BE738239A

BE738239A -

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Publication number: BE738239A
Authority: BE
Priority date: 1966-05-31
Filing date: 1969-08-29
Publication date: 1970-02-02

Description


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  1?c'ireàax esters nicoti:::'U3. 
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  Lci >=0ser=e nven-:ion conc:^ :e l ire de cdica- 221 :5 I:ût,;'v'c î'.:..,t (.a5 CC; OSf3* O; f.-'Snl:;lG9 :1ouvea'.1X pr éSnt8'G u-n intrt phs.rceutiéue et coneirno plus particulière=an1 des uro-4aits pouvant Stra obtenue par i.,"â3B3têrfiC tCa des esters de l'acica .'''.iC0:l.i2E: â l'aide .'?.driG$ d'alcools de la série des sucrez. 



  L'invention se proposa de fournir deà formales therapeuÍue3 contenant lesdits esters à titre d'in,,--édierms actifs pour l'adLinistration aux patienta à titre de vasc- dilatateurs, par   exeaple   de   vaso-dilatateurs   périphériques. 



   On a trouvé qu'il était possiblede préparer des esters carboxyliques de l'acide nicotinique intéressants 
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 à partir d'esters relativement simples d'acida nicotiniq9 et d'anhydride hexitea. 



   Ainsi, l'invention fournit des esters d'acide nico- 
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 tinique de 1 : 4 . 3 : 6 - dianhydro-hexltes à titre de composés nouveaux. Elle fournit également un procédé de production de tels esters consistant à faire réagir un 

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 hexite dans des conditions de transestérification. 



   L'ester d'acide nicotinique uzilisé corne matière première est de préférence de formule RCOOR' dans laquelle
R est un groupe   pyridyle   et R' est un   groupe   alcoyle infé- rieur contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les plus   avantageux   sont les esters méthylique ou éthylique de l'acide nicoti- nique. 



   On entend par "hexite" uniquement les   hexites   acy- cliques et non les  composés   parfois   nonnes   les   cyclohexites.   



   L'anhydride d'hexite   et de   préférence l'isosorbide ou l'isomannide. 



   La présente invention comprend non seulement le procédé d'obtention des esters nouveaux et les esters ainsi obtanus   niais   encore les préparations   pharmaceutiques   contenant un ou plusieurs de ces esters pouvant être associés à un véhicule ou diluant pharmaceutique. Ces préparations sont utilisées corne   vaso-dilatateurs.   



   Des exemples représentatifs des esters produits selon l'invention sont le   dinicotina@@   d'isomannide et le dinicotinate d'isosorbide. les diesters peuvent être par   exemple   produits par réaction de 2 molécules d'ester d'acide nicotinique avec 1 molécule de   dianhydro-hexite.   L'invention se propose également de fournir aussi bien les monoesters que les diesters. 



   La réaction peut être effectuée par exemple en présence de diméthyl-formanide anhydre et de carbonate de potassium, la réaction étant complétée en enlevant l'alcool produit, par exemple en phase gazeuse. L'ester formé peut alors être purifié par recristallisation. 



   Les esters produits sont essentiellement des composés insipides et non-toxiques intéressants pour l'administration des nicotinates. 



   Les exemples suivants illustrent la présente in- vention d'une manière non limitative. 

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  Exemple 1. 



  Esters de l'acide   dinicotinique   de l'isosorbide. 



  Schéma de la réaction : 
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On place 14,6 g (0,1   ol.)   de 1:4,   3:6-dianhydro-  
D-sorbite dans un récipient de réaction et on les dissout dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. A la solution limpide ainsi obtenue, on ajoute 30,2 g (0,2   ol.)   de nicotinate d'éthyle avec 0,5 g de carbonate de potassium anhydre. On laisse la suspension réagir pendant dix heures à 90 C. sous une pression de 90 mm. A la fin de cette péro- de de réaction, on réduit de nouveau la pression et on élève la température, ce qui élimine le nic-otinate d'éthy- le inaltéré et la diméthylformamide. 



   On triture intimement la masse résiduelle semi- solide d'abord avec de l'eau distillée, puis avec de l'éther et on enlève par filtration la masse solide de couleur ocrée restant par filtration, ce qui donne 21,0 g de pro- duit fondant à 126-135 C. La purification par   recristaui-   sation répétée au sein d'alcool donne des lamelles incolo- res fondant à 143 5 - 144 C. 



   Analyse. Calculé pour C18H16O6N2: Poids moléculaire
C H N "############
60,65%   4,53%   7,89% 356,45 Trouvé:   60,75%     4,50%     7,95%   356 

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Le produit est insipide et possède un pcuvoir rota- toire spécifique de (Ó)D= + 29 8 (dans le chloroforme) avec absorption dans les infrarouges (bouillie dans le "Nuhol") à) max. de   1724,   1590 cm-1 et dans les ultraviolets (sol. aqueuse)   à #   max. de 263 m      5.800)   et 221 m      5.800)   et 221 m     # 17.600).   Une solution aqueuse saturée   (0,02%)   possède un pH de 6,5 en utilisant de l'eau distillée de pH 5,9. Le chlorhydrate est un solide blanc déliquescent. 



  Dinicotinste   d'isosorbide    pharmacologie   et toxicologie.   a) Pharmacologie.    



   On vérifie que le dinicotinate d'isosorbide exerce une action hypotensive significative par des   masures   de la pression sanguine dans la queue du rat. En outre, la ther- mométrie de la peau du   cobaye   montre que de très petites doues exercent une action   vaso-dilatatrice   considérable. 



  Dans ce cas, l'effet maximum se produit au bout d'une à deux heures et dure plusieures heures. Des essais compara- tifs   effectués   à l'aide d'acide nicotinique montrent qu'à des doses équivalentes l'action du   dinicotinate   d'isosor- bide se produit en même temps que celle de l'acide   micoti-   nique. Un examen simultané de l'élimination dans les urines ¯ des deux substances confirme que les résultats des assures de la température de la peau sont attribuables aux compo- séa essayés. b) Toxicologie.      



   Des doses orales journalières de 200 et 2000 mg/kg administrées pendant neuf   semaines   à des groupes de dix rats sont bien tolérées par tous les animaux et on n'boser- ve pas d'effets toxiques sur le développement, le compor- tement, la mortalité, l'hématologie et au cours des examens post-mortem   macroscopiques   et   microscopiques*   
On voit ainsi que le dinicotinate d'isosorbide pos- aède des propriétés vaao-dilatatricea quand on l'administre 

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      par voie orale, probablement par suite de la mise en liber- té d'acide nicotinique et que les composés exercent cet effet sans aucune action secondaire toxique. 



   Exemple 2. 
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  Esters mono- et di-nicotini5liieg de llisonannide. Schéma de la réaction : 
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 La transestérificaticn s'effectue dans l'appareil suivant s un ballon à trois tubulures a cuhl d'un thermomè- tre intérieurs d'un tuyau de purge d'air (par lequel de l' air aec est aspiré) et una co!i-"te colonne de fractionne- -.- ô ment garnie d'hélices et reliée à une trompa eau. 



   On place dans le récipient de réaction 7,9 g de 
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 1:4, 3:6-dianbydro-D-nnite (pt. fusion 34-360C) et on dissout dans 50 ml de diméthyl-formaoide pr--galaèlement péchéo sur sulfate de cagnéaiun. A la solution limpide et incolore, on ajouta 20 g de nicotinate   d'éthyle,   soit un   excès   de 22% par rapport aux besoins théoriques pour 
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 la formation du diester, et 0#275 g de carbonate de po-   tassium   anhydre   recensant   séché par chauffage pendant huit heures et on laisse la suspension réagir pendant dix heu-   res   à 90 C nous une pression de 90 mm.

   A la fin de la pé- 
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 riode de réaction on réduit d'abord la pression à 18 mm 3 (température 130 C) pendant quatre heures puis à 0,5 au ¯,¯ (température 90 C) pendant encore six heures, ce qui en... mine la nicotinate d'éthyle inaltéré et la dimétb,yZtor..,. 



  - ,, ,>. , ,> < . , . - 7 - ' "' Jazz 

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 On triture la gomme visqueuse brune résiduelle (15,0 g) qui est soluble dans l'eau, aveo de l'éther anhydre, on traite par le charbon de bois et on fait cristalliser au sein de benzène/éther de pétrole (5,8 g ptfusion 73-98 C), puis on fait recristalliser au sein   d'éthanol   jusqu'à point de fusion constant, ce qui donne des lamelles Incolores de 
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 mononiootinate dlisomannlde fondant à 113 5-114 5 C.,(0,90 g). 



  On rassemble toutes les liqueurs-mèreu provenant de la purification du produit brut de réaction et on concentre à siccité sous vide, puis on soumet le produit à la chromatographie sur gel de silice. l'ébullition au moyen de bonzène/acétate d'éthyle 20/1 donne 1:57 g de diester brut 
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 fondant à 122-125 C, qu'on fait recristalliser à deux re- prises au sein d'éthanol, ce qui donne des lamelles incolores de dinicotinate d'isomannide pur (0,52 g) fondant à 
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 131-1320C. L'élut1on au moyen d'acétate d'éthyle donne le   mononicotinate d'isomannide (1,7 g). Rendements totaux :   diester 13%; monoester 37%. 
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 Yononicotinate dlisomannide. 



   On sèche sous vide à 60 C pendant douze heures un   échantillon obtenu comme ci-dessus :   Calculé pour C12H13O5N:
C H N Poids moléculaire : 
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 57,37 5,22fi 5,58% 251,24 Trouvés 57,65%   5,31%   5,40% 247   (Hast)   
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 Le composé pur fond à 113 5 - 144.  5 0, possède un pouvoir rotatoire spécifique 1C4 )D = 110  (2,4% pda/ vol. dans le chloroforme). Il absorbe les intrarousea en bouillie dans le -Nujo1- à v max. de 3300 OM-1 et 1751 I cm. 
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 Dinicotinate d'1somAnn1de. 



   On sèche sous vide à 60 C pendant douze heures un échantillon obtenu comme ci-dessus. 

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  Calculé pour C18H16O6N2: 
C H N Poids moléculaire :   60,65%   4,53%   7,89%   356,5   Trouvé : 61,37% 4,35% 7,7% 306 (Hast)   
Le composé pur qui fond à 131 -   132 0   possède un pouvoir rotatoire spécifique (Ó )D de + 57 5 (0,8% poids/ vol. chloroforme). Il   absorbe   les infrarouges en bouillie dans le   "Nujol"   à) max. de 1739 cm-1. 



   Las esters produits selon l'invention peuvent être incorporés à titre d'ingrédient actif dans des formules thérapeutiques qui peuvent également contenir un véhicule ou diluant pharmaceutique et peuvent être préparés pour l'administration sous formes dosées telles que comprimés, capsules, solutions ou suspensions, crèmes, etc., en vue de l'administration par voie orale, par injection ou sous forme topique. Les formules peuvent être présentées en doses, particulièrement sous forme de oomprimés contenant chacun par exemple 20 à 375 mg., de préférence 40 à 200 mg d'ingrédient actif de manière à obtenir par exemple une dose journalière de 20 à 750 mg. Le caractère insipide de l'ingrédient actif est spécialement avantageux dana l'ad- ministration de suspension ou de solutions et permet éga- lement l'utilisation de comprimés non enrobée. 



   Voici d'autres exemples de   formules   utilisant lea    esters nicotiniquea selon l'invention : Exemple   
On prépare comme suit des comprimés ayant la com- position suivante : A B Dinicotinate d'isosorbide 150 mg 300 mg lactose 67 mg 134 mg Amidon de maïs   niché   30 mg 60 mg Stéarate de magnésium 3 mg 6 mg 
On prépare une   pâte   d'amidon   #   dans   10)   à l'aide d'une proportion de l'amidon (5 mg par comprimé) et d'eau. 

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  - :: " =.....:--:;¯.--- On mêlasse bien le dinicotinata d'isoao:bide, le lactose et le reste de l'amidon et on réunit avec la pâte 
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 d'amidon. On granula sur lacis à A,l'e A l,68 mm et on sèche à 50 C. On fait passer les   granules   secs sur un tem à   mailles   de 1,2   mm   et on les mélange bien avec le stéarate de magnésium, on les fait passer au tamis à mailles 
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 da 0,25 rmà et on les cozprirs.a en comprimas pesant chacun 250 .s' ou 500 cg (3) respectirement. 



  3xa= ' 4. 



  Can prépare come décrit ci-dessous des ccmpris ayant la   composition   suivante :   dinicotinate   d'isosorbide 75 mg lactose   33,5   mg   a=idon   da mars sec 15 mg stéarate de magnésium 1,5 mg
On prépare une pâte d'amidon (1 dans 10) à l'aide   d'une   proportion de l'amidon (2,5 mg par comprimé) et de   l'eau .    



   On mélange bien le dinicotinate d'isosorbide, le lactose et le reste de l'amidon et on   réunit   avec la   pâte   
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 dla=ldan. On granule sur tar::.1s à vailles de 1,2 en et on sèche à 500C. On fait passer les ane8 secs au tania à maillas de 0,84 zn et on les mélange intinacent avec le stéarate da   magnésium,   préalablement tanisé au   tanis   à mailles de 0,25 mm, puis on comprime en comprimés pesant   chacun     125   mg. 



   Ces   comprimés   sont particulièrement recommandés en thérapeutique humaine   comme   agents abaissant la tensio artérielle. 



  Exemple 5. 



   On prépare des capsules ayant la composition   auiva     te comme il est décrit ci-dessous :     dinicotinate   d'isosorbide 150 mg lactose 48 mg 
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 stéarate \8,,,1I1IUlné81,,\,.,,,,,,,, <,#, j .j,;; 2 .m. ... t .... '¯ ' -' '  É , *' . ' ., : ' ' 1,...f' ,w I''I ,? Îi >1 

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On mélange le dinicotinate   d'isosorbide,   le lactose et le stéarate de magnésium et on place le mélange dans des capsules en gélatine   dure   de manière qu'elles contiennent chacune 200 mg de mélange en poudre équivalant à 
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 150 mn de disicofinale d'iso8orbide. 



  Exemple 6. 



   Cn prépare   corne   décrit ci-dessous   lame   crème ayant la composition suivante:   dir-ico-,.-4-nat,e   d'isosorbide 2 g acide stéarique 6,5 g monostéarate de   glycéryle   15 g paraffine blanche molle 10 g paraffine liquide 20 g 
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 triéthanole-nine 3,5 g eau distillée 43 g
On fond ensemble l'acide stéarique, le monostéarate de   glycéryle,   la paraffine blanche molle et la paraffine liquide en les chauffant à 80 C. On tamise alors le dinicotinate   d'isosorbide   en poudre au tamis à mailles de 0,15 mm qu'on ajoute et qu'on disperse dans le produit. 



   On mmélange le triéthanolamine et l'eau et on chauffe à 80 C. On ajoute en agitant ce mélange chaud à la suspension huileuse obtenue ci-dessus et on agite jusqu'à ce que la   te=pérature   soit descendue à 35 C. 



   La crème obtenue est recommandée comme tonique de la circulation sanguine des petite vaisseaux et est   note=-   ment utilisée dans les cas d'onglée, d'engelures, etc. 



   REVENDICATIONS 
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 1. Esters d'acide nicotinique de 1:4,3:6-dlanhydro-   hexitola.   



   2. Dinicotinate d'isosorbide. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

3. Dinicotinate d'isomannide. <Desc/Clms Page number 10>

4. Mononicotinate d'isomannide.

5. Procédé da production d'esters d'acide nicotini- que de 1:4,3:6-dianhydro-hexetols, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester alcoylé d'acide nicotinique avec un 1:4, 3:6-dianhydro-hexitol dans des conditions de transestérifi- cation.

6. Procédé selon la revend-dation 5, caractérisé en ce que le dianhydro-hexitol est de l'isosorbide.

7. Procédé selon la reve=dication 5, caractérisé en ce que le dianhydro-hexitol est de l'isomanide.

8. Procédé selon les revendications 5, 6 ou 7, ca- ractérisé en ce qu'on fait réagir deux proportions molécu- laires d'ester alcoylé d'acide nicotinique avec une pro- portion moléculaire de dianhydro-hexitol.

9. Procédé selon les revendications 5 à 8, caracté- risé en ce que le groupe alcoyle de l'ester alcoylé d'acide nicotinique possède 1 à 4 atomes de carbone et en ce que la réaction est effectuée dans de la diméthylformamide an- carbonate de hydre en présance de/potassium, av@@ * élimination de l'al- cool produit.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le groupe alcoyle est un groupe éthyle.

11. Procédé de production d'esters d'acide nicotini- que de 1:4,3:6-dianhydro-hexitols, substantiellement comme décrit en se rapportant à l'un ou l'autre des exemples 1 et 2 qui précèdent.

12. Préparations thérapeutiques sous forme d'unité de dosage, comprenant comme constituant actif un composé tel que revendiqué aux revendications 1 à 4.

13. Formulations thérapeutiques contenant comme cons- tituant actif un compose tel que revendiqué aux revendica- tions 1 à 4, conjointement avec un véhicule pharmaceutique ou diluant. <Desc/Clms Page number 11>

14. Formulations thérapeutiques contenant un ester d'acide nicotinique lorsqu'il est produit par le procède selon les revendications 5 à 11, conjointement avec un véhicule pharmaceutique ou diluant.

15. Composition vaso-dilatatrice comprenant, sous forme d'unité de dosage orale, une combinaison d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable oralement et de 20 mg à 375 mg d'un ester d'acide nicotiniqued'isosorbide ou d'isomannide.

16. Formulations th@@apeutiques contenant un ester d'acide micotinique de 1 :4,3:6-dianhydro-hexitol comme constituant actif conjointement avec un véhicule pharmaceutique ou diluant, substantiellement corne décrit dans les exemples 3 à 6.

17. Procédé de thérapie nicotinique, caractérisé en ce qu'on administre à un hôte une formulation thérapeutique selon les revendications 12 à 16.