"Dérivés de carbostyrile et leur procédé de préparation"
La présente invention concerne des dérivés de carbostyrile, ainsi que leur procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés de carbostyrile répondant à
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maceutiquement acceptables, ainsi qu'un procédé de préparation des
dérivés de carbostyrile de formule (I).
On sait que certains dérivés de carbostyrile exercent des activités pharmaceutiques utiles. Des composés représentatifs de ce type ont été décrits dans "Journal of Médical Chemis-
<EMI ID=2.1> <EMI ID=3.1>
16212e (1965), etc. Toutefois, ces références de la technique antérieure ne stipulent pas que les composés comportant une large variété de substituants dans les positions 1, 5 et/ou 8 de la fraction carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile exercent une excellente activité de blocage des �-adrénorécepteurs.
Jusqu'à présent, on a décrit différents composés de carbostyrile exerçant une activité de blocage des �-adrénorécepteurs. Par exemple, dans les Brevets des Etats-Unis d'Amé-
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demande de Brevet 2.549.889 déposée en République Fédérale d'Allemagne, il est stipulé que des dérivés de carbostyrile ou de 3,4dihydrocarbostyrile comportant un groupe (2-hydroxy-3-amino substitué)-propoxy en position 5, 6, 7 ou 8 du noyau carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile exercent une activité de blocage des P-adrénorécepteurs.
Toutefois, ces agents de blocage des �-adrénorécep-
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indiqués pour les sujets souffrant d'asthme bronchique et, par conséquent, il a été souhaitable de mettre au point des 0-bloqueurs ayant une haute cardiosélectivité.
Récemment, on a trouvé que des composés de carbostyrile comportant un groupe (2-hydroxy-3-amino substitué)-propoxy en position 5 du noyau carbostyrile exerçaient une activité cardiosélective de blocage des �-adrénorécepteurs (voir demande de Brevet 2.615.406 déposée en République Fédérale d'Allemagne). De
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traitement des troubles cardiaques tels que l'angine de poitrine, l'arythmie cardiaque et l'hypertension. De même, on a trouvé que les composés de la présente invention exerçaient une excellente cardiosélectivité supérieure à celle de ces composés connus, tandis qu'ils sont utiles pour le traitement ou la prophylaxie des troubles cardiaques chez des sujets souffrant également de maladies chroniques d'obstruction des poumons telles que l'asthme bronchique.
Suite à des études poussées, on a trouvé que les dérivés de carbostyrile répondant à la formule (I) ci-dessus, de même que leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables exerçaient une excellente activité cardiosélective de blocage des �-adrénorécepteurs.
L'expression "groupe alkyle", utilisée dans la pré-
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un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe sec-butyle, un groupe tert-butyle., un groupe pentyle ou un groupe hexyle et analogues.
L'expression "groupe cycloalkyle", utilisée dans la
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groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle, un groupe cycloheptyle et analogues.
L'expression groupe phénylalkyle", utilisée dans
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désigne un groupe monophénylalkyle ou un groupe diphénylalkyle comportant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant
1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alkyle, par exemple, un groupe benzyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe 1-phényléthyle, un groupe 2-méthyl-2-phénylpropyle, un groupe diphénylméthyle, un groupe 2,2-diphényléthyle, un groupe 4-phénylbutyle, un groupe
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2-méthyl-4-phénylbutyle, un groupe 2-méthyl-3-phénylpropyle et analogues.
L'expression "groupe alcényle", utilisée dans la
<EMI ID=11.1>
un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe éthylényle, un groupe 2-propényle, un groupe 2-butényle, un groupe 2-pentényle, un groupe 3-pentényle, un groupe 1-méthyl-2-butényle, un groupe 2hexényle, un groupe 4-hexényle et analogues.
L'expression "groupe alcoxyalkyle", utilisée dans
<EMI ID=12.1>
un groupe alcoxyalkyle contenant un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alcoxy, de même qu'un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alkyle, par exemple, un groupe éthoxyméthyle, un groupe 2-méthoxyéthyle, un groupe 2-isopropoxyéthyle, un groupe 3-butoxypropyle, un groupe 5-sec-butoxypentyle, un groupe 4-hexyloxybutyle, un groupe 6pentyloxyhexyle, un groupe 3-éthoxybutyle et analogues.
L'expression "groupe hydroxyalkyle", utilisée dans
<EMI ID=13.1>
monohydroxyalkyle comportant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe hydroxyméthyle, un groupe 2-hydroxyéthyle, un groupe 3-hydroxypropyle, un groupe 2-hydroxypropyle, un groupe 4-hydroxybutyle, un groupe 3-hydroxybutyle, un groupe 2-méthyl-3-hydroxypropyle, un groupe 5-hydroxypentyle, un groupe 4-hydroxypentyle, un groupe 2-méthyl-4-hydroxybutyle, un groupe 2-méthyl-3-hydroxybutyle, un groupe 6-hydroxyhexyle, un groupe 5-hydroxyhexyle, un groupe 2-
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analogues.
L'expression "groupe carboxyalkyle", utilisée dans
<EMI ID=15.1>
par exemple., un groupe carboxyméthyle, un groupe 2-carboxyéthyle, un groupe 3-carboxypropyle, un groupe 4-carboxybutyle, un groupe 2-carboxyhexyle, un groupe 3-carboxy-2-méthylbutyle et analogues.
L'expression "groupe alkylcarbonyle", utilisée dans
<EMI ID=16.1>
alkylcarbonyle comportant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alkyle, par exemple., un groupe acétyle, un groupe propionyle, un groupe butyryle, un groupe isobutyryle, un groupe pentanoyle, un groupe hexanoyle et analogues.
L'expression "groupe cycloalkylcarbonyle", utilisée dans la présente spécification, désigne un groupe cycloalkylcarbonyle comportant un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone dans la fraction cycloalkyle, par exemple, un groupe cyclopropylcarbonyle� un groupe cyclobutylcarbonyle, un groupe cyclopentylcarbonyle, un groupe cyclohexylcarbonyle, un groupe cycloheptylcarbonyle et analogues.
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groupe alkylcarbonylalkyle comportant un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, de même qu'un groupe alkylcarbonyle du type défini ci-dessus, par exemple, un groupe méthylcarbonylméthyle, un groupe éthylcarbonylméthyle, un groupe 2-éthylcarbonyléthyle, un groupe 2-isopropylcarbonyléthyle, un groupe 3-sec-butylcarbonylpropyle., un groupe 6-hexylcarbonylhexyle, un groupe 3-éthylcarbonyl-2-méthylpropyle et analogues.
L'expression "groupe alcoxycarbonylalkyle", utilisée
<EMI ID=18.1>
groupe alcoxycarbonylalkyle comportant une fraction alcoxycarbonyle constituée d'un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et fixé à un groupe carbonyle, de même qu'un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthoxycarbonylméthyle, un groupe éthoxycarbonylméthyle, un groupe isopropoxycarbonylméthyle, un groupe 2-éthoxycarbonyléthyle, un groupe 3-sec-butoxycarbonylpropyle, un groupe 5-isobutoxycarbonylpentyle, un groupe 6-hexyloxycarbonylhexyle, un groupe 3-éthoxycarbonyl-2-méthylbutyle et analogues.
L'expression "groupe alcynyle", utilisée dans la
<EMI ID=19.1>
alcynyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe 2-propynyle, un groupe 1-propynyle, un groupe 2-butynyle, un groupe 3-butynyle, un groupe 2-pentynyle, un groupe 3-pentynyle, un groupe 4-pentynyle, un groupe 2-méthyl3-butynyle, un groupe l-méthyl-3-butynyle, un groupe 2-hexynyle, un groupe 3-hexynyle, un groupe 4-hexynyle, un groupe 5-hexynyle, un groupe 2-méthyl-4-pentynyle, un groupe l-méthyl-4-pentynyle,
un groupe 2-méthyl-3-pentynyle, un groupe l-méthyl-3-pentynyle, un groupe 2-heptynyle, un groupe 3-heptynyle et analogues.
L'expression "groupe carbamoylalkyle", utilisée
<EMI ID=20.1>
groupe carbamoylalkyle comportant un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alkyle, de même qu'un groupe carbamoyle pouvant être substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle contenant 1 à
6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle substitué ou non, par exemple, un groupe carbamoylméthyle, un groupe 3-carbamoylpropyle, un groupe 4-carbamoylbutyle, un groupe 6-carbamoylhexyle, un groupe 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-éthyle, un groupe N-(3,4-di- méthoxyphénéthyl)-carbamoylméthyle et analogues.
L'expression "groupe phénoxyalkyle", utilisée dans
la présente spécification, désigne un groupe phénoxyalkyle compor- tant un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à
6 atomes de carbone dans sa fraction alkyle, par exemple, un groupe
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un groupe 2-méthyl-2-phénoxypropyle, un groupe diphénoxyméthyle,
un groupe 2,2-diphénoxyéthyle, un groupe 4-phénoxybutyle, un groupe 6-phénoxyhexyle, un groupe l,l-diméthyl-2-phénoxyéthyle, un groupe 2-méthyl-4-phénoxybutyle, un groupe 2-méthyl-3-phénoxypropyle et analogues.
L'expression "groupe alkyle hétérocyclique", utilisée
<EMI ID=22.1>
un groupe alkyle hétérocyclique comprenant un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant au moins
un atome d'azote, ainsi qu'éventuellement un atome d'azote supplémentaire et/ou un atome d'oxygène, le groupe alkylène étant fixé
à l'atome d'azote du noyau hétérocyclique. Parmi les groupes alkyles hétérocycliques, il y a, par exemple, un groupe pyrrolidinométhyle, un groupe 2-pipérazinoéthyle, un groupe 3-morpholinopropyle, un groupe 2-pipérazinopropyle, un groupe 2-imidazolidinoéthyle,
un groupe 3-pipérazinobutyle, un groupe 6-morpholinohexyle et analogues.
L'expression "noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal", utilisée dans la présente spécification, désigne un groupe hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote et éventuellement un atome d'oxygène comme hétéro-atomes, par exemple, un groupe pipéridino, un groupe morpholino, un groupe pyrrolidino, un groupe pipérazino, un groupe imidazolidino et analogues.
Les groupes phényles, phénylalkyles, phénoxyalkyles et alkyles hétérocycliques, de même que le noyau hétérocyclique ci-dessus peuvent contenir 1 à 3 substituants pouvant être identiques ou différents. Parmi ces substituants, il y a, par exemple, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle, un groupe tert-butyle et analogues, un groupe alcoxy contenant 1. à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe isopropoxy, un groupe n-butoxy, un groupe tert-butoxy et analogues, un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode ou un atome
de fluor, un groupe alkylène-dioxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone tel qu'un groupe méthylène-dioxy ou un groupe éthylènedioxy et analogues, un groupe carbamoyle, un groupe phényle substitué ou non, etc.
Parmi les groupes comportant les substituants cidessus, il y a spécifiquement, par exemple, le groupe 4-méthoxyphényle, le groupe 3-chlorophényle, le groupe 3,4-méthylène-dioxy, le groupe 3,4-diméthoxyphényle, le groupe 3,4,5-triméthoxyphényle, le groupe 4-chlorophényle, le groupe 2-(4-fluorophényl)-éthyle,
le groupe 2-(3,4-dibromophényl)-éthyle, le groupe 2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyle, le groupe 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-éthyle, le groupe 4-(3,4,5-triéthoxyphényl)-butyle, le groupe 2-(3,4-méthylènedioxyphényl)-éthyle, le groupe 3-(3,5-dichlorophényl)-propyle, le groupe 2-(4-carbamoylphényl)-éthyle, le groupe 2-(4-chloro-3,5diméthoxyphényl)-éthyle, le groupe 2-(2-isopropoxyphényl)-éthyle, le groupe 2-(3,4-diméthoxyphénoxy)-éthyle, le groupe 2-(3,5diméthoxyphénoxy)-éthyle, le groupe 4-(3,4,5-triéthoxyphénoxy)-
<EMI ID=23.1>
2-(4-fluorophénoxy)-éthyle, le groupe 2-(4-tert-butoxyphénoxy)éthyle, le groupe 3-(3,5-dichlorophénoxy)-propyle, le groupe 2-(4carbamoylphénoxy)-éthyle, le groupe 2-(4-chloro-3,5-diméthoxy-phénoxy)-éthyle� le groupe 2-(4-méthoxyphénoxy)-éthyle, le groupe
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groupe 4-(3-chlorophényl)-pipérazino, le groupe 4-(4-chlorophényl)pipérazino, le groupe 4-éthylpipérazino, le groupe 4-(tert-butyl)pipérazino, le groupe 4-(2-méthoxyphényl)-pipérazino, le groupe 3-méthyl-4-(4-chlorophényl)-pipérazino, le groupe 3-isopropylpipérazino, le groupe 4-(3�4-méthylène-dioxyphényl)-pipérazino�
le groupe 2-chloropipérazino, le groupe 4-(3,4-diméthoxyphényl)pipérazino, le groupe 4-(2-méthylphényl)-pipérazino, le groupe 3-(4-éthylpipérazino)-propyle, le groupe 2-(2-chloromorpholino)-
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le groupe 2-isopropylpyrrolidino et analogues.
L'expression "sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables", utilisée dans la présente spécification, désigne les sels formés avec des acides organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables bien connus dans la technique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide benzoïque et analogues.
La structure chimique représentant les composés de carbostyrile de la présente invention que lion utilise dans la présente spécification et les revendications ci-après, c'est-àdire la structure partielle de formule :
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englobe à la fois le carbostyrile et le 3,4-dihydrocarbostyrile
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<EMI ID=28.1>
respectivement.
On peut préparer les dérivés de carbostyrile répondant à la formule (I) en faisant réagir un composé de carbostyrile de formule (il), c'est-à-dire un composé de 2�3-époxypropoxycarbostyrile de formule (IIa) ou un composé de 2-hydroxy-3-halopropoxycarbostyrile de formule (IIb) avec un composé aminé de formule (III) comme. illustré par le schéma réactionnel suivant :
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où X représente un atome d'halogène.
Plus spécifiquement, la matière de départ, à savoir les composés de carbostyrile de formule (il), peut être une forme époxy de formule (lia), une forme 2-hydroxy-3-halopropoxy de formule (IIb) ou un mélange de ces formes.
On peut effectuer la réaction entre un composé de 2,3-époxypropoxycarbostyrile de formule (IIa) et une amine de formule (III) en absence de solvants mais, de préférence, on l'effectue en présence d'un solvant, par exemple, des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne et analogues, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, l'eau, le diméthylformamide, etc., mieux encore, dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et analogues.
On peut effectuer la réaction à une température
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en utilisant une quantité à peu près équimolaire à un excès molaire, de préférence, 3 à 8 moles de l'aminé de formule (III) par mole du composé de 2,3-époxypropoxycarbostyrile de formule (IIa).
On peut avantageusement effectuer la réaction entre un 2-hydroxy-3-halopropoxycarbostyrile de formule (IIb) et une aminé de formule (III) en présence d'une base, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de.potassium et analogues, de préférence, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ; toutefois, ,on peut égale- ' ment effectuer cette réaction en absence de cette base.
On peut effectuer la réaction à une.température se situant entre environ 0 et environ 100[deg.]C, de préférence, entre
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sement en présence de solvants, par exemple, des alcools tels que ' le méthanol, l'éthanol, le propanol, llisopropanol et analogues, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, l'eau, etc. mais, de préférence, en présence d'alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et analogues.
Dans la réaction ci-dessus, on utilise l'amine de formule (III) en un excès molaire, de préférence, en une quantité de 3 à 8 moles par mole du composé de 2-hydroxy-3-halopropoxycarbostyrile de formule (IIb).
On peut effectuer la réaction entre un mélange des composés de carbostyrile des formules (IIa) et (IIb) et d'un composé aminé de formule (III) en présence ou en absence de la base indiquée ci-dessus à une température se situant entre environ
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solvants et la quantité d'aminé de formule (III) que l'on peut utiliser dans cette réaction, sont les mêmes que ceux indiqués ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule (lia) ou (IIb) avec l'amine de formule (III).
La durée requise pour achever la réaction du composé de carbostyrile de formule (IIa) et/ou (IIb) avec une aminé varie suivant la température adoptée mais, en règle générale, elle se
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entre 2 et 14 heures:
Les matières de départ de formule (il) sont de nouveaux composés pouvant dériver des composés correspondants de 5,8-dihydroxycarbostyrile de formule (IV) moyennant différentes méthodes comme indiqué par le schéma réactionnel 1 ci-après.
Schéma réactionnel 1
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On donnera ci-après des procédés représentatifs
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Procédé A
On peut préparer les composés de carbostyrile de
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d'hydrogène, en faisant réagir un composé connu de dihydroxycarbo- ' styrile de formule (IV) avec une épihalohydrine de formule (V) en présence d'une base*
Procédé B
On peut préparer les composés de carbostyrile de
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base pour former un composé d'hydroxycarbostyrile de formule (VII), ' puis en faisant réagir le composé d'hydroxycarbostyrile ainsi
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en présence d'une base. Procédé C
On peut préparer les composés de carbostyrile de '
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<EMI ID=42.1> .avec un 2,3-dihydropyranne de formule (VIII) pour former un com- posé tétrahydropyranyle de formule (IX) dans lequel le groupe hydroxy en position 5 est protégé par un groupe tétrahydropyranyle, en faisant réagir le composé ainsi obtenu de formule (IX) avec un <EMI ID=43.1> obtenir un composé de carbostyrile de formule (XI), en hydrolysant le composé de formule (XI) pour obtenir un composé correspondant d'hydroxycarbostyrile de formule (XII) et en faisant réagir le composé d'hydroxycarbostyrile ainsi obtenu de formule (XII) avec une épihalohydrine de formule (V) en présence d'une base. A titre de variante, le composé de formule (XII) peut dériver du composé de formule (XV).
Procédé D
On peut préparer les composés de carbostyrile de
<EMI ID=44.1>
composé de carbostyrile de formule (XIII), en hydrolysant le composé de formule (XIII) pour obtenir un composé de formule (XV), puis en faisant réagir le composé ainsi obtenu de formule (XV) avec une épihalohydrine de formule (V) en présence d'une base.
A titre de variante, on peut préparer le composé de formule (XV) à partir du composé correspondant de formule (XI) ou (XII) par hydrolyse.
Parmi les dérivés de carbostyrile répondant à la formule (il), il y a les composés répondant aux formules (IIa),
(Ilb), (IIc) et (IId) comme illustré dans le schéma réactionnel
2 ci-après, les composés pouvant être transformés d'une manière interchangeable comme indiqué par les flèches.
Schéma réactionnel 2
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Les procédés de préparation du composé de départ
de formule (II) de la présente invention seront illustrés ciaprès plus en détail.
On peut effectuer la réaction entre le composé de formule (IV), (VII), (XII) ou (XV) et une épihalohydrine de formule (V) en présence d'une base à une température comprise entre environ 0 et environ 150[deg.]C, de préférence, entre 50 et 100[deg.]C en absence ou, de préférence, en présence d'un solvant.
Parmi les bases pouvant être utilisées dans la réaction ci-dessus, il y a, par exemple, les bases inorganiques telles que les hydroxydes de métaux alcalins, notamment l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues, les carbonates de métaux alcalins, notamment le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et analogues, les métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et analogues, ou des bases organiques telles que la pyridine, la pipéridine, la pipérazine et analogues.
Parmi les solvants pouvant être utilisés dans la réaction ci-dessus, il y a, par exemple, les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et analogues, les cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et analogues, les éthers tels. que l'éther diéthylique, le dioxanne et analogues, de même que les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène,
le toluène, le xylène et analogues, de préférence, le méthanol et l'éthanol.
L'épihalohydrine de formule (V) peut être l'épichlor-
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en une quantité d'environ 1 à environ 3 moles, de préférence, de
1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (IV) ou (XV) et en une quantité se situant entre une quantité à peu près équimolaire et un excès molaire, de préférence, entre 5 et 10 moles par mole du composé de formule (VII) ou (XII).
Dans la réaction ci-dessus, le groupe hydroxy fixé
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(XII).et (XV) est transformé en un groupe (2,3-époxy)-propoxy ou un groupe 3-halo-2-hydroxypropoxy et le produit réactionnel obtenu
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époxy)-propoxy et 5-(3-halo-2-hydroxypropoxy). Le mélange ainsi obtenu est habituellement utilisé pour la réaction ultérieure avec une amine de formule (III) sans isoler chacun des composés, mais on peut éventuellement isoler et purifier chacun des composés par des procédés classiques, par exemple, par cristallisation fractionnée ou par chromatographie en colonne, pour les faire ensuite réagir avec une amine de formule (III).
On peut effectuer la réaction entre le composé de formule (lia), (IIb), (IX) ou (IV) et un composé de formule (X)
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(Ilb), (IX) ou (IV) en un sel de métal alcalin en faisant réagir le composé avec une base telle qu'un métal alcalin ou un composé d'un métal alcalin, par exemple, l'hydrure de sodium, l'hydrure
<EMI ID=50.1>
analogues.
La transformation du composé de formule (lia), (IIb),
(IX) ou (IV) en un sel de métal alcalin peut être effectuée à une température se situant entre environ 0 et environ 200[deg.]C, de préfé-
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exemple, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, le n-hexane, le cyclohexane, des éthers tels que l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane, le dioxanne et analogues, des solvants polaires non protoniques tels que le diméthylformamide, le triamide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde et analogues, de préférence, des solvants polaires non protoniques.
Le métal alcalin ou le composé de métal alcalin peut être utilisé en une quantité se situant entre environ 1 et environ
5 moles, de préférence, entre 1 et 3 moles par mole du composé
de formule (IIa) ou (IX) et en une quantité d'environ 2 à environ
10 moles, de préférence, de 3 à 5 moles par mole du composé de formule (Ilb) ou (IV).
Ensuite, on peut faire réagir les sels de métaux ' alcalins obtenus des composés des formules (IIa), (Ilb), (IX) et
(IV) avec un halogénure de formule (X). Cette réaction se déroule , régulièrement dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et analogues à la température ambiante (environ
<EMI ID=52.1> L'halogénure (X) peut être utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 5 moles, de préférence, de 1 à 3 moles par mole du composé de formule (IIa) ou (IX), ainsi qu'en une quantité d'environ 2 à environ 10 moles, de préférence, de 3 à 5 moles par mole du composé de formule (IIb) ou (IV).
La réaction entre le composé de formule (IIa), (IId),
<EMI ID=53.1>
effectuée en présence d'une base sans utiliser un solvant, mais
on peut employer un solvant, par exemple, des éthers tels que le dioxanne, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et analogues, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthyl-cétone, l'acétophénone et analogues, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le méthanol, l'éthanol, etc.
Parmi les bases pouvant être utilisées dans la réaction ci-dessus, il y a,par exemple, les bases inorganiques telles que les hydroxydes de métaux alcalins, notamment l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et analogues, les métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et analogues, ou des bases organiques telles que la pyridine, la pipéridine, la pipérazine et analogues.
La réaction entre le composé de formule (IV) ou
(XV) et l'halogénure (VI) peut être effectuée en utilisant environ 1 à environ 3 moles, de préférence, 1 à 1,5 mole de 1'halogénure par mole du composé de formule (IV) ou (XV) à une température d'environ 0 à environ 100[deg.]C, de préférence, à une température de
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La réaction d'un composé de formule (VII) avec un 2,3-dihydropyranne peut être effectuée dans un solvant en présence d'un catalyseur à une température se situant entre environ 0[deg.]C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence, à une température se situant entre la température ambiante et 50[deg.]C.
Parmi les solvants pouvant être utilisés dans la réaction.ci-dessus, il y a, par exemple, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, le n-hexane, le cyclohexane, des éthers tels que l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane, le dioxanne et analogues, le chloroforme, le diméthylformamide, le triamide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde et analogues.
Parmi les catalyseurs pouvant être utilisés dans la réaction ci-dessus, il y a, par exemple, des acides inorganiques tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique et analogues, des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide
<EMI ID=55.1>
chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore et analogues, le chlorure de thionyle, etc., en une quantité com-
<EMI ID=56.1>
3% en poids, calculés sur le poids du composé de formule (VII).
On peut éliminer le groupe tétrahydropyranyle du composé de formule (IX) en utilisant un acide dans un solvant, par exemple, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, le n-hexane, le cyclohexane, des éthers tels que l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane, le dioxanne et analogues, des solvants hydratés, par exemple, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et analogues, le chloroforme, le diméthylformamide, le triamide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde et analogues, à une température se situant à peu près entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence, à une température
<EMI ID=57.1>
1 Parmi les acides pouvant être utilisés pour l'élimination du groupe tétrahydropyranyle, il y a, par exemple, des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique et analogues,
de même que des acides organiques tels que l'acide acétique,
i l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique et analogues ..
Des acides particulièrement préférés sont les acides organiques et inorganiques faiblement acides, par exemple, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique et analogues. La quantité des acides utilisés n'est pas critique et elle peut être un important excès vis-à-vis du composé de formule (IX).
On peut effectuer la réaction d'hydrolyse du composé
<EMI ID=58.1>
nure d'hydrogène avec un solvant approprié, en particulier, avec
un milieu aqueux sous forme d'un hydracide halogéné. Un exemple particulièrement préféré d'halogénure d'hydrogène est le bromure d'hydrogène que l'on utilise habituellement sous forme d'une solution aqueuse d'une concentration d'environ 10 à 50%, de préférence, de 47%. On peut utiliser l'halogénure d'hydrogène en
une quantité se situant entre environ 1 mole et un excès molaire,
de préférence, en un important excès vis-à-vis du composé de formule (XI), (XII) ou (XIII).
On peut avantageusement effectuer l'hydrolyse en chauffant à une température se situant entre environ 100 et environ
<EMI ID=59.1>
Les composés de la présente invention répondant à la formule (I) peuvent être transformés d'une manière interchangeable en différents types de composés de formule (I) comme illustré par le schéma réactionnel 3 ci-après.
Schéma réactionnel 3
<EMI ID=60.1>
La transformation d'un composé comportant un groupe
-OR" en position 8 en un composé correspondant comportant un groupe
-OH en position 8 peut être effectuée par hydrogénation ou réduction catalytique en utilisant un agent réducteur, ou encore par-hydrolyse <EMI ID=61.1>
être aisément éliminés par les procédés ci-dessus, il y a, par exemple, les groupes aralkyles tels qu'un groupe benzyle, un groupe a-méthyl-benzyle et analogues, de même que les groupes acyles.
Par exemple, les composés répondant aux formules
<EMI ID=62.1>
peuvent être soumis à une réduction catalytique en présence d'un catalyseur que l'on utilise généralement pour la réduction catalytique, par exemple, le nickel de Raney, le charbon palladié, le noir palladié, l'oxyde de platine et analogues, afin d'obtenir un composé correspondant répondant aux formules (Ia) et (Ib) respectivement.
On peut effectuer la réduction catalytique ci-dessus dans un solvant, par exemple, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et analogues, l'acide acétique, l'eau, etc. Les conditions réactionnelles que l'on peut adopter lors de la réduction catalytique,ne sont pas critiques et, d'une manière générale, la réduction a lieu sous pression atmosphérique et à la température ambiante.
Les composés ainsi obtenus de formule (I) peuvent être transformés en leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comme décrit ci-dessus par des procédés classiques bien connus dans la technique.
Les composés de la présente invention, de même que leurs produits intermédiaires décrits précédemment peuvent être isolés du mélange réactionnel obtenu dans chaque étape par des procédés classiques, par exemple, en séparant le solvant utilisé par distillation. Au besoin, les composés obtenus peuvent être purifiés par des procédés classiques tels qu'une cristallisation fractionnée, une chromatographie en colonne et analogues.
Comme le comprend l'homme de métier, on peut préparer les composés de carbostyrile de formule (I) par différents procédés. Des méthodes pouvant être adoptées sont illustrées dans le schéma réactionnel 4 ci-après.
Schéma réactionnel 4
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
chacun un atome d'halogène.
En outre, le cadre de la présente invention englobe les isomères optiques des composés de carbostyrile de formule (I).
Les composés de carbostyrile de formule (I) suivant la présente invention peuvent être aisément transformés en dérivés d'oxazolidine-carbostyrile que l'on peut préparer en condensant un composé de carbostyrile de formule (I) comportant une chaîne
<EMI ID=66.1>
que des dérivés d'acylcarbostyrile que l'on peut préparer en acylant le groupe hydroxy présent dans la chaîne latérale ci-dessus avec une large variété d'agents d'acylation par des procédés d'acylation classiques. On a également trouvé que ces dérivés d'oxazolidine et d'acylcarbostyrile exerçaient une excellente activité cardiosélective de blocage des �-adrénorécepteurs.
On donnera ci-après une liste de composés repré-
<EMI ID=67.1>
propoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile.,
le l-isopropyl-8-hydroxy-S-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=68.1>
3,4-dihydrocarbostyrile ,
le 8-hydroxy-S-[3-(3,4-méthylènedioxyphénéthylamino)-2hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
le 8-hydroxy-5-[3-(3,4-methylcnedioxyphenethylamino)-2hydroxypropoxy)carbostyrile ;
<EMI ID=71.1>
hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-[l-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-
<EMI ID=72.1>
2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile�
le 8-acétoxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1>
hydroxypropoxy]carbostyrile, <EMI ID=75.1>
2-hydroxypropoxy]carbostyrile,
le 8-allyloxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)carbostyrile,
<EMI ID=76.1>
éthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyrile, <EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1>
le 8-(2-propinyloxy)-S-[3-(3,4,5-triméthoxyphénéthylamino)- 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-(2-prbpinyloxy)-5-{2-hydroxy-3-[6-(4-methoxyphenyl)-
<EMI ID=79.1>
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-(2-propinyloxy)-S-[2-hydroxy-3-(4-méthoxyphénylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile, <EMI ID=80.1>
3,4-dihydrocarbostyril e,
le 8-(2-butynyloxy)-S-[3-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-
<EMI ID=81.1>
le 8-(3-butynyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(3-morpholinopropylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=82.1>
le 8-(4-pentynyloxy)-S-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)3,4-dihydrocarbostyrile, <EMI ID=83.1>
hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-(3-hexynyloxy)-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)3,4-dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1>
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.,.
le 8-(2-hydroxyéthoxy)-5-(3-pyrrolidirio-2-hydroxypropoxy)3,4-dihydrocarbostyril,
<EMI ID=86.1>
butylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-(3-hydroxypropoxy)-S-[3-(3-pyrrolidinopropylamino)-
<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1>
le 8-(2-propynyloxy)-5-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)carbostyril e, le . 8-(2-propynyloxy)-5-(2-hydroxy-3-allylaminopropoxy).carbostyrile, le 8-(2-propynyloxy)-S-[3-(4-carbamoylphénéthylamino)-2hydroxypropoxy] carbostyrile,
<EMI ID=90.1>
carbostyril e, <EMI ID=91.1>
amino)propoxy]carbostyrile�
<EMI ID=92.1>
le 8-(5-hydroxypentyloxy)-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy]carbostyrile,
<EMI ID=93.1>
propoxy�-3,4-dihydrocarbostyrile�
<EMI ID=94.1>
hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-(2-propynyloxy)-S-(3-(2-méthoxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyrile,
<EMI ID=95.1>
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile, <EMI ID=96.1>
hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
le 8-(3-carboxypropoxy)-S-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)3,4-dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=97.1>
le 8-carbamoylméthoxy-S-[ 3-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-2hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile,
<EMI ID=98.1>
logues .
La présente invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants qui sont donnés uniquement à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif* Exemple de référence 1
<EMI ID=99.1>
drocarbostyrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On y ajoute lentement goutte à goutte 10 g de dihydropyranne à la température ambiante et tout en agitant.
Au terme de �'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures, on le verse dans un important volume d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave successivement l'extrait avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium et d'eau, puis on sèche la couche de chloroforme sur du carbonate de potassium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient 9,5 g d'éther 8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile-5-ol-tétrahydropyranylique (IV) sous forme de cristaux en aiguilles incolores
<EMI ID=100.1>
Exemple de référence 2
On dissout 5 g d'éther 8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-5-ol-tétrahydropyrannylique (IV) dans 100 ml de diméthylformamide anhydre et, tout en agitant, on ajoute lentement 810 mg d'hydrure de sodium à la solution, puis on agite
à la température ambiante pendant une heure. On y ajoute encore goutte à goutte 1,05 ml d'iodure de méthyle, puis on agite à la même température pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans un important volume d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait avec du chloroforme, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du carbonate de potassium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de la ligrolne pour obtenir 1,42 g
<EMI ID=101.1> hydropyrannylique sous forme de cristaux en aiguilles incolores
<EMI ID=102.1>
En suivant les mêmes procédés que ceux décrits cidessus, on obtient l'éther l-benzyl-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-5-ol-tétrahydropyrannylique.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : 60 MHz dans du diméthylsulfqxyde-d6 3,3-4,1 (m. 2H), 4,87 (s. 2H), 5,37
(s. 2H) parties par million.
Exemple de référence 3
On ajoute 14 g d'éther l-méthyl-8-benzyloxy-3,4dihydrocarbostyril-5-ol-tétrahydropyrannylique à 280 ml de méthanol contenant 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on agite à la température ambiante pendant 10 minutes. On alcalinise le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodum, puis on évapore le méthanol sous pression réduite. On extrait les cristaux précipités avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on évapore le chloroforme sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 8,1 g de
<EMI ID=103.1>
forme de cristaux en aiguilles incolores ayant un point de fusion de 196-197[deg.]C.
Exemple de référence 4
On ajoute 5,5 g de l-méthyl-5-hydroxy-8-benzyloxy3,4-dihydrocarbostyrile à 15 g d'épichlorhydrine, puis on y ajoute 12 gouttes de pipéridine et ensuite, on agite à 90-100[deg.]C pendant 3 heures, Sous pression réduite, on évapore la pipéridine et l'épichlorhydrine n'ayant pas réagi, on dissout le résidu dans du chloroforme, on le lave successivement avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium et de l'eau, puis on sèche sur du carbonate de potassium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on purifie le
résidu par chromatographie sur du gel de silice, puis on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 3,5 g de 1-méthyl-
<EMI ID=104.1>
Exemple de référence 5
On met 2 g de 5,3-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-2hydroxypropoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile en suspension dans 50 ml de méthanol et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute une solution éthanolique contenant du chlorure d'hydrogène jusqu'à ce que le mélange devienne acide. Lorsque le mélange est devenu homogène, on y ajoute 0,7 g de charbon palladié à
<EMI ID=105.1>
atmosphérique de façon à absorber l'hydrogène. La réaction est achevée lorsque l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le méthanol. On ajoute une faible quantité d'éthanol au résidu pour cristalliser le produit. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient
<EMI ID=106.1>
de cristaux incolores en poudre ayant un point de fusion de
171-173[deg.]C.
Exemple de référence 6
<EMI ID=107.1>
styrile et 19,9 g de carbonate de potassium à un mélange comprenant 480 ml d'acétone et 120 ml d'eau, puis on agite le mélange obtenu en chauffant à reflux pendant 30 minutes. Ensuite, on
y ajoute 76 g de bromure de 2-méthoxyéthyle, puis on agite en chauffant à reflux pendant 8 heures. On évapore le solvant et, au résidu, on ajoute de l'eau. On extrait le mélange avec de l'éther diéthylique. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait avec du chloroforme. On sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore le chloroforme pour obtenir 15 g de 5-hydroxy-8-(2-méthoxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme d'une substance huileuse noire.
Exemple de référence 7
<EMI ID=108.1>
3,4-dihydrocarbostyrile dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et, à
la solution ainsi obtenue, on ajoute 1,3 g d'hydrure de sodium
à 50%, puis on agite à la température ambiante pendant 30 minutes. On y ajoute goutte à goutte 2,9 g d'iodure de méthyle dissous dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et on agite le mélange obtenu
à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réac- tionnel, on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis on extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, puis on la sèche
sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme
sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice, puis on le recristallise ! dans de l'éthanol pour obtenir 1,7 g de l-méthyl-5-(2,3-époxypronoxy)-8-benzYloxY-3.,4-dihydrocarbostyr]*Lle sous forme de
<EMI ID=109.1>
Exemple de référence 8
On met 0,7 g de 8-hydroxy-5-(3-t-butylamino-2-
<EMI ID=110.1>
d'acétone et, à la suspension obtenue, on ajoute 3 ml de NaOH
<EMI ID=111.1>
la glace et en agitant, à la solution obtenue, on ajoute goutta à goutte 0,2 g de chlorure d'acétyle dissous dans une petite quantité d'acétone. Après avoir laissé reposer le mélange en refroidissant à la glace pendant 30 minutes, on y ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique IN, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie dans
une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloro- forme et de méthanol (8:1 en volume) comme éluant. On évapore
le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique pour obtenir 0,4 g de chlorhydrate
<EMI ID=112.1>
carbostyrile sous forme de cristaux en paillettes incolores d'un point de fusion de 247-248[deg.]C (avec décomposition).
Exemple de référence 9 On met 0,66 g de 8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile en suspension dans 10 ml
<EMI ID=113.1>
former une solution homogène. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 0,35 g de chlorure de cyclohexylcarbonyle dissous dans une petite quantité d'acétone tout en refroidissant à la glace et en agitant. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel en refroidissant à la glace pendant 30 minutes, on
<EMI ID=114.1>
On évapore le solvant et on dissout le résidu dans de l'eau,
<EMI ID=115.1>
aqueuse jusqu'à siccité sous pression réduite, puis on soumet
le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (8:1 en volume) comme éluant. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique pour obtenir 0,45 g de chlorhydrate de 8-cyclohexylcarbonyloxy-5-(2-hydroxy-
<EMI ID=116.1>
cristaux en paillettes incolores ayant un point de fusion de
227-228[deg.]C.
Exemple de référence 10
On met 1,5 g de 5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-
<EMI ID=117.1>
agite le mélange en chauffant à reflux pendant 4 heures. On évapore le solvant et on extrait le résidu avec du chloroforme. On évapore le chloroforme de l'extrait- et on reoristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique contenant du chlorure d'hydrogène pour. obtenir .0,9 g de chlorhydrate
<EMI ID=118.1>
Exemple de- référence 11
On met 0,75 g de fluorhydrate de l-benzyl-8-hydroxy-
<EMI ID=119.1>
suspension dans 10. ml d'acétone et on y ajoute 3,3 ml d'hydroxyde de sodium IN pour former une solution homogène. Ensuite, à cette solution, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 0,15 g de chlorure- d'acétyle, puis on laisse reposer le mélange pendant 20 minutes. On règle le mélange à un pH de 3
avec de l'acide chlorhydrique IN,' puis on évapore l'acétone.
On extrait le résidu avec du chloroforme et on.lave la couche de chloroforme avec une solution aqueuse-saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de.magnésium. On évapore ;
1
<EMI ID=120.1>
ainsi qu'on le constate par les spectres de résonance magnétique
<EMI ID=121.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire: 6 (parties par million) (dans du diméthylsulfoxyde-d6) 5,03 singulet (2H), 2,33 singulet (3H) et 1,36 singulet (9H).
<EMI ID=122.1>
Exemple de référence 12 On ajoute 2 litres d'acétone et 500 ml d'eau à
<EMI ID=123.1>
encore 138 g de carbonate de potassium et 150 g de bromure de 2-propynyle.. On chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 3 heures au bain-marie. Au terme de la réaction, on évapore l'acétone et le bromure de 2-propynyle sous pression réduite,
puis on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique con- centré. On extrait le mélange avec du chloroforme, on lave
la couche de chloroforme avec de l'eau et on sèche sur du
sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on recristallise les cristaux résiduels
dans un mélange d'isopropanol et dtéther diéthylique pour obte-
<EMI ID=124.1>
d'un point de fusion de 141-1420C,
Exemple de référence 13
<EMI ID=125.1>
carbostyrile, on ajoute 102 g d'épichlorhydrine, 60 g de carbonate de potassium et 600 ml de méthanol, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 2,5 heures au bain-marie. Au terme de la réaction, on évapore le méthanol, on ajoute de l'eau au résidu, puis on extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on recristallise les cristaux résiduels dans de l'isopropanol pour obtenir 67 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(2,3-époxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile ayant un point de fusion de
<EMI ID=126.1>
Exemple 1
On dissout 1,7 g de l-méthyl-5-(2,3-époxypropoxy)8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 20 ml de méthariol et on y ajoute 1,6 ml de benzylamine. On agite le mélange obtenu
<EMI ID=127.1>
méthanol et la benzylamine n'ayant pas réagi sous pression réduite, puis on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice ("C-200", nom commercial de "Wako
<EMI ID=128.1>
On transforme le produit en chlorhydrate avec de l'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène* On évapore l'éthanol et on
<EMI ID=129.1>
de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de
155-157[deg.]C.
Exemple 2
De la même manière qu'à l'exemple 1, mais en utili-
<EMI ID=130.1>
dihydrocarbostyrile, 20 ml de méthanol et 4 ml de t-butylamine, on obtient 1,4 g du chlorhydrate de l-benzyl-5-(3-t-butylamino-
<EMI ID=131.1>
de fusion de 200-201[deg.]C.
Exemple 3
On ajoute 20 gouttes de pipéridine à 4,5 g de 8-benzyloxy-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 5 g d'épichlorhydrine, puis on agite le mélange obtenu à une température
<EMI ID=132.1>
n'ayant pas réagi sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme. On lave successivement la couche de chloroforme avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le chloro-forme et on dissout le résidu dans 30 ml de méthanol. A la solution obtenue, on ajoute 1,5 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine et on agite le mélange obtenu à une température de 50 à' 55[deg.]C pendant 4 heures. On évapore le méthanol et on cristallise le résidu dans de l'éther diéthylique. Par recristallisation dans de l'acétone, on obtient 1,1 g de 5-[3-(3,4-diméthoxyphénéthyl-
<EMI ID=133.1>
Exemples 4 à 33
De la même manière qu'à l'exemple 1, on prépare les composés suivants
<EMI ID=134.1>
Tableau 1
<EMI ID=135.1>
Tableau 1 (suite)
<EMI ID=136.1>
Tableau 1 (suite)
<EMI ID=137.1>
Exemple 34
On ajoute 40 gouttes de pipéridine à 10 g de 5-hydroxy-8-(2-méthoxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 13 g d'épichlorhydrine, puis on agite le mélange obtenu à 95-100[deg.]C pendant 4 heures. Après évaporation de l'épichlorhydrine n'ayant pas réagi, on dissout le résidu dans du chloroforme et on lave successivement la couche de chloroforme avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on dissout le résidu dans
100 ml de méthanol. A la solution, on ajoute 20 g de t-butylamine, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On évapore le solvant et l'amine n'ayant pas réagi, puis on dissout le résidu dans du méthanol contenant du chlorure d'hydrogène.
On recristallise le résidu obtenu par évaporation du méthanol dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique pour obtenir 6,8 g du chlorhydrate de 5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-8-(2-méthoxyéthoxy)3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux blancs en aiguilles
<EMI ID=138.1>
Exemple 35
On dissout 9,2 g de 8-benzyloxy-5-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 18 g d'épibromhydrine dans 120 ml de
<EMI ID=139.1>
de potassium, puis on agite à reflux pendant 3 heures. On évapore
<EMI ID=140.1>
réduite. On dissout le résidu dans 100 ml de méthanol et on y
<EMI ID=141.1>
chauffant à reflux pendant 5 heures. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave successivement
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
anhydre. On évapore le chloroforme et on extrait le' résidu avec de l'acétate d'éthyle. On évapore l'acétate d'éthyle et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther diéthylique pour obtenir 5,6 g de 8-benzyloxy-5-[3-(4-méthoxyphénoxy-
<EMI ID=144.1>
de cristaux incolores en poudre d'un point de fusion de 67-69[deg.]C.
Exemple 36
<EMI ID=145.1>
pendant 3 heures. On évapore le méthanol et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (40:1 en volume) comme éluant. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans du méthanol contenant du chlorure d'hydrogène. On évapore l'éthanol et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et
<EMI ID=146.1> Exemples 37 à 78
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
Tableau 2 (suite)
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
Exemple 79
On dissout 2 g de 5-(2,3-époxypropoxy)-8-
(2-propynyloxy)-3,4-dihydrocarbostyrile dans 15 ml de méthanol et, à la solution obtenue, on ajoute 2,6 g de t-butylamine, puis
<EMI ID=155.1>
terme de la réaction, on évapore le méthanol et la t-butylamine sous pression réduite, puis on transforme l'huile brute obtenue en son chlorhydrate en utilisant de l'acide chlorhydrique et de l'éthanol.
On évapore le solvant sous pression réduite et on dissout les cristaux obtenus dans de l'eau, puis on les lave avec du chloroforme pour éliminer les impuretés. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir des cristaux incolores que l'on transforme en chlorhydrate avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'isopro-
<EMI ID=156.1>
Exemple 80
On dissout 1 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(3-
<EMI ID=157.1>
évapore le méthanol et l'hydroxyde d'ammonium sous pression réduite et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique, puis on
le lave avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche aqueuse, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec du chloroforme, on la lave avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice et l'on transforme le produit en son chlorhydrate par addition d'un mélange de méthanol et d'acide chlorhydrique.
Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient 0,5 g de chlorhydrate de 8-(2-propynyloxy)-
<EMI ID=158.1>
fusion de 196,5-198[deg.]C.
Exemple 81
On dissout 1,1 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(2,3-
<EMI ID=159.1>
on y ajoute 1,5 g de 2-méthoxyéthylamine, puis on laisse reposer le mélange à 10-15[deg.]C pendant 29 heures. Au terme de la réaction, on évapore le méthanol et l'aminé n'ayant pas réagi sous pression réduite. On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec du chloroforme, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on dissout le résidu dans du méthanol. On transforme le produit en son chlorhydrate par addition d'un mélange de méthanol et d'acide chlorhydrique, puis on le recristallise dans de l'isopropanol pour obtenir 0,8 g de chlorhydrate de 8-(2-propy-
<EMI ID=160.1>
.
Exemple 82
On dissout 1 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(3chloro-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile dans 30 ml de méthanol. A la solution obtenue, on ajoute 0,5 g de carbonate
de potassium anhydre et 1,4 g de 2-(3,5-diméthoxyphénoxy)-éthylamine, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux tout en agitant pendant 8 heures. On évapore le méthanol sous pression réduite et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique, puis on lave avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acide chlorhydrique, on l'extrait avec du chloroforme, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique pour obtenir
<EMI ID=161.1>
d'un point de fusion de 187-189[deg.]C.
Exemple 83
On dissout 1 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(3-chloro-
<EMI ID=162.1>
On y ajoute 0,5 g de carbonate de potassium anhydre et 1,6 g de 2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylamine, puis on agite le mélange obtenu en chauffant à reflux pendant 2,5 heures. Au terme de la réaction, on évapore le méthanol sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme, puis on le lave avec de l'eau. On sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de sodium anhydre, puis on évapore le chloroforme sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthyli-
<EMI ID=163.1>
dihydrocarbostyrile d'un point de fusion de 160-162[deg.]C.
Exemple 84
On dissout 1 g de 8-(2-hydroxyéthoxy)-5-(2,3-
<EMI ID=164.1>
laisse reposer le mélange à 10-15[deg.]C pendant 12 heures. Au terme de la réaction, on évapore le méthanol sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans du chloroforme, puis on lave avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on lave l'huile résiduelle avec de l'éther diéthylique, après quoi on la laisse décanter et on la transforme en un chlorhydrate en utilisant un mélange d'acide chlorhydrique et de méthanol. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient
<EMI ID=165.1>
un point de fusion de 204-206[deg.]C.
Exemple 85
On dissout 1 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(3-
<EMI ID=166.1>
méthanol. Ensuite, à la solution obtenue, on ajoute 0,7 g de carbonate de potassium anhydre et 1,7 g de morpholine, puis on agite en chauffant à reflux pendant 4 heures. Au terme de la réaction, on évapore le méthanol et la morpholine n'ayant pas réagi sous pression réduite, puis on transforme l'huile résiduelle en un chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique aqueux, après quoi on lave avec du chloroforme. On sépare la couche aqueuse, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on transforme le résidu en un chlorhydrate avec un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique. Par recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol,
<EMI ID=167.1>
fusion de 234,5-235[deg.]C.
Exemple 86
On dissout 2 g de 8-(2-propynyloxy)-5-(2,3-
<EMI ID=168.1>
on y ajoute 2,6 g de pyrrolidine,, puis on laisse reposer le mélange à 10-15[deg.]C pendant 12 heures. Au terme de la réaction, on évapore
<EMI ID=169.1>
duite. On transforme l'huile résiduelle en un chlorhydrate avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol. Par recristallisa-
<EMI ID=170.1>
De la même manière qu'à l'exemple 86, on prépare les composés suivants :
<EMI ID=171.1>
Tableau 3
<EMI ID=172.1>
tl Tableau 3 (suite)
<EMI ID=173.1>
Tableau 3 (suite)
<EMI ID=174.1>
Tableau 3 (suite)
<EMI ID=175.1>
Remarque: * Spectre de résonance magnétique nucléaire : 0 parties
<EMI ID=176.1>
J=5Hz).
Exemple 125
On met 2 g de 5-[3-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-
<EMI ID=177.1>
sion dans 50 ml de méthanol et, à la suspension obtenue, on ajoute de l'éthanol contenant du chlorure d'hydrogène jusqu'à ce que la
<EMI ID=178.1>
ajoute 0,7 g de charbon-.palladié à 10% à la solution obtenue et on agite le mélange à la température ambiante et sous pression normale pour absorber l'hydrogène,, La réaction est achevée au -
<EMI ID=179.1>
seur par filtration et on évapore le méthanol. Au résidu, on ajoute un faible quantité d'éthanol pour effectuer la cristallisation,, après quoi on recristallise dans de l'éthanol pour obtenir
<EMI ID=180.1>
les composés suivants :
<EMI ID=181.1>
Tableau 4
<EMI ID=182.1>
On met 0,7 g de 8-hydroxy-5-(3-t-butylamino-2hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile en suspension dans 20 ml
<EMI ID=183.1>
former une solution homogène. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 0,2 g de chlorure d'acétyle dissous dans une faible quantité d'acétone tout en refroidissant avec de l'eau, après quoi on laisse reposer le mélange tout en refroidissant à l'eau pendant 30 minutes. On y ajoute 2 ml d'acide chlorhy-
<EMI ID=184.1>
purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol
(8:1 en volume) comme éluant. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthy-
<EMI ID=185.1>
de cristaux en paillettes incolores ayant un point de fusion de
247-248[deg.]C (avec décomposition).
Exemple 130
On met 0,66 g de 8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-isopro-
<EMI ID=186.1>
10 ml d'acétone et on y ajoute 3 ml d'hydroxyde de sodum IN pour former une solution homogène. A la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte 0,35 g de chlorure de cyclohexylcarbonyle dissous dans une faible quantité d'acétone. Après avoir laissé reposer le mélange réac- tionnel pendant 30 minutes en refroidissant à la glace, on y
i ajoute de l'acide chlorhydrique IN pour régler un pH de 3. On évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'eau, puis on l'extrait avec du chloroforme. On concentre la couche aqueuse jusqu'à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol
(8:1 en volume) comme éluant. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et dtéther diéthylique pour obtenir 0,45 g de chlorhydrate de 8-cyclohexylcarbonyl-
<EMI ID=187.1>
sous forme de cristaux en paillettes incolores d'un point de fusion de 227-228[deg.]C.
Exemple 131
On met 1,5 g de 5-(3-t-butylamino-2-hydroxy-
<EMI ID=188.1>
20 ml de méthanol et on y ajoute 6 ml d'hydroxyde de sodium IN pour former une solution homogène. A cette solution, on ajoute
1 g de bromure d'allyle, puis on agite en chauffant à reflux pendant 4 heures. On évapore le solvant et on extrait le résidu avec du chloroforme. On évapore le chloroforme et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique contenant du chlorure d'hydrogène pour obtenir 0,9 g de chlorhydrate de 8-allyloxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux blancs en aiguilles d'un point de fusion de 177-178[deg.]C.
Exemple 132
On met 0,75 g de chlorhydrate de 1-benzyl-8-
<EMI ID=189.1>
styrile en suspension dans 10 ml d'acétone et on y ajoute 3,3 ml d'hydroxyde de sodium IN pour former une solution homogène. A la solution obtenue, on ajoute 0,15 g de chlorure d'acétyle tout en refroidissant à la glace et en agitant, après quoi on laisse reposer le mélange pendant 20 minutes. On règle le mélange à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique IN. On évapore l'acétone et on extrait le résidu avec du chloroforme. On lave une fois la couche de chloroforme avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.. On évapore le chloroforme pour obtenir 0,3 g d'un solide incolore comme résidu. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges confirment
<EMI ID=190.1>
(3-t-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,[cent]-dihydrocarbostyrile.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : 0 (parties par million) dans du diméthylsulfoxyde-d6
5,03 singulet (2H),
2,33 singulet (3H) et
1,36 singulet (9H)
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : KBr
<EMI ID=191.1>
Exemple de référence 14
On détermine l'activité de blocage des �-adrénorécepteurs exercée par les composés de la présente invention de la manière suivante :
On anesthésie des chiens adultes hybrides mâles pesant 10 à 16 kg avec du pentobarbital de sodium administré par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kg du poids du corps et on introduit une canule dans la trachée de chacun des chiens anesthésiés. Afin d'éviter la coagulation du sang, on administre de l'héparine par voie intraveineuse à raison de 1.000 unités, après quoi on introduit une canule dans l'artère fémorale droite. On effectue les expériences sous respiration artificielle à raison de 20 ml/kg, 18 tours/minute.
On détermine la pression sanguine en utilisant un transducteur à pression (type "MPU-0,5", nom commercial de
<EMI ID=192.1>
cardiaque par l'onde pulsative de la pression sanguine en utilisant un tachomètre instantané du rythme cardiaque (type 2130,
<EMI ID=193.1>
On enregistre continuellement les paramètres
<EMI ID=194.1>
nistre de la gallamine par voie intraveineuse à raison de 3 mg/ kg à des intervalles d'une heure afin d'éviter des fluctuations dans la résistance au passage de l'air.
On évalue l'activité de blocage des �-adrénorécepteurs exercée par chacun des composés d'essai en termes d'antagonisme (pourcentage d'inhibition) à la dépression à la pression sanguine diastolique, ainsi qu'à l'accroissement du rythme cardiaque provoqué par administration intraveineuse d'isoprénaline (1 ug/kg), ainsi qu'en termes d'antagonisme
(pourcentage d'inhibition) à la dépression par llisoprénaline avec accroissement de la résistance au passage de l'air, provoqué
<EMI ID=195.1>
ce cas, on administre l'histamine 45 secondes après l'administration d'isoprénaline.
On détermine l'activité de blocage des �-adrénorécepteurs exercée par les composés d'essai 10 minutes après l'administration intraveineuse de ces derniers à raison de
<EMI ID=196.1>
ci-après dans lequel on utilise, comme témoins, le Proctolol
<EMI ID=197.1>
Tableau 5
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
En outre, on détermine la toxicité aiguë des composés de formule (I) de la présente invention par administration intraveineuse et administration orale dans cinq à six groupes de rats (famille dd ; poids du corps : 18 à 22 g ; 10 rats dans chaque groupe) qui ont été privés de nourriture 12 heures avant l'essai. On constate qu'un composé spécifique de formule (I) suivant la présente invention, à savoir le maléate de 8-(2-
<EMI ID=201.1>
après (dose létale à 50%) :
<EMI ID=202.1>
On constate également que les autres composés de formule (I) ont une faible toxicité, soit plus d'environ 130 mg/kg
(par voie intraveineuse) et plus d'environ 1.200 mg/kg (par voie orale).
Les composés de la présente invention peuvent
<EMI ID=203.1>
environ 2 mg/kg/jour par administration orale. Des exemples spécifiques de formulations appropriées sont donnés ci-après, mais il est à noter que l'on peut également préparer d'autres formes de dosage en utilisant d'autres composés de la présente invention, ainsi que d'autres excipients bien connus de l'homme de métier et conformément aux techniques pharmaceutiques admises.
Formulation 1
On prépare des comprimés contenant chacun les composants suivants
<EMI ID=204.1>
Formulation 2
On prépare des comprimés contenant chacun les composants suivants :
<EMI ID=205.1>