<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1> <EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
l'efficacité globale et notamment la stabilité et la tolérance gastro-
<EMI ID=6.1>
orale en administrant, ces matières simultanément avec une matière
<EMI ID=7.1>
à-vis du macrolide polyénique dans un milieu acide et elle libère le....
<EMI ID=8.1>
de grains avec la matière absorbante..
<EMI ID=9.1>
utilisées pour de nombreuses applications, notamment le traitement
<EMI ID=10.1> dans la présente spécification peuvent se classer en deux groupes
<EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1>
Bien. que les polyènes spécifiques mentionnés ci-dessus soient identifiés et décrits dans la littérature, afin de
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
décrit- dans la technique est identique à un des macrolides polyéniques
mentionnés spécifiquement ci-dessus, mais qu'il est connu sous un
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
simultanément avec le macrolide polyénique doit être une . '
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
peut .être de nature organique ou inorganique. Les matières inorganiques sont, de préférence, des sels ou des bases de
métaux bivalents ou trivalents. C'est ainsi que la fraction , ; cationique de la matière absorbante inorganique peut être un
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<EMI ID=20.1>
anionique de la matière absorbante inorganique peut être un ¯¯ carbonate, un phosphate, un sulfate, un silicate ou un hydroxyde, un carbonate étant préféré . Parmi. les matières absorbantes inorganiques spécifiques, il y a, -par exemple, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le silicate d'aluminium hydrate, l'hydroxyde d'aluminium, l'oxyde de magnésium, le carbonate de magnésium, le trisilicate de magnésium, l'hydroxyde de magnésium, le sous-carbonate de bismuth, le phosphate d'aluminium, etc. Parmi les matières absorbantes organiques appropriées, il y a, les dérivés de la cellulose tels que la carboxyméthyl-cellulose de sodium, la pectine, les amidons (par exempts- l'orge, la marante), <EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1>
-le rapport entre la matière acide et la candicidine , ; utilisées dans chaque unité de dosage est compris entre environ- <EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
contenant l'ingrédient actif assure une exposition progressive
<EMI ID=25.1>
'évitant, ainsi l'irritation qui se produirait si tout l'ingrédient - . ' actif était exposé d'une seule fois. Lorsque, dans la présente <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
désirée en combinaison avec d'autres ingrédients' inertes tels
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le choix du solvant est la facilite avec laquelle le solvant s'évapore et peut; par conséquent, être élimine rapidement sans chauffage.'
<EMI ID=29.1>
Dès lors, la première étape du procédé consiste à pulvériser une solution adhésive non aqueuse sur le noyau, tandis que la deuxième étape consiste à saupoudrer le macro- 1-!de polyénique sur le noyau ayant subi la pulvérisation. Le
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mélange avec la matière absorbante choisie, par exemple, le carbonate de calcium, est répandu sur le noyau en utilisait <EMI ID=31.1>
l'alcool ne doit pas être effectuée à une température élevée, étant donné que la chaleur peut altérer ou détruire l'activité du n.acrolide polyénique. On répète au moins 9 fois le procédé
<EMI ID=32.1>
utilisant la formulation adhésive indiquée ci-dessus. Après avoir fait adhérer la dernière couche au noyau, on sèche ce dernier à l'air à la température ambiante. La formulation
<EMI ID=33.1>
en combinaison avec la matière absorbante.
Si l'on désire obtenir un enrobage entérique, au
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enrobage entérique". Le nombre des couches entériques appliquées peut varier et l'on peut évidemment appliquer un
plus petit nombre ou un plus grand nombre de couches pour obtenir les modifications désirées dans les caractéristiques
de libération de la formulation..
Le procédé de formation d'un enrobage entérique
doit être effectué dans un système non. aqueux et la matière
formant la pellicule d'enrobage entérique peut être l'une ou
l'autre des matières habituellement utilisées à cet effet et décrites dans la technique antérieure, par exemple, le
shellac, les cires, les acides gras, les alcools gras, les
esters de glycérine à poids moléculaire élevé, les polymères
<EMI ID=35.1>
employer à cet effet, il y a, par exemple, l'acétophtalate de cellulose avec un support résineux, la combinaison d'acéto- phtalate de cellulose, de baume de tolu et de shellac, l'acéto-
<EMI ID=36.1>
_ binaiscn de shellac et d'huile de ricin, le shellac traité à. - . l'ammoniac, la combinaison de shellac, diacide stéarique et de baume de tolu, la combinaison d'acide stéarique et d'huile de ricin sur une combinaison de shellac et de gel de silice, <EMI ID=37.1>
la combinaison d'une résine alkyde, d'acides gras non saturés et de shellac, le phtalate acide de polyvinyle, etc.. ,
On applique la pellicule d'enrobage entérique aux grains en pulvérisant, sur ces derniers, une solution delà matière filmogène choisie, après quoi on laisse sécher les grains à l'air tout en faisant tourner continuellement la cuvette dans laquelle ils sont contenus.- On répète ce procédé jusqu*à-
<EMI ID=38.1>
aux grains. En règle générale, pour la technique d'enrobage, on emploie un équipement classique. Le procédé d'enrobage consiste à placer un norrbre approprié de grains enrobés dans une cuvette standard, après quoi on y ajoute une quantité suffisante
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
composition d'enrobage ait été absorbée par les noyaux. Au cours de l'opération d'enrobage, on maintient la température' . ambiante. Au terme de la première opération d'enrobage, on , sèche les grains à l'air, puis on applique les autres couches
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1>
siennes. Ensuite, on fait passer les grainÇ à travers, un tamis
<EMI ID=44.1>
Dans des capsules à enveloppe -dure, on verse ensuite les grains
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en ingrédients actifs que l'on désire obtenir dans le produit final.
Le nombre de grains nécessaires pour obtenir cette teneur dépend de la quantité de médicament présent dans les grains individuels. :
En règle générale, on verse un nombre suffisant de grains dans une capsule pour obtenir un dosage unitaire contenant
<EMI ID=46.1>
50 mg de phosphate de potassium (monobasique) et une quantité suffisante de lactose pour remplir complètement chaque capsule ;
(c'est-à-dire environ 80 à 100 mg de lactose). Pour préparer
la formulation destinée à remplir les capsules, on fait passer. toutes les matières indiquées ci-dessus à travers un tamis à mailles n[deg.] 60. On effectue initialement le mélange des matières dans un récipient ou analogues en utilisant une palette pour agiter les matières. Après avoir mélangé toutes les matières prévues pour les 1,000 capsules, on place le contenu du réci- -
<EMI ID=47.1> on mélange les quantités de candicidine, de carbonate de calcium, ; - -
<EMI ID=48.1> .Pulvérisateur). tout -en faisant tourner continuelle ment la cuvette., . ; - <EMI ID=49.1>
On continus à faire tourner la cuvette jusqu'à ce que l'alcool - - soit évaporé. On répète 9 fois ce procédé pour obtenir -neuf couches de candicidine autour dès graines nonpareilles. Ensuite, tout en faisant tourner continuellement la cuvette,
on pulvérise, sur les graines enrobées, 50 ml d'une solution de shallac et d'alcool éthylique, puis on sèche les graines
<EMI ID=50.1>
On place les graines séchées à l'air dans une cuvette propre et on les enrobe de 440 ml d'une solution (divisée en vingt parties égales) constituée de 37,5 g d'acétophtalate de cellulose, de 150 ml d'acétone, de 212,5 ml d'alcool éthylique,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
l'air (à température ambiante), tout en faisant tourner continuellement la cuvette. On répète vingt fois ce procédé de sorte que,
<EMI ID=53.1>
cellulose. On fait ensuite passer les graines enrobées à travers un tamis à mailles n[deg.] 12 écartant les graines surdimensionnées.
<EMI ID=54.1>
n[deg.] 16 qui écarte les graines sous-dimensionnées. Dans les capsules décrites à l'exemple 1, on verse ensuite les graines enrobées restantes ayant une dimension comprise entre environ
1.200 et 1.700 microns..
<EMI ID=55.1>
On prend 1.000 capsules de gélatine dure vendre par la "Eli Lilly & Co." (dimension : 0). Dans chaque capsule, on
<EMI ID=56.1>
210 mg de carbonate de calcium ("USP"). On triture ensuite la candicidine, la glycine et le carbonate de calcium au moyen d'un pilon et d'un mortier jusqu'à ce que l'on obtienne une très fine poudre à laquelle on ajoute ensuite le lactose. Dans chaque capsule, on verse ensuite ce mélange pour obtenir la quantité de chaque ingrédient indiquée ci-dessus. Evidemment, dans chaque capsule, on peut modifier la quantité d'ingrédient actif ainsi qu'on le désire.
Exemple 4
On. prépare 8,000 capsules contenant de la candicidine comme ingrédient actif en utilisant 440 g (quantité déterminée par l'activité) de candicidine, 400 g de phosphate de potassium
<EMI ID=57.1>
et 1.840 g de graines nonpareilles (1.000 à 1.200 microns). On place les graines nonpareilles dans une cuvette d'enrobage et on y pulvérise 220 ml d'une solution de shellac (appelée ci-après "solution de shellac A") constituée d'une solution de
80 g de shellac (2,72 kg en solution) diluée avec 280 g d'alcool anhydre (en utilisant un pulvérisateur et une pression d'air de <EMI ID=58.1> qu'à ce que les graines soient complètement imprégnées. Ensuite, on ajoute lentement, à la cuvette, environ 1/10 du mélange en poudre (291 g) obtenu en mélangeant la candicidine, le carbonate de calcium et le phosphate de potassium, une rotation étant imprimée à la cuvette jusqu'à ce que la poudre adhère complètement aux graines.
On ajoute une quantité supplémentaire d'alcool éthylique à la cuvette afin d'assurer l'adhérence parfaite de la poudre aux graines et l'on poursuit la rotation jusqu'à ce que l'alcool soit évaporé. <EMI ID=59.1>
au moyen d'un pulvérisateur et en utilisant une pression d'air
<EMI ID=60.1>
de 120 g de pplyvinyl-pyrrolidone et 1.768 ml d'alcool éthylique,
tout en faisant tourner continuellement la cuvette jusqu'à ce que.,.. les graines soient à nouveau complètement imprégnées. Ensuite,
<EMI ID=61.1>
en poudre de candicidine, de carbonate de calcium et de phosphate .
<EMI ID=62.1>
ce que la poudre adhère parfaitement aux graines. Ensuite, on ajoute de l'alcool éthylique pour achever l'adhérence de la <EMI ID=63.1>
Après avoir ajouté les huit ^ouches supplémentaires, on pulvérise 220 ml de la solution de shellac "A" sur les graines enrobées en utilisant une pression de 2,26 kg et en faisant tourner continuellement la cuvette jusqu'à ce que la solution soit épuisée et que l'alcool soit évaporé. On laisse ensuite sécher à l'air les graines enrobées, puis on les tamise à travers un tamis à mailles n[deg.] 12 et l'on écarte les graines surdimensionnées. Ensuite, on tamise les graines à travers un tamis à
<EMI ID=64.1>
Ensuite, dans les capsules décrites à l'exemple 1, on verse les graines enrobées restantes ayant une dimension comprise
<EMI ID=65.1>
de candicidine (quantité déterminée par l'activité) par capsule.
<EMI ID=66.1>
spécification sont utiles peur le traitement de l'hypertrophie prostatique, ainsi que de chez les mammifères pesant au moins 1 kg (par exemple, les chiens, les êtres humains, etc.). Ces applications ont été décrites dans les <EMI ID=67.1>
et 627.313, ainsi que dans diverses publications ultérieures
au dépôt de ces demandes de brevets. Etant donné que les
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intestinales et qu'ils empêchent l'absorption du cholestérol, ils Sont utiles pour le contrôle des régimes alimentaires, ainsi _que pour le traitement des états dans lesquels il est souhaitable de contrôler la quantité de cholestérol absorbe dans la circula-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
par jour pour le traitement de l'hypertrophie prostatique et de
<EMI ID=71.1>
du poids du corps est efficace tandis que, pour le traitement <EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
efficacement des tests cliniques avec la candicidine pour le traitement de 1\hypertrophie prostatique en utilisant une dose
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>