<EMI ID=1.1>
et procédé pour les préparer La présente invention concerne de nouveaux dérivée N-imidazolyliques du 1-chromane, c'est-à-dire le 2,3dihydro-1-benzopyranne, ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
n est égal à 0 , 1, 2 ou 3 ,
<EMI ID=4.1>
cependant que l'autre de ces symboles représente un atome
<EMI ID=5.1>
identiques ou différent% représente un atome d'hydrogène,
<EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
différents représentant un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=9.1>
phénylthio, phénoxy ou benzyle, les radicaux phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par des atomes d'halogène, des
<EMI ID=10.1>
R' possède les significations précédemment indiquées, cependant que les autres de ces symboles possèdent les significations précédemment indiquées, ou bien n'importe
<EMI ID=11.1>
considérés ensemble, complètent un noyau carbocyclique saturé ou insaturé, à 6 chaînons, condensé au noyau benzénique représenté sur la formule (I), le noyau carbocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les
<EMI ID=12.1>
significations précédemment indiquées et n'importe quels
<EMI ID=13.1>
tel noyau condensé, possèdent les significations précédemment indiquées,
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés en question.
La portée de la présente invention s'étend également à tous les isomères possibles des composés de la formule (I) et leurs mélanges, comme aussi aux métabolites et aux précurseurs métaboliques des composés de la formule (I). Les composés de la formule (I), dans
<EMI ID=14.1>
configuration trans. La portée de l'invention s'étend tant aux isomères cis qu'aux isomères trans et à leurs mélanges.
<EMI ID=15.1>
de la formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides obtenus avec des acides inorganiques, par exemple l'acide nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique et phosphorique, ou avec des acides organiques, par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tar-
<EMI ID=16.1>
salicylique, ainsi que les sels avec des bases inorganiques, par exemple sels des métaux alcalins, en particulier Je sodium et le potassium, ou avec des métaux alcaline-terreux, en particulier le calcium ou le magnésium, ou avec des bases organiques, par exemple les alkylamines, de préférence, la triéthylamine.
Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent
être ramifiés ou à chaîne droite.
Les atomes d'halogène préférés sont le fluor, le chlore et le brome.
<EMI ID=17.1>
dicaux isopropyle et tert.butyle. Les radicaux alcoxy
<EMI ID=18.1>
méthylthio et isopropylthio.
<EMI ID=19.1>
peut citer les groupes trihalométhyle et, plus particulièrement le radical trifluorométhyle.
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
participent à l'achèvement précité, peuvent être les
<EMI ID=22.1>
participant à l'achèvement répond à la formula qui suit t
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
être Identiques ou différents, représente des atomes
<EMI ID=25.1>
siduels possèdent lea significations précédemment
<EMI ID=26.1>
participant à l'achèvement, complètent un noyau benzénique condensé non substitué ou substitué de la manière précédemment décrite, de préférence par un atome d'halogène, plus avantageusement un atome de chlore.
Les composés conformes à l'invention préférés sont les substances de la formule (I) dans laquelle n est
<EMI ID=27.1>
d'hydrogène, cependant que l'autre de ces symboles re-
<EMI ID=28.1>
dérés ensemble, forment un groupe oxo et dans laquelle
<EMI ID=29.1>
atomes d'hydrogène, d'halogène, des radicaux hydroxyle,
<EMI ID=30.1>
RI"
<EMI ID=31.1>
représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les radicaux phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par
<EMI ID=32.1>
alkylthio en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 . cependant que les autres de ces symboles représentent, indépendamment,
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
16) 3-( 1-imidazolyl) - 2�3-dihydro - 7-isopropyloxy -
4H-l-benzopyran - 4-one�
<EMI ID=36.1>
18) 3-( 1-imidazolyl) - 2, 3-dihydro - 7-hydroxy - 4H-
1-benzopyran - 4-one�
<EMI ID=37.1>
4H-l-benzopyran - 4-one;
20) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6,8-dibromo -
7-hydroxy - 4H-l-benzopyran - 4-one�
<EMI ID=38.1>
4H-l-benzopyran. - 4-one;
22) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6-tert.butyl -
7-hydroxy - 4H-l-benzopyran � 4-one,
<EMI ID=39.1>
25) 3-(l-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6,8-diisopropyl -
7-hydroxy - 4H-l-benzopyran - 4-onej
<EMI ID=40.1>
i <EMI ID=41.1>
30) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6-hydroxy - 8-chloro
4H-l-benzopyran - 4-one;
31) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6-hydroxy -
<EMI ID=42.1>
6-hydroxy - 4H-l-benzopyran - 4-one,
33) 3-(l-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 5,7-ditert.butyl-
6-hydroxy - 4H-1-benzopyran - 4-one�
<EMI ID=43.1>
36) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6-méthyl - 8-bromo -
4H-l-benzopyran - 4-one;
<EMI ID=44.1>
8-bromo - 4H-1-benzopyran - 4-one.
40) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6-tert. butyl - 4H-
<EMI ID=45.1>
41) 3-(1-imidazolyl) - 2,3-dihydro - 6-carbamoyl - 4H-
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
4-ol,
comme aussi les sels pharmaceutiquement acceptables de tous ces composés.
Les 4-ols peuvent se présenter sous la forme d'isomères cis ou trans ou de leurs mélanges.
Les formules structurelles des composés énumérés ci-dessus, indiquées par leur numéro d'ordre progressif, figurent dans le tableau qui suit.
TABLEAU
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Dans le tableau qui précède, les abréviations i-Pr et tert-Bu désignent respectivement les radicaux isopropyle et tert.butyle. Dans tous les composés énumérés ci-dessus, n représente 0.
On peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble un groupe oxo par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :
a) on fait réagir un composé de la formule (II)
<EMI ID=55.1>
dans laquelle
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
ou un groupe ester réactif, sur un composé de la formule
(III)
<EMI ID=58.1>
dans laquelle
<EMI ID=59.1>
quées ou sur un sel d'un tel composé, de façon à engen-
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
demment indiquées, ou bien b) on fait réagir un composé de la formule (IV)
<EMI ID=63.1>
dans laquelle
<EMI ID=64.1>
précédemment indiquées, sur le formaldéhyde ou un dérivé réactif du formaldéhyde, de manière à engendrer un composé
<EMI ID=65.1>
et X4 possèdent les significations précédemment indiquées.
Les composés de la formule (I) dans laquelle l'un
<EMI ID=66.1>
cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, peuvent se préparer par la réduction d'un composé de la formule (V), c'est-à-dire un composé de <EMI ID=67.1>
semble un groupe oxo,
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
significations précédemment indiquées, de façon à engendrer un compose de la fornule (I) dans laquelle l'un des
<EMI ID=70.1>
dant que l'autre de ces symboles représente un groupe
<EMI ID=71.1>
significations précédemment indiquées.
Les composés de la formule (I) dans laquelle l'un
<EMI ID=72.1>
cependant que l'autre de ces symboles représente un
<EMI ID=73.1>
réaction d'un composé de la formule (V) dans laquelle
<EMI ID=74.1>
précédemment indiquées, sur un composé de la formule (VI)
<EMI ID=75.1>
dans laquelle
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
demment indiquées.
De plus, si on le souhaite, n'importe lequel des procédés susmentionnés peut comprendre une étape de conversion d'un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou d'enlèvement d'un groupe protecteur et/ou, si on le souhaite, de conversion d'un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le souhaite, de conversion d'un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, de séparation d'un mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers.
<EMI ID=81.1>
composé de la formule (II), cet atome d'halogène est, de préférence, un atome de chlore ou de brome et lorsque
<EMI ID=82.1>
réactif est, de préférence, un radical -o-tos1'1.e :ou <EMI ID=83.1> de préférence, un sel d'un métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent.
La réaction d'un composé de la formule (II) sur un composé de la formule (III) ou un sel de ce dernier se '
<EMI ID=84.1>
vant, à une température qui fluctue, de préférence, de
<EMI ID=85.1>
de réaction qui peuvent varier de quelques minutes à environ 20 heures en utilisant, au besoin, un excès du composé de la formule (III) ou d'un sel de ce dernier, soit (b) en présence d'un solvant convenable, de préférence le diméthylformamide, le diméthylacétamide,
<EMI ID=86.1>
l'acétate d'éthyle, l'alcool éthylique, le dioxanne ou l'acétone, à une température qui fluctue, de préférence,
<EMI ID=87.1>
durée de réaction qui varie de quelques minutes à environ
12 heures et en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès du composé de la formule (III) ou une quantité
<EMI ID=88.1>
triéthylamine.
La réaction d'un composé de la formule (IV) sur le formaldéhyde ou un dérivé réactif du formaldéhyde qui peut être, par exemple, le trioxyméthylène, peut se réaliser par l'emploi de solutions aqueuses ou aqueuses-
<EMI ID=89.1>
l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique ou l'acide acétique, à une température qui varie, de préférence, d'environ la température ambiante à la température de reflux et pendant des durées de réaction qui fluctuent de quelques minutes à quelques heures.
La réduction d'un composé de la formule (V) peut, par exemple , 1, ne réaliser par (a) le traitement par un
<EMI ID=90.1>
solvant convenable, par exemple l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique, ou un mélange d'eau et d'alcool
<EMI ID=91.1> <EMI ID=92.1>
tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue, dans
<EMI ID=93.1>
de reflux, pendant des durées de réaction qui varient d'approximativement 1 à 6 heures.
La réduction d'un composé de la formule (V) peut se réaliser par l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur convenable, par exemple le palladium, le pla-
<EMI ID=94.1>
un solvant convenable, de préférence choisi parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acide acétique, le cyclohexane, le n-hexane, l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène et en opérant, à une pression qui varie de la pression atmosphérique à environ 50 atmosphères et à
<EMI ID=95.1>
Lorsque dans les composés de la formule (V), un ou plu-
<EMI ID=96.1>
avec un borohydrure de métal alcalin, de préférence NaBH� , afin d'éviter la réduction simultanée de cea groupes réductibles. Lorsque dans le composé de la
<EMI ID=97.1>
préférence un atome d'iode ou de brome.
La réaction d'un composé de la formule (V) sur un
<EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
La réaction d'un composé de la formule (V) sur un composé de la formule (VI) dans laquelle Z représente Li,
<EMI ID=103.1>
possède les significations précédemment indiquées, peut
se réaliser, par exemple, dans un solvant anhydre conve- nable qui peut être, par exemple, le n-hexane ou le n- pentane, à une température qui varie d'environ -60*C à
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
Ces conversions facultatives peuvent se réaliser par mise en oeuvre de procédés bien connus.
<EMI ID=107.1>
de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des
<EMI ID=108.1>
représentent des atomes d'halogène, par exemple de
chlore ou de brome, par réaction sur du chlore ou du brome, en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts,
<EMI ID=109.1>
On peut convertir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=110.1>
composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs <EMI ID=111.1>
carboxyle libres par hydrolyse dans un solvant, tel que
<EMI ID=112.1>
une température qui fluctue de la température ambiante
<EMI ID=113.1>
réalisée par traitement avec du bromure de lithium dans
<EMI ID=114.1>
Un composé de la formule (I), dans laquelle un ou
<EMI ID=115.1>
-CONHp , peut être converti en un composé de la formule
(I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X1 , X2 , X3 et X4 représentent des groupes carboxyle libres, par hydrolyse, de préférence par hydrolyse acide, dans un solvant convenable, tel que l'eau, ou par mise en oeuvre d'un procédé de Bouveault, c'est-à-dire par traitement <EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
températures qui fluctuent de la température ambiante à
100[deg.]C.
On peut convertir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=118.1>
représentent des atomes d'hydrogène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
A
<EMI ID=121.1>
ou iodure, ou sur un alcool en C1-C6 dans un solvant
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
supplémentaire, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à 100[deg.]C.
On peut convertir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=125.1>
représentent des radicaux alcoxy en C1-C6 , en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des
<EMI ID=126.1>
hydroxyle . par mise en oeuvre de procédés classiques suivants bien connus des spécialistes de la chimie organique. On peut, par exemple, procéder à un traitement par un acide minéral fort, c'est-à-dire HC1, HBr, HI, de préférence HBr, à une température qui fluctue
<EMI ID=127.1>
température de reflux, ou à un traitement par un acide
<EMI ID=128.1>
approprié, par exemple le CH2C12 ou le nitrobenzène, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à 80[deg.]C.
fi De même, par mise en oeuvre de procédés classiques, on peut procéder à la salification facultative d'un composé de la formule (I) comme aussi à la conversion d'un sel en le composé libre et en la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers.
Par exemple, on peut réaliser la séparation d'un mélange des isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie, que ce soit une chromatographie sur colonne ou une chromatographie en phase liquide sous pression élevée.
On peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle X5 représente un atome d'halogènes par l'halogénation du composé correspondant de la formule (Vil)
<EMI ID=129.1>
dans laquelle
<EMI ID=130.1>
ment indiquées
L'halogénation d'un composé de la formule (VII) de façon à obtenir un composé de la formule (II) se réalise habituellement à l'aide d'une quantité stoechiométrique d'un halogène, de préférence le brome ou le chlore, dans un solvant approprié, par exemple de l'éther diéthylique, <EMI ID=131.1>
l'acide acétique, à une température qui varie d'environ
<EMI ID=132.1>
fluctuent approximativement de 3 à 12 heures. On peut aussi réaliser la réaction d'halogénation d'un composé
<EMI ID=133.1>
métrique de chlorure de sulfuryle dans un solvant approprié, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à la température de reflux, pendant des durées de réaction qui varient de 3 à 12 heures.
On peut obtenir un composé de la formule (II) dans
<EMI ID=134.1>
en faisant réagir l'alcool correspondant, c'est-à-dire
<EMI ID=135.1>
sente un groupe hydroxyle (composé connu ou que l'on
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
de préférence, dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'acétone, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à la température de reflux.
Les composés de la formule (III) sont connus ou peuvent s'obtenir par mise en oeuvre de procédés connus au départ de composés connus.
On peut obtenir un composé de la formule (IV) en faisant réagir un composé de la formule (VIII)
<EMI ID=140.1>
dans laquelle
<EMI ID=141.1>
précédemment indiquées, sur un composé de la formule
(III) ou un sel de ce dernier, de préférence un sel de métal alcalin, par exemple le sel de sodium ou de potassium ou un sel d'argent. On peut réaliser la réaction en utilisant les moines conditions réactionnelles que celles indiquées plus haut à propos de la réaction entre � composé de la formule (II) et un composé de la formule (III).
Le composé de la formule (Y) est un composé de la
<EMI ID=142.1>
forment un groupe oxo et peut s'obtenir par mise en oeuvre du procédé (a) ou (b) décrit plue haut.
Les composés de la formule (VI) sont des composés connus. Les composes de la formule (VII) sont également '
<EMI ID=143.1>
oeuvre de procédés connus à partir de composés connus.
<EMI ID=144.1> <EMI ID=145.1>
cations précédemment indiquées, par la cyclisation d'un composé de la formule (IX)
<EMI ID=146.1>
dans laquelle
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
significations précédemment indiquées.
On peut réaliser la cyclisation d'un composé de la
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
avec un agent de cyclisation convenable, par exemple l'anhydride phosphorique, un acide polyphosphorique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique. éventuellement en présence d'un solvant approprié, de préférence choisi parmi le benzène, le toluène et le xylène, à une
<EMI ID=151.1>
130*C. La cyclisation d'un composé de la formule (IX)
<EMI ID=152.1>
les significations précédemment indiquées, se réalise,
<EMI ID=153.1>
vant approprié, par exemple le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone,
à des températures qui fluctuent d'environ 0*C à environ
500C.
Les composés des formules (VIII) et (IX) sont connus et peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus, en partant de composés connus. Par exemple, on peut obtenir un composé de la formule (IX) dans laquelle
<EMI ID=154.1>
réagir un composé de la formula (x)
<EMI ID=155.1>
dans laquelle
<EMI ID=156.1>
demment indiquées, ou un dérivé réactif de ces composés, sur un composé de la formule (XI)
<EMI ID=157.1>
dana laquelle
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
On peut aune,1 obtenir un composé de la formule
<EMI ID=160.1> <EMI ID=161.1>
on peut obtenir également un composé de la formule (IX)
<EMI ID=162.1>
réagir un composé de la formule (X) ou un dérivé réactif de ce composé sur l'acrylonitrile; on peut également
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
réactif de ce composée sur un acrylate d'alkyle couve- <EMI ID=166.1> peut être, par exemple, un sel, par exemple un sel de métal alcalin, tel qu'un sel de sodium ou de potassium.
Les composés de la formule (X) comme aussi leurs dérivés réactifs, sont des composés connus, ou bien peuvent s'ob- tenir par mise en oeuvre de procédés connus, à partir de composés connus. La réaction d'un composé de la formule
(X) sur un composé de la formule (XI) ou sur la p-pro- pionolactone, se réalise, de préférence, en utilisant
un sel du composé de la formule (X), de préférence un
sel de métal alcalin, par exemple le sel de sodium, dans
un solvant approprié, par exemple l'eau ou un mélange
d'eau et d'alcool éthylique, de préférence à la température de reflux.
il" réaction d'un composé de la formulât (X) sur
<EMI ID=167.1> préférence, en l'absence de solvant, mais en présence
<EMI ID=168.1>
e3t une marque de fabrique.
Les composés des formules (X) et (XI) sont des composés connus et peuvent s'obtenir par mise en oeuvre de procédés connus.
Lorsque dans les composés qui répondent aux formules
<EMI ID=169.1>
présents des groupes qui doivent être protégés au cours des réactions susmentionnées, par exemple des radicaux amino, hydroxyle, d'autres groupes carboxyle, etc, ces groupes peuvent être protégés d'une manière classique avant que la réaction ne se déroule.
Comme exemples de groupes protecteurs, on peut citer ceux habituellement employés pour la synthèse de peptides, par exemple ceux qui servent à protéger les groupes amino, par exemple, on peut utiliser les radicaux protecteurs qui suivent : acétyle, benzoyle, tert.butoxy-
<EMI ID=170.1>
sulfonyle, dichloracétyle ou tert.butyl-diméthylsilyle Pour protéger les groupes hydroxyle. , une façon de faire intéressante, par exemple lorsque l'on convertit un composé de la formule (VIII) en un composé de la formule
(IV) de la manière décrite plus haut, on peut utiliser, par exemple, les radicaux acétyle, benzoyle ou benzyloxy. Pour protéger les groupes carboxyles, on peut se servir des radicaux tert.butyle, benzhydryle et p-méthoxy-benzyle, Les groupes protecteurs sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, d'une manière connue, par exemple par mise en oeuvre d'une hydrolyse acide modérée ou par mise en oeuvre d'une réduction catalytique modérée, par exemple avec Pd/C comme catalyseur, à la pression atmosphérique.
Les composés conformes à la présente invention possèdent des activités anti-athéroslérotique et lipidodépressive (c'est-à-dire d'abaissement des lipides) élevées.
Plus particulièrement, les composés conformes à l'invention sont actifs par le fait qu'ils abaissent les taux en cholestérol et triglycérides, accroissent
le HDL-cholestérol sérique total, accroissent également le rapport du cholestérol total dans les a-lipoprotéines et les P-lipoprotéines. /Comme on le sait, les substances médicamenteuses qui accroissent de manière sélective la
<EMI ID=171.1>
0-lipoprotéines présentent un intérêt pour la prévention et la thérapie de l'athérosclérose : Glueck C.J. dans
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
20 - Académie Press, N.Y. 19787.
On a évalué l'activité des composés conformes à l'invention sur des groupes de rats mâles Icem: CER
(SPF Caw) recevant pendant 6 jours un régime alimentaire
<EMI ID=174.1> <EMI ID=175.1>
fabrique.
On a mis les composés en suspension dans du
<EMI ID=176.1>
dans de l'eau et on les a administrés par l'intermédiaire d'un tube gastrique à la dose de 50 mg/kg pendant 4 jours.
On a traité des groupes d'aninaux uniquement par l'agent de mise en suspension (groupes témoins).
On a déterminé le cholestérol sérique total par la
<EMI ID=177.1>
On a déterminé les triglycérides sériques par la méthode
<EMI ID=178.1>
protéines total par différence entre le cholestérol
j
<EMI ID=179.1>
L'analyse statistique de l'expérience N[deg.] 1 a été réalisée par le test de Student sur des échantillons indépendants ou par le test t de Cochran lorsque les variances n'étaient pas homogènes au test du rapport F
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
Cox G.M. - Expérimental designs - J. Wiley Sons Inc.,
<EMI ID=182.1>
Pour l'expérience N[deg.] 2, on a appliqué les méthodes statistiques suivantes : analyse de la variance, test
<EMI ID=183.1>
Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A 160 (�937)
<EMI ID=184.1>
Tenant compte du rapport entre le cholestérol dans les a-lipoprotéines et dans les p-lipoprotéines, il fut
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
térolémique, on a constaté que les composés soumis à l'essai diminuaient le cholestérol sérique total, éle- vaient le HDL-cholestérol sérique total, ainsi que le rapport entre le cholestérol total dans les a-lipopro-
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
cholestérol total et du rapport entre le cholestérol
<EMI ID=190.1>
d'animaux ayant reçu un régime hypercholestérolémique
et traités par deux composés conformes à l'invention,
<EMI ID=191.1>
1-benzopyran-4-one : composé A et le 3-(1-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-ol (isomère trans) :
<EMI ID=192.1>
mêmes variables chez les témoins.
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
standard, on a constaté que les composés testés diminuaient, tant le cholestérol sérique total que les triglycérides sériques et qu'ils élevaient à la fois le HDL-cholestérol et le rapport entre le cholestérol total
<EMI ID=197.1>
Le tableau II révèle les valeurs du HDL-cholestérol, des triglycérides et du cholestérol total dans le sérum, ainsi que les valeurs du rapport du cholestérol total dans les "-lipoprotéines et les @-lipoprotéines chez des animaux ayant reçu le régime alimentaire standard et traités par les mômes composés que ceux cités dans le tableau I, en comparaison aux valeurs obtenues chez les animaux témoins.
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
tude des composés soumis à l'essai d'inhiber la thromboagglutination induite au collagène dans du plasma riche
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
conformes à l'invention exercent, ainsi qu'on l'a constaté, une puissante activité inhibitrice de la thrombo-agglu- , tination : par exemple, on a constaté que la 3-(1-imi-
<EMI ID=205.1>
collagène de 2 mcg/ml.
En raison de leur activité lipldo-dépressive élevée,
<EMI ID=206.1>
sclérotique, comme aussi pour la prévention et le traite- ment des syndromes provoqués par des troubles de la
<EMI ID=207.1>
On a constaté que la toxicité des composés conformes à l'invention était quasi négligeable et qu'on pouvait par conséquent les utiliser avec sécurité dans le domaine
<EMI ID=208.1>
réalisée de la manière suivante : des souris privées de nourriture pendant 9 heures ont été traitées par la voie orale par administration unique de doses croissantes, puis elles ont été encagées et nourries normalement; on
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
tableaux susmentionnés était d'environ 800 mg/kg. On a
<EMI ID=211.1>
composés de l'invention.
On peut administrer les composés conformes à l'invention sous diverses formes, par exemple par la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées enrobées de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides, par la voie rectale, sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale, par exemple intramusculaire ou par perfusion ou injection intraveineuse.
La dose des composés conformes à l'invention dépend de l'Age, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration; par exemple, la dose adoptée en vue
de l'administration par la voie orale à des êtres humains adultes varie d'environ 50 à environ 200 mg par dose, de 1 à 3 fois par jour, de préférence de 50 à 100 mg par dose de 1 à 3 fois par jour.
La présente invention concerne également les compo- sitions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé conforme à l'invention, en association à un exci-
<EMI ID=212.1>
véhicule ou un diluant).
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé conforme à l'invention se préparent habituellement par mise en oeuvre des procédés classiques suivants et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement appropriée.
Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, outre le composé actif, des diluants, par exemple
le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le magnésium ou le stéarate de calcium et/ou
des polyéthylène-glycols; des agents liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthyl-cellulose, la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple
un amidon, l'acide alginique, des alginates, du glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents; des colo- rants; des édulcorants; des agents mouillants, tels que, par exemple, la lécithine,des polysorbates, des lauryl- aulfates; et, en général, des substances atoxiques et pharmaceutiquement inactives que l'on utilise dans les compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer d'une manière connue, par exemple par mélange, granulation, transformation en comprimés, enrobage de sucre, ou enrobage d'une pelli-
<EMI ID=213.1>
des sirops, des émulsions et des suspensions. Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple du saccharose ou du saccharose et de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; plus particulièrement, un sirop à administrer à des patients diabétiques peut ne contenir, à titre de véhicules, que des produits non mé-
<EMI ID=214.1>
faible quantité de glucose, tels que, par exemple, le sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir,
à titre de véhicule, par exemple, une gomme naturelle,
la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou solutions destinées à l'administration par injection intramusculaire peuvent contenir, en môme temps qu'un ingrédient actif, un véhicule phar- ' maceutiquement acceptable, par exemple l'eau isotonique stérile, l'huile d'olive , l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylène-glycol et, si cela se révèle souhaitable, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions qui conviennent à l'administration par perfusion ou par injection intraveineuse peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines Isotoniques stériles.
Les suppositoires peuvent contenir, en même temps
<EMI ID=215.1>
acceptable, par exemple le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, un ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitan, un surf actif ou de la lécithine.
On a mesuré le spectre infra-rouge (I.R.) des composés en phase solide (KBr) ou en solution dans du Nujol ou en
<EMI ID=216.1>
en utilisant un spectrophotomètre de Perking-Elmer 125.
On a mesure le spectre de résonance magnétique nucléaire (N.M.R.), de préférence en solution dans du
<EMI ID=217.1>
appareil HFX de Bruker de 90 M-herz.
On a déterminé les valeurs RF par chromatographie
<EMI ID=218.1>
prêtes à l'emploi, d'une épaisseur de revêtement de 0,25 mm. Les exemples qui suivent illustrant la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1
On a maintenu une solution de 3-bromo-7-méthoxy-
<EMI ID=219.1>
pendant 5 heures. On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a repris le résidu avec du CH2C12
<EMI ID=220.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
Par répétition de ce mode opératoire, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=223.1>
4-onej
<EMI ID=224.1>
Analysa élémentaire :
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
H
<EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1>
4-one;
analyse élémentaire :
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
Analyse élémentaire;;
<EMI ID=232.1>
I.R. (KBr)
<EMI ID=233.1>
1 .Analysé des éléments <EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
Analysé des éléments
Trouvé: C 63,69; H 4.95; N 11,27;
<EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1>
EXEMPLE 2
On a porté une solution de 2-hydroxy-5-chloro-a-
<EMI ID=238.1>
(0,3 g) et d'acide acétique (45 ml) au reflux pendant
30 minutes. On a chassé le solvant sous pression réduite, on a ajouté de l'éthanol et on a séparé les traces d'impuretés par filtration. On a évaporé le solvant et on a
<EMI ID=239.1>
Analyse des éléments :
P
Trouvé: C 57,62; H 3.57; N 11,17
<EMI ID=240.1>
R- = 0, 63
<EMI ID=241.1>
Analyse des éléments
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
-4-one) <EMI ID=244.1>
acétophénone utilisée ci-dessus de la manière suivante :
On a chauffé une solution de 2-hydroxy-5-chloro-a-
<EMI ID=245.1>
On a versé la solution dans de l'eau glacée, on a séparé le solide par filtration et on l'a repris avec du NaOH.
<EMI ID=246.1>
neutralisée avec du HC1, on 1*"- extraite avec du CHC13 , on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à siccité, de façon à obtenir 6g du produit susmentionné,
<EMI ID=247.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Cl 14,98.
EXEMPLE 3
<EMI ID=250.1> et d'acide acétique (15 ni) au reflux pendant 5 heures.
On a chassé le solvant sous pression réduite, on y a ajouté du méthanol et on a séparé les traces d'impureté par filtration. L'évaporation du solvant a donné la
<EMI ID=251.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
De manière analogue, on a pu préparer les composes qui suivent :
<EMI ID=257.1>
On a chauffé une solution de 2-hydroxy-a-bromo-
<EMI ID=258.1>
10 heures. On a versé la solution dans de l'eau glacée. On a séparé le solide formé par filtration et on l'a repris avec du NaOH. On a lavé la solution basique
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
jusqu'à Siccité) a donné 6,5 g du produit ci-dessus pos- <EMI ID=261.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
1-benzopyran-4-one(2,7 g) dans du MeOH (70 ml) à 5-
<EMI ID=264.1>
pendant 2 heures, ajouté à de l'eau (300 ml), extrait par du CHC13, séché et évaporé jusqu'à siccité, a donné
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
à la, séparation dea isomères par chromatographie sur colonne de gel de silice;
<EMI ID=267.1>
On a obtenu une première fraction constituée de :
<EMI ID=268.1>
Analysa .des éléments :
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
De manière analogue, on a pu prépara-les composés qui suivent :
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1> <EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
N.M.R. (DMSO) ci p.p.m.
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
4-ol.
EXEMPLE 5
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
métallique anhydre. On a ajouté un petit cristal d'iode au mélange que l'on a agité ensuite à la température ambiante pendant 1 heure et que l'on a ensuite refroidi dans un bain d'eau froide.
<EMI ID=290.1>
tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) que l'on a modérément chauffés au reflux pendant 30 minutes et ensuite pendant 1 heure sur un bain-marie. On a refroidi le mélange, on l'a versé dans un mélange de glace pilée et d'eau
<EMI ID=291.1> <EMI ID=292.1>
évaporée jusqu'à siccité sous vide, a donné du
3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro - 4 - méthyl - 6 - chloro -
<EMI ID=293.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=294.1>
N.M.R. b p.p.m.
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1> <EMI ID=297.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
benzopyran-4-one (1 g) et d'Aide (3,5 g) dans 40 ml
<EMI ID=300.1>
4 heures, on a ensuite ajouté de l'eau de façon à obtenir, après acidification avec HCl et filtration, la
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
suivent :
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1> <EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
,0 <EMI ID=309.1>
Br 20,75
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
4-on� , chlorhydrate;
<EMI ID=312.1>
Analyse des éléments' :
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
benzopyran-4-one, 'chlorhydrate .
EXEMPLE 7
<EMI ID=318.1>
méthoxy-4H-1-benzopyran-4-one (1 g) au reflux avec de
<EMI ID=319.1>
On a refroidi la solution dans de la glace.
On a séparé le solide par filtration, on l'a lavé à l'eau glacée et on l'a séché, de façon à obtenir la <EMI ID=320.1>
4-one, bromhydrate;
<EMI ID=321.1>
Analyse des éléments :
<EMI ID=322.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu le composé qui suit :
<EMI ID=323.1>
4-one, bromhydrate ..
EXEMPLE 8
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
chlorhydrate:
Analyse élémentaire :
<EMI ID=327.1>
Br 24�24 N.M.R. (CF3COOD) � p.p.m.
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1>
lea chlorhydrates de tous les composés obtenus Élan
les exemples 1 et 2.
BXBBLE 9
<EMI ID=331.1> <EMI ID=332.1>
pyran-4-one ;
P.F. 245-7[deg.]C (CH30H)
<EMI ID=333.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=334.1>
benzopyran-4-one
Analyse élémentaire :
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
Br 41,18 N.M.R. � p.p.m.
<EMI ID=337.1>
pyran-4-one
Analyse élémentaire :
<EMI ID=338.1>
Br 25,85
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1> <EMI ID=341.1>
benzopyran-4-one;
I
<EMI ID=342.1>
4-one.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
Composition 1 : Comprimés
On a fabriqué des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant chacun 100 mg de substance active, comme suit :
Composition (pour 10.000 comprimés) <EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
1-benzopyran-4-one, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on a ensuite forcé le passage du mélange à
<EMI ID=346.1>
l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis d'un calibre de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on l'a transformé en comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre de 10 mm.
Composition 2 : Injection intramusculaire
On a fabriqué une composition pharmaceutique in-
<EMI ID=347.1>
2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4one, chlorhydrate dans de l'eau stérile ou une solution ' aqueuse saline normale stérile (1-2 ml).
Composition 3 : Gélules
Par mise en oeuvre des procédés usuels de la technique pharmaceutique, on a préparé des gélules possédant la composition suivante :
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
Composition 4 : Suppositoires
Par mise en oeuvre des procédés usuels de la technique pharmaceutique, on a préparé des suppositoires possédant la composition suivante :
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
Composition 5 : Gélules
Par mise en oeuvre des procédés usuels de la
technique pharmaceutique, on a préparé des gélules possédant la composition suivante :
<EMI ID=352.1>
<EMI ID=353.1>
1 Composition 6 : Suppositoires
Par mise en oeuvre des procédés usuels de la technique pharmaceutique, on a préparé des suppositoires possédant la composition suivante :
f