineuse ou intramusculaire; ils peuvent aussi être employés pour la préparation d'autres formes galéniques telles que des onguents, des crèmes, des suppositoires ou des préparations pour l'administration par voie buccale.

  
La niométhacine ou acide N-nicotinoyl-1

  
méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique est une substance employée dans le domaine pharmaceutique pour ses

  
propriétés anti-inflammatoires. La niométhacine est

  
efficace pour la prévention et l'inhibition de la

  
formation de tissus réticulés et pour le traitement d'affections arthritiques et analogues, qui réagissent favorablement à l'administration de substances antiphlogistiques.

  
L'administration de substances à action anti-inflammatoire de ce genre par la voie parentérale est particulièrement indiquée, mais la plupart des substances anti-rhumatiques non stéroïdes ne peuvent être administrées par cette voie. Or, les avantages

  
d'une administration par voie parentérale, c'est-à-dire par injection intraveineuse ou intramusculaire, vis-à-vis de celle par voie buccale ou rectale, sont de deux ordres:

  
1. L'administration par injection permet d'obtenir

  
une action plus rapide du principe actif que l'administration orale ou rectale.

  
2. Le court-circuitage du système gastro-intestinal,

  
dans lequel le groupe des substances anti-rhumatiques, dont fait partie la niométhacine, provoque principalement des effets secondaires qui, dans jusqu'à 20% des traitements, obligent à arrêter ceux-ci, permet un élargissement des traitements thérapeutiques avec ces principes actifs et donc avec la niométhacine aux patients particulièrement sensibles.

  
La niométhacine n'a cependant qu'une solubilité limitée dans l'eau. La préparation de ses solutions aqueuses a toujours rencontré des difficultés.

  
La solubilité de la niométhacine dans d'autres solvants convenant pour une administration par injection est meilleure que celle dans l'eau, mais encore insuffisante pour permettre l'injection des doses adéquates sous un volume admissible. La préparation de solutions aqueuses de niométhacine est rendue difficile par le fait qu'une solubilité suffisante n'est obtenue que dans la gamme de pH, qui ne convient pas pour une injection ou dans laquelle la niométhacine n'est plus stable, l'instabilité se manifestant en ordre principal par le clivage par hydrolyse du groupe acyle. 

  
Les sels selon l'invention, par contre, sont stables et permettent de préparer à l'aide d'acides aqueux dilués ou d'eau des solutions très stables et convenant pour une administration par injection.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
la niométhacine revendiqués et de sels de la formule I avec n = 0 consiste à préparer à l'aide d'un solvant organique hydro-soluble ou de la solution d'un mouillant une pâte de niométhacine, à mélanger à cette pâte, par mole de niométhacine, entre 0,5 et 1 mole d'une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin en maintenant le pH

  
à une valeur ne dépassant pas 10 et de préférence tout au plus égale à 8, à soumettre la solution formée à une lyophilisation ou à l'évaporer sous vide à siccité dans des conditions ménagées, ou à la concentrer sous vide, dans des conditions ménagées, jusqu'à l'apparition d'un trouble, le sel étant ensuite précipité par l'addition d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone, la deuxième et la troisième variante pouvant être combinées avec la réalisation, durant l'évaporation de la solution, d'une pré-neutralisation à un pH non inférieur à 5,5 à l'aide d'un acide organique, le sel formé pouvant être redissous dans de l'eau et le pH de la solution aqueuse

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Le sel mixte conforme à l'invention est préparé par humidification de la niométhacine à l'aide d'un solvant organique ou d'une solution d'un mouillant en vue de rendre celle-ci plus aisément soluble. La substance humidifiée forme une pâte épaisse.

  
Le solvant utilisé pour la préparation de solutions injectables peut être choisi parmi les alcools

  
 <EMI ID=4.1> 

  
dioxanne, le tétrahydrofuranne et d'autres suffisamment miscibles à l'eau et qui s'éliminent pendant la lyophilisation, évaporation à siccité ou concentration sous vide subséquente.

  
Pour la préparation de solutions non destinées à une injection, on peut employer encore d'autres solvants miscibles à l'eau, mais qui ne sont pas complètement éliminés lors de l'évaporation à siccité ou précipitation subséquente, tels que le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, le formamide, l'éther de glycol et d'autres solvants analogues.

  
Conviennent également des agents mouillants, dont on peut citer à titre d'exemples les polyéthylèneglycols d'un poids moléculaire entre 200 et 700, c'està-dire des macro-gels fluides; les esters de polyoxyéthylène-sorbitan ou polysorbates, tels que le Polysorbate 20, le Polysorbate 40, le Polysorbate 60, etc.; les macro-gels d'éther laurylique, cétylique, oléylique

  
et stéarylique, groupés sous l'appellation "Brij"; l'octyl-phénoxy-polyéthoxy-éthanol.

  
A la niométhacine humidifiée, on ajoute ensuite, de préférence à une température inférieure à
20[deg.]C, une solution aqueuse d'un carbonate de métal

  
alcalin tel que du carbonate de sodium, de potassium

  
ou de lithium, en vérifiant en continu, à l'aide d'un pH-mètre, que le pH reste inférieur à 10 et de préférence à 8 et en veillant à ce que la pâte reste malaxable.

  
La solution aqueuse du métal alcalin, de préférence une solution aqueuse de carbonate de sodium d'une concentration comprise entre 0,1 et 20 % et en

  
 <EMI ID=5.1> 

  
toute concentration excessive localisée étant évitée par une agitation vigoureuse.

  
La solution formée est ensuite filtrée, puis soumise au choix aux opérations ci-après.

  
1. Sa lyophilisation donne un produit sec, qui

  
convient pour la préparation d'une solution par addition d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique, le pH étant

  
ajusté entre 6,0 et 8,0 et en particulier entre 7,2 et 7,6.

  
2. Son évaporation à siccité sous vide dans des

  
conditions ménagées donne un sel mixte stable, qui peut être utilisé pour la préparation d'une solution par addition d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique, le

  
pH étant ajusté entre 6,0 et 8,0 et en particulier entre 7,2 et 7,6.

  
3. Sa concentration sous vide, dans des conditions

  
ménagées, jusqu'à l'apparition du premier trouble, suivie de la précipitation du sel par l'addition d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone. Le sel mixte obtenu est redissous à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique et sa solution est ajustée à un pH de 6,0 à 8,0 et de préférence entre 7,2 et 7,6.

  
4. Sa concentration combinée avec une préneutralisation avec un contrôle permanent

  
du pH et addition d'un acide pour maintenir

  
la valeur du pH supérieure à 5,5 et de préférence à 6,5. On obtient un sel mixte, auquel il suffit d'ajouter de l'eau pour obtenir une solution aqueuse. La neutralisation partielle ou pré-neutralisation peut être appliquée dans l'évaporation à siccité et dans la concentration partielle, suivie de la précipitation du sel à l'aide d'un sel.

  
Dans ces cas, la proportion d'acide nécessaire pour l'ajustement du pH de la solution aqueuse finale est plus réduite. 

  
Si les carbonates sont pré-neutralisés, on peut employer les acides ci-après, si la solution finale est destinée à l'injection : l'acide acétique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide aspar tique, l'acide alpha-céto-glutarique, l'acide pyruvique, les homologues alpha-cétoniques d'acides alpha-aminés, l'acide propionique, l'acide succinique et d'autres acides analogues, ainsi que certains acides inorganiques. Si la solution n'est pas destinée à l'injection, on peut, en plus des acides énumérés ci-dessus, employer l'acide formique, les acides minéraux, etc.

  
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après .

Exemple 1

  
A l'aide de 5 ml d'alcool éthylique, on humidifie à fond 2,6 g (8,02 millimoles) d'acide nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique

  
et sous agitation vigoureuse, on y ajoute lentement

  
la solution de 0,815 g de carbonate de sodium (15,38 milli-équivalents)dans 81,5 ml d'eau de manière à maintenir le pH du mélange inférieur à 8,0. Par élimination d'un léger trouble par filtration sur un papier-filtre usuel, on obtient une solution limpide.

  
La lyophilisation de cette solution donne

  
un sel mixte de nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-3 indolyl-3 acétate de sodium et de carbonate de sodium de la formule I avec n = 0,,46 et m = 0, qui se décompose à partir de 185[deg.]C.

  
Un résultat analogue est obtenu en remplaçant le carbonate de sodium par le carbonate de potassium

  
ou le carbonate de lithium. 

Exemple 2

  
On répète le mode opératoire de l'exemple 1

  
en humidifiant avec 5 ml d'acétone, le filtrat obtenu étant évaporé sous vide à si cité dans un évaporateur rotatif en maintenant la température du bain inférieure à

  
 <EMI ID=6.1> 

  
obtient un sel mixte de nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium et de carbonate de sodium de la formule I avec n = 0,46 et m = 0, qui se décompose au-dessus de 185[deg.]C.

  
Un résultat analogue est obtenu en remplaçant le carbonate de sodium par le carbonate de potassium ou le carbonate de lithium.

Exemple 3

  
On répète le mode opératoire de l'exemple 1

  
en humidifiant avec 5 ml d'une solution à 3% de Tween 40.

  
Le filtrat obtenu est concentré lentement

  
dans un évaporateur rotatif jusqu'à l'apparition du premier trouble, la température du bain étant maintenue inférieure à 25[deg.]C et celle de la solution inférieure à
20[deg.]C. On y ajoute ensuite un excès d'acétone et le précipité, qui se forme, est constitué du sel mixte du nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium et de carbonate de sodium de la formule I avec

  
n = 0,46 et m = 0, dont la décomposition débute à 185[deg.]C.

  
Un résultat analogue est obtenu en remplaçant le carbonate de sodium par le carbonate de potassium ou le carbonate de lithium.

Exemple 4

  
On prépare une pâte de 2,6 g (8,02 millimoles) d'acide nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique à l'aide de 5 ml d'acétone et à celle-ci, on ajoute lentement, sous agitation vigoureuse, la solution de 0,425 g (8,02 milli-équivalents) de carbonate de

  
sodium dans 85 ml d'eau de manière à maintenir le pH en dessous de 8,0.

  
La solution obtenue, d'un pH d'environ 6,5, est évaporée à siccité dans un évaporateur rotatif dans des conditions ménagées, c'est-à-dire une température du

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ne dépassant pas 20[deg.]C. On reprend le résidu dans un volume limité d'eau (50 ml), on répète l'évaporation à siccité pour assurer le transfert total du carbonate de sodium dans le sel de niométhacine, afin d'obtenir à la dissolution du sel mixte produit une solution entièrement limpide.

  
Le nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium obtenu correspond à la formule I avec n = 0 et m = 0.

Exemple 5

  
On répète le mode opératoire de l'exemple 2. Au filtrat obtenu, on ajoute sous agitation 0,575 g d'acide tartrique dans 20 ml d'eau, sans que le pH

  
ne dépasse 6,0.

  
La solution formée est évaporée à siccité dans un évaporateur rotatif, la température du bain restant

  
 <EMI ID=8.1> 

  
On obtient un sel mixte du nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium et de tartrate de sodium de la formule I avec n = 0; m = 0,48; x = 2; R = Na et A = tartrate.

Claims (6)

Revendications

1. Nouveaux sels stables de la niométhacine de la formule générale <EMI ID=9.1>

dans laquelle le symbole R désigne un atome de sodium, de potassium ou de lithium et le symbole A le reste d'un acide organique, n valant entre 0,1 et 0,5 et m entre 0 et 0,5 et x désignant la valence de l'acide.

2. Solutions aqueuses stables de sels de la niométhacine de la formule générale <EMI ID=10.1>

dans laquelle le symbole R désigne un atome de sodium,

de potassium ou de lithium et le symbole A le reste d'un acide organique, n valant entre 0,1 et 0,5 et m entre 0 et 0,5 et x désignant la valence de l'acide, caractérisées en ce que le pH des solutions est ajusté à l'aide d'un acide entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,5 et 8,0.

3. Procédé de préparation de sels stables de la niométhacine de la formule générale <EMI ID=11.1>

dans laquelle R = Na, K ou Li, A est le reste d'un acide organique, n et m valent chacun 0 à 0,5 et x désigne la valence de l'acide, ou de solutions aqueuses stables de <EMI ID=12.1> avec un solvant organique hydrosoluble ou avec une solution d'un mouillant, on mélange à la pâte formée, par mole de niométhacine, entre 0,5 et 1 mole d'une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin en maintenant le pH à une valeur ne dépassant pas 10

et de préférence tout au plus égale à 8, puis la solution formée est, soit lyophilisée, soit évaporée sous vide à siccité dans des conditions ménagées, soit concentrée sous vide, dans des conditions ménagées, jusqu'à l'apparition du premier trouble, le sel étant ensuite précipité par addition d'un solvant miscible

à l'eau tel que l'acétone,

la deuxième et la troisième variante pouvant être combinées avec la réalisation , durant l'évaporation de la solution, d'une pré-neutralisation à un pH non inférieur à 5,5 à l'aide d'un acide, le sel formé pouvant être redissous dans de l'eau et le pH de la solution aqueuse

<EMI ID=13.1>

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on emploie pour la pré-neutralisation

l'acide acétique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide aspartique, l'acide alpha-céto-glutarique, l'acide pyruvique, les homologues alpha-cétoniques d'acides alphaaminés, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide formique ou un acide inorganique.

5. Composition pharmaceutique, contenant comme principe actif un sel stable de la niométhacine suivant la revendication 1 ou une solution aqueuse stable de la niométhacine suivant la revendication 2.

6. Utilisation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 5 pour la prévention et l'inhibition de la formation de tissus réticulés et(ou) le traitement d'affections arthritiques et analogues.