<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide 7-(acétamido a-substitué)-3-céphem-4-carboxylique , à leurs dérivés sur le groupe carboxy et à leurs sels pharmaceutiqueroent acceptables qui possèdent une activité antibactérienne, et elle se rapporte également à des procédés pour leur préparation.
Les nouveaux dérivés d'acide 7-(acétamido a-substitué)-3céphem-4-carboxylique de la présente invention peuvent être représentés par la formule suivante :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R, est l'hydrogène, un groupe hydroxyalkyl(inférieur)
<EMI ID=4.1>
alkyle inférieur, acylalkyle inférieur, acylaminoalkyle inférieur,
<EMI ID=5.1>
est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle et X est le sou-
<EMI ID=6.1>
Dans cette description, on doit comprendre que le terme"inférieur", utilisé en relation avec les parties dérivées d'alcane,
-d'alcène ou d'alcyne, tel qu'un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, est destiné à signifier un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Un exemple convenable de groupe hydroxyalkyl(inférieur)thio peut être un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe 2-hydroxyéthylthio, 2-hydroxypropylthio, 3-hydroxypropylthio, 2-hydroxybutylthio, 3-hydroxybutylthio,2-hydroxypentylthio, 3-hydroxypentylthio, 2-hydroxyhexylthio, 3-hydroxyhexylthio, 5-hydroxyhexylthio ou analogues et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence encore un groupe ayant 2 à 3 atomes de carbone.
Le groupe thio hétérocyclique peut être un groupe thio hétérocyclique monocyclique non saturé, qui contient au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre, l'azote ou analogues. Un exemple convenable du groupe thio hétérocyclique peut être un groupe ayant un groupe hétérocyclique, tel qu'un groupe hétéromonocyclique pentagonal insaturé, contenant un atome de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe thiazolyle, le groupe thiadiazolyle
(par exemple 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle ou 1,2,5-thiadiazolyle), etc., un groupe hétéromonocyclique pentagonal non saturé contenant 1 atome d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote,par exemple le groupe oxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4oxadiazolyle ou 1,2,5-oxadiazolyle), etc., un groupe hétéromonocyclique pentagonal insaturé contenant 2 à 4 atomes d'azote, par exem-
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triazolyle), tétrazolyle (par exemple 1H-tétrazolyle ou 2H-tétrazolyle), etc. et ces groupes hétérocycliques peuvent être substitués éventuellement par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tbutyle, cyclcpentyle, pentyle, cyclohexyle ou hexyle), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un ou plusieurs groupes alcanoyloxyalkyles inférieurs (par exemple le groupe forrayloxyméthyle, acétoxyméthyle, acétoxyéthyle, acétoxypropyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isobutyryloxyéthyle, isobutyryloxypropyle, hexanoyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, lauroyloxyméthyle, lauroyloxyéthyle, lauroyloxypropyle, palmitoyloxyméthyle, palmitoyloxyéthyle, ou stéaroyloxyméthyle), de préférence un grou-
<EMI ID=8.1>
périeur)oxyalkyle inférieur ayant 2 à 24 atomes de carbone et, de préférence, 5 à 17 atomes de carbone.
Un exemple convenable de groupe alkyle inférieur peut être
un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle ou analogues, et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone.
Un exemple convenable de groupe alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur peut être un groupe ayant 2 à 12 atomes de carbone et signifie un groupe dans lequel le groupe alkyle inférieur mentionné cidessus est substitué par un ou plusieurs groupes alkyl(inférieur)
thio, tels que le groupe méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio ou analogues, et, de préférence, un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone ou, de préférence encore, un groupe ayant 2 à 3 atomes de carbone.
Un exemple convenable de groupe acylalkyle inférieur signifie un groupe alcanoyl(inférieur)alkyle inférieur ayant 2 à 12 atomes de carbone, dans lequel le groupe alkyle inférieur mentionné cidessus est substitué par un ou plusieurs groupes alcanoyles inférieurs
<EMI ID=9.1>
inférieur ayant 7 à 14 atomes de carbone, tel qu'un groupe benzoylalkyle inférieur, dans lequel le groupe alkyle inférieur mentionné cidessus est substitué par un groupe aroyle (par exemple benzoyle, tcluoyle ou xyloyle), un groupe carbonylalkyle inférieur hétérocyclique ayant 6 à 12 atomes de carbone, dans lequel le groupe alkyle inférieur mentionné ci-dessus est substitué par un groupe carbonyle hété-
<EMI ID=10.1>
gues .
Un exemple convenable de groupe acylaminoalkyle inférieur signifie un groupe alcanoyl(inférieur)aminoalkyle inférieur ayant 2 à 12 atomes de carbone, dans lequel le groupe alkyle inférieur mentionné ci-dessus est substitué par un ou plusieurs groupes alcanoyl
(inférieur)amino (par exemple formamido, acétamido, propionamido ou butyramido), aroylaminoalkyle inférieur ayant 7 à 14 atomes de car-
<EMI ID=11.1>
pe alkyle inférieur mentionné ci-dessus est substitué par un ou plusieurs groupes aroylamino (par exemple benzamido ou toluamido), carbonylaminoalkyle inférieur hétérocyclique ayant 6 à 12 atomes de carbone, dans lequel le groupe alkyle inférieur mentionné ci-dessus est substitué par un ou plusieurs groupes carbonylamino hétérocycliques
(par exemple nicotinamido, furamido ou thiophènecarboxamido) ou analogues.
Un exemple convenable de groupe alkényle inférieur peut être un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe vinyle, 1-propényle, allyle, isopropényle, 2-butényle, 3-pentényle, 1-cyclohexényle, 1,3-cy.clohexadiényle ou analogues et, de préférence, un groupe ayant 2 à 4 atomes de carbone, et, de préférence encore, un groupe ayant 2 à 3 atomes de carbone.
Un exemple convenable de groupe aralkyle inférieur peut être un groupe ayant 8 à 9 atomes de carbone, tel que le groupe styryle, cinnamyle ou analogues.
Un exemple convenable de groupe alkynyle inférieur peut être un groupe ayant 2 à 4 atomes de carbone, tel que le groupe éthy- <EMI ID=12.1>
nyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 3-butynyle ou analogues.
Un exemple convenable de groupe aryle peut être un groupe ayant 6 à 10 atomes de carbone, tel que le groupe phényle, tolyle, xylyle, mésityle, cuményle, naphtyle ou analogues et de préférence
un groupe ayant 6 à 8 atomes de carbone.
Des dérivés convenables pour le groupe carboxy comprennent l'ester, l'amide, l'anhydride d'acide et analogues et, de préférence l'ester (par exemple l'ester méthylique, l'ester trichlorométhylique, l'ester pivaloyloxyméthylique, l'ester 1-cyclopropyléthylique, l'ester acétoxyméthylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester acétonylique ou l'ester phénacylique) . Un exemple convenable de sels pharmaceutiquement acceptables peut être un sel minéral, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium ou le sel de potassium),
un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, ou le sel de magnésium), ou un sel avec une base organique telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la- dicyclohexylamine ou analogues. Tous les composés recherchés (I) ou une partie seulement selon la présente invention peuvent.être préparés par divers procédés, et les procédés typiques sont illustrés comme suit :
Un procédé typique pour la préparation du composé recherché (I) est présenté par le schéma suivant :
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dérivés sur le groupe carboxy, ou leurs sels, avec des acides acétiques a-substitués (III), ou leurs dérivés réactifs sur le groupe carboxy ou leurs sels.
Les dérivés convenables sur le groupe carboxy du composé
(il) peuvent être également indiqués comme étant ceux donnés à titre d'exemples pour le composé (I).
Les dérivés réactifs convenables sur le groupe carboxy pour le composé (III) peuvent comprendre, par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé, et, de préférence, un chlorure d'acide, un azothydrure d'acide, un anhydride d'acide mixte avec un acide, tel qu'un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide
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l'acide trichloroacétique), l'acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque), ou un anhydride d'acide symétrique, une amide d'acide avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué, le diméthylpyrazole, le triazole ou le tétrazole ou un ester (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester vinylique, l'ester propargylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester méthanesulf onylphénylique, l'ester phénylazophénylique, le thioester phénylique, le thicester p-nitrophénylique, le thioester p-crésylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyranylique, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique, le thioester
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l-hydroxy-2-(lH)-pyridine, la N-hydroxysuccinimide ou la N-hydroxyphtalimide ou analogues. Le dérivé réactif convenable peut être éventuellement choisi parmi eux, selon le genre d'acide acétique a-substitué (III) à utiliser en pratique.
Dans la présente réaction, le composé (II) peut être mis à réagir à l'avance avec un composé silylique (par exemple le chlorotriméthylsilane ou la bistriméthylsilylacétamide) pour donner un dérivé silylique du composé (II) sur les groupes amino et carboxy qui est soumis à la réaction avec le composé (III) pour donner le
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de la présente réaction. Les dérivés sur le groupe carboxy dans le composé (II) peuvent être transformés en forme libre au cours de la <EMI ID=18.1>
réaction, et ceci est également inclus dans le domaine de la présente réaction.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la diméthylformamide, la pyridine, ou tout autre solvant organique qui ne donne pas une mauvaise influence à la réaction. Parmi ces solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés mélangés avec de l'eau.
Quand les acides acétiques a-substitués (III) sont utilisés sous la forme d'acide libre ou de sel dans cette réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation, tel que la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-
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un 1-alcoxy-l-chlorcéthylène, un phosphite de trialkyle, du polyphosphate d'éthyle, du polyphosphate d'isopropyle, de l'oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore, du chlorure de thionyle, du chlorure d'oxalyle, de la triphénylphosphine, un sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, le sel intramoléculaire d'hydroxyde de 2-éthyl5-(m-sulfophényl)isoxazolium, le chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium ou analogues. Les sels du composé (II) peuvent être
des sels sur le groupe carboxy�, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple un sel de sodium ou de potassium), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple un sel de calcium ou de magnésium), un sel avec
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ne ou analogues, et des sels sur le groupe amino, tels qu'un sel avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide toluènesulfonique) et les sels du composé (III) peuvent être un sel de métaux alcalins (par exemple un sel de sodium ou de potassium) et un sel de métaux alcalino-terreux
(par exemple le sel de calcium ou de magnésium), un sel avec une base organique telle que la triméthylamine, ou la dicyclohexylamine, ou analogues.
Egalement, la réaction peut être de préférence réalisée
en présence d'une base, telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, une N,N-dialkylbenzylamlne, la pyridine ou analogues. Lorsque la base ou l'agent de condensation est dans un liquide, il peut être utilisé également comme solvant. La température de réaction n'est pas limitée, mais la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Le produit réactionnel peut être isolé par des procédés classiques.
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tous deux des composés comparativement instables et facilement décomposés au cours de la réaction, on souhaite conduire la réaction et le mode opératoire d'isolement des produits dans des conditions modérées.
Un autre procédé typique pour la préparation de certains
des composés recherchés (I) est présenté par le schéma suivant :
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groupe hydroxyalkyl(inférieur).thio ou un groupe thio hétérocyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alcanoyloxyalkyles inférieurs, et Y est un groupe azido ou alcanoyl(inférieur)oxy.
La présente réaction est réalisée en faisant réagir le composé (W), ou ses dérivés sur le groupe carboxy ou ses sels, avec un composé de thiol (V) ou ses sels de métaux alcalins.
Un exemple convenable de groupe alcanoyl(inférieur)oxy peut être un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe f ormyloxy,acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy ou analogues, et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence encore, un groupe ayant 2 à 3 atomes de carbone.
Un groupe hydroxyalkyl(inférieur)thio, thio hétérocyclique ou les dérivés du composé (IV) sur le groupe carboxy peuvent <EMI ID=24.1>
vent être désignés comme étant ceux indiqués à titre d'exemples pour le composé (III).
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un sel de sodium, un sel de potassium ou analogues.
Les dérivés sur le groupe carboxy dans le composé (IV) peuvent être transformés en forme libre au cours de la réaction, et ceci est également inclus dans le domaine de la présente réaction.
La présente réaction peut être réalisée dans un solvant
tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant organique qui ne donne
pas une influence défavorable à la réaction, de préférence dans un solvant fortement polaire. parmi les solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés sous forme de mélange avec l'eau. La réaction est de préférence réalisée dans un milieu à peu près neutre. Lorsque le composé (IV) ou le composé de thiol (V) est utilisé sous une forme libre, la réaction est de préférence conduite en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin , un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et analogues. La température de réaction n'est pas limitée et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante ou en chauffant.
Le produit réactionnel peut être isolé dans le mélange réactionnel par des procédés classiques.
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étant tous deux des composés comparativement instables et facilement décomposés au cours de la réaction, on souhaite conduire la réaction et l'isolement du produit dans des conditions modérées.
En outre, on présente par le schéma suivant un procédé à titre de variante pour la préparation de certains des composés recherchés (I)
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La présente réaction est réalisée en faisant réagir le composé (VI), ou ses dérivés sur le groupe carboxy ou ses sels,
avec l'acide carboxylique (Vil) ou ses dérivés réactifs sur le groupe carboxy ou ses sels.
L'exemple convenable de groupe alkyle inférieur, des dérivés du composé (VI) sur le groupe carboxy et des dérivés réactifs du composé (Vil) sur le groupe carboxy peuvent être indiqués respectivement par la description précédente, et les sels du composé (VI) et
du composé (Vil) peuvent être indiqués en se référant à ceux donnés
à titre d'exemples pour le composé (III).
Un exemple convenable de groupe alkylène inférieur peut être un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel que le groupe méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène ou analogues et, de préférence, un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone.
Un exemple convenable de groupe alcanoyle peut être un groupe ayant 1 à 18 atomes de carbone, tel que le groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, hexanoyle, pivaloyle, lauroyle, palmitoyle, stéar oyle ou analogues, et, de préférence, un groupe alcanoyle inférieur et alcanoyle supérieur ayant 1 à 18 atomes de carbone et de préférence 4 à 16 atomes de carbone.
Dans la présente réaction, le composé (VI) peut être mis
à réagir à l'avance avec un composé silylique (par exemple le chlorotriméthylsilane ou la bistriméthylsilylacétamide) afin de donner
des dérivés silyliques du composé (VI) sur le groupe carboxy, qui est soumis à la réaction avec le composé (Vil) pour donner le composé
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présente réaction. Les dérivés sur le groupe carboxy dans le composé
(VI) peuvent être transformés en forme libre au cours de la réaction, et ceci est également compris dans le domaine de protection de la présente réaction.
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La réaction est de préférence réalisée à la température ambiante ou en chauffant et, dans la réaction, on peut employer presque le même solvant, le même agent de condensation et la même base lorsqu'on le désire, que ceux utilisés dans la réaction du composé (II) avec le composé (III) tel que mentionné ci-dessus.
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acides libres, ces composés peuvent être transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par des procédés classiques.
Les composés recherchés de la présente invention (I) présentent une forte activité antibactérienne et inhibent la croissance d'un certain nombre de microorganismes, comprenant des bactéries grampositives et gram-négatives. Pour l'administration thérapeutique,
les composés de céphalosporine selon la présente invention sont utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés mélangés avec des supports pharmaceutiquement acceptables, tels qu'un excipient liquide ou solide organique ou minéral, convenant à l'administration orale, parentérale ou externe. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telles que des tablettes, des capsules, dés dragées, des onguents ou des suppositoires ou sous forme liquide telles que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure dans les préparations indiquées ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés.
Alors que la dose des composés variera et dépendra de l'âge et de la condition du patient, une dose unique moyenne d'environ 100 mg, 250 mg et 500 mg des composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies provoquées par l'infection bactérienne. En général, des quantités comprises entre 10 mg et environ 1.000 mg ou même plus peuvent être administrées.
Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration de la présente invention.
EXEMPLE 1
(A) De l'acide méthylthioacétique (2,76 g) et de la diméthylformamide (quelques gouttes) ont été ajoutés à du chlorure de thionyle (3 g), et le mélange a été agité à la température ambiante. L'excès de chlorure de thionyle a été retiré par distillation sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans de l'acétone séchée <EMI ID=33.1>
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (6,60 g) et du bicarbonate de sodium (6,0 g) ont été dissous dans un mélange de solvants formés d'eau
<EMI ID=34.1>
goutte la solution obtenue ci-dessus, entre -5 et 0[deg.]C, et le mélange
a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau (300 ml), et le mélange a été lavé avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). La couche aqueuse a été sépa-
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traite à l'acétate d'éthyle (300 ml). La couche aqueuse a été extraite à nouveau à l'acétate d'éthyle (100 ml), deux fois. Les extraits d'acétate d'éthyle ont été rassemblés, lavés à l'eau trois fois et séchés sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré de la solution par distillation. Une petite quantité d'acétate d'éthyle a été ajoutée
au résidu, et on a laissé reposer le mélange pour donner une poudre marron (2,5 g) d'acide 7-méthylthioacétamido-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. La poudre a été dissoute dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution a été traitée avec de la poudre de charbon activée, acidifiée avec de l'acide chlo-
<EMI ID=36.1>
et le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite à partir de la solution, pour donner une poudre jaune (1,2 g) du composé recherché pur, dont le point de fusion est 128 à 131[deg.]C (décomposition).
(B) De l'acide méthylthioacétique (2,6 g) et de la diméthylformamide (3 gouttes) ont été ajoutés à du chlorure de thionyle (6 ml), <EMI ID=37.1>
re de thionyle a été retiré du mélange par distillation, et de l'acétone (70 ml) a été ajoutée au résidu. D'autre part, de l'acide 7-
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(6,8 g) a été dissous dans un solvant mélangé, formé d'une solution aqueuse (75 ml) de bicarbonate de sodium (5,9 g) et d'acétone (50 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte la solution acétonique obtenue ci-dessus en refroidissant, et le mélange a été agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. De l'eau et de la glace ont été ajoutéesau résidu et
le mélange a été lavé à l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a
été acidifiée par de l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite à l'acé-tate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau, traité par de la poudre de charbon activé, séché et puis concentré sous pression réduite. De l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu et les cristaux qui ont précipité ont été rassemblés par filtration et lavés à l'éther pour donner l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (4,8 g) dont le point de fusion est 81 à
84 [deg.]C.
(C) De l'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,44 g) a été dissous dans un mélange de solvants formé de triéthylamine (12 g), d'acétone (15 ml) et d'eau (15 ml), et la solution a été refroidie jusqu'à 0[deg.]C. D'autre part, de l'acide méthylthioacétique (1,59 g) a été ajouté à du tétrahydrofurane (80 ml) qui a été soumis au reflux et distillé sur de l'hydrure d'aluminium et de lithium, et le mélange a été agité en refroidissant (-20 à -18[deg.]C) avec de la glace sèche et de l'acétone.
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roformiate d'isobutyle (2,0 g). Le mélange a été agité vigoureusement et, dans le mélange, on a ajouté la solution obtenue ci-dessus en une seule fois à 0[deg.]C. Le mélange a été agité pendant une heure, et le solvant a été retiré du mélange par distillation sous pression réduite, à une température inférieure à 40[deg.]C. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau (30 ml), et le mélange a été réglé à un pH de 8 et puis lavé à l'acétate d'éthyle. Dans la couche aqueuse, on a ajouté de l'acétate d'éthyle (150 ml), et la solution a été réglée à un pH de
2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité a été séparé par filtration et la couche d'acétate d'éthyle a été retirée. La couche aqueuse restante a été extraite à l'acétate d'éthyle (50 ml) deux fois, et les extraits ont été ajoutés à la couche d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée à
l'eau deux fois et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium deux fois, et puis séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été concentrée sous pression réduite pour donner de l'acide
<EMI ID=40.1>
3-céphem-4-carboxylique (1,9 g) marron jaunâtre, dont le point de fusion est 167 à l68[deg.]C (décomposition).
(D) Un mélange d'acide 7-amino-3-(3-méthyl-l,2,4-thiadiazol-5yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,45 g), de la triéthylamine
(1,20 g), d'acétone (17,5 ml) et d'eau (17,5 ml) a été ajouté à un mélange d'acide méthylthioacétique (2,12 g), de chloroformiate d'isobutyle (2,74 g), de triéthylamine (2,03 g) et de tétrahydrofurane
(80 ml) à 0[deg.]C. Le mélange a été traité d'une manière semblable à celle mentionnée dans l'exemple l(C), pour donner une poudre jaune
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5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est
179 à 1800C (déc omposition).
(E) L'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (7,6 g) et l'acide mésylacétique (3,0 g) ont été utilisés comme matières de départ. La réaction et le posttraitement ont été réalisés de manière semblable à celle mentionnée dans l'exemple l(A) pour donner l'acide 7-mésylacétamido-3-(5-méthyll,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,1 g) dont <EMI ID=42.1> chlorure de thionyle (6 ml) contenant de la diméthylformamide (3 gouttes). On a laissé reposer le mélange jusqu'à ce que le dégagement de bulles s'arrête et puis on l'a chauffé à 50[deg.]C pendant 30 minutes. L'excès de chlorure de thionyle a été retiré du mélange réactionnel par distillation et le résidu a été dissous dans de l'acétone sèche
(70 ml).
D'autre part, une solution aqueuse (75 ml) d'acide 7-amino3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
(7,6 g) et de bicarbonate de sodium (5,9 g) a été ajoutée à de l'acétone (50 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue ci-dessus en refroidissant et le mélange a été agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré, et de l'eau
et de la glace ont été ajoutées au résidu et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau et séché, et le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner l'acide 7-allylthioacétamido-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (5,6
g) dont le point de fusion est 156 à 158[deg.]C (décomposition).
(G) Un mélange d'acide 7-amino-3-(3-méthyl-l,2,4-thiadiazol5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (2,58 g), de triéthylamine
(1,0 g), d'acétone (15 ml) et d'eau (15 ml) et un mélange d'acide allylthioacétique (1,65 g), de chloroformiate d'isobutyle (1,70 g), de triéthylamine (1,4 g) et de tétrahydrofurane (60 ml) ont été mis <EMI ID=43.1>
à réagir et soumis à un post-traitement d'une manière semblable à celle mentionnée dans l'exemple l(C). Les cristaux précipités ont été recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther et d'acétonitrile pour donner l'acide 7-allylthioacétamido-3-(3-méthyl-
<EMI ID=44.1>
(1,6 g), dont le point de fusion est 114 à 115[deg.]C.
(H) Un mélange d'acide 7-amino-3-(3-méthyl-l,2,4-thiadiazol-
<EMI ID=45.1>
(1,0 g), d'eau (15 ml) et d'acétone (15 ml), et un mélange d'acide 2-propynylthioacétique (1,65 g), de chloroformiate d'isobutyle
(1,70 g), de triéthylamine (1,4 g) et de tétrahydrofurane (60 ml) ont été mis à réagir et soumis à un post-traitement d'une manière semblable à celle mentionnée dans l'exemple l(C), pour donner l'acide 7-(2-propynyl)thioacétamido-3-(3-méthyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. La substance ainsi obtenue a été recrista]lisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner des cristaux granulaires marrons jaunâtres du composé recherché pur (1,75 g), dont le point de fusion est 127 à 129[deg.]C.
(I) De l'allylthiol (1,48 g) a été ajouté à une solution de méthylate de sodium (1,04 g) dans du méthanol sec (30 ml), et, dans la solution, on a ajouté en agitant sous une atmosphère d'azote de l'acide a-bromophénylacétique (2,15 g), et le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante. Une grande partie du méthanol a été retirée sous pression réduite et le résidu a été dissous dans l'eau et lavé à l'acétate d'éthy le. La couche aqueuse a été acidifiée par de l'acide chlorhydrique 2N et extraite trois
fois à l'acétate d'éthyle (100 ml). L'extrait a été lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner une huile visqueuse et on a laissé reposer l'huile pour fournir des cristaux (1,8 g) d'acide 2-allylthio-2-phénylacétique dont le point de fusion est 58
à 65[deg.]C. Un mélange d'acide 7-amino-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,44 g), de triéthylamine (1,1 g), d'eau (10 ml) et d'acétone (10 ml) et un mélange d'acide 2-allylthio2-phénylacétique (2,0 g) obtenu ci-dessous, de chloroformiate d'isobutyle (1,3 g), de triéthylamine (1,1 g) et de tétrahydrofurane (50 ml) ont été mis à réagir et soumis à un post-traitement d'une manière
<EMI ID=46.1> taux granulaires blancs d'acide 7-(2-allylthio-2-phénylacétamido)-3-
<EMI ID=47.1>
(2,0 g) dont le point de fusion est 89 à 94 [deg.]C (décomposition).
(J) De l'acide 7-amino-3-(4-méthyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-
<EMI ID=48.1>
ont été utilisés comme matières de départ, et la réaction et le posttraitement ont été réalisés de manière semblable à celle mentionnée dans l'exemple 1 (A) pour donner l'acide 7-méthylthioacétamido-3-
(4-méthyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 154 à 159[deg.]C (décomposition).
(K) De l'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,4 g) a été dissous en refroidissant entre 0 et 5[deg.]C dans un mélange d'acétone et d'eau (1 : 1)
(35 ml) et de triéthylamine (3,0 g). Une solution de chlorure d'isopropylthioacétyle (2,0 g) dans de l'acétone sèche (10 ml) a été ajou-
<EMI ID=49.1>
à la solution. Durant l'addition, le pH de la solution a été réglé entre 7 et 8 avec de la triéthylamine. Le mélange a été agité pendant
30 minutes à la même température et la température réactionnelle a été élevée jusqu'à la température ambiante. Après séparation par distillation d'une partie de l'acétone à 40[deg.]C sous pression réduite, le mélange a été lavé avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). L'acétate d'éthyle (80 ml) a été ajouté à la couche aqueuse et le mélange a été peu à peu réglé à un pH de 1,8 avec de l'acide chlorhydrique
<EMI ID=50.1>
céphem-4-carboxylique précipité, n'ayant pas réagi, a été séparé par filtration et la couche d'acétate d'éthyle a été retirée. La couche aqueuse a été encore en outre extraite avec de l'acétate d'éthyle
(70 ml) et les couches d'acétate d'éthyle ont été combinées. L'extrait a été lavé trois fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (30 ml) et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré sous pression réduite pour précipiter les cristaux incolores (2,8 g) d'acide 7-isopropylthioacétamido-3-(5-méthyl-l,3,4thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, dont le point de fusion est 156 à 157[deg.]C.
(L) Une solution de chlorure de t-butylthioacétyle (3,25 g)
dans l'acétone (10 ml) a été ajoutée pendant plus de 5 minutes en agitant et en refroidissant entre -5 et 0[deg.]C à une solution d'acide <EMI ID=51.1>
ml) et de triéthylamine (4,1 g). Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température et, en outre, pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé deux fois avec du benzène (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml) a été ajouté à la couche aqueuse. Le mélange a été réglé à un pH de 2 avec de
<EMI ID=52.1>
thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique précipité n'ayant pas réagi (0,75 g) a été séparé par filtration. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et la couche aqueuse a été en outre extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). Les couches d'acétate d'éthyle ont été combinées, lavées trois fois avec de l'eau (30 ml) et deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré
<EMI ID=53.1>
diazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (4,6 g) dont le point de fusion est 154 à 155[deg.]C (décomposition).
(M) Une solution de chlorure de 2-méthylthio-2-méthylacétyle
(2,1 g) dans de l'acétone sèche (10 ml) a été ajoutée environ pendant plus de 5 minutes, en agitant et en refroidissant entre -5 et
<EMI ID=54.1>
yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,4 g) dans un mélange d'acétone et d'eau (1 : 1) (35 ml) et de triéthylamine (4,0 g). Le mélange a été agité pendant 10 minutes à la même température et pendant
20 minutes à la température ambiante. Une partie de l'acétone a été retirée par distillation à 35[deg.]C sous pression réduite et le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). L'acétate d'éthyle (50 ml) a été ajouté à la couche aqueuse et le mélange a été réglé à un
<EMI ID=55.1>
thyl-3-céphem-4-carboxylique (0,35 g), précipité n'ayant pas réagi, la couche d'acétate d'éthyle a été séparée. La couche aqueuse a été encore extraite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et les deux couches d'acétate d'éthyle ont été combinées. La solution a été lavée quatre fois avec l'eau (20 ml), et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré sous pression réduite pour donner des cristaux <EMI ID=56.1>
été recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'eau (5 : 1) pour donner le composé recherché (1,95 g) dont le point de fusion est 171 à 172 [deg.]C.
(N) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 1 (A) à 1 (M), en utilisant les matières de départ correspondantes :
(1) l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(5-isobutyryloxyméthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (huile) et son sel de sodium [p.f. 200,5 à 202[deg.]C (décomposition)].
<EMI ID=57.1>
et son sel de sodium [p.f. 145 à 1500C (décomposition)].
(0) De l'acide allylthioacétique (3,96 g) a été dissous dans
un solvant mélangé formé de triéthylamine (3,4 g) et de chlorure
de méthylène (15 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte du chlorure de benzoyle (4,22 g) entre -15 et -20[deg.]C et le mélange
a été agité à la même température pendant 20 minutes. D'autre part, de l'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (4,28 g) et de
la triéthylamine (2,42 g) a été dissous dans un solvant mélangé formé d'acétone (22,5 ml) et d'eau (22,5 ml). Dans la solution, on a ajouté la solution obtenue ci-dessus à -10[deg.]C, et le mélange a été agité à la même température pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été lavé au benzène (200 ml), et la couche aqueuse a été réglée à un pH de 5 à 6 avec de l'acide chlorhydrique IN, et puis le précipité a été retiré par filtration. Le filtrat a été réglé à un pH de 4 et lavé à l'éther (150 ml) trois fois. La couche aqueuse a été réglée
<EMI ID=58.1>
d'éthyle trois fois. L'extrait a été lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium, et l'acétate d'éthyle a été retiré par distillation à partir de la solution pour donner une poudre incolore (1,7 g) d'acide 7-aminoacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 118 à 119[deg.]C.
<EMI ID=59.1>
à du chlorure de thionyle (6 ml) contenant de la diméthylformamide
(3 gouttes), et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de bulles s'arrête, et puis on a chauffé à 50[deg.]C pendant 30 minutes. L'excès de chlorure de thionyle a
<EMI ID=60.1>
été retiré par distillation à partir du mélange réactionnel, et le résidu a été dissous dans de l'acétone séchée (70 ml). D'autre part, de l'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (4,3 g) et une solution aqueuse (75 ml) de carbonate de sodium (5,9 g) ont été ajoutés à de l'acétone (50 ml). Dans le mélange, on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue ci-dessus en refroidissant et le mélange a été agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré, et de l'eau et de la glace ont été ajoutées au résidu et le tout a été lavé à l'acétate d'é thyle. La solution aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et puis extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau et séché, et puis le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner l'acide 7-
<EMI ID=61.1> en agitant à 5[deg.]C sous une atmosphère d'azote, à une solution de potasse (10,2 g) dans l'eau. Le mélange a été agité pendant 22 heures
à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé à l'éther, acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de
<EMI ID=62.1>
été séparé par distillation pour donner une huile incolore (4,4 g) d'acide méthylthiométhylthioacétique (Spectre IR : 2680, 2570, 1710,
<EMI ID=63.1>
céphem-4-carboxylique (2,14 g) a été dissous à 0[deg.]C dans une solution aqueuse (40 ml) contenant de la triéthylamine (1,11 g). D'autre part, de l'acide méthylthiométhylthioacétique (1,67 g) obtenu ci-dessus a été dissous dans du tétrahydrofurane séché (60 ml), et la solution a été refroidie jusqu'à -17 à -15[deg.]C. Dans la solution, on a ajouté de la triéthylamine (1,11 g) et du chloroformiate d'isobutyle (1,5 g). Dans le mélange, on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue cidessus entre 0 et 5[deg.]C et le mélange a été agité à la température ambiante pendant une heure. Le tétrahydrof urane a été retiré par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu de l'acétate d'éthyle. Le mélange a été acidifié en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré, en agitant.
La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et séchée sur du sulfate de magnésium, et le <EMI ID=64.1>
solvant a été retiré par distillation. Le résidu huileux a été lavé à l'éther diisopropylique avec de l'acétate d'éthyle et puis avec de l'éther pour donner une poudre jaune pâle (0,65 g) d'acide 7-méthylthiométhylthioacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique dont le
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chauffé au reflux pendant 2 heures au bain d'huile à 120[deg.]C. Le mélange réactionnel a été dissous dans l'acétate d'éthyle et séché. Le solvant a été retiré sous pression réduite pour donner de l'huile
(1,6 g) d'acide benzamidométhylthioacétique [Spectre IR (film) 3450,
2650, 2550, 1730, 1640, 1580, 1535, 1490, 1375, 1275, 1245, 1150,
<EMI ID=66.1>
d,J=6Hz), 7,25 - 7,56(2H,m), 7,67 - 7,93(3H,m), 11,9(lH,s)]. De l'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (4,3 g) a été dissous dans un mélange de tr iéthylamine (2,02 g), d'acétone (20 ml) et d'eau (20 ml), et le mélange a été refroidi jusqu'à 0[deg.]C. D'autre part, de l'acide benzamidométhylthioacétique (6,75 g) obtenu ci-dessus a été ajouté à du tétrahydrof urane (100 ml) qui a été soumis au reflux et distillé sur de l'hydrure d'aluminium et de lithium, et le mélange a été agité en refroidissant (-20 à -18[deg.]C) avec de la glace sèche et de l'acétone. Dans le mélange, on a ajouté de la triéthylamine (3,04 g) et du chloroformiate d'isobutyle (4,1 g). Le mélange
a été agité vigoureusement, et la solution obtenue ci-dessus a été ajoutée en une seule fois au mélange à 0[deg.]C. Le mélange a été agité pendant une heure, et puis le solvant a été retiré par distillation
<EMI ID=67.1>
résidu, on a ajouté de l'eau (30 ml) et le mélange a été réglé à un pH de 8 et puis lavé à l'acétate d'éthyle. De l'acétate d'éthyle
(150 ml) a été ajouté à la solution aqueuse et la couche aqueuse
a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité a été séparé par filtration et la couche d'acétate d'éthyle
a été retirée. La couche aqueuse restante a été extraite à l'acétate d.'étnyle (50 ml) deux fois, et les extraits ont été ajoutés à
la couche d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus. La solution a été lavée à l'eau deux fois, et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et puis concentrée sous pression réduite pour donner de l'acide 7-benzamidométhyl-thioacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (4,4 g) dont le point de fusion est 95 à 97 [deg.]C.
(S) De l'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (2,14 g) a été dissous dans un mélange de triéthylamine (1,2 g), d'eau
(15 ml) et d'acétone (15 ml), et la solution a été refroidie jusqu'à - 10[deg.]C. D'autre part, de l'acide 2-propynylthioacétique (1,95 g) a été dissous dans du tétrahydrof urane séché (70 ml). Dans la solution on a ajouté de la triéthylamine (1,8 g) et du chloroformiate d'isobutyle (2,05 g) à -20[deg.]C, et le mélange a été agité. Dans le mélange, on a ajouté en une seule fois la solution obtenue ci-dessus à-10[deg.]C avec agitation. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes et puis concentré sous pression réduite.
<EMI ID=68.1>
avec de l'acide chlorhydrique dilué et puis la couche d'acétate d'éthy-
a été séparée. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse satu-
<EMI ID=69.1>
propynyl)thioacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (1,0 g) dont le point de fusion est 133[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
et d'acétone (10 ml). La solution a été ajoutée en une seule fois à 0[deg.]C à la solution se composant d'acide 2-allylthio-2-phénylacétique
(3,1 g), de chloroformiate d'isobutyle (2,0 g), de triéthylamine
(1,6 g) et de tétrahydrof urane (60 ml), et le mélange a été agité
à la température ambiante pendant 2 heures. Le précipité a été séparé par filtration, et le filtrat a été concentré sous pression réduite à 40[deg.]C. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau (20 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml) a été ajouté à la solution aqueuse. Le mélange
a été réglé à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche aqueuse a été séparée et extraite deux fois à l'acétate d'éthyle (50
<EMI ID=72.1>
te d'éthyle obtenue c i-dessus, lavé à l'eau et avec une solution
aqueuse saturée de chlorure de sodium deux fois, respectivement, et
puis séché sur du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle a été retiré par distillation sous pression réduite à partir de la solution
et le résidu a été traité avec un mélange d'acétate d'éthyle et
d'éther pour donner l'acide 7-(2-allylthio-2-phénylacétamido)-3-�thyl-3-céphem-4-carboxylique (1,2 g) dont le point de fusion est 68 à 73[deg.]C.
(U) De l'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (1,7 g) a été dissous dans un mélange de triéthylamine (1,0 g), d'eau
(15 ml) et d'acétone (15 ml). D'autre part, de l'acide cis-styrylthioacétique (1,9 g) a été dissous dans du tétrahydrofurane séché
(60 ml). Dans la solution, on a ajouté de la triéthylamine_(1,3 g) et du chloroformiate d'isobutyle (1,4 g) à -20[deg.]C avec agitation vigoureuse, et le mélange a été agité pendant 3 minutes. Dans le mélange, on a ajouté tout de suite la solution obtenue ci-dessus à -10[deg.]C avec agitation vigoureuse, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite à 40[deg.]C et le résidu a été lavé à l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu, et le mélange a été réglé à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % à 5[deg.]C. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et la couche aqueuse restante a été
<EMI ID=73.1>
d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus, lavé à l'eau et puis séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite à partir de la solution. Le résidu huileux jaune a été traité par de l'éther diisopropylique et de l'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=74.1>
tion).
(V) Les composés suivants ont été obtenus en utilisant un mode opératoire semblable à ceux des exemples 1(A) à 1(M) ou 1(0) à 1(U) en utilisant les matières de départ correspondantes :
(1) l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(2-hydroxyéthyl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 134 à
138[deg.]C.
(2) l'acide 7-allylthioacétamido-3-(2-hydroxyéthyl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, poudre hygroscopique [Spectre IR
<EMI ID=75.1>
(W) A une solution d'acide 2-méthylthio-2-phénylacétique (10 g) dans du chlorure de méthylène (100 ml) et de l'acide acétique
(5 ml), on a ajouté à 0[deg.]C du tungstate de sodium (6,5 mg) et de l'eau oxygénée (6 ml). Le mélange résultant a été maintenu à l'état agité à 3[deg.]C, jusqu'à ce que les composés de départ disparaissent. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau et le chlorure de <EMI ID=76.1>
méthylène a été retiré par distillation. Le résidu a été fortement acidifié et, après addition de chlorure de sodium, il a été extrait
à l'acétate d'éthyle quatre fois. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium et le solvant a été retiré par distillation. Le rési-' du a été recristallisé dans du chlorure de méthylène pour donner de l'acide 2-méthanesulfinyl-2-phénylacétique (7 g) dont le point de fusion est 123 à 12o[deg.]C. L'acide 2-méthanesulfinyl-2-phénylacétique ainsi obtenu (198 mg) et de la triéthylamine (100 mg) ont été dissous dans du chlorure de méthylène (5 ml). Cette solution a été ajoutée goutte à goutte en 10 minutes à une solution, refroidie entre -65
et -60[deg.]C, de chloroformiate d'isobutyle (136 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml). Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes, après quoi on a peu à peu ajouté goutte à goutte, entre -65 et <EMI ID=77.1> thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (344 mg) et ses deux équivalents molaires de bistriméthylsilylacétamide dans du chlorure de méthylène
(5 ml). Le mélange résultant a été agité pendant 2 heures. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (10 ml), et la couche aqueuse a été séparée par une ampoule de séparation et extraite partie par partie avec de l'acétate d'éthyle, étant maintenue à la neutralité avec de l'acide chlorhydrique à
10 %. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium et le solvant
<EMI ID=78.1>
pour pulvériser. Les poudres ainsi obtenues ont été rassemblées par filtration et séchées pour donner l'acide 7-(2-méthanesulfinyl-2-phé-
<EMI ID=79.1>
5,68 (d, 1H, J=4,5Hz)].
(X) D'une manière semblable à celle des exemples l(A) à 1(M), 1(0) à 1(U) ou 1(W), l'acide 7-méthanesulfinylacétamido-3-(5-méthyl-
<EMI ID=80.1>
3-céphem-4-carboxylique et l'acide méthanesulfinylacétique comme matières de départ.
EXEMPLE 2
(A) De l'acide méthylthioacétique (3,18 g) a été dissous dans de la triéthylamine (3,4 g) et du chlorure de benzoyle (4,22 g) a
été ajouté à la solution entre -10 et -15[deg.]C, puis le mélange a été agité à la même température pendant 20 minutes. D'autre part, de l'acide 7-aminocéphalosporanique (5,45 g) a été dissous dans un mélange de triéthylamine (2,42 g), d'acétone (10 ml) et d'eau (10 ml), et le mélange a été refroidi jusqu'à -5 à -10[deg.]C. Dans le mélange, on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue ci-dessus entre -5 et -10[deg.]C, alors que ce mélange était maintenu à un pH de 7,5 à 8 en ajoutant
de la triéthylamine. Le mélange réactionnel a été lavé avec du benzène. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 4, et le précipité a été rassemblé par filtration. Le filtrat a été lavé à l'éther trois fois, réglé à un pH de 1 et puis extrait à l'acétate d'éthyle trois fois. L'extrait a été lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium, et l'acétate d'éthyle a été séparé par distillation sous pression réduite. Le résidu blanc poudreux a été lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner l'acide 7-méthylthio-
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obtenu (720 mg) et du bicarbonate de sodium (340 mg) ont été dissous dans un tampon phosphaté (pH 5,2, 30 ml). Dans la solution, on a ajouté du 4-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-thiol (330 mg), et le mélange a été agité à 60-65[deg.]C pendant 4 heures et demie. Le mélange réac-
<EMI ID=82.1>
rhydrique à 10 %, lavé à l'acétate d'éthyle et puis lyophilisé. De l'acétone (70 ml) a été ajoutée au résidu et la substance insoluble a été retirée par filtration. L'acétone a été retirée par filtration à partir du filtrat, et le résidu a été lavé avec une faible quantité d'acétone et puis avec une faible quantité d'eau pour four-
<EMI ID=83.1>
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (260 mg), dont le point de fusion est 154 à 159[deg.]C (décomposition).
I.R.
<EMI ID=84.1>
max
R.M.N.
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1> a été peu à peu ajouté en 10 minutes, entre 0 et 5[deg.]C, à un mélange d'acide sulfurique (20 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml), et le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (1 1) et
ce mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite pour fournir du 5-hy-
<EMI ID=87.1>
sus (5,0 g) dans la pyridine (50 ml). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la même température et pendant 2 heures à la température ambiante. De l'eau (100 ml) a été ajoutée au mélange réaction-
nel et le mélange a été concentré au bain de vapeur à 50[deg.]C sous pression réduite. De l'eau froide (100 ml) a été ajoutée au résidu huileux et du bicarbonate de sodium (9,3 g) a été soigneusement ajouté en agitant à la température ambiante au mélange. Après agitation pendant 2 heures et demie à la température ambiante, le mélange réactionnel a été lavé à l'éther, acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait à l'éther. L'extrait a été lavé à l'eau, séché, le solvant distillé contenait un résidu huileux (7,7 g). Le résidu a été chromatographiée sur du gel de silice (100 g), en utilisant un mélange de benzène et de chloroforme (7 : 3) comme solvant de développement afin de fournir une huile pure (4,0 g) de 5-isobu-
<EMI ID=88.1>
Une solution de 5-isobutyryloxyméthyl-l,3,4-thiadiazole-2-thiol
(2,50 g) obtenue ci-dessus dans l'acétone (5 ml) a été ajoutée à une solution d'acide 7-méthylthioacétamidocéphalosporanique (3,60 g), obtenue dans l'exemple 2(A), et du bicarbonate de sodium (1,68 g) dans un tampon phosphaté à pH 6,4 (75 ml), et le mélange a été agité <EMI ID=89.1>
pendant 7 heures à 65[deg.]C. Le mélange réactionnel a été refroidi et
lavé à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH
de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'acétate d'éthy-
<EMI ID=90.1>
yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. L'huile a été chromatographiée sur du gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle,
de chloroforme et d'acide acétique (20 : 20 : 1) comme solvant de développement, et l'éluat a été séparé en fractions de 50 ml. Les fractions n[deg.] 6 à 10 ont été rassemblées et concentrées. Après dissolution du résidu dans le méthanol (8 ml), on a ajouté une solution d'a-éthylhexanoate de sodium (16 ml) en refroidissant à la solution, et on a laissé reposer le tout pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été rassemblés par filtration, lavés avec du méthanol froid et de l'éther et séchés pour donner le 7-méthylthioacétamido-3-(5-iso-
<EMI ID=91.1>
late de sodium (1,81 g), dont le point de fusion est 200,5 à 202[deg.]C
(décomposition).
(C) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière que ceux des exemples 2(A) et 2(B), en utilisant les matières correspondantes de départ :
<EMI ID=92.1>
tion).
(2) l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(l-méthyl-lH-tétra-
<EMI ID=93.1>
(3) l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 167 à 168[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=94.1>
zol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 156 à 158[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=95.1>
zol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique., p.f. 114 à 115[deg.]C.
<EMI ID=96.1>
thiadiazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 127 à. 129[deg.]C.
(9) l'acide 7-(2-allylthio-2-phénylacétamido)-3-(5-méthyl-
<EMI ID=97.1>
thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 154 à 155[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=98.1>
171 à 172 [deg.]C.
(13) l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(5-palmitoyloxyméthyl-
<EMI ID=99.1>
son sel de sodium, p.f. 145 à 150[deg.]C (décomposition)..
(D) De l'acide 7-(2-méthylthioacétamido)-céphaiosporanique
(6,88 g), obtenu dans l'exemple 2(A), a été dissous dans une solution aqueuse (20 ml) de bicarbonate de sodium (1,68 g). Dans la solution, on a ajouté un tampon phosphaté (pH 6,86, 120 ml) et du 2-mercaptoéthanol (4,68 g) avec agitation, et le mélange a été agité à
60[deg.]C pendant 4 heures, tout en étant maintenu à un pH de 6,5 à 6,8. Après refroidissement, le mélange relationnel a été réglé à un pH de 8 à. 9, et lavé à l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 2 et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché .
Le solvant a été retiré par distillation et sous pression réduite pour donner l'acide 7-(2-méthylthioacétamido)-3-(2hydroxyéthyl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (0,2 g) dont le point de fusion est 134 à 138[deg.]C.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
(7,73 g) a été dissous dans une solution aqueuse (20 ml) de bicarbonate de sodium (1,68 g). Dans la solution, on a ajouté du 2-mercaptoéthanol (6,2 g), un tampon phosphaté (pH 6,8, 120 ml) et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et le mélange a été agité à
70[deg.]C pendant 2 heures, tout en le maintenant à un pH de 6,4 à 6,5.
Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 7,5 avec du bicarbonate de sodium et lavé à l'acétate d'éthyle. Dans la couche aqueuse, on
a ajouté de l'acétate d'éthyle, et le mélange a été réglé à un pH de 4 à 5 avec de l'acide chlorhydr iq ue . La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et lavée à l'eau et puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant a été retiré par distillation pour donner une poudre hygroscopique d'acide 7-(2-allylthioacétamido)-3-(2-
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
(F) L'anhydride mixte d'acide 2-méthanesulfinyl-2-phénylacétique préparé à partir d'acide 2-méthanesulfinyl-2-phénylacétique, obtenu par le procédé tel que décrit dans l'exemple 1(W), dans du chlorure de méthylène à -78[deg.]C en présence de chloroformiate d'isobutyle, a été ajouté en une seule fois à de l'acide 7-aminocéphalosporanique qui a été dissous dans du chlorure de méthylène, refroidi à -78[deg.]C en présence de triméthylsilylacétamide. L'acide 7-(2-méthanesulfinyl2-phénylacétamido)-céphalosporanique résultant a été traité avec du <EMI ID=104.1>
2H, J=l7Hz), 4,00 (d, 1H, J=13Hz), 4,50 (d, 1H, J=13Hz), 5,10
(d, 1H, J=4,5Hz), 5,68 (d, 1H, J=4,5Hz)].
(G) L'anhydride mixte de l'acide méthanesulfinylacétique, préparé à partir d'acide méthanesulfinylacétique dans du chlorure de méthylène à -78[deg.]C en présence de chloroformiate d'isobutyle, a été ajouté en une seule fois à de l'acide 7-aminocéphalosporanique qui a été dissous dans du chlorure de méthylène refroidi à -78[deg.]C en présence de triméthylsilylacétamide. L'acide 7-méthanesulfinylacétamidocéphalosporanique résultant a été traité avec du 5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-thiol d'une manière semblable à celle des exemples 2(A)
et 2(B), pour donner l'acide 7-méthanesulfinylacétamido-3-(5-méthyl-
<EMI ID=105.1> point de fusion est 117 à 119[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 3
(A) Une solution de chlorure de palmitoyle (9,25 g) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été ajoutée goutte à goutte, en refroidissant par de la glace, à une solution d'acide 7-méthylthioacétamido-3-(5-hydroxyméthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (5 g) dans de la pyridine sèche (50 ml). La solution a été agitée pendant 3 heures et demie à la même température et pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de glace et d'eau (300 ml) et d'acétate d'éthyle (400 ml), réglé à un pH de 1 à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et la couche d'acétate d'éthyle a été séparée. La couche aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle et deux couches d'acétate d'éthyle ont été combinées.
La solution a été lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 % et de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré et le résidu a été dissous dans du chloroforme. La solution a été chromatographiée sur du gel de silice (100 g), en utilisant du chloroforme comme solvant de développement, et puis éluée avec un mélange de méthanol et de chloroforme
(1 : 5) pour donner une poudre (5,7 g) d'acide 7-méthylthioacétami-
<EMI ID=106.1>
4-carboxylique. La poudre a été dissoute dans de l'acétone sèche
(60 ml) et on a ajouté à la solution une solution d'a-éthylhexanoate de sodium (14 ml). Après repos toute la nuit dans un endroit froid, les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration et lavés à l'acétone pour donner du 7-méthylthioacétamido-3-(5-palmi-
<EMI ID=107.1>
te de sodium (3,58 g), dont le point de fusion est 145 à 150[deg.]C
(décomposition).
(B) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 3(A) en utilisant les matières de départ correspondantes:
(1) l'acide 7-méthylthioacétamido-3-(5-isobutyryloxyméthyll,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (huile) et son sel de sodium [p.f. 200,5 à 202[deg.]C (décomposition)].
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
REVENDICATIONS
1 - Dérivés d'acide 7-(acétamido a-substitué)-3-céphem4-carboxylique, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale:
<EMI ID=108.1>
dans laquelle R-. est l'hydrogène, un groupe hydroxyalkyl(inférieur) thio ou thio hétérocyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alcanoyloxyalkyles inférieurs, R2 est un groupe alkyle inférieur, alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur, acylalkyle inférieur, acylaminoalkyle inférieur, alkényle
<EMI ID=109.1>
drogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle et X est le soufre,
<EMI ID=110.1>
dérivés sur le groupe carboxy et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.