Sels �
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ou de la N-méthyl-D-glucamine, ainsi qu'un procédé pour les préparer.
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pénicillanique est un antibiotique connu sous le nom d'amoxycilline et possède un large rayon d'action. L'amoxycilline qui est pratiquement insoluble dans l'eau et les solutions aqueuses, ainsi que ses sels connus jusqu'à présent, ne peuvent pas être administrés par voie parentérale,
Le problème consistait donc à trouver une nouvelle forme d'amoxycilline, non toxique, administrable par voie parentérale et conservant ses propriétés antibiotiques.
Ce problème a alors été résolu, selon l'invention, par
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d 'amoxycilline .
Le procédé de préparation de ces sels est caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide 6-[(R)-a-amino-p-hydroxyphénylacétamido]-pénicillanique ou une forme hydratée de celui-ci,
le groupe amino étant éventuellement protégé, avec de la choline ou de la N-méthyl-D-glucamine, scinde un groupe protecteur éventuellement présent,et isole le sel de choline ou de N-méthyl-Dglucamine du mélange réactionnel.
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cillanique utilisé comme substance de départ peut contenir un groupe amino pourvu d'un groupe protecteur, au lieu d'un groupe amino libre. Un tel groupe amino protégé est ensuite converti de manière connue en groupe amino libre après réac-
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pénicillanique avec de la choline ou de la N-méthyl-D-glucamine. Ainsi, un groupe benzyloxycarbonylamino éventuellement substitué peut être reconverti en le groupe amino libre par hydrogénation catalytique.
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hydratée de celle-ci, avec de la choline ou de la N-méthylD-glucamine, on emploiera de préférence des quantités équivalentes des deux réactifs. Le cas échéant, on peut cependant employer un excès jusqu'à environ 10% de choline
ou de N-méthyl-D-glucamine.
La réaction d'amoxycilline ou d'une forme hydratée de celle-ci avec de la choline peut avoir lieu en présence de méthanol, éthanol, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide etc. ou
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en présence d'éthanol comme solvant.
La réaction d'amoxycilline ou d'une forme hydratée de
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etc. ou en présence d'un mélange de ceux-ci, ou d'eau, ou d'un mélange de propylèneglycol, d'une part, et d'éthanol, propanol ou isopropanol, d'autre part, comme solvants, le méthanol ou un mélange de propylèneglycol, d'une part, et d'éthanol, propanol ou isopropanol, d'autre part, étant préférés.
La réaction d'amoxycilline avec la choline ou la N-méthylD-glucamine a lieu avantageusement à une température comprise entre environ 0 et 40[deg.].
Si on utilise l'eau comme solvant, on peut réaliser l'isolation du sel de choline ou de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline du mélange réactionnel par lyophilisation.
Si on prépare le sel de choline d'amoxycilline en présence
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d'un mélange de ceux-ci comme solvant, ou si on prépare le sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline en présence de méthanol, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide ou d'un mélange de ceux-ci comme solvant, pour isoler le sel de choline ou de N-méthyl-Dglucamine d'amoxycilline du mélange réactionnel, on peut diluer ce sel dans un deuxième solvant, p. ex. l'éther diéthylique, <EMI ID=10.1>
de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline est insoluble. On utilisera avantageusement au moins 5 vqlumes du deuxième solvant par volume du premier solvant.
Si on effectue la réaction de N-méthyl-D-glucamine avec
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part, et d'éthanol, propanol ou isopropanol, d'autre part, on utilisera avantageusement 30-50 volumes, de préférence 40 volumes de prcpylèneglycol, pour 100 volumes d'éthanol et 60-100 volumes, de préférence 75 volumes de propylèneglycol pour 100 volumes de propanol ou d'isopropanol. Si on utilise, d'une part, un tel mélange de propylèneglycol et, d'autre part, d'éthanol, propanol ou isopropanol comme solvant lors de la préparation du sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline, pour isoler ce sel du mélange réactionnel, on peut diluer ce dernier dans un solvant, avantageusement l'acétate d'éthyle, le propanol ou l'isopropanol, dans lequel le sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline est insoluble. lors de la précipitation du sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline, on. emploiera avantageusement, d'une part,
7 volumes de l'un de ces 3 solvants par volume de mélange de propylèneglycol, et, d'autre part, d'éthanol, propanol ou isopropanol utilisé pour la préparation du sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline.
Les sels de choline et de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline
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ne. Ils possèdent un large spectre d'action contre les microorganismes à gram positif et négatif.
Les sels de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie de maladies infectieuses et comme désinfectants. Des doses d'environ 0,25 à 2 g, jusqu'à 4 fois par jour, entrent en ligne de compte chez l'adulte.
Etant donné leur excellente hydrosolubilité (plus de 10%) et leur excellente compatibilité locale, les sels de l'invention sont particulièrement appropriés à l'application parentérale.
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et de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline (composé X ou Y du tableau ci-dessous) chez la souris par administration
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de ces deux substances contre Escherichia coli par administration sous-cutanée à la souris ressort du tableau ci-dessous.
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Des préparations pharmaceutiques peuvent contenir le
sel de l'invention en mélange avec un véhicule pharmaceutique inerte qui peut être organique ou inorganique, adapté à l'administration entérale ou spécialement parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou spécialement
sous forme liquide, par exemple de solutions aqueuses. Le xas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composé-tampons et être combinées avec d'autre substances thérapeutiquement utiles. Les sels de l'invention se présentent de préférence sous forme de substances actives sous ampoules sèches.
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A une suspension agitée à 5[deg.] de 4,20 g d'amoxycilline trihydratée dans 150 ml d'eau, on ajoute en plusieurs fois
de la base de choline jusqu'à dissolution presque complète.
On sépare par succion le peu de résidu et lyophilise le filtrat
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(c = 1,0 dans l'eau).
Exemple 2
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trihydratée dans 80 ml d'eau, on ajoute 3 g de N-méthyl-Dglucamine. On sépare par succion le peu de résidu et lyophilise le filtrat clair. On obtient 8,1 g de sel de N-méthylD-glucamine d'amoxycilline. Point de fusion environ 160[deg.] (déc.).
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Exemple 3
Une solution éthanolique de base de choline obtenue
par réaction de 3,4 g de chlorure de choline avec 0,5 g de sodium dans 40 ml d'éthanol absolu puis séparation par succion du chlorure de sodium précipité est traitée sous agitation,
à la température ambiante, avec 8,4 g d'amoxycilline trihydratée. Après encore 5 minutes d'agitation à la température ambiante, on sépare du peu de substance non dissoute. Le filtrat est dilué dans 400 ml d'éther diéthylique. On obtient 6,5 g d'un sel identique à celui préparé selon l'exemple 1.
Exemple 4
2,6 g de base de choline dissous dans 50 ml d'éthanol absolu sont traités 'sous agitation avec 8,4 g d'amoxycilline trihydratée et agités pendant encore 5 minutes à la température <EMI ID=21.1>
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dissoute, on dilue dans 600 ml d'éther diéthylique, sépare
à nouveau par succion, rince avec de l'éther diéthylique et sèche sous vide à 40[deg.]. On obtient 6,7 g d'un sel identique
à celui préparé selon l'exemple 1.
Exemple 5
A une suspension agitée de 4,3 g de N-méthyl-D-glucamine dans 40 ml de méthanol, on ajoute 8 g d'amoxycilline trihydratée, agite pendant 5 minutes à la température ambiante, sépare par succion du peu de substance non dissoute et dilue le filtrat dans 400 ml d'acétate d'éthyle. La substance précipitée est lavée avec de l'acétate d'éthyle, séparée par succion et séchée sous vide à 40[deg.]. On obtient 10 g d'un sel identique à celui préparé selon l'exemple 2.
Exemple 6
A une suspension vigouresement agitée de 4,3 g de N-méthyl-D-glucamine dans un mélange de 36 ml d'éthanol
absolu et 14 ml de propylèneglycol, on ajoute en 15 minutes
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de 7,2 ml d'éthanol et 2,8 ml de propylèneglycol. Le filtrat est dilué dans 300 ml d'isopropanol refroidi à -5[deg.] et la substance précipitée est lavée avec de l'isopropanol et de l'éther diétbylique�puis séchée sous vide à 40[deg.]. On obtient 7,5 g d'un sel identique à celui de l'exemple 2.
Exemple 7
On prépare de manière usuelle un lyophilisat de composition suivante calculé sur 4 ml de solution prête à l'emploi:
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p-hydroxybenzoate de propyle , 0,135 mg
Exemple 8
On prépare de manière usuelle un lyophilisât de composition suivante, calcule sur 4 ml de solution prête à l'emploi:
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Exemple 9
On met sous ampoule sèche,de manière usuelle, 640 mg de sel de choline d'amoxycilline. Pour préparer une solution prête à l'emploi, on ajoute à ce sel 5 ml d'eau stérile ou 5 ml d'une solution de chlorure de sodium physiologique, stérile.
Exemple 10
On met sous ampoule sèche, de manière usuelle, 770 mg du sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline. Pour préparer une solution prête à l'emploi, on ajoute à ce sel 5 ml d'eau stérile ou 5 ml d'une solution de chlorure de sodium physiologique stérile.
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1. Sel de choline d'amoxycilline.
2. Sel de N-méthyl-D-glucamine d'amoxycilline.
3. Procédé pour la préparation de sel de choline ou de
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présent et isole le sel de choline ou de N-méthyl-D-glucamine du mélange réactionnel.