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Procédé de visualisation de cavités corporelles au moyen de rayons X et composition pour sa Mise en oeuvre.
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La présente invention concerne un procède* pour**yeMre v18ibioi ='1J moyen de rayons X des cGv1t..'a corporelles, ainsi qu'une composition pour 1 /;1 rf,lse en oeuvre de ce vrocédéé Le procédé da l'invention est principrlR:,er.t caractfri: par le '':it qill-).i introduit d;inti le coq':) ciu sujet exuminé une composition compre- T"2fit ou consistant en un ou plusieurs des composés .oio dqformule :
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'c,ns laquelle h, et R'1 dfsignant c1D.cun 1rr;?roène ou un ré:t't:câ:l sicoyie i:.¯'',y'ur "Y:1!"1t r,1,;. plus 5 , ;n;es de carbone, it- j h'J R j et ltt) (Hsirl1j:)llt . :mur:
des 11Cr}":, njnfériel:rs fJ":,ni;, nu plus 5 1LU'.'iE':1 de carbone et A est un '"'''"";..ant ::1l.:(':'1 r,e s"r-:-titu,' par un ou plusieurs S',:\ q'"lttwL'L3 de formule -'.-,, J 0:1 R4 '2>t un h. rona:r:e ou un icdic:*1 :ilcoyrlA int'''rieur ou mvie Hvant ;u r]I1S 5 ato::,c:. ,ti: carbone; le rrOLaC:Wr.r ,.oylèr.c c:ontn.r.t 3 à :-0, 1';rr 'iie.:"r.1:2 3 à 15 t't(;!1t:5 de carbone <t ('tart fHcul<:3tive:.nnt interrompu par un eu plusieurs ponts 4'oxy;,&1,e, ou lurs "eis rhY3ioloP'iquemen acceptables, ::'.5 le" "c.r:ni;1?n .Er..ioun es :-:es,:;u5 et de t'Iê::le ;1:ins les formules suivant 1 .'.., r;¯r:abol e, ..5>rnt, le :nê.,e 1*:là ce de b:c:e :sont 1.abit1=elle;:ent icient: ;ue:,, d.',t-4-d:'r'! 'v,: it, R'" Rr = R'- et E-, :-: Itt3, n1#>ls ils reuver.t .j1#:;sE être ..." y 'L :':'<'rnt3.
Li;)n5 u:. ;node de r.'oliscation ^ra.¯'érc, chaque :to:ne d'azote d;n;; le cnt -.. -;:-..se trou', e :'1 lllle di;;t; nce de deux atomes de carbone du rroupe c :'cr':.u2.e -0-R, . Ex cc st'1uonr;e, un h terc-atore ou j,1 ;:s e.;t ,le rrÉ fc'rence <1' un rlê:'le ..t,0,:: je c[1rhore e iii ns le port 1:. le pont A conticrt W an':.Iif'euC ..,3ra a 10 a'..(3 ie carbone bn5 le rroupe nlcoj.>1é<ne. Par l'expression "1 ,'t{ro-:n,ur:w" ';elie !'li' C.'L.LC.' ost utilisée (lc,n3 le présent mtr.:01?'!? et les ",o'Fmdic;:.tios oui le terminent, la (eC.^ndereSSe entend ddfinir des r(tErO- -to'ies "ui ne sont, ni des atomes de cnrbone, ni des atomes d' hydrop;èr.e.
Les substituants Rl et Rfl peuvent désigner par exemple, 'e 1'hdroène, des troupes m('thyle cu fthyle et les substituants R2' R'21 ; at i1 3 peuvent par exemple être def rrounes ' acétyle ou propionyle . R, 4 0t de préférence un hydrogène lorsqu'on désire des composés hydrophiles.
Sn cons(quer.ce, d2ns la plupart des domaines d'utilisation, 14 est de pré- ' ''er. ¯'e de 1 f!1y !"frèn8. Lorsqu'on désire des coinposés ayant des cractéristi- ''..1e r-lus lipqptyles RI est choisi dans les groupes alcoyle inférieur ou aC),]e, p3r
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exemple méthyle ou éthyle ou acétyle ou propionyle. comme exemples du pont A dane les formules ai-dessus, .. on mentionntt a -CH2.CH(OH).CHZ- ou -CH241OH(OH).CH2$0.cli2*CH'%DH).011,2- ou -CH.CH(OH).OHg.O.CHg.CHg.O.#L,.OH(OH).OHp- ou -OH2.0H(OH).CH2.0.(OH2)4,O.OH2.0H(Cli).CH2- ou -cl OH3 -CHZ.CH(OH).CH.OCH.ClI.CH2.O.C:12.CH(Oi!).CN2- ou , -CÜ2. CH(OH) . Cli2.0. CH2. Clix. 0. CH2. CH2.0. Cliz. CtIIOH) .
CH2- ou .CH2.CH(OH).OH2O.CH2.CH(OH).CH2.0.CH2.CH(OH).OHz- ou -CH 2CH(OH).CH(OH).CH ou 2*0*(cl -CH2.CH(OH).CH2.O.CH2.CH(0!i).CH2.0.(CH2).O.CH2.ÇH(OH).CHl.0.CH2.¯ .CH(0X).CX- ou -OH2.CH(OH).CH2.0.CH2.CH(OH).CH2.0.(CH2)4.0.0H2.OH(OH).CH2.0.CH2' ,CH(0X).Èh-, ou l'un quelconque des ponts mentionride ci-deusus dans lesquels un ou plusieurs groupée hydroxyle ont été alcoylés ou acylés par des alcoyles ou Acyles inférieur a ayant au plus 5 atomes de carbone par exemple par dea groupes méthyle, éthyle, acétyle ou propionyle.
Comme exemples de sels des composés mentionnés ci-dessus,
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on peut comprendre les sels de sodium, les sels de méthyiqluoamine, les sels de tris-hydroxy méthyl-amino-méhane ou quelques autres sels non toxiques. Cea sels peuvent être utilisés sous la forme d'une solution aqueuse.
Des exemples de tels oomposés sont:
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formule dans laquelle R1 et R' sont chacun de l'hydrogène ou un radical méthyle et A est un groupe
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-CH2.CH(OH).CH2.0.(CH2)4.J.CH2.CH(OH).CH2- 0') -CÜ2.CH(OH).CH2.0.(CH2)2.O.CH2.CH(OH).CH2- ou -CH2.CH(OH).CH2.O.CH2.CH(OH).CHZ- ou -CH2.CH(OH).CH2.O.CHZ.CH(OH).CH2.O.CII2.Ci(OH).CH2- ou -OH2,CH(OH).CH2-9 ou l'un quelconque des ponts mentionnés ci-dessus dans lesquels
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un ou plusieurs groupes hydroxyle ont éléalcoylés ou acylée par des alcoyles ou des acyles inférieurs ayant au plue 5 atomes de
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carbone, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, acétyle ou propionyle ou leurs sels physiulogiquemenL acceptables, tels que les sels de sodium ou les sels de méthylglucamine.
Une composition pour la Mise en oeuvre du procédé confor-
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.me à l'invention peut avantaga:¯BemC(! comprendre un mélange, tel qu'une solution aqueuse, ou contenir un support solide physiolo-
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giquement acceptable, la préparrtion étant dé préférence sous la forme de comprimés ou sous une autre forme quelconque d'unités posologique9 appropriées, ce môlange contenant un ou plusieurs des composés mentionnés ci-dessus comme substance active produi- sant un contraste.
Lorsqu'on applique le procédé de l'invention, le corps du sujet ou ae l'être examiné auquel on a administré l'agent produisant le contraste, est exposé à des rayons X, après quoi, on peut alors prendre des photographies ou l'image peut être observée directement sur un écran fluorescent ou on peut utiliser un autre procédé aux rayons X d'une maniera classique. La dose de l'agent administré produisant le contraste est choisie suivant la catégorie de l'examen, de manière qu'on obtienne un effet suffi- sant de contraste.
L'un des exemples des différentes cavités du corps qui peuvent être rendues visibles suivant l'invention est constitué
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par la voie gastro-intestinale. bf-m'a ce cas l'agent produisant le contraste est administré par voie traie sous la forme solide ou de solution. Il est également posslble de rendre visible les
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intestins par adMiniatratin rectale da l'agent produisant le contraste, eous la forme d'un 01Y8trtt. Un autre exemple est cons- titué par la visualisation des va18eax sanguine après injection de l'agent produisant le oora.:A82 nous la forme d'une Mlution stérile. Après l'injection par voie 1ntra-ve1neu.e, l'agent produi- sant le contraste est éliminé avec l'urine et permet de rendre
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visible le bassin rénal, les ure%éros at les vessies.
D'autres exemple yeaident dans l'utilisation dèe iodopolymares dam* l'hytérneeÜ!,1ngogrnph1e, la 0J101R1o!o.phi., la 118Phosralb'U.8, l'uréthrograh1e et la 8ia1ograp1., Les nouveaux componés 1;do utllién oontolm8Dt l'in- vention, ,i+. une faible toxicité, par exemp7,e lC)r4u'11e etmt administrée par vole lntra-voineune et p4-duentent d' xaelleatee oaraot'&r1stiquea corme agents de pl'ocIuo1.iOI de CJO:atra8. pour lee rayons x. 1".e préssatent égaleaeNt A.ï8 8tb!lit'.
L61iJ IJUpport. pour loo composée lodo pwttvant êtrw eonati- 1v4A par a subekanoos d'addition olasllq..., taille que t'eau pnuil lee sol"t1nne dlihjootion et par des 8ûI\lY8Û8 ola>clqoen pour leu aoori66e.
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Lorsque la compositicn de l'invention est sous la forme d'une solution aqueuse, la concentration des composée iodo utili- sés est choisie suivant le domaine d'utilisation. De préférence, on choisit une concentration supérieure à 10 g par 100 ml de nolution.
Normalement, toutefois, on choisit une concentration bien
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I périeure, par exemple, de l'ordre de 20, '#ou 40 cu 50 g ou plue pour 100 ml de solution.
Les composés iodo mentionnés ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir des composés de formule:
Y . A. X
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dans laquelle A a là-signification indiquée ci-dessus, R 4 étant de préférence de l'hydrogène et Y et X désignent chacun un halo- gène, de préférence du chlore ou du brome, ou des composés époxyde correspondants pouvant être obtenue à partir du composé Y . A . X par élimination d'un halogénure d'hydrogène avec une mole d'un composé de formule :
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ou des sels de ce composé,* où R1 P R2 et B3 ont chacun la signifi- oation indiquée ci-deaeue art avec une mole d'un componé de formule
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vu ae son nela, où 8, a'2 et R, ont chacun la 81gn1t2.okt1on 't1oDD'e o1-d.88u8.
Les composée obtenue sont r4o'apéré* soit poua la forme d'acides 41oarbox,liqu.., Boit nous la 1r- de 1*ùré sels Physiologiquement 8doeptabl....
Co.. 8x.pl.. de tels $Olof on peut mentionner le sol dtt sodium ou le oel 4. ï"tlg1uo8ll1ne. ne *.le 4e *0"". ce de .tbrl&1uo'n8 ont Un* SolUbilit.4 Hlistsiraate daM 116 .
&1 Ji,. 90/ou R' représentent de l'hydrogénai on peu! obte- aar de lai:,l.. qUMt1ttfs -le préduite socegiaets tant 4emi6 que , .-lot .....
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ces atomes d'hydrogène présentent une certaine réactivité qui est cependant très faible. La formation de tels produits secondaires peut être empêchée, si on le désire, en choisissant des conditions réactionnelles douces et un excès d'acides iodo-monocarboxyliques par rapport aux produite pour la formation du pont (l'excès de ces acides peut être récupère et être utilisé dans le lot suivant).
Il n'est pas nécessaire d'éliminer les acides monocarboxyliques et les produits secondaires précités étant donné qu'ils sont accep- tables par le corps. Si on désire éviter complètement la formation
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de l:els produits secend<>iies, à, et RI, '1ont choisis dans les groupe; alcoyles inférieurs par exemple méthyle.
Des exemples de composés bifonctionnela du type Y.A.X. ou des composés époxyde correspondants pouvant être obtenus par
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élimina%ion d'halcgéu d'hydrogène sont :
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où n'est un nombre entier compris entre 2 et 4 et
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où les halohydrinea correspondantes et les dérivée bifonctionnela de glycérine de formitle X.CH2.düOH).CH2-Yt par exemple la dlehlo- rohydrine et la dibromchydrine ou les uomponde époxy correspondants pouvant être obtenu-, par élimination d'halogénure d'hydrogène et ayant la formule 0H - CH . CH2 -Y' par exemple l'épiahlvrohy4rine '0/ ou l' 4piJllomOhydr1ne. Un autrs exemple d'un tel oompoeé bifonctidn- nel est le 1.2-3,4 di5poxybutane.
La réaction eat de préférence effectuée dans un solvant,
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par exemple l'eau ou un liquide aqueux et on ajouta avtag8u3.- ment des aubstetncon à réaction alcaline# par .3mmple d eF hydroxydes de métaux alvalina, la aubataaoa aloaline agissant comme catalyseur, La 9u.btanoa alcaline peut ftV8Â agir oowe un aooeptour d'halogé- nurri a'hydrogène libéra pordmuat la réaction. Si on désire Tir...8fftr- mer un au plusieurs groupes }\.y'role8 dana le pont en -.Poupes hJ4r cyl. a1oyl'e ou .011'D les oompoeé. obtenue aoat traité. par en aat d'alcoyiation ou un agent d'eozléjion par oxemple le 811114"e da diaatityle ou 1'0nhflkid. soitiqae d'ane maniera OIn&8iqUW pour 1 .ï odlet.or: ou l'ao1tin de groupen hJ4rol..
!1ft ré,ut1oA peut 9, s <f<MtMaa à diffarantea %.mpéraenr.o par terle entre e O'0, olont-à-direp par axax<pla 20PO.
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Exemple 1
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On a dissous 0,1 mole d'acide 3-acétylamino-5-acétylamitio- eéthyl-2,4,6-triiodobenzoique dans 50 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On a ajouté lentement art goutte à goutte 0, 05 mole de bie-2, 3-époxypropyJ'-éther à la solution à 200C
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tout en agitant. On a alora laisse le mélange réactionnel au
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repos pendant 1 jour à 20 C;aprés quoi on a ajouté HC1 6 N en une quantité suffisante p0ur:précpitr l'acide dicurboxylique
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formé dans la réaction. Or. a purifié l'acide par lavage à l'eau et reprécipitation et on a alors séché sous vide à 50 C. Le rende-
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ment en acide dicarboxylique était d'environ 50 à 60 g.
Le produit
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otbenu peut être purifié davantage par remiae en solution et précipitation.
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On peut préparer des solutions a partir de l'acide obtenu par addition d'eau et, par exemple, d" qxûn'tit.és équivalentes d'hydroxyde de sodium ou de méthylùlllcü.!:Jinp..
Exe.-apie 2 On a dissous 0,1 mole d'acidl3 3- 'tcétylamino-5-joétylaminométhyl-2,4,6-triioàobensoique dane 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 4N. On &.'ajO:lt3 lenvement goutte-à goutte 0,05 mole de 1#2-éthanedioldiglycide 4thex. fez. la solution à 2000
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tout en agitant. On a alors laissé le mélange réactionnel au repos
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pendant un jour à 20009 puis on a ajut,té'14C'L 6 N en une quantité suffisante pour préoipiter l'acidc âicarboxylique formé dans la réaction. On a purifie l'acide par lavage à l'eau et rerrécipita- tion et on:1'a séah4 sous vide à 50 d. Le rendement en aoide dicarboxyliona était d'environ 50 à 60 g. Le produit obtenu peut
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être purifie davantage par remise en solution et précipitation.
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On peut préizrer don solutions à partir de l'acide obtenu en ajoutent du l'eau et par exemple des quantités équivalente i'hTdrod4 19 sodium ou de méthylgluoamine.
RcempJLe 3 On ? d1sltOU8 0#1 mole d'acide 3-acétylamino-5-acétylM!ino- m6tiy1-2,.6-x,iaitoben9coque dans 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 4a. Où a ajousé lentement et goutte =a goutte . la 801ut1rt à 2000# 0,05 mole d8 l,4-butanedioldigllcide 4tLàr .- tout en 8lit,. On 8 tlort la,11-Fai le mélange réactionnel au rwpos pendant 1 jeuv k Z4'"C, paie on a ajouté FOI 6 Il en une q'(fnt1 $Uffl=t p'1t précipiter l'acide dloarboxylique formé dana 1<¯" r4aot1o An s purifié l'acide par lavage et repréoipitai:f.on sas l'a adohd B vida à 90*0. Le rendement en acide dioartoaqr,ir.;ue flot 4' 8IIY11'OD til 60 go te produit obtenu Peut être ur1Í1é daviL,4*age' par "0 afatr-0 "ptI'811.0 4 dissolution et de ,r'o1p1.t;.-n, -;/:-: ,',,;.
Lï 9f'ôdtd.t nbtttfeat nlars être traL.tol'a'.,en ::3s1-'!; ';;MJ' 1 -... w .¯ ':- ..;:, ¯¯ :.,.... ;JrJ. ::-' S;;<.:.-à.5.;±>, 9#%-',.l
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dont on peut préparer de* solutions suqeuses comte dans les exemples 1 et 2.
Exemple 4
D'une manière analogue à oelle décrite dans l'exemple 1, on a fait réagir 0,1 mole d'acide 3-acétylamino-5-acétylamino- métyl 1-2,4,6-triiodobenzoïque avec 0,05 mole d'épichlorohydrine ou avec 0,05 mole d'épibromchydrine ou aveo 0,05 mole de dichlo- rohydrine.
On a purifié l'acide dioarboxylique résultant de la manière décrite à l'exemple 1.
Exemple 5
On a préparé des aolutione à partir de chacun des acides dicarboxyliques obtenus aux exemples 1, 2, 3 et 4 de la manière suivante.
On a dissous 40 g de substance et des quantités équiva- lentes de méthylglucamine dans l'eau de manière 4 obtenir un vo- lume de solution de 100 ml. Ou a réglé le pH entre 7,3 à 7,4. On a iiltré la solution et on l'a versée dane des flacons qu'on a scellée et stérilisés dans un autoclave.
Exemple 6
On a injecté les solutions de l'exemple 5 dans les vais- seaux sanguine de lapins et ensuite ces vaisseaux sanguins ont pu être rendue visibles au moyen de rayons X et de photographies.
Une exposition subséquente aux rayons X et une photogra- pnie de la zone gastrique ont montré un excellent remplissage produisant un contraste du bassin rénal, des uretères et des ves- sies.
Exemple
On a administré par voie orale à des lapins des solutions de l'exemple 5 et on a ainsi pu rendre visible la voie gastro- intestinale au moyen de rayons X et de photographies, aveo d'excel- lents résultats.
Exemple 8
On a administré par voie rectale des solutions des sels de sodium des composas préparés d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5 et contenant 20 g d'acides dicarboxyliquea pour 100 ml de solution, à dea lapins sous la forme a'un clystère et on a ainsi pu observer les intestins au moyen des rayons X et de photographies, avec de bons résultats.