BE835321A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACID CHLORIDES FROM SILYL ESTERS - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACID CHLORIDES FROM SILYL ESTERS

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Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
silyliques. 

  
La présente invention concerne, comme l'Indique son titre,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
particulier à être utilisés dans les processus d'acylation pour la préparation d'amides, d'hydracides, d'esters, etc.

  
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on utilise un ester silylique répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où R représente un groupe aliphatique, aromatique, alcano-aroma-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
des groupements phényle, ester qu'on fait réagir avec du chlorure de thionyle ou du chlorure de carbonyle, dans un solvant inerte à une température comprise entre -15 et +50[deg.]C, pour obtenir un composé de formule générale

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Nombreuses sont les méthodes décrites dans la littérature technique pour la préparation de chlorures d'acide, consistant en général à traiter un acide par des agents d'halogénation introduits en excès, ce qui nécessite des traitements prolongés

  
et des températures de travail élevées, avec l'obtention de très faibles rendements de transformation pour beaucoup des acides, tandis que d'autres ne subissent aucune modification eu se décomposent immédiatement.

  
Le nouveau procédé consiste à faire réagir un ester silyli-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
carbonyle (phosgène) à la température ambiante ou au reflux de la solution d'ester silylique dans le chlorure de méthylène, pendant des durées qui varient de 15 à 60 mn en fonction de la température, la transformation étant menée avec les quantités approximativement stochiométriques de l'ester silylique et de l'agent halogénant.

  
Tous les esters silyliques conviennent aux fins du procédé

  
 <EMI ID=7.1> 

  
d'acide, qui, lors d'un processus d'acylation, entraîne la perte de la moitié exactement de l'acide qui se transforme en anhydride,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
de chlorures d'acide. 

  
On sait que les esters silyliques sont facilement altérables en présence d'agents hydroxyliques, comme par exernple l'eau de l'humidité ambiants et les alcools, si bien qu'il est difficile de les conserver, circonstance qui oblige à les préparer peu avant leur transformation par les agents halogénants. Conviennent à cette fin les méthodes décrites dans la littérature qui utilisent, en tant qu'agents silylants, des produits tels que le N-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
particulièrement utile avec des sels alcalins d'acide.

  
L'emploi du bis-triméthylsilylacétamide ou du bis-triméthyl, silylformamide convient également ; toutefois, le produit qui donne les meilleurs résultats aux fins de l'invention est la Ntriméthylsilyl-2-oxazolidinone (TMSO), donnant lieu en un temps bref (de 5 à 15 mn) aux solutions de l'ester silylique, en procédant à la température ambiante ; cet agent est un produit économique qui intervient dans le processus en quantités quasi stochiométriques. la quantité dépendant du degré d'humidité des acides et des solvants. La formation des esters silyliques avec la TMSO peut être menée dans de nombreux solvants, tels que l'3cétonitrile, le chloroforme, le benzène, le 1,2-diméthoxyéthane, le 1,2-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
la préférence étant donnée en général au chlorure de méthylène,

  
à l'acétonitrile et au 1,2-dichloréthane, quoiqu'il soit fait mention, dans la majorité des exemples qui seront décrits ci-après, du chlorure de méthylène en raison de son bas point d'ébullition

  
et de la facilité de sa récupération.

  
On a pu également prouver qu'une semblable transformation entre un ester triméthylsilylique et le chlorure de thionyle ou

  
 <EMI ID=11.1> 

  
suivante :

  

 <EMI ID=12.1> 
 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
qu'elle peut être contrôlée de manière spécifique, la transformation indiquée intéressant seulement le groupe silyl-ester, en présence d'un sulfonylester triméthylsilylique.

  
D'après le schéma donné ci-dessus, il est possible, par distillation réglée, de récupérer le triméthylchlorosilane et, dans le cas de l'emploi du bromure de thionyle ou du fluorure de

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ainsi au bromure ou au fluorure diacide. On a réuni dans le tableau 1 les résultats qui sont obtenus avec une série d'acides, conformément à la réaction établie ci-dessus,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
peuvent être recyclés pour obtenir des esters triméthylsilyliques, soit directement au moyen de l'halogénosilane, soit indirectement au moyen de la préparation d'autres réactifs silylants comme par exemple la TMSO, selon ce qui est décrit dans le brevet espagnol n[deg.] 411 867.

  
De nombreux antécédents ont été décrits dans la littérature au sujet de la difficulté de préparer des chlorures d'acide, comme tel est le cas de la décarboxylation et de la dégradation que subissent les acides phénylmaloniques, leurs carboxyesters et carboxyamides, .inconvénients que l'on évite avec le nouveau procédé. 

  

 <EMI ID=16.1> 


  

 <EMI ID=17.1> 


  

 <EMI ID=18.1> 
 

  
Avec les composés sulfo-earboxyliques et formation préala-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
ques, à partir desquels il est désormais possible, par une technique simple, d'obtenir de nouvelles combinaisons du groupe sulfonique qui est ensuite débloqué facilement.

  
, Les acides isoxazolyl- et quinoléine-carboxyliques sont eux aussi convertis rapidement en leurs chlorures et, de manière semblable, les acides glycyrrhétique, cholique et chroméno-2-carbo-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
sur le noyau qui résultent de l'action directe du chlorure de thionyle, fait connu des spécialistes en la matière (G. P. Ellis et G. Barker, Progress in Médicinal Chemistry, Butter Worths, London

  
 <EMI ID=21.1>  à la pureté et au rendement, du fait du chlorure d'hydrogène qui [est libéré, en plus des décarboxylations connues. Ainsi par exem-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
et son emploi immédiat est prescrit, du fait que, même conservé à. basse température, il subit une altération (A. Weissberger et H.D.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
En ce qui concerne les alpha-nitroacides, la décarboxylation est si rapide qu' il n'a pas été possible de préparer ses chlorures; en revanche,'au moyen de la stabilisation sous forme d'esters silyliques et de l'action du chlorure de thionyle, on obtient des solutions se prêtant bien à son emploi.

  
Parmi les esters silyliques possibles, on préfère les esters

  
 <EMI ID=24.1> 

  
dérivent du groupe triméthylsilylique sont plus économiques, bien que l'on puisse aussi utiliser ceux qui proviennent d'alcoyles à bas poids moléculaire et de phényles. Parmi les agents halogé-nants; outre le chlorure de carbonyle, on choisit entre: les halogénures de thionyle, le chlorure étant en soi un produit commercial de coût peu élevé que l'on peut se procurer facilement sur les marchés ; de préférence aux fluorures et aux bromures de thionyle.

  
Parmi les différents chlorures qui sont décrits à titre d'exemple, les dérivés de quelques-uns sont préparés et d'autres sont identifiés par leur spectre IR qui met en évidence la bande

  
 <EMI ID=25.1> 

  
solution dans le tétrachlorure de carbone fait apparaître deux bandes dans les dérivés de l'acide benzoïque.

  
On connaît l'importance des chlorures d'acide pour la préparation de dérivés parmi lesquels se distinguent les pénicillines et les céphalosporines; un fait important de la présente invention consiste en ce que le procédé décrit aboutit à des solutions de chlorures d'acide qui peuvent être utilisées directement, sans nécessiter un isolement préalable. 

  
On sait que de nombreux acides ne réagissent pas dans des conditions douces avec les halogénures de thionyle et le chlorure

  
de carbonyle dans des proportions quasi stochiométriques et qu'aucun ester d'acide carboxylique ne peut former un halogénure d'acide avec les halogénures de thionyle. Par conséquent, les résultats décrits dans la présente invention doivent être considérés comme surprenants et de grand intérêt dans la technique moderne des procédés d'acylation qui trouvent de manière éminente une application  dans la synthèse d'antibiotiques du groupe des pénicillines et des

  
céphalosporines, ainsi que dans le domaine des sulfamides (hypo-  glycémiques et chimiothérapiques) et des dépresseurs du groupe

  
des benzo-azépinones, entre autres multiples exemples qui pour-  raient être cités. 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
on décrira ci-après une série d'exemples de réalisation de la pré- 

  
 <EMI ID=27.1>  

  
 <EMI ID=28.1> 

  
(20[deg.]C). Puis on ajoute du chlorure de thionyle (7 ml ; 9,5cmoles) et on maintient l'agitation pendant 30 mn à la température ambiante. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite (p.r.) et on traite l'huile résiduelle avec un mélange de n-heptane (25 ml) et l'acétate d'éthyle (20 ml) sous agitation et refroidissement.

  
On filtre le précipité de 2-oxazolidinone (4 g), on évapore le solvant, puis on distille sous vide pour obtenir du chlorure d'alpha-chlorophénylacétyle pur (8,7 g, R = 92 % qui présente une bande caractéristique dans le spectre IR à. 1800 en-1 environ.

Exemple II

  
 <EMI ID=29.1> 

  
cmole d'acide D,L-alpha-azidophénylacétlque (1,771 g), du chlorure de méthylène (lOml), de la triéthylamine (1 mmole ; 0,14 ml) et de la TMSO (2,1 ml) en agitant pendant 15 mn à la température

  
 <EMI ID=30.1> 

  
solvant sous pression réduite et on redissout l'huile résiduelle dans le chlorure de méthylène (10 ml), ce qui donne une solution

  
 <EMI ID=31.1> 

  
on agite pendant 15 mn et on ajoute de l'eau (10 ml) et de l'acide chlorhydrique jusqu'au pH 1; on décante la phase organique et on évapore le solvant, le résidu donnant, une fois traité par le bicarbonate de sodium, l'anilide avec un rendement pratiquement

  
 <EMI ID=32.1> 

Exemple III

  
 <EMI ID=33.1> 

  
(2 ml) est agitée à la température ambiante (20[deg.]C) et il en résulte une solution. Après avoir agité pendant 10 mn encore, on ajoute du chlorure de thionyle (1,1 cmole, 0,83 ml) et on poursuit l'agitation à 20[deg.]C pendant 60 mn. Il en résulte une solution de chlorure d'acide qui, traitée par l'aniline (3,2 cmoles ; 3,0 g) dans le chlorure de méthylène, puis par l'eau-acide chlorhydrique, donne l'anilide (3,12 g) avec un rendement quantitatif et F = 193-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
/ 

Exemple IV

  
 <EMI ID=35.1> 

  
(2,121 g) dans le chlorure de méthylène (10 ml), on ajoute de la triéthylamine (0,14 ml) et de la TMSO (2,10 ml), ce qui donne une solution de l'ester silylique à laquelle on ajoute du chlorure de thionyle (1,4 craole, 1 ml) et qu'on chauffe au reflux pendant 15 mn. On évapore "Le solvant et on redissout le résidu dans le chlorure de méthylène (10 ml), ce qui donne une solution de chlorure d'acide.

  
A cette solution, on ajoute de l'aniline (3 ml) dans le chlorure de méthylène (10 ml) et, au bout de 15 mn, de l'eauacide chlorhydrique ; on filtre, on lave à l'eau et on sèche, pour

  
 <EMI ID=36.1> 

  
tatif ; très peu soluble dans l'éthanol. Les groupes fonctionnels sont caractérisés par leur spectre IR.

Exemple V

  
En suivant le procédé de l'Exemple IV et en remplaçant

  
 <EMI ID=37.1> 

  
on obtient une solution de chlorure d'acide dont la bande apparaît dans le spectre IR. Avec de l'aniline, on obtient l'anilide à

  
 <EMI ID=38.1> 

Exemple VI

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple IV et en rempla-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de à laquelle on ajoute de l'éthanol (2 cmoles, 0,92 g) et l'on isole, par évaporation du solvant et lavage préalable à l'eau,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
En suivant l'Exemple I et en remplaçant l'acide alpha-chlorophénylacétique par l'acide benzoïque, on obtient le chlorure de benzoyle avec un rendement quantitatif.

Exemple VIII

  
 <EMI ID=42.1> 

Exemple IX 

  
On prépare l'ester silylique de l'acide pivalique avec 0,1 mole (10,2 g) dans l'acétonitrile (50 ml), la triéthylamine

  
 <EMI ID=43.1>   <EMI ID=44.1> 

Exemple X

  
On prépare le composé disilylique de l'acide salicylique avec 1 cmole de cet acide (1,380 g) dans le chloroforme, la trié-

  
 <EMI ID=45.1> 

Exemple XI

  
A une suspension de 0,1 mole de sel potassique l'acide N-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
(31,04 g) dans le 1,2-diméthoxyéthane (50 ml), on ajoute, en agitant dans un bain d'eau et de glace, 0,3 mole de triméthylchlorosilane, puis lentement de la triéthylamine jusqu'au pH 7 ; on filtre dans une atmosphère inerte et on ajoute 0,1 mole de chlo-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
on obtient une solution de chlorure d'acide.

  
On obtient de manière semblable le chlorure de l'acide en partant de l'acide N-(l-méthyl-2-éthoxycarbonyl-vinyl)-p-hydroxy-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
dans le chlorure de méthylène (100 ml) avec de la triéthylamine
(1,4 ml) et de la TMSO .(22 ml) est agitée à 20[deg.]C, ce qui donne une solution à laquelle on ajoute du chlorure de thionyle (0,14 mole,

  
 <EMI ID=49.1> 

  
tille le solvant et le léger excès de chlorure de thionyle. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène (50 ml) et on obtient une solution de chlorure d'acide. Un échantillon de la

  
 <EMI ID=50.1> 

Exemple XIII 

  
La solution d'acide nicotinique (1 cmole, 1,231 g) dans le chlorure de méthylène, avec de la triéthylamine et de la TMSO, est traitée par le chlorure de thionyle (1,1 cmole, 0,8 ml) et

  
 <EMI ID=51.1> 

  
chlorure d'acide. De manière semblable, on obtient avec l'acide 4-pyridine-carboxylique le chlorure d'acide correspondant.

Exemple XIV

  
Une solution de monoester silylique de l'acide isozincoméronique, préparée avec 0,1 mole d'acide (16,7 g) dans le xylène
(100 ml), est chauffée au reflux pendant 60 mn; puis on refroidit et on ajoute 0,14 mole de chlorure de thionyle (8,0 ml) et on

  
 <EMI ID=52.1> 

  
rure de l'acide nicotinique.

Exemple XV

  
 <EMI ID=53.1> 

  
le chlorure d'acide intermédiaire forme l'amide cyclique, donnant la 7-ehloro-1-m6tbYl-5-phényl-1,2-dihydro-311-1,4-benzodizépine-4-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
dérivé 7-nitro en utilisant la 2-méthylamino-5-nitrobenzophénone de glycine.

Exemple XVI

  
Une suspension d'acide 5-chlorosalicylique (1 cmole, 1,725 g) dans le chlorure de méthylène, traitée selon l'Exemple 10, donne une solution de chlorure d'acide avec un rendement semblable.

Exemple XVII 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
cmole, 2,963 g) dans le benzène (10 ml), la triéthylamine (0,14 m&#65533; et la TMSO (2,2 ml), agitée à 20[deg.]C, donne une solution d'ester

  
 <EMI ID=56.1> 

  
chlorure d'acide. Avec l'aniline, elle forme l'anilide qui est insoluble dans le butanol. Le spectre IR fait apparaître les bandes correspondant aux fonctions amide et ester.

Exemple XVIII

  
En procédant comme dans l'Exemple précédent et en remplaçant le semiester par le semiamide morpholide de l'acide phénylmaloni-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
de correspondant. 

Exemple XIX

  
A partir d'une suspension de phénylmalcnate disodique

  
(1 cmole, 2,41 g) dans le benzène (25 ml) et le triméthylchloro-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
silylique qui, après filtration du chlorure de sodium, traitement par le chlorure de thionyle (0,90 cmole, 0,64 ml) et chauffage

  
à 50[deg.]C, donne une solution de semichlorure du phénylmalonate de l'ester monosilylique. De manière semblable et avec 2 cmole de

  
 <EMI ID=59.1> 

Exemple XX

  
A partir d'une suspension d'acide alpha-(2,6-dinitroben-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
on obtient une solution que l'on traite, au bout de 15 mn, par le chlorure de thionyle (1,4 cmole, 1 ml) et que l'on chauffe au reflux pendant 15 mn, ce qui donne le chlorure d'acide avec un rendement pratiquement quantitatif.

Exemple XXI

  
En procédant comme dans l'Exemple 4 et en remplaçant l'acide

  
 <EMI ID=61.1> 

  
le, 2,122 g) et le chlorure de méthylène par le diméthylacétamide, on obtient une solution du chlorure d'acide avec un rendement analogue.

Exemple XXII

  
En procédant comme dans l'Exemple IV et en remplaçant l'aci-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
1,910 g), on obtient une solution du chlorure d'acide avec un rendement semblable.

Exemple XXIII

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 10 et en remplagant l'acide salicylique par l'acide mandélique (1 cmole, 1,521 g), on obtient une solution du chlorure d'acide correspondant qui, traitée par l'ammoniac, donne le mandélamide.

Exemple XXIV

  
Une suspension de sel disodique de l'acide alpha-nitro-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
donne une solution du chlorure d'acide correspondant.

  
y 

Exemple XXV 

  
A une solution d'ester triméthylsilyliclue, préparée à partir

  
 <EMI ID=64.1> 

  
tion du chlorure d'acide. 

Exemple XXVI

  
On prépare une solution d'ester triméthylsilylique de l'aci-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
1,861 g) dans le chlorure de méthylène est traitée par le triméthylchlorosilane selon l'Exemple 19, donnant une solution du chlorure d'acide correspondant.

Exemple XXVIII

  
 <EMI ID=66.1> 

  
de TMSO, est traitée par le chlorure de thionyle selon l'Exemple 1 et donne le chlorure d'acide.

Exemple XXIX

  
 <EMI ID=67.1> 

  
pH 2 avec le chlorure de méthylène et l'ester triméthylsilylique obtenu, traité par le chlorure de thionyle, donne une solution du chlorure de l'acide pénicillanique correspondant. A partir de D(-)-alpha-azidobenzylpénicilline, on obtient le chlorure d'acide,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
cide alpha-chlorophénylacétique par 5 emoles d'acide 7-(acylamino)désacétoxycéphalosporanique, préparé par extraction du sel sodique au pH 2 avec le chlorure de méthylène. L'ester triméthylsilylique

  
 <EMI ID=69.1>  obtenu, traité par le chlorure de thionyle, donne une solution de chlorure d'acide correspondant. Avec le dérivé D-(-)-alpha-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
A 1 cmole (1,901 g) d'acide chroméno-2-carboxylique ou d'acide 4-oxo-4H-l-benzopirane-2-carboxylique, on ajoute du chloruré de méthylène (10 ml), puis de la n-éthylpipéridine et de la TMSO (2 ml) ; après avoir agité à la température ambiante

  
 <EMI ID=71.1> 

  
rure d'acide correspondant, avec un rendement pratiquement quantitatif. 

Exemple XXXII 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en  remplaçant l'acide chroméno-2-carboxylique par l'acide désoxycho-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
correspondant. 

Exemple XXXIII 

  
A la suspension de 1 cmole (4,085 g) d'acide cholique dans

  
le chlorure de méthylène (15 ml) et 1 mmole de triéthylamine (TEA), 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
chlorure d'acide correspondant. 

Exemple XXXIV

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en  remplaçant l'acide cholique par 1 cmole d'acide glycyrrhétique 
(4,706 g), on obtient une solution du chlorure d'acide correspon-  dant, avec un excellent, rendement. 

Exemple XXXV 

  
 <EMI ID=74.1>  

Exemple XXXVI

  
 <EMI ID=75.1> 

  
avec un rendement quasi quantitatif.

Exemple XXXVII

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant le dérivé de la glycine par l'ester triméthylsily-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
rendement semblable.

Exemple XXXVIII

  
 <EMI ID=77.1> 

  
aminoaniline (3,874), on ajoute du chlorure de méthylène (10 ml) et du chlorure de thionyle. Après agitation à la température ambiante, on obtient le chlorure d'acide qui, si on prolonge l'agi-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
rendement pratiquement quantitatif.

Exemple XXXIX

  
 <EMI ID=79.1> 

  
en maintenant l'agitation pendant 30 mn, Puis on ajoute du chlorure de thionyle (2 ml) et on agite à la même température pendant
120 mn, ce qui donne une solution d'alpha-chlorocarbonyl-benzylpénicilline. On ajoute du 5-indanol et, au bout de 4 h d'agitation, on extrait à l'eau au pH 2, on lave la phase organique, on sèche et on ajoute du 2-éthylhexanoate sodique jusqu'au pH 6,5. Par dilution avec de l'isopropanol et après avoir laissé reposer pendant

  
 <EMI ID=80.1> 

Exemple XL 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, on  obtient l'alpha-chlorocarbonyl-benzylpénicilline et, en rempla-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
A une solution de diester triméthylsilylique de l'acide phénylmalonique, préparé à partir de 0,1 mole de l'acide (18,0) et de bisilylacétamide dans le chlorobenzène (100 ml), on ajoute du chlorure de thionyle (10 ml) et on maintient sous agitation à la température ambiante (20[deg.]C) pendant 60 mn. Puis on distille sous la pression normale en recueillant le triméthylchlorosilane
(13,0 ml) et la solut-ion résultante donne de l'alpha-chlorocar-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
8 h ; on traite ensuite à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'au pH 7. Aux liquides aqueux décantés, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'au pH 5; le monoester phénylique de l'acide phénylmalonique précipite avec un rendement de

  
 <EMI ID=83.1> 

Exemple XLII

  
Une suspension de 0,1 mole 25,6 g) de monoester phénylique de l'acide phénylmalonique dans le benzène (100 ml) donne, avec de la TMSO et de la triéthylamine (0,01 mole), une solution de l'ester triméthylsilylique et un précipité de 2-oxazolidinone que l'on sépare par filtration. On ajoute ensuite du chlorure de thio-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
d'alpha-chlorocarbonyl-phénylacétate de phényle avec un rendement pratiquement quantitatif. Cette solution, additionnée en outre de 0,1 mole d'acide 6-aminopénicillanique dans le chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
phényl-benzylpénicilline qui peut être isolée sous forme de sel sodique par les procédés usuels.

Exemple XLIII

  
 <EMI ID=86.1> 

  
seur (quelques gouttes), est agitée pour donner une solution d'es-ter silylique. La 2-oxazolidinone ayant précipité, on filtre et

  
 <EMI ID=87.1> 

  
un rendement pratiquement quantitatif. Par distillation sous pression réduite de la solution précédente, on isole le triméthylchlorosilane.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
d'acide p-sulfophénylacétique et le 1,2-diméthoxyéthane par le 1,2-dichloréthane, on obtient une solution de chlorure d'acide de

  
 <EMI ID=89.1> 

  
blable.

Exemple XEV

  
 <EMI ID=90.1> 

  
triméthylsilyl-diéthylamine (1 cmole), puis avec de l'HMDS (2 cmoles) au reflux,, donne le composé triméthylsilyl dérivé dans les trois fonctions. On ajoute ensuite du chlorure de thionyle (1 ml)

  
 <EMI ID=91.1> 

  
chlorure d'acide correspondant, avec un rendement pratiquement quantitatif.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant l'acide 4-chloro-5-sulfosalicylique par l'acide sulfosalicylique (avec l'eau de cristallisation) et le toluène par

  
 <EMI ID=93.1> 

  
pondant. 

Exemple XLVII 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 45 et en rempla-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
d'acide 5-sulfo-2-furoIque et le chlorure de thionyle par le chlorure de carbonyle, on obtient une solution du chlorure d'acide correspondant.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Une suspension de 1 cmole (1,670 g) d'acide 8-quinoléinecarboxylique dans le tétrachlorure de carbone (16 ml), agitée à

  
 <EMI ID=96.1>  triéthylamine (0,02 ml), donne une solution d'ester triméthylsilylique. On filtre la 2-oxazolidinone qui précipite et on ajoute du chlorure de thionyle (1 ml) à la solution ; puis on chauffe à

  
 <EMI ID=97.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant l'acide 8-quinoléine-carboxylique par l'acide 5-méthyllsoxazolyl-2-carboxylique, on obtient une solution du chlorure d'acide correspondant avec un rendement similaire.

Exemple L

  
A 0,1 mole (8,50 g) d'acide cyanacétique, on ajoute du chlorure de méthylène (150 ml) avec de la TMSO (20 ml) et de la triéthylamine (1,4 ml) sous agitation à la température ambiante. Il en résulte une solution d'ester triméthylsilylique. Sous refroidissement, on fait passer un courant de chlorure de carbonyle en agitant

  
 <EMI ID=98.1> 

  
pondant, contenant de la 2-oxazolidinone et du triméthylchlorosilane. On distille le solvant sous pression réduite et on recueille le triméthylsilane, en liaison avec le chlore. Au résidu, on ajoute du benzène et du n-heptane et on filtre, ce qui donne une solution du chlorure d'acide avec un rendement quantitatif.

Exemple LI

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant l'acide cyanacétique par l'acide alpha-cyano-phénylacétique, on obtient une solution du chlorure d'acide correspondant, avec un rendement similaire.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
A la solution d'ester triméthylsilylique de l'acide nitroacétique, préparée à partir de 1 cmole d'acide (1,050 g) dans le chlorure de méthylène (10 ml) avec de la TMSO (2,1 ml. et de la

  
 <EMI ID=100.1> 

  
du chlorure d'acide correspondant avec un rendement quantitatif.

Exemple LIII

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant l'acide nitroacétique par le sel sodique de l'acide

  
 <EMI ID=101.1> 

  
chlorosilane, on obtient une solution de l'ester silylique et un précipite de chlorure de sodium. La solution filtrée et traitée par le chlorure de thionyle donne le chlorure d'acide correspon-

  
 <EMI ID=102.1> 

Exemple LV

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 41 et en remplaçant le phénol par le 5-indanol, on isole avec un rendement similaire le semiester phénylmalonate de 5-indanyle qui est purifié

  
 <EMI ID=103.1> 

  
benzène ; on refroidit, on filtre et on lave au benzène et au n-heptane ; on obtient 3,67 g d'un produit avec F = 105-7[deg.]C aucun

  
 <EMI ID=104.1> 

  
çant l'acide phénylmalonique par l'acide thiénylmalonique, on isole avec un rendement similaire le semiester thiénylmalonate de phényle, F = 90-93[deg.]C.

Exemple LVII

  
 <EMI ID=105.1> 

  
çant l'acide phénylmalonique par l'acide furylmalonique et le phénol par l'éthanol, on isole avec un rendement similaire le semiester furylmalonate d'éthyle, huile insoluble dans l'eau et soluble dans le chlorure de méthylène. Par chauffage, il se dé-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
plaçant le phénol par l'hydroxynaphtalène, on isole avec un rendement similaire le semiester phénylmalonate de 2-naphtyle, F =

  
 <EMI ID=107.1> 

Exemple LIX

  
A 1 cmole de prostaglandine à fonction carboxyle, on ajoute du chlorure de méthylène (10 ml), avec une quantité catalytique de diéthylamine, on ajoute de la TMSO et on agite pendant 15 rnn. La solution d'ester triméthylsilylique obtenue est chauffée sous pression réduite pour éliminer l'amine par évaporation ; puis on

  
 <EMI ID=108.1>   <EMI ID=109.1> 

  
on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle et on agite à la température ambiante pendant 45 mn, ce qui donne une solution du chlorure d'acide. Cette solution, traitée par des alcools, des amines et des hydrazines donne respectivement des esters, des amides et des hydracides qui sont isolés par évaporation du solvant. 

- REVENDICATIONS -

  
1.- Procédé pour la préparation de chlorures d'acide, caractérisé en ce qu'on utilise un ester silylique répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
ou des groupements phényle, ester qu'on fait réagir avec du chlorure de thionyle ou du chlorure de carbonyle, dans un solvant inerte à 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
où R a la signification donnée ci-dessus.

  
2.- Procédé pour la préparation de chlorures d'acide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester triméthylsilylique d'un acide dans un solvant avec le chlorure de thionyle et/ou

  
le chlorure de carbonyle, à une température comprise entre 10 et
50[deg.]C.

  
3.- Procédé pour la préparation de chlorures d'acide



   <EMI ID = 1.1>

  
silylics.

  
The present invention relates, as its title indicates,

  
 <EMI ID = 2.1>

  
particularly for use in acylation processes for the preparation of amides, hydracids, esters, etc.

  
This process is characterized in that a silyl ester corresponding to the following general formula is used:

  

 <EMI ID = 3.1>


  
where R represents an aliphatic, aromatic, alkano-aroma- group

  
 <EMI ID = 4.1>

  
phenyl groups, ester which is reacted with thionyl chloride or carbonyl chloride, in an inert solvent at a temperature between -15 and +50 [deg.] C, to obtain a compound of general formula

  
 <EMI ID = 5.1>

  
There are many methods described in the technical literature for the preparation of acid chlorides, generally consisting in treating an acid with halogenating agents introduced in excess, which requires prolonged treatments.

  
and high working temperatures, with very low conversion yields being obtained for many of the acids, while others do not undergo any modification and decompose immediately.

  
The new process consists of reacting a silyl ester

  
 <EMI ID = 6.1>

  
carbonyl (phosgene) at room temperature or at reflux of the solution of silyl ester in methylene chloride, for times which vary from 15 to 60 minutes depending on the temperature, the transformation being carried out with approximately stochiometric amounts of the silyl ester and the halogenating agent.

  
All silyl esters are suitable for process purposes

  
 <EMI ID = 7.1>

  
acid, which, during an acylation process, results in the loss of exactly half of the acid which turns into anhydride,

  
 <EMI ID = 8.1>

  
of acid chlorides.

  
We know that silyl esters are easily altered in the presence of hydroxylic agents, such as, for example, water from ambient humidity and alcohols, so that it is difficult to store them, a circumstance which requires them to be prepared shortly beforehand. their transformation by halogenating agents. Suitable for this purpose are the methods described in the literature which use, as silylating agents, products such as N-

  
 <EMI ID = 9.1>

  
particularly useful with alkaline acid salts.

  
The use of bis-trimethylsilylacetamide or bis-trimethyl, silylformamide is also suitable; however, the product which gives the best results for the purposes of the invention is Ntrimethylsilyl-2-oxazolidinone (TMSO), giving rise in a short time (from 5 to 15 min) to solutions of the silyl ester, by carrying out Room temperature ; this agent is an economical product which intervenes in the process in almost stochiometric quantities. the amount depending on the degree of humidity of acids and solvents. The formation of silyl esters with TMSO can be carried out in many solvents, such as 3-ketonitrile, chloroform, benzene, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-

  
 <EMI ID = 10.1>

  
preference being given in general to methylene chloride,

  
with acetonitrile and 1,2-dichloroethane, although mention is made, in the majority of the examples which will be described below, of methylene chloride because of its low boiling point

  
and the ease of its recovery.

  
It has also been possible to prove that a similar transformation between a trimethylsilyl ester and thionyl chloride or

  
 <EMI ID = 11.1>

  
next :

  

 <EMI ID = 12.1>
 

  
 <EMI ID = 13.1>

  
that it can be controlled in a specific manner, the transformation indicated being of interest only to the silyl ester group, in the presence of a trimethylsilyl sulfonyl ester.

  
According to the scheme given above, it is possible, by controlled distillation, to recover the trimethylchlorosilane and, in the case of the use of thionyl bromide or of thionyl fluoride.

  
 <EMI ID = 14.1>

  
thus to bromide or to diacid fluoride. The results which are obtained with a series of acids, in accordance with the reaction established above, are shown in Table 1,

  
 <EMI ID = 15.1>

  
can be recycled to obtain trimethylsilyl esters, either directly by means of halosilane, or indirectly by means of the preparation of other silylating reagents such as for example TMSO, according to what is described in Spanish patent n [deg.] 411,867.

  
Much history has been described in the literature regarding the difficulty of preparing acid chlorides, such as the decarboxylation and degradation that phenylmalonic acids, their carboxyesters and carboxyamides undergo,. one avoids with the new process.

  

 <EMI ID = 16.1>


  

 <EMI ID = 17.1>


  

 <EMI ID = 18.1>
 

  
With sulfo-earboxylic compounds and preala-

  
 <EMI ID = 19.1>

  
ques, from which it is now possible, by a simple technique, to obtain new combinations of the sulfonic group which is then easily released.

  
, Isoxazolyl- and quinoline-carboxylic acids are also rapidly converted to their chlorides and, similarly, glycyrrhetic, cholic and chromeno-2-carbo-

  
 <EMI ID = 20.1>

  
on the nucleus which result from the direct action of thionyl chloride, a fact known to specialists in the field (G. P. Ellis and G. Barker, Progress in Medicinal Chemistry, Butter Worths, London

  
 <EMI ID = 21.1> in purity and yield, due to the hydrogen chloride which is released, in addition to the known decarboxylations. Thus for example

  
 <EMI ID = 22.1>

  
and its immediate use is prescribed, due to the fact that even kept at. low temperature, it undergoes alteration (A. Weissberger and H.D.

  
 <EMI ID = 23.1>

  
As regards the alpha-nitroacids, the decarboxylation is so rapid that it has not been possible to prepare its chlorides; on the other hand, by means of stabilization in the form of silyl esters and the action of thionyl chloride, solutions are obtained which are suitable for its use.

  
Among the possible silyl esters, the esters are preferred.

  
 <EMI ID = 24.1>

  
derived from the trimethylsilyl group are more economical, although those derived from low molecular weight alkyls and phenyls can also be used. Among halogenating agents; in addition to carbonyl chloride, the choice is made between: thionyl halides, the chloride in itself being a low-cost commercial product which is readily available on the markets; preferably to fluorides and thionyl bromides.

  
Among the various chlorides which are described by way of example, the derivatives of a few are prepared and others are identified by their IR spectrum which highlights the band

  
 <EMI ID = 25.1>

  
solution in carbon tetrachloride shows two bands in benzoic acid derivatives.

  
We know the importance of acid chlorides for the preparation of derivatives among which the penicillins and cephalosporins are distinguished; an important fact of the present invention is that the described process results in solutions of acid chlorides which can be used directly, without requiring prior isolation.

  
It is known that many acids do not react under mild conditions with thionyl halides and chloride.

  
of carbonyl in almost stochiometric proportions and that no carboxylic acid ester can form an acid halide with thionyl halides. Therefore, the results described in the present invention should be considered surprising and of great interest in the modern art of acylation processes which eminently find application in the synthesis of antibiotics from the group of penicillins and

  
cephalosporins, as well as in the field of sulfonamides (hypoglycemic and chemotherapeutic) and depressants of the group

  
benzo-azepinones, among many other examples which could be cited.

  
 <EMI ID = 26.1>

  
a series of exemplary embodiments of the pre-

  
 <EMI ID = 27.1>

  
 <EMI ID = 28.1>

  
(20 [deg.] C). Then thionyl chloride (7 ml; 9.5 cmoles) is added and stirring is maintained for 30 min at room temperature. The solvent is then evaporated off under reduced pressure (r.p.) and the residual oil is treated with a mixture of n-heptane (25 ml) and ethyl acetate (20 ml) with stirring and cooling.

  
The precipitate of 2-oxazolidinone (4 g) is filtered off, the solvent is evaporated off, then the mixture is distilled in vacuo to obtain pure alpha-chlorophenylacetyl chloride (8.7 g, Y = 92% which shows a characteristic band in the IR spectrum at approximately 1800 in-1.

Example II

  
 <EMI ID = 29.1>

  
cmole of D, L-alpha-azidophenylacetic acid (1.771 g), methylene chloride (10 ml), triethylamine (1 mmol; 0.14 ml) and TMSO (2.1 ml) with stirring for 15 min at temperature

  
 <EMI ID = 30.1>

  
solvent under reduced pressure and the residual oil is redissolved in methylene chloride (10 ml) to give a solution

  
 <EMI ID = 31.1>

  
stirred for 15 min and added water (10 ml) and hydrochloric acid until pH 1; the organic phase is decanted and the solvent is evaporated off, the residue giving, once treated with sodium bicarbonate, the anilide with a practically yield

  
 <EMI ID = 32.1>

Example III

  
 <EMI ID = 33.1>

  
(2 ml) is stirred at room temperature (20 [deg.] C) and a solution results. After stirring for a further 10 min, thionyl chloride (1.1 cmol, 0.83 ml) is added and stirring is continued at 20 ° C. for 60 min. The result is a solution of acid chloride which, treated with aniline (3.2 cmoles; 3.0 g) in methylene chloride, then with water-hydrochloric acid, gives the anilide (3, 12 g) with a quantitative yield and F = 193-

  
 <EMI ID = 34.1>

  
/

Example IV

  
 <EMI ID = 35.1>

  
(2.121 g) in methylene chloride (10 ml), add triethylamine (0.14 ml) and TMSO (2.10 ml), which gives a solution of the silyl ester to which is added thionyl chloride (1.4 craole, 1 ml) and heated under reflux for 15 min. The solvent is evaporated off and the residue is redissolved in methylene chloride (10 ml) to give an acid chloride solution.

  
To this solution are added aniline (3 ml) in methylene chloride (10 ml) and, after 15 min, hydrochloric acid water; filter, wash with water and dry, to

  
 <EMI ID = 36.1>

  
tative; very slightly soluble in ethanol. Functional groups are characterized by their IR spectrum.

Example V

  
By following the procedure of Example IV and replacing

  
 <EMI ID = 37.1>

  
an acid chloride solution is obtained, the band of which appears in the IR spectrum. With aniline, we obtain anilide at

  
 <EMI ID = 38.1>

Example VI

  
By following the procedure of Example IV and replacing

  
 <EMI ID = 39.1>

  
to which is added ethanol (2 cmoles, 0.92 g) and isolated, by evaporation of the solvent and prior washing with water,

  
 <EMI ID = 40.1>

  
 <EMI ID = 41.1>

  
By following Example I and replacing alpha-chlorophenylacetic acid with benzoic acid, benzoyl chloride is obtained in quantitative yield.

Example VIII

  
 <EMI ID = 42.1>

Example IX

  
The silyl ester of pivalic acid is prepared with 0.1 mole (10.2 g) in acetonitrile (50 ml), triethylamine

  
 <EMI ID = 43.1> <EMI ID = 44.1>

Example X

  
The disilyl compound of salicylic acid is prepared with 1 cmole of this acid (1.380 g) in chloroform, the tri-

  
 <EMI ID = 45.1>

Example XI

  
To a suspension of 0.1 mol of potassium salt, the N- acid

  
 <EMI ID = 46.1>

  
(31.04 g) in 1,2-dimethoxyethane (50 ml), added, with stirring in an ice-water bath, 0.3 mole of trimethylchlorosilane, then slowly triethylamine until pH 7 ; filtered in an inert atmosphere and added 0.1 mole of chlorine

  
 <EMI ID = 47.1>

  
an acid chloride solution is obtained.

  
The acid chloride is obtained in a similar way starting from N- (1-methyl-2-ethoxycarbonyl-vinyl) -p-hydroxy- acid.

  
 <EMI ID = 48.1>

  
in methylene chloride (100 ml) with triethylamine
(1.4 ml) and TMSO (22 ml) is stirred at 20 [deg.] C, which gives a solution to which is added thionyl chloride (0.14 mol,

  
 <EMI ID = 49.1>

  
Remove the solvent and the slight excess of thionyl chloride. The residue is dissolved in methylene chloride (50 ml) and an acid chloride solution is obtained. A sample of the

  
 <EMI ID = 50.1>

Example XIII

  
The solution of nicotinic acid (1 cmol, 1.231 g) in methylene chloride, with triethylamine and TMSO, is treated with thionyl chloride (1.1 cmol, 0.8 ml) and

  
 <EMI ID = 51.1>

  
acid chloride. Similarly, the corresponding acid chloride is obtained with 4-pyridinecarboxylic acid.

Example XIV

  
A solution of isozincomeronic acid silyl monoester, prepared with 0.1 mole of acid (16.7 g) in xylene
(100 ml), is heated at reflux for 60 min; then cooled and added 0.14 mol of thionyl chloride (8.0 ml) and

  
 <EMI ID = 52.1>

  
nicotinic acid ride.

Example XV

  
 <EMI ID = 53.1>

  
the acid chloride intermediate forms the cyclic amide, yielding 7-ehloro-1-m6tbYl-5-phenyl-1,2-dihydro-311-1,4-benzodizepine-4-

  
 <EMI ID = 54.1>

  
7-nitro derivative using glycine 2-methylamino-5-nitrobenzophenone.

Example XVI

  
A suspension of 5-chlorosalicylic acid (1 cmol, 1.725 g) in methylene chloride, treated according to Example 10, gives an acid chloride solution in a similar yield.

Example XVII

  
 <EMI ID = 55.1>

  
cmole, 2.963 g) in benzene (10 ml), triethylamine (0.14 m &#65533; and TMSO (2.2 ml), stirred at 20 [deg.] C, gives an ester solution

  
 <EMI ID = 56.1>

  
acid chloride. With aniline, it forms the anilide which is insoluble in butanol. The IR spectrum shows the bands corresponding to the amide and ester functions.

Example XVIII

  
By proceeding as in the previous Example and replacing the semiester with the morpholide semiamide of phenylmaloni- acid

  
 <EMI ID = 57.1>

  
correspondent.

Example XIX

  
From a suspension of disodium phenylmalcnate

  
(1 cmole, 2.41 g) in benzene (25 ml) and trimethylchloro-

  
 <EMI ID = 58.1>

  
silyl which, after filtration of sodium chloride, treatment with thionyl chloride (0.90 cmol, 0.64 ml) and heating

  
at 50 [deg.] C, gives a solution of semichloride of the phenylmalonate of the monosilyl ester. Similarly and with 2 cmole of

  
 <EMI ID = 59.1>

Example XX

  
From a suspension of alpha- (2,6-dinitroben-

  
 <EMI ID = 60.1>

  
a solution is obtained which is treated, after 15 min, with thionyl chloride (1.4 cmole, 1 ml) and which is refluxed for 15 min, which gives the acid chloride with an almost quantitative return.

Example XXI

  
Proceeding as in Example 4 and replacing the acid

  
 <EMI ID = 61.1>

  
le, 2.122 g) and methylene chloride with dimethylacetamide, a solution of the acid chloride is obtained with a similar yield.

Example XXII

  
Proceeding as in Example IV and replacing the acid

  
 <EMI ID = 62.1>

  
1.910 g), a solution of the acid chloride is obtained with a similar yield.

Example XXIII

  
By following the procedure of Example 10 and replacing salicylic acid with mandelic acid (1 cmole, 1.521 g), a solution of the corresponding acid chloride is obtained which, treated with ammonia, gives the mandelamide.

Example XXIV

  
A suspension of disodium salt of alpha-nitro- acid

  
 <EMI ID = 63.1>

  
gives a solution of the corresponding acid chloride.

  
y

Example XXV

  
To a solution of trimethylsilylic ester, prepared from

  
 <EMI ID = 64.1>

  
tion of acid chloride.

Example XXVI

  
A solution of trimethylsilyl ester of acid is prepared.

  
 <EMI ID = 65.1>

  
1.861 g) in methylene chloride is treated with trimethylchlorosilane according to Example 19, giving a solution of the corresponding acid chloride.

Example XXVIII

  
 <EMI ID = 66.1>

  
of TMSO, is treated with thionyl chloride according to Example 1 and gives the acid chloride.

Example XXIX

  
 <EMI ID = 67.1>

  
pH 2 with methylene chloride and the obtained trimethylsilyl ester, treated with thionyl chloride, gives a solution of the corresponding penicillanic acid chloride. From D (-) - alpha-azidobenzylpenicillin, we obtain the acid chloride,

  
 <EMI ID = 68.1>

  
alpha-chlorophenylacetic acid with 5 emoles of 7- (acylamino) deacetoxycephalosporanic acid, prepared by extracting the sodium salt at pH 2 with methylene chloride. Trimethylsilyl ester

  
 <EMI ID = 69.1> obtained, treated with thionyl chloride, gives a solution of the corresponding acid chloride. With the derivative D - (-) - alpha-

  
 <EMI ID = 70.1>

  
To 1 cmole (1.901 g) of chromeno-2-carboxylic acid or 4-oxo-4H-l-benzopirane-2-carboxylic acid, methylene chloride (10 ml) is added, then n-ethylpiperidine and TMSO (2 ml); after stirring at room temperature

  
 <EMI ID = 71.1>

  
corresponding acid ride, in practically quantitative yield.

Example XXXII

  
By following the procedure of the previous example and replacing the chromeno-2-carboxylic acid with deoxycho-

  
 <EMI ID = 72.1>

  
corresponding.

Example XXXIII

  
To the suspension of 1 cmole (4.085 g) of cholic acid in

  
methylene chloride (15 ml) and 1 mmol of triethylamine (TEA),

  
 <EMI ID = 73.1>

  
corresponding acid chloride.

Example XXXIV

  
By following the procedure of the previous example and replacing cholic acid with 1 cmole of glycyrrhetic acid
(4.706 g), a solution of the corresponding acid chloride is obtained in excellent yield.

Example XXXV

  
 <EMI ID = 74.1>

Example XXXVI

  
 <EMI ID = 75.1>

  
with an almost quantitative return.

Example XXXVII

  
By following the procedure of the previous example and replacing the glycine derivative with the trimethylsily- ester

  
 <EMI ID = 76.1>

  
similar performance.

Example XXXVIII

  
 <EMI ID = 77.1>

  
aminoaniline (3.874), methylene chloride (10 ml) and thionyl chloride are added. After stirring at room temperature, the acid chloride is obtained which, if the stirring is continued

  
 <EMI ID = 78.1>

  
practically quantitative yield.

Example XXXIX

  
 <EMI ID = 79.1>

  
maintaining stirring for 30 min, then adding thionyl chloride (2 ml) and stirring at the same temperature for
120 min, which gives an alpha-chlorocarbonyl-benzylpenicillin solution. 5-indanol is added and, after 4 h of stirring, it is extracted with water at pH 2, the organic phase is washed, dried and sodium 2-ethylhexanoate is added until pH 6.5. . By dilution with isopropanol and after allowing to stand for

  
 <EMI ID = 80.1>

Example XL

  
By following the procedure of the previous example, the alpha-chlorocarbonyl-benzylpenicillin is obtained and, by replacing

  
 <EMI ID = 81.1>

  
To a solution of trimethylsilyl diester of phenylmalonic acid, prepared from 0.1 mole of the acid (18.0) and bisilylacetamide in chlorobenzene (100 ml), is added thionyl chloride (10 ml) and stirred at room temperature (20 [deg.] C) for 60 min. Then distilled under normal pressure collecting the trimethylchlorosilane
(13.0 mL) and the resulting solut-ion gives alpha-chlorocar-

  
 <EMI ID = 82.1>

  
8 h; then treated with water and with a sodium bicarbonate solution up to pH 7. Hydrochloric acid is added to the decanted aqueous liquids until pH 5; the phenyl monoester of phenylmalonic acid precipitates with a yield of

  
 <EMI ID = 83.1>

Example XLII

  
A suspension of 0.1 mole 25.6 g) of phenyl monoester of phenylmalonic acid in benzene (100 ml) gives, together with TMSO and triethylamine (0.01 mole), a solution of the ester trimethylsilyl and a precipitate of 2-oxazolidinone which is separated by filtration. Thio chloride is then added.

  
 <EMI ID = 84.1>

  
of phenyl alpha-chlorocarbonyl-phenylacetate in practically quantitative yield. This solution, additionally added with 0.1 mole of 6-aminopenicillanic acid in methyl chloride

  
 <EMI ID = 85.1>

  
phenyl-benzylpenicillin which can be isolated in the form of sodium salt by the usual methods.

Example XLIII

  
 <EMI ID = 86.1>

  
sor (a few drops), is stirred to give a solution of silyl ester. The 2-oxazolidinone having precipitated, filtered and

  
 <EMI ID = 87.1>

  
a practically quantitative return. By distillation under reduced pressure of the preceding solution, the trimethylchlorosilane is isolated.

  
 <EMI ID = 88.1>

  
of p-sulfophenylacetic acid and 1,2-dimethoxyethane with 1,2-dichloroethane, a solution of acid chloride of

  
 <EMI ID = 89.1>

  
blable.

XEV example

  
 <EMI ID = 90.1>

  
trimethylsilyl-diethylamine (1 cmole), then with HMDS (2 cmoles) at reflux, gives the compound trimethylsilyl derived in the three functions. Then add thionyl chloride (1 ml)

  
 <EMI ID = 91.1>

  
corresponding acid chloride, in practically quantitative yield.

  
 <EMI ID = 92.1>

  
By following the procedure of the previous example and replacing 4-chloro-5-sulfosalicylic acid by sulfosalicylic acid (with water of crystallization) and toluene by

  
 <EMI ID = 93.1>

  
laying.

Example XLVII

  
By following the procedure of Example 45 and replacing

  
 <EMI ID = 94.1>

  
of 5-sulfo-2-furoIque acid and thionyl chloride with carbonyl chloride, a solution of the corresponding acid chloride is obtained.

  
 <EMI ID = 95.1>

  
A suspension of 1 cmole (1.670 g) of 8-quinolinecarboxylic acid in carbon tetrachloride (16 ml), stirred at

  
 <EMI ID = 96.1> triethylamine (0.02 ml), gives a solution of trimethylsilyl ester. The 2-oxazolidinone which precipitates is filtered off and thionyl chloride (1 ml) is added to the solution; then we heat to

  
 <EMI ID = 97.1>

  
By following the procedure of the previous example and replacing 8-quinoline-carboxylic acid with 5-methyllsoxazolyl-2-carboxylic acid, a solution of the corresponding acid chloride is obtained with a similar yield.

Example L

  
To 0.1 mole (8.50 g) of cyanacetic acid is added methylene chloride (150 ml) with TMSO (20 ml) and triethylamine (1.4 ml) with stirring at room temperature . This results in a solution of trimethylsilyl ester. Under cooling, a stream of carbonyl chloride is passed with stirring

  
 <EMI ID = 98.1>

  
laying, containing 2-oxazolidinone and trimethylchlorosilane. The solvent is distilled off under reduced pressure and the trimethylsilane is collected, in conjunction with chlorine. To the residue are added benzene and n-heptane and filtered to give a solution of the acid chloride in quantitative yield.

LI example

  
By following the procedure of the previous example and replacing cyanacetic acid with alpha-cyano-phenylacetic acid, a solution of the corresponding acid chloride is obtained with a similar yield.

  
 <EMI ID = 99.1>

  
To the solution of trimethylsilyl ester of nitroacetic acid, prepared from 1 cmole of acid (1.050 g) in methylene chloride (10 ml) with TMSO (2.1 ml. And

  
 <EMI ID = 100.1>

  
of the corresponding acid chloride in quantitative yield.

Example LIII

  
By following the procedure of the previous example and replacing the nitroacetic acid with the sodium salt of the acid

  
 <EMI ID = 101.1>

  
chlorosilane, a solution of the silyl ester and a precipitate of sodium chloride are obtained. The solution filtered and treated with thionyl chloride gives the corresponding acid chloride.

  
 <EMI ID = 102.1>

LV example

  
By following the procedure of Example 41 and replacing the phenol with 5-indanol, the 5-indanyl phenylmalonate semi-ester is isolated with a similar yield which is purified.

  
 <EMI ID = 103.1>

  
benzene; cooled, filtered and washed with benzene and n-heptane; 3.67 g of a product are obtained with F = 105-7 [deg.] C none

  
 <EMI ID = 104.1>

  
Using phenylmalonic acid with thienylmalonic acid, the phenyl thienylmalonate semiester is isolated with a similar yield, Mp = 90-93 [deg.] C.

Example LVII

  
 <EMI ID = 105.1>

  
Using phenylmalonic acid with furylmalonic acid and phenol with ethanol, the ethyl furylmalonate semi-ester, an oil insoluble in water and soluble in methylene chloride, is isolated with a similar yield. By heating, it is de-

  
 <EMI ID = 106.1>

  
placing the phenol with hydroxynaphthalene, the 2-naphthyl phenylmalonate semi-ester is isolated with a similar yield, F =

  
 <EMI ID = 107.1>

LIX example

  
To 1 cmole of carboxyl-functional prostaglandin, methylene chloride (10 ml) is added, with a catalytic amount of diethylamine, TMSO is added and the mixture is stirred for 15 minutes. The trimethylsilyl ester solution obtained is heated under reduced pressure to remove the amine by evaporation; then we

  
 <EMI ID = 108.1> <EMI ID = 109.1>

  
1 ml of thionyl chloride is added and the mixture is stirred at room temperature for 45 min, which gives a solution of the acid chloride. This solution, treated with alcohols, amines and hydrazines, gives esters, amides and hydracids, respectively, which are isolated by evaporation of the solvent.

- CLAIMS -

  
1.- Process for the preparation of acid chlorides, characterized in that a silyl ester corresponding to the following general formula is used:

  

 <EMI ID = 110.1>


  
 <EMI ID = 111.1>

  
or phenyl groups, ester which is reacted with thionyl chloride or carbonyl chloride, in a solvent inert to

  
 <EMI ID = 112.1>

  
where R has the meaning given above.

  
2.- Process for the preparation of acid chlorides, characterized in that one reacts a trimethylsilyl ester of an acid in a solvent with thionyl chloride and / or

  
carbonyl chloride, at a temperature between 10 and
50 [deg.] C.

  
3.- Process for the preparation of acid chlorides

Claims (1)

selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on mène la réaction entre un ester silylique et le chlorure de thionyle ou le chlorure de carbonyle dans un milieu inerte, choisi dans le groupe de solvants constitué par le chlorure de méthylène, l'acétonitri- <EMI ID=113.1> according to Claim 1 or 2, characterized in that the reaction between a silyl ester and thionyl chloride or carbonyl chloride is carried out in an inert medium, chosen from the group of solvents consisting of methylene chloride, acetonitri- <EMI ID = 113.1> le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne, le dioxann&#65533;, le trichloréthylène, le tétrachlorure de carbone, pour obtenir un chlorure d'acide. benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, dioxan &#65533;, trichlorethylene, carbon tetrachloride, to obtain an acid chloride. 4.- procédé pour la préparation de chlorures d'acide selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'ester triméthylsilylique est obtenu dans un solvant par traitement d'un acide par 4.- process for the preparation of acid chlorides according to claim 2, characterized in that the trimethylsilyl ester is obtained in a solvent by treatment of an acid with <EMI ID=114.1> un agent silylant, et en ce qu'on le fait ensuite réagir avec le chlorure de thionyle ou de carbonyle pour obtenir un chlorure d'acide. <EMI ID = 114.1> a silylating agent, and then reacting it with thionyl or carbonyl chloride to obtain an acid chloride. 5.- Procédé pour la préparation de chlorures d'acide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide avec un réactif silylant, choisi dans le groupe du triméthylchlorosilane, de l'hexaméthyldisilaxane, du bis-triméthylsilylacétamide, de la bis-silylurée, du 3-tripropylsilylchlcrosilane, 5.- Process for the preparation of acid chlorides according to claim 1, characterized in that an acid is reacted with a silylating reagent selected from the group of trimethylchlorosilane, hexamethyldisilaxane, bis-trimethylsilylacetamide, bis-silylurea, 3-tripropylsilylchlcrosilane, <EMI ID=115.1> <EMI ID = 115.1> phosphorimidates et du bis-silylformamide, pour obtenir un composé phosphorimidates and bis-silylformamide, to obtain a compound de formule générale : of general formula: &#65533;i &#65533; i <EMI ID=116.1> <EMI ID = 116.1> <EMI ID=117.1> <EMI ID = 117.1> pouvant porter les substituants méthyle, méthoxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyesters, carbamoyl, halogéno, hydroxyle, which can bear the methyl, methoxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyesters, carbamoyl, halo, hydroxyl, substituents, <EMI ID=118.1> <EMI ID = 118.1> avec le chlorure de thionyle ou le chlorure de carbonyle pour obtenir un composé de formule générale with thionyl chloride or carbonyl chloride to obtain a compound of general formula R-COC1 R-COC1 où R a la signification donnée précédemment. where R has the meaning given above.
BE161648A 1974-11-09 1975-11-06 PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACID CHLORIDES FROM SILYL ESTERS BE835321A (en)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0839791A1 (en) * 1996-10-29 1998-05-06 Dow Corning Toray Silicone Company, Limited Method for preparing fatty acid chlorides

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0839791A1 (en) * 1996-10-29 1998-05-06 Dow Corning Toray Silicone Company, Limited Method for preparing fatty acid chlorides

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