Production de pénicillines.
La présente invention concerne un nouveau procédé de
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1> <EMI ID=3.1>
d'aminoacides pour la préparation de ces pénicillines a été
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
ramifiées (appelées souvent aminés résineuses liquides), qui
<EMI ID=6.1>
procédés perfectionnés pour l'isolement et la purification de ces pénicillines- ont été décrits., par exemple dans le brevet
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
,La présente invention a pour objet un procédé de production d'une pénicilline connue, suivant lequel on fait
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
rence dans le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base. faible., qui. est de préférence l'oxyde de propylène, et de préférence à une température supérieure à -10[deg.]C, qui"est
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
peu à la solution du premier, puis, si nécessaire, on remplace
<EMI ID=18.1>
'Une pénicilline connue telle que définie ci-dessus
<EMI ID=19.1>
sont publiés.
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éli-
<EMI ID=23.1>
méthyle, suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone sec à l'état gazeux à une solution d'un composé de formule:
<EMI ID=24.1>
où B a la signification qui lui a été donnée- ci-dessus, dans 'un.
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
composé de formule:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une 'base faille, qui est de préférence l'oxyde de propylène, et de préfé-
<EMI ID=32.1>
actif étant de préférence ajouté peu à peu à une solution du premier..
L'une des particularités surprenantes du nouveau
procédé est la stabilité de la solution d'acylation anhydre.
<EMI ID=33.1>
contraste avec le comportement des solutions d'acylati on. utilisées dans les procédés,déjà décrits. Cet avantage offert par la stabilité permet-.d'exécuter la. réaction d'acylation à des températures 'beaucoup plus élevées (la Demanderesse opérant la température ambiante) que celles choisies normalement pour
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
formule:
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
rique n[deg.] 3.225.033.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
lazane, comme illustré ci-après.
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
barbotage de dioxyde de carbone sec dans la solution de réac-
<EMI ID=52.1>
résonance magnétique nucléaire parce que le singulet dû au ra-
<EMI ID=53.1>
apparaît à 0,27 ppm.
Lorsque le procédé de l'invention est appliqué à la production de l'ampicilline, de l'ampicilline anhydre, de l'am-
<EMI ID=54.1>
manière classique, comme décrit dans les 'brevets des Etats- Unis d'Amérique n[deg.] 3.912.719, 3.980.637 et 4.128.547 et ceux repris en citation....
Les chlorures d'acides utilisés dans les exemples ci-après peuvent être remplacés par d'autres chlorures d'acides pour la production de pénicillines connues.
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi de manière à fixer tout radical acyle désiré sur le radical amino en position 6, comme il est classique de le faire, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
<EMI ID=55.1>
caux acyle spécifiques comprenant, non limitativement, ceux des formules. générales suivantes:
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
peut être en chaîne droite ou ramifié et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de sou-
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
d'un tel radical est le radical allylthioacétyle.
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
qui ,peuvent occuper les positions 2 ou 2 et 6. Des exemples
<EMI ID=72.1>
isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être tels qu'indiqués sous (i). Des exemples de tels radicaux 4-isoxa.-
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1> atome d'halogène. Des-\ exemples' de tels radicaux acyle sont les
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
qui 'sont des radicaux glyoxylyle substitué, dans la formule des-
<EMI ID=85.1>
aromatique, par exemple un radical thiényle, phényle ou phényle
<EMI ID=86.1>
dense. / . '
Lorsque le radical, acyle qu'on introduit contient un radical andno, il peut être nécessaire de protéger celui-ci pendant les divers stades de la réaction. Le radical protec-
<EMI ID=87.1>
hydrolyse sans influence sur le reste de.la molécule et spé-
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
sous forme de sel d'addition d'acide dans des conditions dans
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>
glycyle.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
mation de composés comprenant, croit-on, 'le radical de formule:
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
caux acyle cités aux colonnes 7 à. 20 du brevet des Etats -Unis
<EMI ID=103.1>
tion. est appliqué à la production de pénicillines, les produits finals sont isolés et purifiés suivant les techniques classi-
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
dicaux de blocage classiques, notamment en particulier par protonation;
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
ou de fluor;
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
où B représente
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
dont le radical amino est'bloque, si la chose est désirée, par
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
à l'état de chlorhydrate, si la chose est désirée;
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
où Il' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
. où B représente
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1> <EMI ID=172.1> poursuit l'agitation pendant encore 2 'heures: On fait barbo-
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1>
EXEMPLE On chauffe au. reflux pendant environ 17 heures et
30 minutes- sous un courant d'azote, un_ mélange de '5,4 g (0,02 5 mo-
<EMI ID=179.1>
la solution trouble. On poursuit le chauffage au reflux pendant encore 7 heures au cours desquelles on constate des dépôts de chlorure d'ammonium, dans le condenseur. A ce moment, la
<EMI ID=180.1> <EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
On observe; l'avancement de la réaction par spectroscqpie de ré-
<EMI ID=183.1>
température étant alors de 3[deg.]C. On conserve le mélange de réac-
<EMI ID=184.1> <EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1> <EMI ID=187.1>
peu comme indiqué ci-apr ès :
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
on effectue une chromatographie en couche mince sur des échantillons du mélange de réaction et du mélange de réaction dilué
(1 ml de mélange de réaction, et 2 ml de chlorure de méthylène)
<EMI ID=190.1>
grande zone du nouveau composé intermédiaire X.
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
pendant .5 minutes et on le clarifie par filtration, après quoi on le lave avec de l'eau et avec du chlorure de méthylène. On
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
dant 1 heure encore. Il se forme un précipité de cristaux.
<EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1> <EMI ID=199.1>
lonnage, le rendement étant donc de 68%).
<EMI ID=200.1>
silylation d'environ 55 à 60%. On conserve le mélange dans l'armoire frigorifique jusqu'au lendemain. Le matin suivant,
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
Au terme des 310 minutes, la spectroscopie de résonance magné-
<EMI ID=204.1> <EMI ID=205.1> au-dessous d'environ 32[deg.]C en agissant sur le débit d'addition
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
2 heures dans le mélange dont on apprécie par spectroscopie de
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
de méthylène sec le volume du mélange de carboxylation. Au
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
d'ajouter la suivante. A cette fin, on arrête l'agitation et on examine le mélange, pour apprécier la présence d'un solide au fond du ballon. On ne réchauffe pas la suspension jusqu'à
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
quote. Cette addition par fractions successives est fort importante. On examine, le mélange d'acylation final pour y déceler <EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
cristalliser pendant 2 heures. On filtre la suspension et on
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
pendant le chauffage au reflux pour entraver l'ammoniac qui
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
gnétique nucléaire révèle la silylation à 100% du radical amino
<EMI ID=231.1>
protège la solution par une atmosphère d'azote et on la conserve
<EMI ID=232.1>
cléaire confirme les résultats ci-dessus et la stabilité du <EMI ID=233.1> de carbone pendant environ 90 minutes à une température de 20 à 22[deg.]C. La. spectroscopie de résonance magnétique nucléaire ré-
<EMI ID=234.1>
pénicillanique.
On utilise ce mélange maître pour les expériences
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1> <EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
Après encore 70 minutes, on ajoute environ 50 ml de
<EMI ID=242.1>
difier.
Après enccre 160 minutes on prélève un échantillon.
<EMI ID=243.1>
le spectre de résonance magnétique nucléaire de la phase aqueuse '
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1> <EMI ID=250.1>
l'agitation et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de bisulfite de sodium dans 4,0 ml d'eau. On ajoute ensuite
10,0 ml de résine LA-1, le pE continuant ainsi de s'élever.
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
en 30 minutes 'une solution de 1,5 g de bisulfite de sodium dans 6,0 ml d'eau. On poursuit l'agitation au bain de glace.
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
propanol et d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène. On sè- che le gâteau de filtration sous la pression atmosphérique à
<EMI ID=255.1>
- pond à la formule:
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
tes. On prélève un échantillon dont on relève le spectre de
<EMI ID=259.1>
résultats indiquent la disparition totale du chlorure de phé-
<EMI ID=260.1>
dessus 'un composé de formule:
<EMI ID=261.1>
où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhy-
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
radicaux de blocage éventuels dont la suppression est désirée de manière à obtenir les composés suivants:
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
le Bay-e-6905 de formule:
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
Production of penicillins.
The present invention relates to a novel method of
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1> <EMI ID = 3.1>
amino acids for the preparation of these penicillins has been
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
branched (often called liquid resinous amines), which
<EMI ID = 6.1>
Improved methods for the isolation and purification of these penicillins have been described, for example in the patent
<EMI ID = 7.1> <EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
The present invention relates to a process for the production of a known penicillin, according to which
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
presence in methylene chloride, preferably in the presence of a base. weak., who. is preferably propylene oxide, and more preferably at a temperature above -10 [deg.] C, which "is
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
little to the solution of the first, then, if necessary, we replace
<EMI ID = 18.1>
'' A known penicillin as defined above
<EMI ID = 19.1>
are published.
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
where B represents a protective esterifying radical easy to remove
<EMI ID = 23.1>
methyl, in which dry carbon dioxide is added in the gaseous state to a solution of a compound of the formula:
<EMI ID = 24.1>
where B has the meaning given to it- above, in 'a.
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
compound of formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
methylene chloride, preferably in the presence of a fault base, which is preferably propylene oxide, and more preferably
<EMI ID = 32.1>
active agent being preferably added little by little to a solution of the first.
One of the surprising features of the new
method is the stability of the anhydrous acylation solution.
<EMI ID = 33.1>
contrasts with the behavior of acylation solutions. used in the methods already described. This advantage offered by the stability makes it possible to perform the. acylation reaction at temperatures much higher (the Applicant operating at room temperature) than those normally chosen for
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
formula:
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1> <EMI ID = 46.1>
risk n [deg.] 3,225,033.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
lazane, as illustrated below.
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1> <EMI ID = 51.1>
bubbling dry carbon dioxide into the reaction solution
<EMI ID = 52.1>
nuclear magnetic resonance because the singlet due to the ra-
<EMI ID = 53.1>
appears at 0.27 ppm.
When the process of the invention is applied to the production of ampicillin, anhydrous ampicillin, am-
<EMI ID = 54.1>
Conventionally, as described in US Patents Nos. 3,912,719, 3,980,637 and 4,128,547 and those cited in citation ....
The acid chlorides used in the examples below can be replaced by other acid chlorides for the production of known penicillins.
Thus, the acyl halide can be chosen so as to attach any desired acyl radical to the amino radical in position 6, as is conventional to do, for example as described in the patent of the United States of America.
<EMI ID = 55.1>
specific acyl callers including, without limitation, those of the formulas. general following:
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
can be straight chain or branched and, if desired, can be interrupted by an oxygen or sulfur atom.
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
of such a radical is the allylthioacetyl radical.
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1> <EMI ID = 71.1>
which can occupy positions 2 or 2 and 6. Examples
<EMI ID = 72.1>
substituted isoxazolyl, the substituents may be as indicated under (i). Examples of such 4-isoxa radicals.
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1> halogen atom. Examples of such acyl radicals are
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
which 'are substituted glyoxylyl radicals, in the formula des-
<EMI ID = 85.1>
aromatic, for example a thienyl, phenyl or phenyl radical
<EMI ID = 86.1>
dense. /. ''
When the acyl radical which is introduced contains an andno radical, it may be necessary to protect the latter during the various stages of the reaction. The radical protec-
<EMI ID = 87.1>
hydrolysis without influence on the rest of the molecule and speci
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1> <EMI ID = 91.1>
as an acid addition salt under conditions under
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1> <EMI ID = 97.1>
glycyl.
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
A ration of compounds comprising, it is believed, the radical of the formula:
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
acyl caux cited in columns 7 to. 20 of the United States patent
<EMI ID = 103.1>
tion. is applied to the production of penicillins, the end products are isolated and purified according to conventional techniques.
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
classical blocking dicals, in particular in particular by protonation;
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
or fluorine;
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1> <EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
where B represents
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
whose amino radical is blocked, if the thing is desired, by
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
as a hydrochloride, if desired;
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
where It 'represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
. where B represents
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1> <EMI ID = 172.1> continues stirring for another 2 'hours: We do barbo-
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1> <EMI ID = 178.1>
EXAMPLE Heated to. reflux for about 17 hours and
30 minutes - under a stream of nitrogen, a mixture of '5.4 g (0.02 5 mo-
<EMI ID = 179.1>
the cloudy solution. Heating is continued under reflux for a further 7 hours, during which time deposits of ammonium chloride are observed in the condenser. At this moment
<EMI ID = 180.1> <EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
We observe; the progress of the reaction by spectroscopy of re-
<EMI ID = 183.1>
temperature then being 3 [deg.] C. The reaction mixture is kept
<EMI ID = 184.1> <EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1> <EMI ID = 187.1>
little as indicated below:
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
thin layer chromatography is carried out on samples of the reaction mixture and the diluted reaction mixture
(1 ml of reaction mixture, and 2 ml of methylene chloride)
<EMI ID = 190.1>
large area of the new intermediate compound X.
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
for 5 minutes and clarified by filtration, after which it is washed with water and with methylene chloride. We
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
for another 1 hour. A precipitate of crystals forms.
<EMI ID = 196.1> <EMI ID = 197.1> <EMI ID = 198.1> <EMI ID = 199.1>
lonnage, the yield therefore being 68%).
<EMI ID = 200.1>
silylation of about 55-60%. The mixture is kept in the refrigerated cabinet overnight. The next morning,
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
At the end of the 310 minutes, the magnetic resonance spectroscopy
<EMI ID = 204.1> <EMI ID = 205.1> below approximately 32 [deg.] C by acting on the addition rate
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
2 hours in the mixture which is assessed by spectroscopy of
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
of dry methylene the volume of the carboxylation mixture. At
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
add the following. To this end, the stirring is stopped and the mixture is examined to assess the presence of a solid at the bottom of the flask. We do not heat the suspension until
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
quote. This addition by successive fractions is very important. We examine the final acylation mixture to detect <EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
crystallize for 2 hours. We filter the suspension and we
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
during reflux heating to inhibit ammonia which
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
nuclear genetics reveals 100% silylation of the amino radical
<EMI ID = 231.1>
protects the solution with a nitrogen atmosphere and is stored
<EMI ID = 232.1>
Cleaire confirms the above results and the stability of the <EMI ID = 233.1> of carbon for about 90 minutes at a temperature of 20 to 22 [deg.] C. Nuclear magnetic resonance spectroscopy re-
<EMI ID = 234.1>
penicillanic.
We use this masterbatch for experiments
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1> <EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1>
After a further 70 minutes, about 50 ml of
<EMI ID = 242.1>
to edit.
After 160 minutes, a sample is taken.
<EMI ID = 243.1>
the nuclear magnetic resonance spectrum of the aqueous phase '
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
<EMI ID = 246.1>
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1> <EMI ID = 250.1>
stirring and a solution of 1.0 g of sodium bisulfite in 4.0 ml of water is added dropwise. We then add
10.0 ml of LA-1 resin, the pE thus continuing to rise.
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
over 30 minutes a solution of 1.5 g of sodium bisulfite in 6.0 ml of water. Stirring is continued in an ice bath.
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
propanol and water and 100 ml of methylene chloride. The filter cake is dried under atmospheric pressure at
<EMI ID = 255.1>
- pond to the formula:
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
your. A sample is taken from which the spectrum of
<EMI ID = 259.1>
results indicate the total disappearance of phe-
<EMI ID = 260.1>
above 'a compound of formula:
<EMI ID = 261.1>
where B represents an easy-to-remove protective esterifying radical chosen from trimethylsilyl and benzhy- radicals
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1>
possible blocking radicals the deletion of which is desired so as to obtain the following compounds:
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
<EMI ID = 272.1>
<EMI ID = 273.1>
<EMI ID = 274.1>
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1>
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>
<EMI ID = 282.1>
Bay-e-6905 of formula:
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>