CH633688A5

CH633688A5 - INDEGRADABLE GRANULES IN THE BODY OF RUMINANTS.

Info

Publication number: CH633688A5
Application number: CH923478A
Authority: CH
Inventors: Clarence C Dannelly; Richard Earl Ardell; Gary Edward Paar
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1982-12-31
Also published as: SE437602B; IT1098454B; NZ188280A; AU3946978A; AU526698B2; IT7827211A0; DE2838278C2; GB2006009A; BR7805695A; DE2838278A1; SE7809224L; FR2401620A1; GB2006009B; JPH0157085B2; JPS5446825A; FR2401620B1

Description

La présente invention est relative à des granulés destinés à être administrés par voie orale à des ruminants et qui, après avoir traversé la panse, produisent leur effet dans la caillette et/ou l'intestin de ces ruminants. Plus particulièrement, l'invention concerne des granulés qui comprennent, d'une part, un noyau constitué par une substance nutritive ou une substance thérapeutique et, d'autre part, une coque ou en enrobage continu qui enveloppe le noyau et le protège contre les effets de l'environnement de la panse, mais qui perd sa continuité dans le milieu plus acide de la caillette, ce qui rend la substance du noyau utilisable par l'animal. The present invention relates to granules intended to be administered orally to ruminants and which, after crossing the rumen, produce their effect in the abomasum and / or the intestine of these ruminants. More particularly, the invention relates to granules which comprise, on the one hand, a core constituted by a nutritive substance or a therapeutic substance and, on the other hand, a shell or in continuous coating which envelops the core and protects it against effects of the paunch environment, but which loses its continuity in the more acidic environment of the abomasum, which makes the substance of the nucleus usable by the animal.

Chez les ruminants, les aliments ingérés passent d'abord dans la panse où ils sont prédigérés ou dégradés par fermentation. Au cours de cette fermentation, les aliments ingérés peuvent être régurgités vers la bouche, en passant par le bonnet, et ils sont imprégnés de salive et ruminés. Après un temps de fermentation qui est réglé par des processus naturels et qui varie suivant l'animal et le genre de nourriture, l'absorption des substances nutritives digérées commence et elle se continue dans les sections suivantes de l'appareil digestif de l'animal. Ce processus est décrit en détail par D.C. Church dans «Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants», vol. 1, O.S.U. Book Stores, Inc., Corvallis, Oregon, E.U.A. In ruminants, the ingested food first passes through the rumen where it is predigested or degraded by fermentation. During this fermentation, the ingested food can be regurgitated towards the mouth, through the cap, and they are impregnated with saliva and ruminated. After a fermentation time which is regulated by natural processes and which varies according to the animal and the kind of food, the absorption of the digested nutrients begins and continues in the following sections of the digestive system of the animal. . This process is described in detail by D.C. Church in "Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants", vol. 1, O.S.U. Book Stores, Inc., Corvallis, Oregon, E.U.A.

La panse, qui est la plus grande des quatre poches composant l'estomac des ruminants, joue un rôle important dans la dégradation métabolique des aliments ingérés, grâce à l'action de microorganismes qui s'y trouvent. La nourriture ingérée demeure habituellement dans la panse pendant un délai variant de 6 à 30 h environ, ou même plus longtemps dans certains cas, au cours duquel elle est soumise à une dégradation métabolique par les micro-organismes de la panse. Les protéines ingérées sont, pour une grande partie, transformées en peptides et en aminoacides solubles, et utilisées par les micro-organismes de la panse. Lorsque le contenu de la panse passe dans la caillette et l'intestin, la masse microbienne est digérée, ce qui fournit des protéines au ruminant. L'équilibre nutritionnel naturel du ruminant est donc avant tout fonction de la composition et de la population microbiennes. The rumen, which is the largest of the four pockets making up the stomach of ruminants, plays an important role in the metabolic breakdown of ingested food, thanks to the action of microorganisms found there. The food ingested usually remains in the rumen for a period varying from 6 to 30 hours approximately, or even longer in some cases, during which it is subjected to metabolic degradation by the microorganisms of the rumen. The proteins ingested are, for the most part, transformed into soluble peptides and amino acids, and used by the microorganisms of the rumen. When the contents of the rumen pass into the abomasum and the intestine, the microbial mass is digested, which provides proteins to the ruminant. The natural nutritional balance of ruminants is therefore above all a function of microbial composition and population.

Lorsqu'on prépare des substances nutritives et des substances thérapeutiques destinées à des ruminants, il est important de protéger les substances actives contre les effets de l'environnement de la panse, c'est-à-dire contre la dégradation microbienne et les effets d'un pH de 5,5 environ, de manière que les substances actives restent intactes jusqu'à leur arrivée dans la partie spécifique de l'appareil digestif où a lieu l'adsorption. Il est connu que l'on peut augmenter la production de viande, de laine et/ou de lait si les aminoacides essentiels sont protégés contre l'action des micro-organismes présents dans la panse et restent disponibles pour adsorption directe par l'animal, plus en aval des voies gastro-intestinales. When preparing nutrients and therapeutic substances for ruminants, it is important to protect the active substances from the effects of the rumen environment, i.e. from microbial degradation and the effects of '' a pH of around 5.5, so that the active substances remain intact until they reach the specific part of the digestive system where adsorption takes place. It is known that the production of meat, wool and / or milk can be increased if the essential amino acids are protected against the action of microorganisms present in the rumen and remain available for direct adsorption by the animal, further down the gastrointestinal tract.

Les matériaux qui protègent les substances actives contre toute dégradation par le contenu de la panse doivent résister à toute attaque par les sécrétions de la panse qui contient des enzymes ou des micro-organismes, mais ces matériaux doivent être tels que les substances actives soient rapidement disponibles en présence des sécrétions plus acides de la caillette, à un pH compris dans l'intervalle physiologique normal d'environ 2 à environ 3,5. Pour que l'enrobage ou l'encapsulage des substances actives dans des matériaux soit plus aisé, ces matériaux doivent être solubles dans certains solvants organiques utilisés dans les techniques d'enrobage. The materials which protect the active substances against any degradation by the contents of the rumen must resist any attack by the secretions of the rumen which contains enzymes or micro-organisms, but these materials must be such that the active substances are quickly available in the presence of the more acidic secretions of the abomasum, at a pH in the normal physiological range of about 2 to about 3.5. To make it easier to coat or encapsulate active substances in materials, these materials must be soluble in certain organic solvents used in coating techniques.

En raison du fait que les protéines ont tendance à se dégrader dans la panse, on a proposé de traiter les substances nutritives contenant des protéines et destinées à des ruminants, de manière à permettre leur transit par la panse vers la caillette sans dégradation microbienne. Parmi les procédés proposés, on peut citer l'enrobage des protéines, par exemple par des graisses et des huiles végétales, le traitement thermique des protéines, la modification des protéines avec divers composés tels que le fomaldéhyde, des esters acétyléni-ques, des polymères d'anhydrides ou d'acides carboxyliques non saturés et des halogénures de phosphonitriles, etc. Il est bien connu que toutes les protéines que l'on trouve dans le milieu vivant animal ou végétal sont des composés chimiques formés par différentes combinaisons de plus de vingt aminoacides, le nombre et la disposition de ces acides étant fixes dans une protéine donnée. L'organisme de la plupart des animaux peut normalement synthétiser douze de ces acides, en quantités propres à la nutrition, à partir d'autres substances; mais les dix aminoacides essentiels restants ne sont pas synthétisés en quantités suffisantes et ils doivent être ingérés directement par l'animal. Les proportions d'aminoacides dans une protéine donnée ne pouvant varier, l'aminoacide essentiel qui est le moins abondant limite la quantité de cette protéine que l'animal peut produire. En conséquence, pour tout aliment donné, il y a un aminoacide essentiel particulier qui limite la production de protéine contenant cet aminoacide essentiel, à moins que, bien entendu, deux ou davantage de ces aminoacides soient limitatifs. Due to the fact that proteins tend to degrade in the rumen, it has been proposed to treat nutrients containing proteins and intended for ruminants, so as to allow their transit through the rumen to the abomasum without microbial degradation. Among the methods proposed, mention may be made of coating proteins, for example with vegetable fats and oils, heat treatment of proteins, modification of proteins with various compounds such as fomaldehyde, acetylenic esters, polymers unsaturated anhydrides or carboxylic acids and phosphonitrile halides, etc. It is well known that all the proteins found in the living animal or plant environment are chemical compounds formed by different combinations of more than twenty amino acids, the number and arrangement of these acids being fixed in a given protein. The organism of most animals can normally synthesize twelve of these acids, in nutritional quantities, from other substances; however, the remaining ten essential amino acids are not synthesized in sufficient quantities and must be ingested directly by the animal. As the proportions of amino acids in a given protein cannot vary, the essential amino acid which is the least abundant limits the quantity of this protein that the animal can produce. Consequently, for any given food, there is a particular essential amino acid which limits the production of protein containing this essential amino acid, unless, of course, two or more of these amino acids are limiting.

La connaissance des principes ci-dessus conduit à la préparation d'aliments pour les non-ruminants qui fournissent la quantité optimale d'aminoacides, et elle a permis d'obtenir des accroissements notables de la production de protéines. Chez les ruminants, les protéines et les aminoacides des aliments sont, de façon inégale, dégradés en ammoniaque et en divers composés organiques par fermentation microbienne dans les deux premières poches de l'estomac (la panse et le bonnet). Les bactéries et les protozoaires présents dans ces organes utilisent ces métabolites pour croître et se multiplier Knowledge of the above principles leads to the preparation of feeds for non-ruminants that provide the optimal amount of amino acids, and has resulted in significant increases in protein production. In ruminants, the proteins and amino acids in feed are unevenly degraded to ammonia and various organic compounds by microbial fermentation in the first two pockets of the stomach (stomach and cap). The bacteria and protozoa present in these organs use these metabolites to grow and multiply

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et les protéines microbiennes ainsi formées passent dans la caillette, qui correspond à l'estomac des non-ruminants, où elles sont partiellement digérées. Ce processus se termine par adsorption des aminoacides dans l'intestin grêle. and the microbial proteins thus formed pass into the abomasum, which corresponds to the stomach of non-ruminants, where they are partially digested. This process ends with adsorption of amino acids in the small intestine.

De même, il est bien connu que les substances thérapeutiques sont plus efficaces lorsqu'elles sont protégées contre les sécrétions de la panse. On pourra consulter à ce sujet, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3041243,3697640,3169200 et 3275518. Likewise, it is well known that therapeutic substances are more effective when they are protected against secretions from the rumen. One can consult on this subject, for example, the patents of the United States of America Nos 3041243,3697640,3169200 and 3275518.

Les substances polymères contenant au moins un groupe basique amino et ayant une teneur en azote comprise entre 3/i 00 et 14/100 de la masse moléculaire du polymère, comme le propionomorpholino-butyrate de cellulose et les copolymères de styrène et de 2-méthyl-5-vinylpyridine, ne conviennent pas pour l'enrobage des noyaux formés de substances nutritives ou thérapeutiques pour ruminants ayant un pH supérieur à 5,5. Ces substances polymères sont trop solubles dans les sécrétions de la panse et n'assurent pas une protection adéquate des noyaux dans la panse, protection qui est nécessaire pour que les substances formant les noyaux soient utilisées dans la caillette et/ou l'intestin. Polymeric substances containing at least one basic amino group and having a nitrogen content of between 3 / i 00 and 14/100 of the molecular weight of the polymer, such as cellulose propionomorpholino-butyrate and copolymers of styrene and 2-methyl -5-vinylpyridine, are not suitable for coating the nuclei formed of nutritive or therapeutic substances for ruminants having a pH greater than 5.5. These polymeric substances are too soluble in the secretions of the rumen and do not provide adequate protection of the nuclei in the rumen, protection which is necessary for the substances forming the nuclei to be used in the abomasum and / or the intestine.

La présente invention concerne des granulés destinés à être administrés par voie orale à des ruminants. Ces granulés sont formés d'un noyau et d'un enrobage protecteur, qui contiént une substance polymère comprenant un groupe basique amino et ayant une teneur en azote comprise entre 3/100 et 14/100 et qui assure la protection adéquate des substances formant le noyau contre les sécrétions de la panse. The present invention relates to granules for oral administration to ruminants. These granules are formed of a core and a protective coating, which contains a polymeric substance comprising an amino basic group and having a nitrogen content of between 3/100 and 14/100 and which provides adequate protection of the substances forming the nucleus against the secretions of the paunch.

Les granulés suivant l'invention, destinés à être administrés par voie orale à des ruminants, comprennent un noyau contenant une substance active, ayant une valeur de pH supérieure à 5,5 et assimilable par le ruminant après rumination, et un enrobage qui est insoluble dans les sécrétions de la panse et soluble, après rumination, dans les sections suivantes de l'appareil digestif de l'animal, cet enrobage étant caractérisé en ce qu'il comprend: The granules according to the invention, intended to be administered orally to ruminants, comprise a core containing an active substance, having a pH value greater than 5.5 and assimilable by the ruminant after rumination, and a coating which is insoluble in the secretions of the rumen and soluble, after rumination, in the following sections of the digestive system of the animal, this coating being characterized in that it comprises:

a) une substance polymère filmogène comprenant au moins un groupe basique amino et ayant une teneur en azote comprise entre 3/100 et 14/100 de la masse moléculaire du polymère, ladite substance polymère étant soluble en moins de 24 h dans les sécrétions aqueuses de la panse qui ont un pH supérieur à 5,5, et b) une substance hydrophobe dispersée dans ladite substance polymère, la substance hydrophobe étant choisie dans le groupe constitué par les acides gras contenant de 12 à 32 atomes de carbone, les sels d'aluminium de ces acides et les acides polycarboxyliques comprenant de 10 à 22 atomes de carbone par groupe carboxyle et ayant une masse moléculaire de 400 à 1000, la substance hydrophobe étant présente dans l'enrobage à raison de 5/100 à 75/100 de la masse de la substance polymère et l'enrobage représentant de 5/100 à 50/100 de la masse des granulés et ayant une température de collage d'au moins 50° C. a) a film-forming polymer substance comprising at least one basic amino group and having a nitrogen content of between 3/100 and 14/100 of the molecular weight of the polymer, said polymer substance being soluble in less than 24 hours in the aqueous secretions of the rumen which have a pH greater than 5.5, and b) a hydrophobic substance dispersed in said polymeric substance, the hydrophobic substance being chosen from the group consisting of fatty acids containing from 12 to 32 carbon atoms, the salts of aluminum of these acids and polycarboxylic acids comprising from 10 to 22 carbon atoms per carboxyl group and having a molecular weight of 400 to 1000, the hydrophobic substance being present in the coating at a rate of 5/100 to 75/100 of the mass of the polymeric substance and the coating representing from 5/100 to 50/100 of the mass of the granules and having a bonding temperature of at least 50 ° C.

L'enrobage suivant l'invention présente les caractéristiques désirées de protection et de libération du noyau des granulés. Il comprend un mélange d'au moins une substance polymère et d'au moins une substance hydrophobe. La substance polymère forme une matrice pratiquement continue et constitue de 25/100 à 95/100, de préférence de 50/100 à 95/100, de la masse de l'enrobage. Généralement, les noyaux les plus acides et les plus solubles nécessitent de plus grandes proportions de substance polymère, tandis que les noyaux les plus basiques et les moins solubles nécessitent de plus faibles proportions de substance polymère, ces proportions étant toujours comprises dans l'intervalle précité. La substance hydrophobe est dispersée dans la matrice polymère et représente de 75/100 à 5/100, de préférence de 50/100 à 5/100, de la masse de l'enrobage. The coating according to the invention has the desired characteristics for protecting and releasing the core of the granules. It comprises a mixture of at least one polymeric substance and at least one hydrophobic substance. The polymeric substance forms a practically continuous matrix and constitutes from 25/100 to 95/100, preferably from 50/100 to 95/100, of the mass of the coating. Generally, the most acidic and most soluble nuclei require larger proportions of polymeric substance, while the most basic and less soluble nuclei require lower proportions of polymeric substance, these proportions always being within the above-mentioned range . The hydrophobic substance is dispersed in the polymer matrix and represents from 75/100 to 5/100, preferably from 50/100 to 5/100, of the mass of the coating.

Le matériau d'enrobage résiste aux conditions qui régnent dans la panse et il libère le noyau des granulés dans la caillette. Cet enrobage est donc capable de résister à un pH de 5,5 pendant au moins 24 h. Le matériau d'enrobage libère le noyau, soumis dans la caillette ou l'intestin à l'action de sécrétions dont le pH est de 3,5 environ, après un délai variant de 10 min environ à 6 h environ. La libération du noyau peut survenir soit parce que l'enrobage devient perméable aux sécrétions, soit parce qu'il est dissous ou désagrégé. En outre, le matériau d'enrobage doit pouvoir supporter le stockage à une température et/ou une humidité relativement élevées sans risque notable d'agglomération. The coating material resists the conditions prevailing in the rumen and it releases the core of the granules in the abomasum. This coating is therefore capable of withstanding a pH of 5.5 for at least 24 hours. The coating material releases the nucleus, which is subjected in the abomasum or the intestine to the action of secretions whose pH is approximately 3.5, after a delay varying from approximately 10 min to approximately 6 h. The release of the nucleus can occur either because the coating becomes permeable to secretions, or because it is dissolved or disintegrated. In addition, the coating material must be able to withstand storage at a relatively high temperature and / or humidity without significant risk of agglomeration.

Granulés Pellets

Les granulés préparés suivant l'invention sont destinés à être administrés aux ruminants par voie orale. Les granulés ont des dimensions appropriées, leur diamètre étant compris, par exemple, entre 1,27 et 19 mm environ. Ils doivent avoir, en outre, une densité convenable, c'est-à-dire une densité spécifique de 1 à 1,4 environ et présenter des caractéristiques acceptables en ce qui concerne l'odeur, le goût, le toucher, etc. Les granulés comprennent un noyau et une coque ou enveloppe continue, dans laquelle le noyau est complètement enrobé. Leur forme n'est pas critique, mais elle est habituellement sphérique pour faciliter l'enrobage. The granules prepared according to the invention are intended to be administered to ruminants by the oral route. The granules have suitable dimensions, their diameter being, for example, between 1.27 and 19 mm approximately. They must also have a suitable density, that is to say a specific density of 1 to 1.4 approximately and have acceptable characteristics with regard to odor, taste, feel, etc. The granules comprise a core and a continuous shell or shell, in which the core is completely coated. Their shape is not critical, but it is usually spherical to facilitate the coating.

Noyau Core

Le noyau est constitué d'une substance qui, après passage dans la panse, est assimilable par le ruminant, dans la caillette et/ou l'intestin. Normalement, le noyau est constitué d'une substance solide qui a été formée en particules, par exemple par un procédé de granulation. Si on le souhaite, on peut arrondir les noyaux par un moyen usuel, notamment par roulage. Le noyau doit présenter une consistance suffisante pour demeurer intact au cours des manipulations, en particulier durant l'enrobage. Parmi les substances appropriées, on peut citer les substances thérapeutiques et nutritives diverses, par exemple des antibiotiques, des substances relaxantes, des médicaments, des substances antiparasites, des aminoacides, des protéines, des sucres, des carbohydrates, etc. Le noyau contient aussi éventuellement une charge inerte, par exemple de l'argile. The nucleus consists of a substance which, after passing through the rumen, can be assimilated by the ruminant, in the abomasum and / or the intestine. Normally, the core consists of a solid substance which has been formed into particles, for example by a granulation process. If desired, the cores can be rounded by conventional means, in particular by rolling. The core must be of sufficient consistency to remain intact during handling, in particular during coating. Among the suitable substances, there may be mentioned various therapeutic and nutritive substances, for example antibiotics, relaxants, medicaments, antiparasitic substances, amino acids, proteins, sugars, carbohydrates, etc. The nucleus also optionally contains an inert filler, for example clay.

On a trouvé que l'action protectrice de l'enrobage pour le noyau est en relation avec le pH et la solubilité dans l'eau du noyau. La présente invention est applicable à des noyaux dont le pH est supérieur à 5,5. It has been found that the protective action of the coating for the nucleus is related to the pH and the water solubility of the nucleus. The present invention is applicable to nuclei whose pH is greater than 5.5.

La liste ci-dessous indique quelques aminoacides utilisables pour former les granulés suivant l'invention, leur pH et leur solubilité. The list below indicates some amino acids which can be used to form the granules according to the invention, their pH and their solubility.

Solubilité des aminoacides et pH des solutions saturées Amino acid solubility and pH of saturated solutions

Solubilité g/100 g d'eau Solubility g / 100 g of water

à 25° C at 25 ° C

pH pH

DL-Alanine DL-Alanine

16,7 16.7

6,2 6.2

L-Arginine L-Arginine

21,6 21.6

11,8 11.8

DL-Méthionine DL-Methionine

4,0 4.0

5,7 5.7

L (-)-Ty rosine L (-) - Ty rosine

0,05 0.05

7,3 7.3

Des protéines d'origines diverses sont utiles pour la mise en œuvre de l'invention. En général, les protéines sont des polymères formés de diverses combinaisons d'aminoacides. Une telle protéine est une substance amphotère qu'on peut mettre en solution ou en suspension dans les milieux liquides, soit plus acides, soit plus basiques que cette protéine. Proteins of various origins are useful for the implementation of the invention. In general, proteins are polymers formed from various combinations of amino acids. Such a protein is an amphoteric substance which can be dissolved or suspended in liquid media, either more acidic or more basic than this protein.

On peut préparer de la manière suivante un noyau prêt à être enrobé. On mélange la substance nutritive et la substance thérapeutique ou analogue avec de l'eau, des liants et parfois des substances minérales inertes qu'on ajoute pour ajuster la densité spécifique du granulé, puis on extrude ou on roule la masse pâteuse obtenue de manière à obtenir des particules de dimensions convenables. Pour renforcer les granulés, on ajoute des liants adhésifs tels que des gommes végétales non toxiques, des amidons, des dérivés de la cellulose, des gommes animales et d'autres substances utilisées comme agents épaisissants de produits alimentaires et dans la fabrication des comprimés. Des adjuvants minéraux peuvent être utilisés pour ajuster le pH ou la densité spécifique des granulés; ce sont, par exemple, des pigments non toxiques insolubles tels que des sulfates, des oxydes et des carbonates de métaux présentant une A nucleus ready to be coated can be prepared in the following manner. The nutritive substance and the therapeutic substance or the like are mixed with water, binders and sometimes inert mineral substances which are added to adjust the specific density of the granule, then the pasty mass obtained is extruded or rolled so as to obtain particles of suitable dimensions. To strengthen the granules, adhesive binders such as non-toxic vegetable gums, starches, cellulose derivatives, animal gums and other substances used as thickeners in food products and in the manufacture of tablets are added. Mineral additives can be used to adjust the pH or specific gravity of the granules; they are, for example, insoluble non-toxic pigments such as sulfates, oxides and carbonates of metals having a

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10 10

15 15

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densité relativement élevée. La densité des granulés est de préférence comprise entre 1,0 et 1,4. Lorsqu'on a obtenu des granulés de dimensions appropriées, on les sèche pour en extraire l'eau. On procède ensuite à l'enrobage en mettant les granulés en contact avec une solution du matériau d'enrobage dans un solvant ou un mélange de solvants. On utilise habituellement comme solvants les alcools inférieurs, les cétones, les esters, les hydrocarbures et les hydrocarbures chlorés. relatively high density. The density of the granules is preferably between 1.0 and 1.4. When granules of appropriate size have been obtained, they are dried to extract the water. The coating is then carried out by bringing the granules into contact with a solution of the coating material in a solvent or a mixture of solvents. Lower alcohols, ketones, esters, hydrocarbons and chlorinated hydrocarbons are usually used as solvents.

Enrobage Coating

Le matériau d'enrobage est capable de former, par évaporation du solvant, une pellicule continue autour du noyau. Il résiste à l'action des sécrétions de la panse et il libère le noyau du granulé dans la caillette. Le matériau d'enrobage doit donc supporter sans dommage, pendant un délai de 6 à 30 h, un pH compris entre 5,5 et 6. Il doit libérer le noyau après avoir été mis en contact, dans la caillette, avec un milieu dont le pH est compris entre 2 et 3,3. La libération du noyau doit survenir au cours du séjour dans la caillette ou plus en aval dans l'intestin, mais en tout cas au cours des 6 h suivant le contact avec un milieu dont le pH est égal ou inférieur à 3,5. La libération du noyau peut se faire par extraction de la substance dispersée de son enveloppe de polymère, par exemple par dissolution, désintégration ou gonflement de celle-ci. Le matériau d'enrobage doit être acceptable du point de vue physiologique, c'est-à-dire qu'il ne doit pas perturber la santé ni les fonctions corporelles normales des ruminants. The coating material is capable of forming, by evaporation of the solvent, a continuous film around the core. It resists the action of the secretions of the rumen and it releases the nucleus of the granule in the abomasum. The coating material must therefore withstand without damage, for a period of 6 to 30 h, a pH of between 5.5 and 6. It must release the core after being brought into contact, in the abomasum, with a medium of which the pH is between 2 and 3.3. The release of the nucleus must occur during the stay in the abomasum or more downstream in the intestine, but in any case during the 6 h following contact with a medium whose pH is equal to or lower than 3.5. The nucleus can be released by extraction of the dispersed substance from its polymer shell, for example by dissolution, disintegration or swelling thereof. The coating material must be physiologically acceptable, that is, it must not interfere with the health and normal bodily functions of ruminants.

En outre, le matériau d'enrobage doit supporter un stockage à une température et/ou une humidité relativement élevée, sans risque notable d'agglomération. On définit à cet effet la température de collage du matériau qui est la température à laquelle se produit, entre les particules enrobées, une adhérence suffisante pour provoquer la rupture de la couche d'enrobage lorsqu'on sépare de force les particules enrobées maintenues au contact les unes des autres pendant 24 h, par application d'une force de 0,25 kg/cm2. Cette température de collage doit être supérieure à 50° C. Par ailleurs, le matériau d'enrobage est de préférence soluble ou dispersable dans les solvants organiques présentant un point d'ébullition de 40 à 140°C, de manière à permettre le recours aux procédés d'enrobage usuels, In addition, the coating material must withstand storage at a relatively high temperature and / or humidity, without any significant risk of agglomeration. The bonding temperature of the material is defined for this purpose, which is the temperature at which sufficient adhesion occurs between the coated particles to cause the breaking of the coating layer when the coated particles maintained in contact are forcibly separated. to each other for 24 h, by applying a force of 0.25 kg / cm2. This bonding temperature must be greater than 50 ° C. Furthermore, the coating material is preferably soluble or dispersible in organic solvents having a boiling point of 40 to 140 ° C, so as to allow the use of usual coating processes,

tels que l'enrobage par pulvérisation. Parmi les solvants particulièrement appropriés, on peut citer le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, l'acétone, le toluène, l'isopropanol ou des mélanges de ces solvants. such as spray coating. Among the particularly suitable solvents, mention may be made of methylene chloride, chloroform, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetone, toluene, isopropanol or mixtures of these solvents.

L'enrobage suivant l'invention comprend un mélange d'au moins une substance polymère et d'au moins une substance hydrophobe, comme indiqué précédemment. The coating according to the invention comprises a mixture of at least one polymeric substance and at least one hydrophobic substance, as indicated above.

Polymère Polymer

Les polymères utiles dans les couches d'enrobage suivant l'invention comprennent ceux qui, en association avec la substance hydrophobe décrite ci-après, sont acceptables du point de vue physiologique et résistent à un pH supérieur à 5,5, mais sont capables de libérer le noyau des granulés à un pH inférieur à 3,5, à la température corporelle normale des ruminants, c'est-à-dire 37° C. The polymers useful in the coating layers according to the invention include those which, in combination with the hydrophobic substance described below, are physiologically acceptable and resist a pH above 5.5, but are capable of release the nucleus of the granules at a pH below 3.5, at normal body temperature of ruminants, i.e. 37 ° C.

Le terme polymère englobe les polymères, les copolymères ou les mélanges de polymères et/ou de copolymères comprenant des groupes amino basiques, qui ont une teneur en masse d'azote comprise entre 3/100 et 14/100 et qui ont des masses moléculaires comprises entre 5000 et 300 000. Si les groupes amino basiques sont aliphatiques, la teneur en azote des groupes amino est comprise entre 3/100 et 10/100. Les groupes amino basiques peuvent aussi être aromatiques, soit attachés directement aux noyaux aromatiques, soit faisant partie d'un noyau aromatique; dans ce cas, la teneur en azote dans les groupes amino est comprise entre 6/100 et 14/100. The term polymer includes polymers, copolymers or mixtures of polymers and / or copolymers comprising basic amino groups, which have a nitrogen content by mass of between 3/100 and 14/100 and which have molecular weights included between 5000 and 300,000. If the basic amino groups are aliphatic, the nitrogen content of the amino groups is between 3/100 and 10/100. The basic amino groups can also be aromatic, either attached directly to the aromatic rings, or being part of an aromatic ring; in this case, the nitrogen content in the amino groups is between 6/100 and 14/100.

Les polymères possédant les caractéristiques ci-dessus peuvent être des substances d'origine naturelle modifiées, ou des homopoly-mères ou des interpolymères de condensation, ou des mélanges de ces différentes substances. La substance polymère comprend au moins un polymère, un copolymère ou un mélange de polymères choisis dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques tels que le propionomorpholinobutyrate de cellulose, les copolymères dans lesquels l'un des monomères est l'acrylonitrile, la vinylpyridine, le vinylcarbazole, la vinylquinoléine et la 5-vinylpyrazoline; les copolymère contenant des monomères azotés et des monomères tels que le styrène, le méthylstyrène, le vinyltoluène, les esters et les amides d'acide méthacrylique ou d'acide acrylique, l'éthylène, le propylène, le butadiène, l'acétate de vinyle, le propionate de vinyle et le stéarate de vinyle. The polymers having the above characteristics can be modified substances of natural origin, or homopolymers or interpolymers of condensation, or mixtures of these different substances. The polymeric substance comprises at least one polymer, a copolymer or a mixture of polymers chosen from the group consisting of cellulose derivatives such as cellulose propionomorpholinobutyrate, copolymers in which one of the monomers is acrylonitrile, vinylpyridine, vinylcarbazole, vinylquinoline and 5-vinylpyrazoline; copolymers containing nitrogenous monomers and monomers such as styrene, methylstyrene, vinyltoluene, esters and amides of methacrylic acid or acrylic acid, ethylene, propylene, butadiene, vinyl acetate , vinyl propionate and vinyl stearate.

Ce groupe comprend aussi des polymères de condensation préparés à partir de diacides tels que les acides phtalique, téréphtali-que et succinique, et d'alcools polyfonctionnels, qui sont des polyesters dans lesquels soit le motif acide, soit le motif glycol peut contenir un atome d'azote basique n'ayant pas réagi durant la polymérisation, mais qui est sensible à des variations de pH. En outre, des polymères de condensation peuvent aussi être obtenus par réaction de diacides identiques ou analogues à ceux cités ci-dessus avec des aminés polyfonctionnelles: il s'agit alors de polyamides contenant des atomes d'azote basiques n'ayant pas réagi au cours de la polymérisation. Ce groupe comprend encore des polymères préparés en faisant réagir un polymère initial avec un composé azoté organique ou minéral, par exemple un polybutadiène dont on a fait réagir la double liaison résiduelle avec de l'ammoniaque. On choisit de préférence les copolymères des différents isomères et dérivés de la vinylpyridine avec un ou plusieurs des monomères cités ci-dessus, par exemple un copolymère de 2-méthyl-5-vinylpyridine et d'acrylonitrile (65/100-35/100 en masse), un copolymère de 2-méthyl-5-vinylpyridine et de styrène tel que le copolymère comprenant 80/100 en masse de 2-méthyl-5-vinylpyridine et 20/100 en masse de styrène. Ces polymères sont disponibles dans le commerce et peuvent être obtenus par des techniques classiques bien connues. This group also includes condensation polymers prepared from diacids such as phthalic, terephthalic and succinic acids, and polyfunctional alcohols, which are polyesters in which either the acid unit or the glycol unit may contain an atom unreacted basic nitrogen during polymerization, but which is sensitive to variations in pH. In addition, condensation polymers can also be obtained by reacting diacids identical or analogous to those mentioned above with polyfunctional amines: these are then polyamides containing basic nitrogen atoms which have not reacted during of polymerization. This group also comprises polymers prepared by reacting an initial polymer with an organic or inorganic nitrogen compound, for example a polybutadiene, the residual double bond of which has been reacted with ammonia. The copolymers of the various isomers and derivatives of vinylpyridine with one or more of the monomers mentioned above are preferably chosen, for example a copolymer of 2-methyl-5-vinylpyridine and acrylonitrile (65 / 100-35 / 100 mass), a copolymer of 2-methyl-5-vinylpyridine and styrene such as the copolymer comprising 80/100 by mass of 2-methyl-5-vinylpyridine and 20/100 by mass of styrene. These polymers are commercially available and can be obtained by well known conventional techniques.

Substance hydrophobe Hydrophobic substance

Des substances hydrophobes acceptables sur le plan physiologique et compatible avec le polymère sont disponibles dans le commerce. Il est important que le polymère et la substance hydrophobe, si on en utilise, soient suffisamment compatibles pour que la pellicule conserve son intégrité dans la panse, mais permette l'imprégnation du noyau par les sécrétions de la caillette lorsque le granulé a atteint ce compartiment de l'estomac. Physiologically acceptable hydrophobic substances compatible with the polymer are commercially available. It is important that the polymer and the hydrophobic substance, if used, are sufficiently compatible so that the film retains its integrity in the rumen, but allows the impregnation of the nucleus by the secretions of the abomasum when the granule has reached this compartment. of the stomach.

Il n'y a pas lieu ici d'émettre une théorie particulière sur l'amélioration du fonctionnement des pellicules d'enrobage contenant des substances hydrophobes. Toutefois, on pense que les substances hydrophobes améliorent la protection parce qu'elles diminuent la susceptibilité globale de la pellicule d'enrobage aux milieux aqueux de caractère faiblement acide. En outre, les polymères contiennent suffisamment de groupes azotés basiques pour que leur comportement soit différent dans la panse et dans la caillette dont les pH respectifs sont différents et, compte tenu de la nature polaire de ces polymères, on pense qu'il est nécessaire que la susceptibilité de l'enrobage pour l'eau soit diminuée, en particulier lorsque le noyau est acide et/ou est très soluble dans l'eau. Bien entendu, le mode d'action des substances hydrophobes peut être sujet à certaines variations dans le cadre de la théorie générale exposée ci-dessus. There is no need here to formulate a particular theory on improving the functioning of coating films containing hydrophobic substances. However, hydrophobic substances are believed to improve protection because they decrease the overall susceptibility of the coating film to aqueous media of weak acidic character. In addition, the polymers contain enough basic nitrogen groups so that their behavior is different in the rumen and in the abomasum whose respective pH are different and, taking into account the polar nature of these polymers, it is believed that it is necessary that the susceptibility of the coating to water is reduced, in particular when the core is acidic and / or is very soluble in water. Of course, the mode of action of hydrophobic substances may be subject to certain variations within the framework of the general theory set out above.

Comme substances hydrophobes intéressantes, on peut en particulier citer les acides gras contenant de 10 à 32 atomes de carbone, tels que les acides laurique, oléique, stéarique, palmitique et linoléi- • que. Il est bien connu que ces substances sont inlolubles dans l'eau en raison de leur longue chaîne hydrocarbonée, mais il est connu aussi qu'elles réagissent avec l'eau par suite de la nature polaire de leur groupe carboxylique. Le groupe carboxylique de l'acide gras peut réagir avec le groupe azoté basique de l'un des polymères définis ci-dessus pour former une liaison saline faible. Cette liaison assure en même temps la fixation de l'acide gras dans la matrice polymère. La chaîne hydrocarbonnée de l'acide gras, à cause de son caractère hydrophobe, rend la matrice polymère résistante à l'eau et, par suite, diminue le gonflement de la pellicule polaire sensible à l'eau. Le s As hydrophobic substances of interest, mention may in particular be made of fatty acids containing from 10 to 32 carbon atoms, such as lauric, oleic, stearic, palmitic and linoleic acids. It is well known that these substances are insoluble in water due to their long hydrocarbon chain, but it is also known that they react with water due to the polar nature of their carboxylic group. The carboxylic group of the fatty acid can react with the basic nitrogen group of one of the polymers defined above to form a weak salt bond. This bond ensures at the same time the fixing of the fatty acid in the polymer matrix. The hydrocarbon chain of the fatty acid, because of its hydrophobic nature, makes the polymer matrix resistant to water and, consequently, reduces the swelling of the polar film sensitive to water. The

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

633 688 633,688

résultat est que, à la fois, l'intérieur et la surface de la matrice sont résistants à l'eau pour un pH supérieur à 5,5. Toutefois, si le pH descend en dessous de 4,5 et surtout en dessous de 3,5, l'affinité du groupe azoté basique pour l'eau et les ions hydrogène l'emporte sur l'accroissement de la résistance à l'eau. La pellicule d'enrobage réagit avec l'acide ambiant et perd suffisamment sa capacité de barrière pour permettre au noyau de se dissiper dans le milieu ambiant. As a result, both the interior and the surface of the matrix are water resistant for a pH above 5.5. However, if the pH drops below 4.5 and especially below 3.5, the affinity of the basic nitrogen group for water and hydrogen ions outweighs the increase in water resistance. . The coating film reacts with the ambient acid and loses enough of its barrier capacity to allow the nucleus to dissipate in the ambient medium.

Des acides carboxyliques polyfonctionnels de ce type peuvent être obtenus à partir de produits naturels ou par synthèse. Parmi les acides organiques de synthèse à caractère hydrophobe, on peut citer aussi les acides mono- et polyfonctionnels contenant des groupes silicone ou fluorocarbonés, avec, entre ces groupes et le ou les groupes carboxyliques, une chaîne d'au moins 4 atomes. Cette classe comprend aussi les sels métalliques polyvalents non toxiques, des acides cités ci-dessus, par exemple les stéarates, les oléates, les palmitates, les dimérates de métaux tels que l'aluminium et le fer, Polyfunctional carboxylic acids of this type can be obtained from natural products or by synthesis. Among the synthetic organic acids of hydrophobic nature, mention may also be made of mono- and polyfunctional acids containing silicone or fluorocarbon groups, with, between these groups and the carboxylic group or groups, a chain of at least 4 atoms. This class also includes non-toxic polyvalent metal salts, acids mentioned above, for example stearates, oleates, palmitates, dimerates of metals such as aluminum and iron,

ainsi que les sels de calcium, de magnésium et de zinc des homologues cristallins de plus grande masse moléculaire des mêmes acides. Lorsque le cation est trivalent (aluminium et fer ferrique), le rapport molaire entre l'acide organique et l'ion métallique est 2 à 1, ou 3 à 1, et l'acide peut être n'importe quel acide monoacide comprenant un groupe carboxylique et au moins 10 atomes de carbone dans le radical attaché au groupe carboxylique. Lorsque l'ion métallique est divalent (fer ferreux, calcium, magnésium ou zinc), l'acide peut être mono- ou polycarboxylique et le rapport entre l'ion métallique et le nombre des atomes de carbone extérieurs au groupe carboxylique est au moins de 1 à 26. as well as the calcium, magnesium and zinc salts of the larger molecular weight crystalline counterparts of the same acids. When the cation is trivalent (aluminum and ferric iron), the molar ratio between the organic acid and the metal ion is 2 to 1, or 3 to 1, and the acid can be any mono acid comprising a group carboxylic and at least 10 carbon atoms in the radical attached to the carboxylic group. When the metal ion is divalent (ferrous iron, calcium, magnesium or zinc), the acid can be mono- or polycarboxylic and the ratio between the metal ion and the number of carbon atoms outside the carboxylic group is at least 1 to 26.

On peut ajouter à l'enrobage des cires et des résines naturelles ou synthétiques. On choisit dans ce cas des cires et des résines dont la masse moléculaire est comprise entre 500 et 2000, dont la tension superficielle critique est inférieure à 31 dyn/cm, telle qu'on la détermine par la méthode de Zisman décrite dans «Contact Angle Wettability and Adhésion», «Advances in Chemistry », Sériés 43, édité par Robert F. Gould, publié par The American Chemical Society, 1963, chapitre 1, et dont la solubilité dans l'enrobage est inférieure à 5/100. Ces cires et ces résines sont dispersées dans la pellicule d'enrobage à raison de quantités représentant jusqu'à 2 fois leur limite de solubilité et jusqu'à 30/100 de la masse totale de la matrice polymère. On peut ainsi utiliser la cire d'abeille, la cire de pétrole, le dammar, les résines phénoliques, la colophane et les composés polyhydrocarbonés de faible masse moléculaire modifiés par l'anhydride maléique. Waxes and natural or synthetic resins can be added to the coating. In this case, waxes and resins are chosen whose molecular mass is between 500 and 2000, whose critical surface tension is less than 31 dyn / cm, as determined by the Zisman method described in “Contact Angle Wettability and Adhesion ”,“ Advances in Chemistry ”, Sériés 43, edited by Robert F. Gould, published by The American Chemical Society, 1963, chapter 1, and whose coating solubility is less than 5/100. These waxes and resins are dispersed in the coating film in amounts representing up to 2 times their solubility limit and up to 30/100 of the total mass of the polymer matrix. Beeswax, petroleum wax, dammar, phenolic resins, rosin and low molecular weight polyhydrocarbon compounds modified with maleic anhydride can thus be used.

On peut en outre utiliser comme substance hydrophobe des polymères dont la masse moléculaire est comprise entre 2000 et 10 000 et dont la tension superficielle critique est de 31 dyn/cm selon la mesure définie ci-dessus. Ces polymères sont solubles ou compatibles avec la pellicule d'enrobage à raison de moins de 5/100 en masse et ils sont présents dans la pellicule à raison de quantités représentant jusqu'à 2 fois leur limite de solubilité et jusqu'à 30/100 de la masse de la pellicule. Des polymères intéressants sont ceux contenant des groupes silicone dans les chaînes principales ou dans des chaînes latérales et ceux contenant des groupes fluorocarbonés dans des chaînes latérales. Comme substances hydrophobes, on peut utiliser encore un ou plusieurs acides polycarboxyliques contenant de 10 à 22 atomes de carbone par groupe carboxyle et ayant une masse moléculaire supérieure à 300. Des mélanges de ces acides et/ou de ces sels sont également utiles. It is also possible to use, as hydrophobic substance, polymers whose molecular mass is between 2000 and 10,000 and whose critical surface tension is 31 dyn / cm according to the measurement defined above. These polymers are soluble or compatible with the coating film at a rate of less than 5/100 by mass and they are present in the film at a rate of quantities representing up to 2 times their solubility limit and up to 30/100 of the mass of the film. Polymers of interest are those containing silicone groups in the main chains or in side chains and those containing fluorocarbon groups in side chains. As hydrophobic substances, it is also possible to use one or more polycarboxylic acids containing from 10 to 22 carbon atoms per carboxyl group and having a molecular mass greater than 300. Mixtures of these acids and / or of these salts are also useful.

Quelle que soit sa nature, la substance hydrophobe doit être soluble, ou doit pouvoir être dispersée sous forme colloïdale dans le solvant servant à l'enrobage lorsqu'on utilise un tel solvant. Whatever its nature, the hydrophobic substance must be soluble, or must be able to be dispersed in colloidal form in the solvent used for coating when such a solvent is used.

D'après ce que l'on croit, la substance hydrophobe, lorsqu'elle est utilisée en phase dispersée dans la pellicule polymère protectrice, permet: According to what we believe, the hydrophobic substance, when used in the dispersed phase in the protective polymer film, allows:

a) de réduire la mouillabilité de l'enrobage et, par conséquent, l'attaque initiale par l'eau, a) to reduce the wettability of the coating and, consequently, the initial attack by water,

b) de réduire le volume total d'enrobage affecté par l'eau, et c) d'augmenter le cheminement perméable que l'eau doit accomplir pour parvenir jusqu'au noyau. b) reduce the total coating volume affected by the water, and c) increase the permeable path that the water must travel to reach the core.

Les exemples suivants permettent une meilleure compréhension de l'invention. Les exemples s'appuient sur des essais in vitro où l'on simule les conditions qui existent chez les ruminants, ce qui permet l'étude des granulés enrobés sans qu'il soit nécessaire de recourir à des animaux vivants. On a déterminé par des essais in vivo que les essais faits dans les milieux aqueux utilisés dans les exemples et qui simulent les conditions de température, de pH, etc., qui régnent dans la panse et dans la caillette, fournissent des données fiables pour ce qui est de la protection fournie par les couches d'enrobage dans la panse et de la dégradabilité de ces couches dans la caillette. Il est connu que des substances nutritives telles que des aninoacides et des protéines, qu'on peut utiliser pour former le noyau, sont assimilables par l'animal lorsqu'elles se trouvent dans l'intestin en aval de la panse. The following examples allow a better understanding of the invention. The examples are based on in vitro tests where the conditions which exist in ruminants are simulated, which allows the study of coated granules without the need to resort to live animals. It has been determined by in vivo tests that the tests carried out in the aqueous media used in the examples and which simulate the conditions of temperature, pH, etc., which prevail in the rumen and in the abomasum, provide reliable data for this. which is the protection provided by the coating layers in the rumen and the degradability of these layers in the abomasum. It is known that nutrients such as anino acids and proteins, which can be used to form the nucleus, are assimilated by the animal when they are in the intestine downstream from the rumen.

Exemple 1 (témoin) Example 1 (witness)

On mélange 600 g de monochlorhydrate de lysine sous forme de poudre fine, 60 g de cellulose microcristalline en particules de 62 |i et 6 g de gomme arabique, de façon à obtenir un mélange pratiquement homogène. On ajoute ensuite 195 g d'eau, on brasse jusqu'à obtenir une pâte de consistance plastique. On extrude cette pâte et on la fragmente en particules cylindriques d'environ 2,4 mm de long et 2,4 mm de diamètre. On brasse ensuite les granulés ainsi obtenus pendant 5 min dans un tambour rotatif, afin de les arrondir, et on les sèche à 60°C. On tamise les granulés secs et l'on obtient 85% de granulés de dimensions comprises entre 2,4 et 1,4 mm. On fait passer les granulés à travers une zone de pulvérisation contenant des gouttelettes atomisées de polymère dissous dans un solvant volatil. Le dispositif de couchage permet de faire passer plusieurs fois les granulés à travers: a) une zone de couchage, b) une zone de séchage, et c) une zone de stockage, et, par conséquent, d'appliquer des couches multiples de polymère sur chaque granulé. 600 g of lysine monohydrochloride are mixed in the form of a fine powder, 60 g of microcrystalline cellulose in particles of 62 μl and 6 g of gum arabic, so as to obtain a practically homogeneous mixture. Then add 195 g of water, stir until a paste of plastic consistency is obtained. This paste is extruded and fragmented into cylindrical particles about 2.4 mm long and 2.4 mm in diameter. The granules thus obtained are then stirred for 5 min in a rotary drum, in order to round them, and they are dried at 60 ° C. The dry granules are sieved and 85% of granules with dimensions between 2.4 and 1.4 mm are obtained. The granules are passed through a spray zone containing atomized droplets of polymer dissolved in a volatile solvent. The coating device makes it possible to pass the granules several times through: a) a coating zone, b) a drying zone, and c) a storage zone, and, consequently, to apply multiple layers of polymer on each granule.

Dans cet exemple, on utilise comme polymère du propionomor-pholinobutyrate de cellulose contenant 3/100 d'azote basique. Le polymère est soluble dans des solvants organiques tels que les cétones, les esters, les mélanges d'hydrocarbures aromatiques et d'alcool, les mélanges d'hydrocarbures aliphatiques et d'alcool et l'eau à un pH inférieur à 3,0. On dissout le polymère dans l'acétone de façon à obtenir une solution contenant 6/100 en masse de polymère relativement à la masse totale de la solution. On effectue l'opération d'enrobage pendant un temps suffisant pour enrober pratiquement tous les granulés par une couche de polymère épaisse, à l'état sec, de 0,15 mm et constituant de 17/100 à 20/100 de la masse finale du granulé enrobé. Au cours de l'opération d'enrobage, on prélève des granulés enrobés sur lesquels ont été déposées des couches d'enrobage représentant respectivement 5,10 et 15/100 de la masse totale des granulés enrobés. On évalue la résistance de la dissolution des granulés à pH 5,5 et à pH 3,0 en fonction de la masse de l'enrobage. L'essai à pH 5,5 a une durée de 24 h, tandis que l'essai à pH 3,0 a une durée de 1 h. Aucun des granulés essayés n'est stable en milieu aqueux pour des valeurs de pH comprises entre 3,0 et 8,0. Ces granulés sont aussi instables dans la panse des ovins et des bovins. In this example, cellulose propionomor-pholinobutyrate containing 3/100 basic nitrogen is used as the polymer. The polymer is soluble in organic solvents such as ketones, esters, mixtures of aromatic hydrocarbons and alcohol, mixtures of aliphatic hydrocarbons and alcohol and water at a pH below 3.0. The polymer is dissolved in acetone so as to obtain a solution containing 6/100 by mass of polymer relative to the total mass of the solution. The coating operation is carried out for a time sufficient to coat practically all the granules with a thick polymer layer, in the dry state, of 0.15 mm and constituting from 17/100 to 20/100 of the final mass. coated granulate. During the coating operation, coated granules are removed on which coating layers have been deposited, representing respectively 5.10 and 15/100 of the total mass of the coated granules. The resistance to dissolution of the granules is evaluated at pH 5.5 and at pH 3.0 as a function of the mass of the coating. The test at pH 5.5 has a duration of 24 h, while the test at pH 3.0 has a duration of 1 h. None of the granules tested is stable in an aqueous medium for pH values between 3.0 and 8.0. These granules are also unstable in the belly of sheep and cattle.

Exemple 2 Example 2

On enrobe des granulés de monochlorhydrate de lysine, préparés par le procédé décrit à l'exemple 1, par un mélange constitué par 60/100 en masse de propionomorpholinobutyrate de cellulose et 40/100 en masse de dioléate d'aluminium monobasique. On utilise pour cela une solution à 4/100 en masse dans un mélange solvant comprenant 90/100 en volume de chlorure de méthylène et 10/100 en volume de méthanol et on enrobe les granulés de la manière décrite à l'exemple 1. La couche d'enrobage appliquée sur les granulés constitue 20/100 en masse des granulés enrobés. Après 24 h de traitement des granulés enrobés par un milieu aqueux de pH 5,5, 65/100 du monochlorhydrate de lysine est retenu dans les granulés. Par traitement des granulés à pH 3,0 pendant 1 h, tout l'aminoacide est libéré des granulés. Granules of lysine monohydrochloride, prepared by the process described in Example 1, are coated with a mixture consisting of 60/100 by mass of cellulose propionomorpholinobutyrate and 40/100 by mass of monobasic aluminum dioleate. For this, a 4/100 by mass solution in a solvent mixture comprising 90/100 by volume of methylene chloride and 10/100 by volume of methanol is used and the granules are coated as described in Example 1. The coating layer applied to the granules constitutes 20/100 by mass of the coated granules. After 24 h of treatment of the granules coated with an aqueous medium of pH 5.5, 65/100 of the lysine monohydrochloride is retained in the granules. By treating the granules at pH 3.0 for 1 h, all of the amino acid is released from the granules.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

633 688 633,688

6 6

Exemple 3 Example 3

On mélange 730 g de monochlorhydrate de lysine, 91 g de carbonate basique de magnésium, 73 g de cellulose microcristalline en particules de 62 n et 73 g de gomme arabique, de façon à obtenir une poudre pratiquement homogène. On ajoute ensuite 250 g d'eau, on brasse jusqu'à obtenir une pâte de consistance plastique. On extrade cette pâte, on la fragmente en particules que l'on arrondit et sèche comme décrit à l'exemple 1. On enrobe ensuite les granulés avec le mélange polymère décrit à l'exemple 2. L'enrobage sec représente 20/100 en masse de la masse totale des granulés et les granulés ainsi obtenus résistent à la dissolution lorsqu'on les expose à un milieu aqueux de pH 5,5, la quantité de monochlorhydrate de lysine retenue dans les granulés étant de 94/100 après 24 h d'exposition. Par exposition à un milieu aqueux de pH 3,0 ou inférieur, le monochlorhydrate de lysine est libéré des granulés en moins d'une heure. 730 g of lysine monohydrochloride, 91 g of basic magnesium carbonate, 73 g of microcrystalline cellulose in 62 n particles and 73 g of gum arabic are mixed so as to obtain a practically homogeneous powder. 250 g of water are then added and the mixture is stirred until a paste of plastic consistency is obtained. This paste is extracted, it is fragmented into particles which are rounded and dried as described in Example 1. The granules are then coated with the polymer mixture described in Example 2. The dry coating represents 20/100 in mass of the total mass of the granules and the granules thus obtained resist dissolution when exposed to an aqueous medium of pH 5.5, the amount of lysine monohydrochloride retained in the granules being 94/100 after 24 h d 'exposure. Upon exposure to an aqueous medium of pH 3.0 or lower, lysine monohydrochloride is released from the granules in less than an hour.

Exemple 4 (témoin) Example 4 (witness)

On utilise les granulés décrits à l'exemple 3 contenant du monochlorhydrate de lysine et du carbonate basique de magnésium et on les enrobe par 20/100 en masse de propiono-morpholinobutyrate de cellulose. Si on expose les granulés à un milieu aqueux de pH 5,5, on constate que 85/100 du monochlorhydrate de lysine est libéré des granulés. Par conséquent, les granulés sont instables dans les conditions de pH qui régnent dans la panse des ruminants. The granules described in Example 3 containing lysine monohydrochloride and basic magnesium carbonate are used and coated with 20/100 by mass of cellulose propionomorpholinobutyrate. If the granules are exposed to an aqueous medium of pH 5.5, it is found that 85/100 of the lysine monohydrochloride is released from the granules. Consequently, the granules are unstable under the pH conditions which prevail in the rumen of ruminants.

Exemple 5 Example 5

On dissout 40 g de propionomorpholinobutyrate de cellulose et 13 g d'acide oléique (0,047 équivalent) dans un mélange solvant contenant 900 ml de trichloréthylène, 100 ml de méthanol et 100 ml de dichlorométhane. On enrobe avec cette solution 150 g de granulés contenant 83/100 de monochlorhydrate de lysine, 6/100 de carbonate de calcium et 11/100 de liants appropriés, en utilisant le procédé en lit fluidisé. Après 24 h d'agitation des granulés enrobés avec une solution-tampon aqueuse de pH 5,5, ces granulés retiennent 88/100 de la lysine et, après 1 h d'agitation en présence d'une solution-tampon aqueuse de pH 2,9, ils libèrent la totalité de l'aminoacide. 40 g of cellulose propionomorpholinobutyrate and 13 g of oleic acid (0.047 equivalent) are dissolved in a solvent mixture containing 900 ml of trichlorethylene, 100 ml of methanol and 100 ml of dichloromethane. 150 g of granules containing 83/100 of lysine monohydrochloride, 6/100 of calcium carbonate and 11/100 of suitable binders are coated with this solution, using the fluidized bed method. After 24 h of agitation of the granules coated with an aqueous buffer solution of pH 5.5, these granules retain 88/100 of the lysine and, after 1 h of agitation in the presence of an aqueous buffer solution of pH 2 , 9, they release all of the amino acid.

30 30

Exemple 6 Example 6

Cet exemple est identique à l'exemple 5, sauf que la composition d'enrobage contient 0,094 équivalent d'acide oléique. Les granulés enrobés retiennent 545/1000 de la lysine après traitement pendant 24 h à pH 5,5 et libèrent 100/100 de l'aminoacide après agitation pendant 1 h en présence d'une solution-tampon de pH 2,9. This example is identical to Example 5, except that the coating composition contains 0.094 equivalent of oleic acid. The coated granules retain 545/1000 of the lysine after treatment for 24 h at pH 5.5 and release 100/100 of the amino acid after stirring for 1 h in the presence of a buffer solution of pH 2.9.

Exemple 7 Example 7

Cet exemple est identique à l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acide oléique par 0,047 équivalent d'acide stéarique. Après agitation des granulés enrobés pendant 24 h dans une solution aqueuse de pH 5,5, ces granulés retiennent 71/100 de la lysine. This example is identical to Example 5, except that the oleic acid is replaced by 0.047 equivalent of stearic acid. After stirring the granules coated for 24 h in an aqueous solution of pH 5.5, these granules retain 71/100 of the lysine.

Exemple 8 Example 8

Cet exemple est identique à l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acide oléique par 0,094 équivalent de l'acide dimère Empol 1010 (acide aliphatique dibasique contenant 36 atomes de carbone, vendu par Emery Industries, Inc., Cincinnati, Ohio). Les granulés enrobés retiennent 90/100 de l'aminoacide après 24 h d'extraction par une solution aqueuse de pH 5,5 et libèrent 100/100 de l'aminoacide après 1 h d'agitation à pH 2,9. This example is identical to Example 5, except that the oleic acid is replaced by 0.094 equivalent of the dimeric acid Empol 1010 (aliphatic dibasic acid containing 36 carbon atoms, sold by Emery Industries, Inc., Cincinnati, Ohio). The coated granules retain 90/100 of the amino acid after 24 h of extraction with an aqueous solution of pH 5.5 and release 100/100 of the amino acid after 1 h of stirring at pH 2.9.

Exemple 9 Example 9

On prépare une solution comprenant un copolymère de 2-vinylpyridine et de styrène (80/20) et de l'acide dodécanoïque en quantité équivalente à la fonction basique présente, dans du trichloréthylène ou un autre solvant approprié. On enrobe à l'aide de cette solution des granulés de méthionine et les granulés enrobés ainsi obtenus constituent une composition nutritive utile pour les ruminants. A solution is prepared comprising a copolymer of 2-vinylpyridine and styrene (80/20) and dodecanoic acid in an amount equivalent to the basic function present, in trichlorethylene or another suitable solvent. With this solution, methionine granules are coated and the coated granules thus obtained constitute a nutritive composition useful for ruminants.

Exemples 10-37 Examples 10-37

Dans les exemples indiqués au tableau I, l'enrobage représente environ 20/100 de la masse du granulé. Le tableau indique le pourcentage de substance active résiduelle et le pourcentage de substance active libérée dans les diverses conditions de pH. In the examples indicated in Table I, the coating represents approximately 20/100 of the mass of the granule. The table indicates the percentage of residual active substance and the percentage of active substance released under the various pH conditions.

Tableau I Table I

Exemple Example

Polymère Polymer

Substance hydrophobe (% en masse fondé sur polymère + substance hydrophobe) Hydrophobic substance (% by mass based on polymer + hydrophobic substance)

Charge (% en masse fondé sur la masse totale de l'enrobage) Load (% by mass based on the total mass of the coating)

Substance active du noyau Active substance in the nucleus

% résiduel à pH 5,5 après 24 h % residual at pH 5.5 after 24 h

% libéré à pH 3,0 en moins de 6h % released at pH 3.0 in less than 6 hours

10 10

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/styréne 80/20 80/20 2-methyl-5-vinylpyridine / styrene copolymer

Acide oléique (20) Oleic acid (20)

Méthionine Methionine

96 96

100 100

11 11

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/styréne 85/15 2-methyl-5-vinylpyridine / styrene copolymer 85/15

Acide dimère (20) Dimer acid (20)

_ _

Phénylalanine Phenylalanine

95 95

100 100

12 12

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/styréne 75/25 2-methyl-5-vinylpyridine / styrene copolymer 75/25

Acide stéarique (3) Stearic acid (3)

Bentonite (50) Bentonite (50)

Méthionine Methionine

98 98

100 100

13 13

Dioléate d'aluminium (15) Aluminum dioleate (15)

Bentonite (65) Bentonite (65)

Méthionine Methionine

91 91

90 90

14 14

Acide oléique/acide stéarique 50/50 (15) Oleic acid / stearic acid 50/50 (15)

_ _

Thréonine Threonine

93 93

100 100

15 15

Dioléate d'aluminium (35) Aluminum dioleate (35)

— -

L-lysine-Hcl L-lysine-Hcl

91 91

100 100

7 633 688 7,633,688

Tableau I ( suite) Table I (continued)

Exemple Example

Polymère Polymer

Substance active du noyau Active substance in the nucleus

% résiduel àpH 5,5 après 24 h % residual at pH 5.5 after 24 h

% libéré à pH 3,0 en moins de 6h % released at pH 3.0 in less than 6 hours

16 16

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/styréne 70/30 2-methyl-5-vinylpyridine / styrene copolymer 70/30

Acide stéarique (5) Stearic acid (5)

CaC03 (65) CaC03 (65)

L-lysine-HCl L-lysine-HCl

98 98

100 100

17 17

Acide stéarique (3) Stearic acid (3)

Bentonite (65) Bentonite (65)

Glucose Glucose

97 97

100 100

18 18

Acide stéarique (5) Stearic acid (5)

Argile (65) Clay (65)

L-lysine-HCl L-lysine-HCl

94 94

100 100

19 19

Acide palmitique (2) Palmitic acid (2)

Argile (60) Clay (60)

Glucose Glucose

96 96

100 100

20 20

Trioléate d'aluminium (25) Aluminum trioleate (25)

Argile (30) Clay (30)

Histidine-HC1 Histidine-HC1

87 87

100 100

21 21

Mélange oly-2-méthyl-5-vinylpyridine/ polystyrène 85/15 Oly-2-methyl-5-vinylpyridine / polystyrene mixture 85/15

Acide oléique (20) Oleic acid (20)

Méthionine Methionine

85 85

94 94

22 22

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ acrylonitrile 85/15 2-methyl-5-vinylpyridine / acrylonitrile copolymer 85/15

Acide dimère (30) Dimer acid (30)

L-lysine-2 HCL L-lysine-2 HCL

90 90

100 100

23 23

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ acrylonitrile 75/25 2-methyl-5-vinylpyridine / acrylonitrile copolymer 75/25

Acide dimère (25) Dimeric acid (25)

Argile (22) Clay (22)

Cystéine Cysteine

93 93

100 100

24 24

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ acrylonitrile 70/30 2-methyl-5-vinylpyridine / acrylonitrile 70/30 copolymer

Dioléate d'aluminium (20) Aluminum dioleate (20)

Chaux pulvérisée Sprayed lime

Thréonine Threonine

96 96

100 100

25 25

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ acrylonitrile 60/40 2-methyl-5-vinylpyridine / acrylonitrile 60/40 copolymer

Acide stéarique (10) Stearic acid (10)

Bacitricine Bacitricin

98 98

100 100

26 26

Acide laurique (20) Lauric acid (20)

Argile (40) Clay (40)

Méthionine Methionine

83 83

100 100

27 27

Trioléate d'aluminium (30) Aluminum trioleate (30)

— -

Glucose Glucose

94 94

100 100

28 28

(Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ acrylonitrile 85/15)/ (Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ acrylonitrile 50/50) 50/50 (2-methyl-5-vinylpyridine / acrylonitrile copolymer 85/15) / (2-methyl-5-vinylpyridine / acrylonitrile 50/50 copolymer) 50/50

Acide trimère Trimeric acid

Bentomite (20) Bentomite (20)

Glucose Glucose

81 81

100 100

29 29

Copolymère N,N- Copolymer N, N-

diéthylaminoéthyl- diethylaminoethyl-

méthacrylate/ methacrylate /

mèthylméthacrylate methyl methacrylate

40/60 40/60

Dioléate d'aluminium Aluminum dioleate

Argile (60) Clay (60)

Méthionine Methionine

82 82

85 85

633 688 8 633 688 8

Tableau I (suite) Table I (continued)

Exemple Example

Polymère Polymer

Substance active du noyau Active substance in the nucleus

% résiduel à pH 5,5 après 24 h % residual at pH 5.5 after 24 h

% libéré à pH 3,0 en moins de 6h % released at pH 3.0 in less than 6 hours

30 30

Produit d'addition de la morpholine à un polyester préparé par chauffage de quantités équimoléculaires d'anhydride maléique et de 1,2-propylèneglycol/ acétobutyrate de cellulose Adduct of morpholine to a polyester prepared by heating equimolecular amounts of maleic anhydride and 1,2-propylene glycol / cellulose acetate butyrate

Dioléate d'aluminium Aluminum dioleate

Bentonite (60) Bentonite (60)

Méthionine Methionine

77 77

86 86

31 31

Polyamide obtenu par réaction du chlorure de succinyle avec la diéthylénetriamine en utilisant une technique de polymérisation interfaciale et un excès de 5 mol/100 de diéthylénetriamine, fondé sur le chlorure et l'azote amino primaire dans les produits de départ Polyamide obtained by reaction of succinyl chloride with diethylenetriamine using an interfacial polymerization technique and a 5 mol / 100 excess of diethylenetriamine, based on chloride and primary amino nitrogen in the starting materials

Dioléate d'aluminium Aluminum dioleate

Bentonite (50) Bentonite (50)

Méthionine Methionine

65 65

100 100

32 32

Copolymère 2-vinylpyridine/ styrène 80/20 80/20 2-vinylpyridine / styrene copolymer

Acide stéarique (4) Stearic acid (4)

Argile (30) Clay (30)

Thréonine Threonine

94 94

100 100

33 33

Copolymère 4-vinylpyridine/ vinyltoluène 80/20 80/20 4-vinylpyridine / vinyltoluene copolymer

Acide stéarique (3) Stearic acid (3)

Argile (30) Clay (30)

Hormone libérant de la thyrotropine Thyrotropin releasing hormone

96 96

100 100

34 34

Copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/ styrène 80/20 80/20 2-methyl-5-vinylpyridine / styrene copolymer

Polybutylacrylate perfluoré VI=0,01 (10) Perfluorinated polybutylacrylate VI = 0.01 (10)

Argile (30) Clay (30)

Méthionine Methionine

99 99

76 76

35 35

Stéarate de magnésium (10) Magnesium stearate (10)

Bentonite (25) Bentonite (25)

Méthionine Methionine

88 88

78 78

36 36

Stéarate ferrique (10) Ferric stearate (10)

Bentonite (60) Bentonite (60)

Thréonine Threonine

90 90

89 89

37 37

Copolymère vinylcar-bazole/2-vinylpyridine 85/15 Vinylcar-bazole / 2-vinylpyridine 85/15 copolymer

Acide stéarique (10) Stearic acid (10)

Argile (60) Clay (60)

Thréonine Threonine

67 67

73 73

Sauf indication différente, les proportions et pourcentages sont exprimés en masse. Unless otherwise indicated, the proportions and percentages are expressed by mass.

Pour simuler les conditions qui régnent dans la panse d'un ruminant (à pH 5,5), on utilise un fluide préparé en mélangeant 11,397 g d'acétate de sodium avec 1,322 g d'acide acétique, puis en diluant ce mélange à 11 avec de l'eau déminéralisée. De la même façon, on prépare un fluide pour simuler les sécrétions de la caillette (à pH 2,9) en mélangeant 7,505 g de glysine avec 5,85 g de chlorure de sodium et en diluant à 11 le mélange avec de l'eau déminéralisée. On combine 8 parties de cette solution avec 2 parties d'acide chlorhydrique 0,1N pour réaliser le fluide témoin de simulation. To simulate the conditions prevailing in the rumen of a ruminant (at pH 5.5), use is made of a fluid prepared by mixing 11.397 g of sodium acetate with 1.322 g of acetic acid, then diluting this mixture to 11 with demineralized water. In the same way, a fluid is prepared to simulate the secretions of the abomasum (at pH 2.9) by mixing 7.505 g of glysine with 5.85 g of sodium chloride and diluting the mixture to 11 with water demineralized. 8 parts of this solution are combined with 2 parts of 0.1N hydrochloric acid to make the simulation control fluid.

Ces fluides fournissent des résultats fiables pour l'essai des granulés, selon les comparaisons faites en utilisant les fluides réels extraits de la panse et de la caillette d'un ruminant. These fluids provide reliable results for testing granules, based on comparisons made using actual fluids extracted from the rumen and abomasum of a ruminant.

Afin que les granulés suivant l'invention soient utiles et pratiques pour l'alimentation des ruminants, on considère qu'il est nécessaire qu'au moins 60/100, et de préférence au moins 75/100, de la substance active du noyau de ces granulés soit stable dans la panse et 60 se libère dans la caillette. In order for the granules according to the invention to be useful and practical for feeding ruminants, it is considered necessary that at least 60/100, and preferably at least 75/100, of the active substance of the nucleus of these granules is stable in the rumen and 60 is released in the abomasum.

L'enrobage des granulés peut aussi contenir une substance en paillettes acceptable du point de vue physiologique, qui est dispersée dans cet enrobage. La substance en paillette est pratiquement inerte dans les conditions qui régnent dans la panse. Comme substances 65 appropriées, on peut mentionner les paillettes métalliques, les paillettes minérales, les paillettes de polymères organiques réticulés, etc. Les substances en paillettes particulièrement appropriées sont les paillettes d'aluminium, de talc, de graphite et de mica pulvérisé. The coating of the granules may also contain a physiologically acceptable flake substance, which is dispersed in this coating. The flake substance is practically inert under the conditions prevailing in the rumen. As suitable substances, there may be mentioned metallic flakes, mineral flakes, crosslinked organic polymer flakes, etc. Particularly suitable flake substances are flakes of aluminum, talc, graphite and pulverized mica.

Claims

633,688

1. Granules intended for oral administration to ruminants, comprising a nucleus, formed of a substance having a pH greater than 5.5 and assimilable by ruminants after rumination, and a coating which is insoluble in the secretions of the rumen and soluble, after rumination, in the following sections of the digestive system of the animal, this coating being characterized in that it comprises:

a) a film-forming polymer substance containing at least one basic amino group and having a nitrogen content of between 3/100 and 14/100 of the molecular mass of the polymer, said polymer substance being soluble in less than 24 hours in the aqueous secretions of the rumen which have a pH greater than 5.5, and b) a hydrophobic substance dispersed in said polymeric substance and chosen from the group consisting of fatty acids containing from 12 to 32 carbon atoms, the aluminum salts of these acids and polycarboxylic acids comprising from 10 to 22 carbon atoms per carboxyl group and having a molecular mass of 400 to 1000, the hydrophobic substance being present in the coating in an amount of 5/100 to 75/100 of the mass of the substance polymer and coating representing from 5/100 to 50/100 of the mass of the granules and having a bonding temperature of at least 50 ° C.

2. Granules according to claim 1, characterized in that the polymeric substance is cellulose propionomorpholinobutyrate.

2

3. Granules according to claim 1, characterized in that the polymeric substance is a copolymer of vinylpyridine and styrene.

4. Granules according to claim 3, characterized in that the polymeric substance is a copolymer comprising 80/100 by mass of 2-methyl-5-vinylpyridine and 20/100 by mass of styrene.

5. Granules according to one of claims 1 to 4, characterized in that the hydrophobic substance is aluminum dioleate.

6. Granules according to one of claims 1 to 4, characterized in that the hydrophobic substance is stearic acid.

7. Granules according to one of claims 1 to 4, characterized in that the hydrophobic substance is dimeric acid.

8. Granules according to one of claims 1 to 7, characterized in that the coating contains a flake substance which is aluminum, talc, graphite or pulverized mica.