"Compositions pharmaceutiques antidépressives et leur utilisa-
tion".
La présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour le traitement des états dépressifs chez l'être humain et les animaux , ainsi qu'au procédé de traitement de ces états dépressifs avec des effets secondaires sédatifs minima.
pharmaceutique susdite comprend une benzodiazépine répondant
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ou l'un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique , en association avec un support pharmaceutique .
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parés par les procédés décrits dans la demande de brevet américain n[deg.] 361.348 du 17 mai 1973 , ainsi que dans le brevet britannique n[deg.] 1.350.722.
Les benzodiazépines utilisées ordinairement , par exemple le valium et le librium , sont intéressants à
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L'utilisation la plus courante réside dans le traitement de l'anxiété et de la tension ; cependant , les essais sédatifs secondaires représentent un problème pour ceux qui travaillent ou opèrent sur des machines . Les composés de la présente invention présentent d'une façon surprenante
une activité antidépressive , une propriété qui n'a pas encore été découverte en ce qui concerne les médicaments de la classe des benzodiazépines , et ils n'engendrent pas d'effets sédatifs secondaires . Les antidépressifs sont ces agents qui stimulent et augmentent la vivacité du système nerveux central et améliorent l'état d'ame du patient déprimé . Les antidé-
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dépressifs chez les patients qui sont retardés ou atteints
de symptômes de retranchement . Ils agravent les symptômes
des patients qui sont anxieux, inquiets ou qui souffent d'insomnie. Ces patients sont traités au moyen de tranquilisants ou de sédatifs . Les tranquilisants produisent une : quiétude ou relaxation et ont un effet sédatif modéré. Les sédatifs produisent une diminution fonctionnelle relativement modérée de l'activité du système nerveux central , en conduisant ainsi
à un état de quiétude .
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façon inattendue , uniquement une activité antidépressive . On peut les utiliser et les préparer sous la forme de dosages unitaires , en association avec un support pharmaceutique , pour le traitement d'états dépressifs .
Les compositions de la présente invention sont présentées pour une administration systématique à des êtres humains et des animaux sous la forme de dosages unitaires
et elles peuvent être administrées par la voie orale , parentérale et rectale.
Pour l'administration par voie orale , on peut préparer des formes de dosage. unitaire solides ou liquides. Pour la préparation des compositions solides telles que des
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gnésium , le sulfate de calcium, l'amidon, le lactose , le caroube, la méthylcellulose , et les matières ayant une fonction similaire comme diluants ou supports pharmaceutiques, Les cachets sont préparés de la môme manière que les comprimés, ne différant que par la forme et l'incorporation de sucrose ou d'autres édulcorants et aromatisants . Pans leur forme de réalisation la plus simple, on prépare des capsules comme les comprimés , en mélangeant le composé avec un diluant pharmaceutique inerte et en versant le mélange dans une capsule de gélatine dure de dimension appropriée . On prépare des capsules
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liquide léger ou tout autre huile inerte .
On peut préparer des formes de dosage unitaire liquides pour une administration par voie orale , telles que
des sirops, des élixirs et des suspensions . Les formes solubles dans l'eau peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux en marne temps qu'avec du sucre , des agents aromatisants et des agents de conservation de manière à former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanoDavec des édulcorants adéquats , tels que le sucre et la saccharine , et un agent aromatisant .
on peut préparer des suspensions avec un véhicule sirupeux à l'aide d'un agent de misa en suspension , tel que
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composé et un véhicule stérile, l'eau étant préférée . Le composé , suivant le véhicule et la concentration utilisés , peut être soit mis en suspension soit dissous dans le véhicule. Pour la préparation de solutions , on peut dissoudre le composé dans de l'eau pour injection et le stériliser par filtration avant le versement dans un" fiole ou ampoule adéquate et le scellage. D'une manière avantageuse , *eu adjuvants tels qu'un anesthésique local, des agents de conservation et tampons peuvent être dissous dans le véhicule . Pour accrottre la stabilité , la composition peut être réfrigérée avant de la verser dans la fiole et l'eau peut être séparée sous vide . la poudre lyophilisée , sèche est ensuite scellée dans la fiole et on fournit avec celle-ci une fiole d'eau pour injection de manière à reconstituer le liquide avant utilisation.
On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière excepté que le composé est mis en suspension dans le véhicule à la place d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être réalisée par filtration . Le composé peut
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de le mettre en suspension dans le véhicule stérile . D'une manière avantageuse , on incorpore un agent tensio-actif ou
de mouillage dans la composition pour faciliter la distribution uniforme du composé . Pour l'administration par voie rectale,
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sous la forme d'un suppositoire , en le combinant avec une matière solide qui fond à la température du corps . par exemple du beurre de cacao ou une matière solide qui est miscible dans le fluides corporels , par exemple le polyéthylène glycol.
L'expression "forme de dosage unitaire" telle qu'utilisée dans le présent brevet se réfère à des unités physiquement distinctes convenant comme dosages unitaire pour l'être humain et les animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour surmonter
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ou véhicule pharmaceutique requis. Les spécifications relatives aux formes de dosages unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent directement (a) des'caractéristiques propres de la matière active et de l'effet particulier à réaliser , ainsi que (b) des limitations inhéren-tes à la technique de combiner une matière active de ce type pour une utilisation chez l'être humain et chez les animaux.
Des exemples de formes de dosages unitaires adéquates entrant dans le cadre de la présente invention sont des comprimés, capsules , pilules , suppositoires , sachets de poudre , granules , tablettes cachets,' contenus de cuillères à thé , contenus de cuillères à soupe flacon compte-gouttes , ampoules , fioles, ainsi que les multiples distincts de l'un quelconque des types précédents , et les autres formes apparaissant dans le cadre du présent brevet .
Le dosage du composé pour le traitement dépend de la voie d'administration , de l'âge , du poids et de l'état du patient . La dose administrée est calculée air la base d'en-
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Le composé est combiné avec un support pharmaceutique adéquat sous la forme d'un dosage unitaire pour une administration adéquate et efficace . Dans les formes de réalisation préférées de la présente invention, les unités de dosage contiennent le composé en des quantités de 0,5 ,1, 10,
25, 50, 250 et 500 mg pour un traitement systématique , et
à raison de 0,5% à 25% en poids/volume pour un traitement par voie parentérale .
Les exemples suivants illustrent le mode de préparation préféré envisagé pour les compositions de la présente invention mais ne constituent en aucun cas une limitation à celles-ci.
Exemple 1
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pes et quantités d'ingrédients suivants :
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La benzodiazépine et le phosphate dicalcique
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et séchés soigneusement . Les granules séchés sont passés au travers d'un tamis n[deg.] 12 , mélangés à fond avec le talc , le lactose, l'amidon et le stéarate , et amenés sous la forme de comprimés .
Ces comprimés sont intéressants pour le traite-
<EMI ID=17.1>
Exemple 2
On prépare 1000 capsules de gélatine dure for-
<EMI ID=18.1>
benzodiazépine, à partir des types et quantités d'ingrédients suivants s
<EMI ID=19.1>
Les ingrédients sont mélangés à fond et versés dans des capsules de la dimension adéquate .
Les capsules ainsi obtenues sont intéressantes pour le traitement des dépression à raison de une capsule quatre fois par jour.
Exemple 3
On prépare 1000 tablettes pour une utilisation sublinguale à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=20.1>
Les ingrédients sont mélangés à fond et ameutés sous la forme de comprimés du type sublingual pesant 235 mg.
Les comprimés placés sous la langue .sont intéressants dans le traitement des états dépressifs à raison de
1 comprimé quatre fois par jour .
Exemple 4
On prépare des capsules de gélatine molle en vue d'une utilisation par voie orale , chacune de ces capsules
<EMI ID=21.1>
d'abord le composé micronisé dans de l'huile de mais pour rendre la matière encapsulable et en encapsulant ensuite de la manière usuelle.
Une capsule prise une fois par jour se révèle intéressante pour le traitement des dépressions.
Exemple 5
On prépare 1000 comprimés , contenant chacun <EMI ID=22.1>
quantités d'ingrédients suivants :
<EMI ID=23.1>
Les ingrédients sont passés au tamis et mélangés ensemble et amenés sous la forme de comprimés de 500 mg.
Les comprimés sont intéressants dans le traitement des états dépressifs à raison de un comprimé trois fois par jour .
Exemple 6
Une préparation stérile pour injection intramusculaire , contenant 10 mg de cyclohexane sulfamate de 8-
<EMI ID=24.1>
inorédients suivants.:
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
pour le traitement d'une dépression neurotique .
Exemple 7
On prépare 1000 comprimés , chacun d'entre eux contenant 25 mg de p-toluènesulfonate de 8-chloro-l-[2-
<EMI ID=27.1>
benzodiazépine , à partir des types et quantités d'ingrédients suivants :
<EMI ID=28.1>
Les ingrédients sont passés au tamis et mélangés ensemble et amenés sous la forme de comprimés contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif.
Les comprimés sont intéressants pour le traitement de dépressions neurotiques à raison de 1 comprimé trois fois par jour.
Exemple 8
On prépare 1000 capsules de gélatine dure formées de deux pièces , chacune d'entre elles contenant 100 mg
<EMI ID=29.1>
[4,3-a] [l,4]benzodiazépine , à partir des types et quantités d'ingrédients suivants :
<EMI ID=30.1>
Les ingrédients sont mélangés à fond et versés dans des capsules de la dimension adéquate .
Les capsules ainsi préparées sont intéressantes pour atténuer les états dépressifs chez les adultes à raison de 1 à 3 capsules par jour .
Exemple 9
Une solution aqueuse stérile pour une administration par voie parentérale contenant 25 mg de méthanesulfonate
<EMI ID=31.1>
[4,3-a] [1, 41 benzodiazépine par ml , est préparée à partir des types et quantités d'ingrédients suivants :
<EMI ID=32.1>
L'ingrédient actif est dissous dans l'eau pour injection et la solution est stérilisée par filtration. La solution stérile est versée dans des empoules stériles de
1 ml et celles-ci sont scellées . La composition est intéressante pour Le traitement des dépressionsà raison de 1 à
2 ml par jour .
Exemple 10
On prépare 1.000 ml d'un élixir , contenant
<EMI ID=33.1>
à partir des types et quantités d'ingrédients suivants.
<EMI ID=34.1>
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benzodiazépine y sont ajoutés . On ajoute la saccharine au mélange d'alcool et da glycérine et on agite jusqu' à ce le tout soit dissous . Les aromates sont mélangés avec le polysorbate 80 et ajoutés à la solution d'alcool et de glycérine , cette opération étant suivie par l'addition de la solution au sucre d' une quantité suffisante d'eau pour faire 1.000 ml.
L'élixir se réfère intéressant dans le traitement des états -dépressif à raison de une à deux cuillerées
à thé par jour .
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Suivant le procédé des exemples 1 à 8 inclusivement précédents , on prépare de façon similaire des formes de dosages unitaires en substituant une quantité égale de
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"Antidepressant pharmaceutical compositions and their use
tion ".
The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of depressive states in humans and animals, as well as to the method of treating these depressive states with minimal sedative side effects.
aforementioned pharmaceutical includes a benzodiazepine responding
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<EMI ID = 2.1>
or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts, in association with a pharmaceutical carrier.
<EMI ID = 3.1>
trimmed by the methods described in US Patent Application No. [deg.] 361,348 of May 17, 1973, as well as in British Patent No. [deg.] 1,350,722.
The commonly used benzodiazepines, for example, valium and librium, are useful in
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The most common use is in the treatment of anxiety and tension; however, secondary sedative testing is a problem for those who work or operate machinery. The compounds of the present invention surprisingly exhibit
antidepressant activity, a property which has not yet been discovered with regard to drugs of the benzodiazepine class, and they do not induce side sedative effects. Antidepressants are those agents which stimulate and increase the alertness of the central nervous system and improve the mood of the depressed patient. The anti-
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depressive in patients who are delayed or have
symptoms of entrenchment. They worsen the symptoms
patients who are anxious, worried or have insomnia. These patients are treated with tranquilizers or sedatives. Tranquilizers produce tranquility or relaxation and have a moderate sedative effect. Sedatives produce a relatively moderate functional decrease in the activity of the central nervous system, thus leading to
to a state of tranquility.
<EMI ID = 6.1>
unexpectedly, only antidepressant activity. They can be used and prepared in unit dosage form, in association with a pharmaceutical carrier, for the treatment of depressive states.
The compositions of the present invention are presented for routine administration to humans and animals in unit dosage form.
and they can be administered orally, parenterally and rectally.
For oral administration, dosage forms can be prepared. unitary solids or liquids. For the preparation of solid compositions such as
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gnesium, calcium sulfate, starch, lactose, carob, methylcellulose, and materials having a similar function as diluents or pharmaceutical carriers, The cachets are prepared in the same manner as the tablets, differing only in form and incorporation of sucrose or other sweeteners and flavorings. In their simplest embodiment, capsules are prepared, such as tablets, by mixing the compound with an inert pharmaceutical diluent and pouring the mixture into an appropriately sized hard gelatin capsule. We prepare capsules
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light liquid or other inert oil.
Liquid unit dosage forms can be prepared for oral administration, such as
syrups, elixirs and suspensions. The water soluble forms can be dissolved in an aqueous vehicle together with sugar, flavoring agents and preservatives to form a syrup. An elixir is prepared using a hydro-alcoholic vehicle (ethanol) with suitable sweeteners, such as sugar and saccharin, and a flavoring agent.
suspensions can be prepared with a syrupy vehicle using a suspending agent, such as
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compound and a sterile vehicle, water being preferred. The compound, depending on the vehicle and the concentration used, can be either suspended or dissolved in the vehicle. For the preparation of solutions, the compound can be dissolved in water for injection and sterilized by filtration before pouring into a suitable vial or ampoule and sealing. Advantageously, adjuvants such as local anesthetic, preservatives and buffers can be dissolved in the vehicle. To increase stability, the composition can be refrigerated before pouring into the vial and the water can be vacuum separated. The lyophilized, dry powder is then dried. sealed in the vial and a vial of water for injection is provided with it to reconstitute the liquid before use.
Parenteral suspensions are prepared in much the same manner except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and sterilization cannot be accomplished by filtration. The compound can
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to suspend it in the sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or
wetting in the composition to facilitate uniform distribution of the compound. For rectal administration,
<EMI ID = 11.1>
in the form of a suppository, combining it with a solid material that melts at body temperature. for example cocoa butter or a solid material which is miscible in body fluids, for example polyethylene glycol.
The term "unit dosage form" as used in this patent refers to physically distinct units suitable as unit dosages for humans and animals, each unit containing a predetermined amount of active ingredient calculated to overcome
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or pharmaceutical vehicle required. The specifications relating to the unit dosage forms of the present invention are dictated by and depend directly on (a) the specific characteristics of the active ingredient and the particular effect to be achieved, as well as (b) the limitations inherent in the technique of combining an active material of this type for use in humans and animals.
Examples of suitable unit dosage forms within the scope of the present invention are tablets, capsules, pills, suppositories, sachets of powder, granules, tablets, tablets, contents of teaspoons, contents of tablespoons, vial counting. drops, ampoules, vials, as well as distinct multiples of any of the foregoing types, and the other forms appearing within the scope of this patent.
The dosage of the compound for treatment depends on the route of administration, the age, weight and condition of the patient. The administered dose is calculated on the basis of
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The compound is combined with a suitable pharmaceutical carrier in unit dosage form for adequate and effective administration. In preferred embodiments of the present invention, the dosage units contain the compound in amounts of 0.5, 1, 10,
25, 50, 250 and 500 mg for routine treatment, and
from 0.5% to 25% w / v for parenteral treatment.
The following examples illustrate the preferred mode of preparation contemplated for the compositions of the present invention but are in no way a limitation thereof.
Example 1
<EMI ID = 14.1>
weight and quantities of the following ingredients:
<EMI ID = 15.1>
Benzodiazepine and dicalcium phosphate
<EMI ID = 16.1>
and dried thoroughly. The dried granules are passed through a n [deg.] 12 sieve, thoroughly mixed with the talc, lactose, starch and stearate, and brought into the form of tablets.
These tablets are useful for treating
<EMI ID = 17.1>
Example 2
1000 hard gelatin capsules are prepared for
<EMI ID = 18.1>
benzodiazepine, from the following types and amounts of ingredients
<EMI ID = 19.1>
The ingredients are mixed thoroughly and poured into capsules of the correct size.
The capsules thus obtained are useful for the treatment of depression at the rate of one capsule four times a day.
Example 3
1000 tablets are prepared for sublingual use from the following ingredients:
<EMI ID = 20.1>
The ingredients are thoroughly mixed and stirred into the form of sublingual type tablets weighing 235 mg.
Tablets placed under the tongue are useful in the treatment of depressive states due to
1 tablet four times a day.
Example 4
Soft gelatin capsules are prepared for oral use, each of these capsules
<EMI ID = 21.1>
first the compound micronized in corn oil to make the material encapsulable and then encapsulating in the usual manner.
One capsule taken once a day is useful for the treatment of depression.
Example 5
1000 tablets are prepared, each containing <EMI ID = 22.1>
quantities of the following ingredients:
<EMI ID = 23.1>
The ingredients are passed through a sieve and mixed together and brought in the form of tablets of 500 mg.
The tablets are useful in the treatment of depressive states at the rate of one tablet three times a day.
Example 6
A sterile preparation for intramuscular injection, containing 10 mg of 8- cyclohexane sulfamate
<EMI ID = 24.1>
following ingredients:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
for the treatment of neurotic depression.
Example 7
1000 tablets are prepared, each of them containing 25 mg of 8-chloro-1- [2- p-toluenesulfonate
<EMI ID = 27.1>
benzodiazepine, from the following types and amounts of ingredients:
<EMI ID = 28.1>
The ingredients are passed through a sieve and mixed together and made up as tablets each containing 25 mg of active ingredient.
The tablets are useful for the treatment of neurotic depressions at a rate of 1 tablet three times a day.
Example 8
1000 hard gelatin capsules are prepared in two pieces, each of them containing 100 mg
<EMI ID = 29.1>
[4,3-a] [1,4] benzodiazepine, from the following types and amounts of ingredients:
<EMI ID = 30.1>
The ingredients are mixed thoroughly and poured into capsules of the correct size.
The capsules thus prepared are useful for alleviating depressive states in adults at a rate of 1 to 3 capsules per day.
Example 9
A sterile aqueous solution for parenteral administration containing 25 mg of methanesulfonate
<EMI ID = 31.1>
[4,3-a] [1, 41 benzodiazepines per ml, is prepared from the following types and amounts of ingredients:
<EMI ID = 32.1>
The active ingredient is dissolved in water for injection and the solution is sterilized by filtration. The sterile solution is poured into sterile pouches of
1 ml and these are sealed. The composition is useful for the treatment of depression at a rate of 1 to
2 ml per day.
Example 10
1,000 ml of an elixir are prepared, containing
<EMI ID = 33.1>
from the following types and amounts of ingredients.
<EMI ID = 34.1>
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benzodiazepines are added to it. Add the saccharin to the mixture of alcohol and glycerin and stir until it is dissolved. The aromatics are mixed with the polysorbate 80 and added to the alcohol and glycerin solution, this operation being followed by the addition of the solution to the sugar of a sufficient quantity of water to make 1000 ml.
The elixir is interesting in the treatment of depressive states at a rate of one to two spoonfuls
teaspoon per day.
<EMI ID = 37.1>
Following the process of Examples 1 to 8 inclusive above, unit dosage forms are similarly prepared by substituting an equal amount of
<EMI ID = 38.1>