<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1> <EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
l'efficacité globale et notamment la stabilité et la tolérance gastro-
<EMI ID=6.1>
orale en administrant, ces matières simultanément avec une matière
<EMI ID=7.1>
à-vis du macrolide polyénique dans un milieu acide et elle libère le....
<EMI ID=8.1>
de grains avec la matière absorbante..
<EMI ID=9.1>
utilisées pour de nombreuses applications, notamment le traitement
<EMI ID=10.1> dans la présente spécification peuvent se classer en deux groupes
<EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1>
Bien. que les polyènes spécifiques mentionnés ci-dessus soient identifiés et décrits dans la littérature, afin de
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
décrit- dans la technique est identique à un des macrolides polyéniques
mentionnés spécifiquement ci-dessus, mais qu'il est connu sous un
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
simultanément avec le macrolide polyénique doit être une . '
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
peut .être de nature organique ou inorganique. Les matières inorganiques sont, de préférence, des sels ou des bases de
métaux bivalents ou trivalents. C'est ainsi que la fraction , ; cationique de la matière absorbante inorganique peut être un
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
anionique de la matière absorbante inorganique peut être un ¯¯ carbonate, un phosphate, un sulfate, un silicate ou un hydroxyde, un carbonate étant préféré . Parmi. les matières absorbantes inorganiques spécifiques, il y a, -par exemple, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le silicate d'aluminium hydrate, l'hydroxyde d'aluminium, l'oxyde de magnésium, le carbonate de magnésium, le trisilicate de magnésium, l'hydroxyde de magnésium, le sous-carbonate de bismuth, le phosphate d'aluminium, etc. Parmi les matières absorbantes organiques appropriées, il y a, les dérivés de la cellulose tels que la carboxyméthyl-cellulose de sodium, la pectine, les amidons (par exempts- l'orge, la marante), <EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1>
-le rapport entre la matière acide et la candicidine , ; utilisées dans chaque unité de dosage est compris entre environ- <EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
contenant l'ingrédient actif assure une exposition progressive
<EMI ID=25.1>
'évitant, ainsi l'irritation qui se produirait si tout l'ingrédient - . ' actif était exposé d'une seule fois. Lorsque, dans la présente <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
désirée en combinaison avec d'autres ingrédients' inertes tels
<EMI ID=28.1>
le choix du solvant est la facilite avec laquelle le solvant s'évapore et peut; par conséquent, être élimine rapidement sans chauffage.'
<EMI ID=29.1>
Dès lors, la première étape du procédé consiste à pulvériser une solution adhésive non aqueuse sur le noyau, tandis que la deuxième étape consiste à saupoudrer le macro- 1-!de polyénique sur le noyau ayant subi la pulvérisation. Le
<EMI ID=30.1>
mélange avec la matière absorbante choisie, par exemple, le carbonate de calcium, est répandu sur le noyau en utilisait <EMI ID=31.1>
l'alcool ne doit pas être effectuée à une température élevée, étant donné que la chaleur peut altérer ou détruire l'activité du n.acrolide polyénique. On répète au moins 9 fois le procédé
<EMI ID=32.1>
utilisant la formulation adhésive indiquée ci-dessus. Après avoir fait adhérer la dernière couche au noyau, on sèche ce dernier à l'air à la température ambiante. La formulation
<EMI ID=33.1>
en combinaison avec la matière absorbante.
Si l'on désire obtenir un enrobage entérique, au
<EMI ID=34.1>
enrobage entérique". Le nombre des couches entériques appliquées peut varier et l'on peut évidemment appliquer un
plus petit nombre ou un plus grand nombre de couches pour obtenir les modifications désirées dans les caractéristiques
de libération de la formulation..
Le procédé de formation d'un enrobage entérique
doit être effectué dans un système non. aqueux et la matière
formant la pellicule d'enrobage entérique peut être l'une ou
l'autre des matières habituellement utilisées à cet effet et décrites dans la technique antérieure, par exemple, le
shellac, les cires, les acides gras, les alcools gras, les
esters de glycérine à poids moléculaire élevé, les polymères
<EMI ID=35.1>
employer à cet effet, il y a, par exemple, l'acétophtalate de cellulose avec un support résineux, la combinaison d'acéto- phtalate de cellulose, de baume de tolu et de shellac, l'acéto-
<EMI ID=36.1>
_ binaiscn de shellac et d'huile de ricin, le shellac traité à. - . l'ammoniac, la combinaison de shellac, diacide stéarique et de baume de tolu, la combinaison d'acide stéarique et d'huile de ricin sur une combinaison de shellac et de gel de silice, <EMI ID=37.1>
la combinaison d'une résine alkyde, d'acides gras non saturés et de shellac, le phtalate acide de polyvinyle, etc.. ,
On applique la pellicule d'enrobage entérique aux grains en pulvérisant, sur ces derniers, une solution delà matière filmogène choisie, après quoi on laisse sécher les grains à l'air tout en faisant tourner continuellement la cuvette dans laquelle ils sont contenus.- On répète ce procédé jusqu*à-
<EMI ID=38.1>
aux grains. En règle générale, pour la technique d'enrobage, on emploie un équipement classique. Le procédé d'enrobage consiste à placer un norrbre approprié de grains enrobés dans une cuvette standard, après quoi on y ajoute une quantité suffisante
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
composition d'enrobage ait été absorbée par les noyaux. Au cours de l'opération d'enrobage, on maintient la température' . ambiante. Au terme de la première opération d'enrobage, on , sèche les grains à l'air, puis on applique les autres couches
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1>
siennes. Ensuite, on fait passer les grainÇ à travers, un tamis
<EMI ID=44.1>
Dans des capsules à enveloppe -dure, on verse ensuite les grains
<EMI ID=45.1>
en ingrédients actifs que l'on désire obtenir dans le produit final.
Le nombre de grains nécessaires pour obtenir cette teneur dépend de la quantité de médicament présent dans les grains individuels. :
En règle générale, on verse un nombre suffisant de grains dans une capsule pour obtenir un dosage unitaire contenant
<EMI ID=46.1>
50 mg de phosphate de potassium (monobasique) et une quantité suffisante de lactose pour remplir complètement chaque capsule ;
(c'est-à-dire environ 80 à 100 mg de lactose). Pour préparer
la formulation destinée à remplir les capsules, on fait passer. toutes les matières indiquées ci-dessus à travers un tamis à mailles n[deg.] 60. On effectue initialement le mélange des matières dans un récipient ou analogues en utilisant une palette pour agiter les matières. Après avoir mélangé toutes les matières prévues pour les 1,000 capsules, on place le contenu du réci- -
<EMI ID=47.1> on mélange les quantités de candicidine, de carbonate de calcium, ; - -
<EMI ID=48.1> .Pulvérisateur). tout -en faisant tourner continuelle ment la cuvette., . ; - <EMI ID=49.1>
On continus à faire tourner la cuvette jusqu'à ce que l'alcool - - soit évaporé. On répète 9 fois ce procédé pour obtenir -neuf couches de candicidine autour dès graines nonpareilles. Ensuite, tout en faisant tourner continuellement la cuvette,
on pulvérise, sur les graines enrobées, 50 ml d'une solution de shallac et d'alcool éthylique, puis on sèche les graines
<EMI ID=50.1>
On place les graines séchées à l'air dans une cuvette propre et on les enrobe de 440 ml d'une solution (divisée en vingt parties égales) constituée de 37,5 g d'acétophtalate de cellulose, de 150 ml d'acétone, de 212,5 ml d'alcool éthylique,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
l'air (à température ambiante), tout en faisant tourner continuellement la cuvette. On répète vingt fois ce procédé de sorte que,
<EMI ID=53.1>
cellulose. On fait ensuite passer les graines enrobées à travers un tamis à mailles n[deg.] 12 écartant les graines surdimensionnées.
<EMI ID=54.1>
n[deg.] 16 qui écarte les graines sous-dimensionnées. Dans les capsules décrites à l'exemple 1, on verse ensuite les graines enrobées restantes ayant une dimension comprise entre environ
1.200 et 1.700 microns..
<EMI ID=55.1>
On prend 1.000 capsules de gélatine dure vendre par la "Eli Lilly & Co." (dimension : 0). Dans chaque capsule, on
<EMI ID=56.1>
210 mg de carbonate de calcium ("USP"). On triture ensuite la candicidine, la glycine et le carbonate de calcium au moyen d'un pilon et d'un mortier jusqu'à ce que l'on obtienne une très fine poudre à laquelle on ajoute ensuite le lactose. Dans chaque capsule, on verse ensuite ce mélange pour obtenir la quantité de chaque ingrédient indiquée ci-dessus. Evidemment, dans chaque capsule, on peut modifier la quantité d'ingrédient actif ainsi qu'on le désire.
Exemple 4
On. prépare 8,000 capsules contenant de la candicidine comme ingrédient actif en utilisant 440 g (quantité déterminée par l'activité) de candicidine, 400 g de phosphate de potassium
<EMI ID=57.1>
et 1.840 g de graines nonpareilles (1.000 à 1.200 microns). On place les graines nonpareilles dans une cuvette d'enrobage et on y pulvérise 220 ml d'une solution de shellac (appelée ci-après "solution de shellac A") constituée d'une solution de
80 g de shellac (2,72 kg en solution) diluée avec 280 g d'alcool anhydre (en utilisant un pulvérisateur et une pression d'air de <EMI ID=58.1> qu'à ce que les graines soient complètement imprégnées. Ensuite, on ajoute lentement, à la cuvette, environ 1/10 du mélange en poudre (291 g) obtenu en mélangeant la candicidine, le carbonate de calcium et le phosphate de potassium, une rotation étant imprimée à la cuvette jusqu'à ce que la poudre adhère complètement aux graines.
On ajoute une quantité supplémentaire d'alcool éthylique à la cuvette afin d'assurer l'adhérence parfaite de la poudre aux graines et l'on poursuit la rotation jusqu'à ce que l'alcool soit évaporé. <EMI ID=59.1>
au moyen d'un pulvérisateur et en utilisant une pression d'air
<EMI ID=60.1>
de 120 g de pplyvinyl-pyrrolidone et 1.768 ml d'alcool éthylique,
tout en faisant tourner continuellement la cuvette jusqu'à ce que.,.. les graines soient à nouveau complètement imprégnées. Ensuite,
<EMI ID=61.1>
en poudre de candicidine, de carbonate de calcium et de phosphate .
<EMI ID=62.1>
ce que la poudre adhère parfaitement aux graines. Ensuite, on ajoute de l'alcool éthylique pour achever l'adhérence de la <EMI ID=63.1>
Après avoir ajouté les huit ^ouches supplémentaires, on pulvérise 220 ml de la solution de shellac "A" sur les graines enrobées en utilisant une pression de 2,26 kg et en faisant tourner continuellement la cuvette jusqu'à ce que la solution soit épuisée et que l'alcool soit évaporé. On laisse ensuite sécher à l'air les graines enrobées, puis on les tamise à travers un tamis à mailles n[deg.] 12 et l'on écarte les graines surdimensionnées. Ensuite, on tamise les graines à travers un tamis à
<EMI ID=64.1>
Ensuite, dans les capsules décrites à l'exemple 1, on verse les graines enrobées restantes ayant une dimension comprise
<EMI ID=65.1>
de candicidine (quantité déterminée par l'activité) par capsule.
<EMI ID=66.1>
spécification sont utiles peur le traitement de l'hypertrophie prostatique, ainsi que de chez les mammifères pesant au moins 1 kg (par exemple, les chiens, les êtres humains, etc.). Ces applications ont été décrites dans les <EMI ID=67.1>
et 627.313, ainsi que dans diverses publications ultérieures
au dépôt de ces demandes de brevets. Etant donné que les
<EMI ID=68.1>
intestinales et qu'ils empêchent l'absorption du cholestérol, ils Sont utiles pour le contrôle des régimes alimentaires, ainsi _que pour le traitement des états dans lesquels il est souhaitable de contrôler la quantité de cholestérol absorbe dans la circula-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
par jour pour le traitement de l'hypertrophie prostatique et de
<EMI ID=71.1>
du poids du corps est efficace tandis que, pour le traitement <EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
efficacement des tests cliniques avec la candicidine pour le traitement de 1\hypertrophie prostatique en utilisant une dose
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1> <EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
the overall efficacy and in particular the gastrointestinal stability and tolerance
<EMI ID = 6.1>
oral by administering these materials simultaneously with a
<EMI ID = 7.1>
vis-à-vis the polyene macrolide in an acidic medium and it releases the ....
<EMI ID = 8.1>
grains with absorbent material.
<EMI ID = 9.1>
used for many applications, including processing
<EMI ID = 10.1> in this specification can be classified into two groups
<EMI ID = 11.1> <EMI ID = 12.1>
Well. that the specific polyenes mentioned above be identified and described in the literature, in order to
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
described in the art is identical to one of the polyene macrolides
specifically mentioned above, but is known as a
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
simultaneously with the polyene macrolide must be one. '
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
can .be organic or inorganic in nature. The inorganic materials are preferably salts or bases of
divalent or trivalent metals. This is how the fraction,; cation of the inorganic absorbent material may be a
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
The anionic inorganic absorbent material can be a carbonate, a phosphate, a sulfate, a silicate or a hydroxide, with a carbonate being preferred. Among. specific inorganic absorbent materials, there are, for example, calcium carbonate, calcium phosphate, hydrated aluminum silicate, aluminum hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium trisilicate, magnesium hydroxide, bismuth sub-carbonate, aluminum phosphate, etc. Among suitable organic absorbent materials are, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, pectin, starches (e.g. barley, arrowroot), <EMI ID = 21.1> <EMI ID = 22.1>
-the ratio of the acidic material to the candicidin,; used in each dosing unit is between approximately- <EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
containing the active ingredient ensures gradual exposure
<EMI ID = 25.1>
'avoiding, thus the irritation that would occur if all the ingredient -. active was exposed only once. Where in this <EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
desired in combination with other inert ingredients such
<EMI ID = 28.1>
the choice of solvent is the ease with which the solvent evaporates and can; therefore, be eliminated quickly without heating. '
<EMI ID = 29.1>
Therefore, the first step of the process is to spray a non-aqueous adhesive solution on the core, while the second step is to sprinkle macro-1-! Polyene onto the sprayed core. The
<EMI ID = 30.1>
mixture with the chosen absorbent material, e.g. calcium carbonate, is spread over the core using <EMI ID = 31.1>
The alcohol should not be carried out at an elevated temperature, since heat can alter or destroy the activity of the polyene acrolide. The process is repeated at least 9 times
<EMI ID = 32.1>
using the adhesive formulation given above. After the last layer has adhered to the core, the latter is air dried at room temperature. The formulation
<EMI ID = 33.1>
in combination with the absorbent material.
If it is desired to obtain an enteric coating, at
<EMI ID = 34.1>
enteric coating ". The number of enteric coats applied may vary and one can obviously apply a
fewer or more layers to achieve the desired changes in characteristics
release of the formulation.
The process of forming an enteric coating
must be performed in a no system. watery and matter
forming the enteric coating film may be one or more
the other of the materials usually used for this purpose and described in the prior art, for example,
shellac, waxes, fatty acids, fatty alcohols,
high molecular weight glycerin esters, polymers
<EMI ID = 35.1>
for this purpose there are, for example, cellulose acetate phthalate with a resinous support, the combination of cellulose acetate phthalate, tolu balsam and shellac, acetate-
<EMI ID = 36.1>
_ binaiscn of shellac and castor oil, shellac treated with. -. ammonia, the combination of shellac, stearic acid and tolu balsam, the combination of stearic acid and castor oil on a combination of shellac and silica gel, <EMI ID = 37.1>
the combination of an alkyd resin, unsaturated fatty acids and shellac, polyvinyl acid phthalate, etc.,
The enteric coating film is applied to the beans by spraying them with a solution of the selected film-forming material, after which the beans are allowed to air dry while continuously rotating the bowl in which they are contained. repeat this process until
<EMI ID = 38.1>
to grains. As a general rule, for the coating technique, conventional equipment is employed. The coating process involves placing a suitable number of coated grains in a standard bowl, after which a sufficient quantity is added.
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
coating composition has been absorbed by the cores. During the coating operation, the temperature is maintained. ambient. At the end of the first coating operation, the grains are air dried, then the other coats are applied.
<EMI ID = 41.1> <EMI ID = 42.1> <EMI ID = 43.1>
his. Then we pass the grain Ç through a sieve
<EMI ID = 44.1>
The beans are then poured into hard-shell capsules
<EMI ID = 45.1>
in active ingredients that it is desired to obtain in the final product.
The number of grains needed to achieve this content depends on the amount of drug present in the individual grains. :
As a general rule, a sufficient number of beans are poured into a capsule to obtain a unit dosage containing
<EMI ID = 46.1>
50 mg of potassium phosphate (monobasic) and a sufficient amount of lactose to completely fill each capsule;
(i.e., about 80 to 100 mg of lactose). To prepare
the formulation intended to fill the capsules, is passed. all of the above materials through a n [deg.] 60 mesh sieve. Mixing of the materials is initially carried out in a container or the like using a paddle to agitate the materials. After having mixed all the materials provided for the 1,000 capsules, the contents of the container are placed -
<EMI ID = 47.1> the quantities of candicidin, calcium carbonate, are mixed; - -
<EMI ID = 48.1>. Sprayer). while continuously rotating the bowl.,. ; - <EMI ID = 49.1>
We continue to swirl the bowl until the alcohol - - has evaporated. This process is repeated 9 times to obtain -nine layers of candicidin around the unpaired seeds. Then, while continuously rotating the bowl,
50 ml of a solution of shallac and ethyl alcohol are sprayed on the coated seeds, then the seeds are dried
<EMI ID = 50.1>
The air-dried seeds are placed in a clean bowl and coated with 440 ml of a solution (divided into twenty equal parts) consisting of 37.5 g of cellulose acetate phthalate, 150 ml of acetone, 212.5 ml of ethyl alcohol,
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
air (at room temperature) while continuously rotating the cuvette. This process is repeated twenty times so that,
<EMI ID = 53.1>
cellulose. The coated seeds are then passed through a n [deg.] 12 mesh screen spreading oversized seeds.
<EMI ID = 54.1>
n [deg.] 16 which removes undersized seeds. In the capsules described in Example 1, then poured the remaining coated seeds having a size between approximately
1,200 and 1,700 microns.
<EMI ID = 55.1>
We take 1,000 hard gelatin capsules sold by "Eli Lilly & Co." (dimension: 0). In each capsule, we
<EMI ID = 56.1>
210 mg of calcium carbonate ("USP"). The candicidin, glycine and calcium carbonate are then triturated by means of a pestle and a mortar until a very fine powder is obtained to which the lactose is then added. This mixture is then poured into each capsule to obtain the amount of each ingredient indicated above. Obviously, in each capsule one can vary the amount of active ingredient as desired.
Example 4
We. prepares 8,000 capsules containing candicidin as the active ingredient using 440 g (amount determined by activity) of candicidin, 400 g of potassium phosphate
<EMI ID = 57.1>
and 1,840 g of non-parsley seeds (1,000 to 1,200 microns). The nonparillary seeds are placed in a coating dish and 220 ml of a shellac solution (hereinafter referred to as "shellac solution A") consisting of a solution of
80 g of shellac (2.72 kg in solution) diluted with 280 g of anhydrous alcohol (using a sprayer and an air pressure of <EMI ID = 58.1> until the seeds are completely impregnated. Then , slowly add to the cuvette about 1/10 of the powder mixture (291 g) obtained by mixing candicidin, calcium carbonate and potassium phosphate, with a rotation being imparted to the cuvette until the powder adheres completely to the seeds.
An additional amount of ethyl alcohol is added to the cuvette to ensure that the powder adheres perfectly to the seeds and the rotation is continued until the alcohol has evaporated. <EMI ID = 59.1>
by means of a sprayer and using air pressure
<EMI ID = 60.1>
120 g of pplyvinyl-pyrrolidone and 1.768 ml of ethyl alcohol,
while continuously rotating the bowl until., .. the seeds are again completely soaked. Then,
<EMI ID = 61.1>
powdered candicidin, calcium carbonate and phosphate.
<EMI ID = 62.1>
that the powder adheres perfectly to the seeds. Then ethyl alcohol is added to complete the adhesion of the <EMI ID = 63.1>
After adding the additional eight pockets, 220 ml of the shellac solution "A" is sprayed onto the coated seeds using 2.26 kg pressure and continuously rotating the cuvette until the solution is exhausted. and the alcohol is evaporated. The coated seeds are then allowed to air dry, then they are sieved through a n [deg.] 12 mesh sieve and oversized seeds are discarded. Then the seeds are sieved through a sieve
<EMI ID = 64.1>
Then, in the capsules described in Example 1, the remaining coated seeds having a dimension of
<EMI ID = 65.1>
candicidin (amount determined by potency) per capsule.
<EMI ID = 66.1>
specification are useful for the treatment of prostatic hypertrophy, as well as in mammals weighing at least 1 kg (eg, dogs, humans, etc.). These applications have been described in <EMI ID = 67.1>
and 627.313, as well as in various subsequent publications
when filing these patent applications. Since the
<EMI ID = 68.1>
intestinal tract and inhibit the absorption of cholesterol, they are useful for the control of diets, as well as for the treatment of conditions in which it is desirable to control the amount of cholesterol absorbed into the circulation.
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
per day for the treatment of prostatic hypertrophy and
<EMI ID = 71.1>
body weight is effective while for treatment <EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1>
effectively clinical trials with candicidin for the treatment of prostatic hypertrophy using single dose
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>