<Desc/Clms Page number 1>
"Nouveau procédé de préparation de dérivés de
1,4-benzodiazépine et leurs sels" Priorité de dix demandes de brevet déposées au Japon aux dates et sous les numéros ci-après:
26 avril 1968, sous le N 28193/68,
19 août 1968, sous le N 59361/68,
19 août 1968, sous le N 59362/68,
19 août 1968, sous le N 59363/68,
9 octobre 1968, sous le N 73796/68,
9 octobre 1968, sous le N 73797/68,
9 octobre 1968, sous le N 73798/68,
18 octobre 1968, sous le N 76379/68,
2 novembre 1968, sous le N 80154/68,
15 novembre 1966, sous le N 84027/68.
<Desc/Clms Page number 2>
préparation de dérivée de 1,4-benzoidiasépine Plus particu- lièrement, l'invention concerne un nouveau précédé de préparation de dérivée de 1,4-benzodiazépine et de leurs sels, ces dérivés répondant à la formule
EMI2.1
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle, tandis que R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur contenant jusque 4 atomes de carbone, un groupe aral.coyle,
un groupe cycloalcoylalcoyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par un halogène. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,4-benzodiazépine. La présente invention concerne également des produits intermédiaires utiles dans la préparation des composés ci-dessus.
Dans le composé répondant à la formule i ci-dessus. l'atome d'halogène comprend les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor; parmi les groupes alcoyles, il y a les groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée ; les grou- pes alcoyles inférieurs, il y a, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, amyle, 2-éthylbutyle et n-hexyle ;
les groupes alcoxy inférieurs, il y a, par exemple, les groupes
<Desc/Clms Page number 3>
méthoxy éthoxy n-propory isopropoyx n-butoxy et tertbutoyx et parmi la* groupes arlcoyles il y a les groupes benayle, o-chlorobenzylo, o-fluorobenzyle, p-chlorbenzyle p-bromobensyle m-bromobenzyle, p-fluorobenzyle p-nitroben,- zyle et phénéthyle. De préférence, le groupe cycloalcoyalcoyle est, par exemple, un groupe cyclopropylméthyle ou cyclopen- tylméthyle.
La présente invention concerne un procède de préparation de dérivée de 1,4-benzodiazépine e de leurs sels, répondant à la formule I ci-dessus, ce procédé consistant à traiter, avec un agent d'oxydation approprié, un dérivé de 2-aminométhylindole ou son sel, répondant à la formule
EMI3.1
dans laquelle R1. R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus dans la formule I
Les dérivés de 1,4-benzodiazépine de formule CI) contenant les nouveaux composés ont des effets remarquables en tant que tranquilisants, agents de relaxation des muscles, antispasmodiques et hypnotiques et ils ont une grande importance en tant que médicaments.
Parmi ces composés, les dérivés de 1,4-benzcdiazépine N-subs-ttués répondant à la formule
EMI3.2
dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies ci-
<Desc/Clms Page number 4>
dessus et R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, sont nouveaux et ont des effets remarquables en tant que
EMI4.1
tranquillisants, agents du r¯'-azien des muscles, antispasmodiques et hypnotiques. On utilise lps dérivés de 1,11-benzodiclzépine de formule (I-b) comme m3dicaments en mélangeant des quantités efficaces de ces dérivés et un support pharmaceutiquement acceptable.
Antérieurement, les dérivés de 1,4-benzodiazépine de formule (I) dar.> laquelle R1 est un atome d'halogène, R2 un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle onférieur, ont été décrits dans le brevet français n 1.391.752 ("Etablissements Clin-Byla").
Par exemple, ces composés sont préparés par
EMI4.2
transformation d'un déri%< d'o;"bho-40do-aniline en nitrile correspondant, traitement du dérivé dortho-aminobenzonitrile obtenu avec un composé d 'orgô1w-Inagn';5ium, décomposition du con.posé contenant du magnésium obtenu avcr d.- '.' acide chlorhydrique dilue, traitement de l'orth,-....,mino-<,cylc0tonc obtenue avec m halogénute d' h :lo7éno-u:.tvy : :t traitcrgnt du dérivé de .:. 1 haloa'..:étamldOnary lcétnc obtenu avec de l'ammori aquc, puis .1erJël1p.lle!nent N-elccylat;-on ultérieure du déci,ré de benzo..>diazépln9 non sut.stit,J4 outenu.
Contrairement à cou procédés 1:: t d'une manière inattendue, la dentanderesse e trouva que l'on pouvait préparer ledërivéa de J., t.-benzod1azé':line de forl11ult: il) de hau'se p'.1relp I'ô9uliérement, économiquement et avec de hauts rendements un disant réagir un dérive dll8 2-amînométltiyilndole de formule (II), oti son sel, avec un agent. d oxydats.cn approprié. Jusqu'à présent, on n'a encore décrit, ni suggéra, dani' aucune littérature, le procédé consistant à transformer un composé
<Desc/Clms Page number 5>
à noyau pentagonal on un composé à noyau heptagonal par réaction d'expansion du noyau.
Ce nouveau procédé utile diffère donc totalement des procédés connus et il constitue une amélioration par rapport à ces derniers
Les dérivés de 2-aminoéthylindoel de formule (II) utilisés dans la présente invention, sont de nouveaux composés.
On peut facilement les préparer par réduction de dérivés d'acides indole-2-carboxyliques répondant à la formule
EMI5.1
dans laquelle R1 R2 et R3ont les significations définies ci-dessus, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et W représente un atome d'oxygène ou de soufre.
Les composés de formule (III) sont également.nouveaux et on peut les obtenir en traitant un dérivé d'acide indole-2-carboxy lique, ou un dérivé réactif de ce dernier, répondut à la formule
EMI5.2
dans laquelle R1 R2 et R3 ont les signification* définies cidessus et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, avec de l'ammoniaque ou de l'hydroxylamine. On peut illustrer le procédé de la présente invention de la manière suivante
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
où R1 R2 R3 R3 Y et W ont les significations indiques ci-dessus
Toue ces procédés se déroulent régulièrement.. et donnent les produits désirés avec de hauts rendements* c'est pourquoi, ils sont très aventageux dans la pratique.
Un objet de la présente invention est de prévoir un nouveau procédé de préparation de dérivés de 1,4-benzoidiazéd pine et de leurs suis, ces dérivés répondant à la formula (1). un autre objet est de prévoir de nouveaux dérivés de 1,4benzodiazépine N-substitués de formule 1-b ayant ds effets remarquables en tant que tranquillisants, agents d- relaxation des muscles, abtispasmodiques et hypnotiques. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un pracédé de préparation de ces nouveaux dérivés d' indole de fexmule 1-b
D'autres objets do la présentn invention ressortiront de la descriptif ci-après.
On peut préparer les dérivés d'acides indels-2-carboyx liques d fermule V utilisée comme matières premières dans la présente invention par cyclisation de Piocher d'un dériva
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
de phényl-hydrazone de formule
EMI7.2
EMI7.3
dans laquelle R 1! R2, R et R4 ont les significations définies ci-dessua, et éventuellement par hydrolyse ultérieure du
EMI7.4
produit obtenu.
EMI7.5
On peut préparer le dérivé de phényihydrazot.c: de formula (VI) à partir de dÉri¯vés d'acide pyruvique et de phénylhydrazin> Le dérivé de phénylhydrazone de formule' VI, dans laqtzulle R3 est un atome d'hydrogène et R4 un groupe alcoyle inférieur, put 19a1emen Otre préparé par la réaction de Japp-Klingemann, dane laçuelle le sel de dianDnium correspondat:t est accouplé avec ur <}-alcoyl-(ou aralcoyl)-acétoacétate d'alcoyle dans rars t.cnditj'ns neutres ou légèrement acidec,
EMI7.6
On peut également obtenir un nouveau dérivé d'acide
EMI7.7
iolc#-c:rboxYlique N-substitué rélaanda.nt 3 la formule
EMI7.8
EMI7.9
dans laquelle R, 3t. et R4 ont les significations défini:;
ci-deibrtio tit P-5 rprsente un groupe alcoyle inférieur, m groupa bealacyle, un groupe cycloalcoylaicayle ou un ratlicsil. phényle --on ;ubsÉ.:tu6 ou substitué par \1;1 hal09r:;.1, par condenaatïan drun oétivé d'acide indole-2-carboxylique répondant
EMI7.10
à la formule
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
dans laquelle R1 R2 et R4 ont les significations définies ci-dessus avec un ester réactif du composé répondant à la formule
R5 OH (VII) dans laquelle R5 a la signification définie ci-dessus.
En particulier, parmi les esters réactifs, il y a, par exemple, les esters d'hydracides halogènes tels que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, le chlorure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de n-propyle, le bromure d'iscpropyle, le bromure de n-butyle, le chlorure d'isobutyle, le bromure de tertbutyle, le bromobenzène, l'o-chlorobromobenzène le p-chlorobromobenzène, l'o-fluorobromobenzène, le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle le bromure d'o-chlorobenzyle, le bromure de cyclopropylméthyle et le bromure d'o-fluorobenzyle, de même que les esters d'acides arylsulfoniques tels que l'ester d'acide p-toluène-sulfonique, de même que: les esters d'acide sulfurique facilement disponibles tels que le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle.
On effectue la réaction en traitant le dérivé d'acide indole-2-carboxyliquc de formule (V-b) avec l'ester réactif du composé de: formule- (VII) en présence d'uns base ou, à titre de variante, en traitant préalablement ledit dérivé d'acide carboxylique avec une base, pour obtenir un sel métallique basique de ce dernier, puis en traitant le sel métallique basique ainsi obtenu avec l'ester réactif du composé de formule (VII).
Parmi les bases utilisées dans le procédé de la présenta invention, il y a
<Desc/Clms Page number 9>
les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium, les hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, les alcoxydes de métaux alcalins tels que le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium et le méthoxyde du potassium, de même que les amidures dp métaux alcalins tels que l'amidure do sodium, l'amidure do potassium et l'amidure de litnium Eventuellement, la réaction peut ê accélérée par addition ultérieure d'un cata lyseur tel que de la poudre de cuivre, des sels de cuivra, de l'oxyde d'argent et de l'iodure de potassium.
De pférence, on effectue la réaction dans un solvant approprié. Parmi les solvants expropriés, il y a l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthyl-formamide, le sulfoxyde de diméthyle, le nitrobenzène, la pyridine, la picoline et la quinoline. En règle générale, on effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé.
De plus, le dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule
EMI9.1
dans laquelle R1 R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus, peut également être obtenu en hydrolysant un dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
dans laque? 7 Ri' R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus et Ra représente un groupe alcoyle inférieur. On effectue la réaction dans de l'eau et/ou dans un alcanol tel
EMI10.3
que le méthanol et lok-thanol, de préférence en présence d'un agent hydrolysant.
Parmi les agents hydrolysanta utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a, par exemple., un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, un hydrxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, un hydroxyde de métal
EMI10.4
alcalino-terreux tel que l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, de même qu'un composé d'ammonium tel que; l'hydro- xyde d'ammonium ou analogues. L'hydroxyde de métal alcalin ou de de métal alcalino-terrcux est préféré. On peut effectuer la réaction à la température ambiante, mais, de préférence, à une température élevée.
Suivant les procédés ci-dessus, on prépare les dérivés
EMI10.5
d'acides indole-2-carboxyliques N-subntitués ci-après : le l-méthyl-3-benzyl-5-chloroindole.-2-carboxylate d'éthyle, le l-éthyl-3-benzyl-5-chloroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 1-propyl-3-benzyl-5-chloroindoe-2.-carbox-'ate d'éthyle, le 1-butyl-3-benzyl-5-chlotoindale-2.-carboxylate d'éthyle, le l-cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 1-méthyl-3-benzyl-indole-2-carboxylate de méthyle, le 1-méthyl-3-benzyl-S-bromoindole-2-carboxylate de méthyle, le 1-méthyl-3-benzyl-5-méthoxyindole-2-carboxyiate d méthyle,
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
la 13-dinéthyl5-chloroindole-2.-carboxylate de méthyle, le l-phényl-3 néthyl-5-chloroindolu-2-carboxylate de méthyle, 1 ' acide lanéthyl-3.-benzyl-5-chloroindola-2-carboxylique,
l'acide 1-éthyl-3-bonzyl-5-chloroindole-2-carboxylique, l'acide l-propyl-3-bunayl-5-chloroindole-2-carboxylique, l'acide 1méthyl-3-(o-chlorobeniyl)-5-chloroindole-2-carboxylique, l'acide l-1téthyl-3-(o-flvorobanzyl)-5-chloroindole-2-carboxylique, l'acide l-cyelopropylm6thyl-3-benzyl-5-chloroindola-2-carboxyliquc, l'acide 1,3-diméth;1-5-chloroimdole-2-carboxylique, l'acide 1,3-diméthyl-5-méthoxyindole-2 arboxylique, l'acide 1,3,5-triméthylîndo?. 2-carboxyi;q,Je, l' acide 1,.3-dimt-:ttiyl- 5-trifluonéthyl3.ndole-2-carboxylique, l'acide l-méthyl-3- éthyl-5-chloroindole-î-<arboxylique, l'acide 1-méthyl-3-nnropyl-S-::
hloroindole.-2--caxbexylique, l'acide 1-méthyl-3-isopropyl-5-ehloroindol--t-raxboxylique, l'acide 1-méthyl-3- butyl-5-chloroindole-2-carboxylique, l'acide l-phényl-S-chloro- 3-méthylindole-2-carboxylique, l'acide 1-(p-chlorophényl)-3-
EMI11.2
méthyl-5--chlorcindole-2-carboxylique et l'acide 1-(o-fluorophényl ).-3-méthyi---hloroindole-2-carbcxylique, ï dérivé d'acide indole-2-carboxylique de forrr:1l1 (V) ou son dérivé réactif est transformé en dérivé d'acide indole- 2-carboxylique répondant à la formule (III).
Cette transformation se produit par réaction entre le dérivé d'acide 1@dole- 2-carboxyljque de formule (V) ou de son dérivé réactif avec de- l'ammoniaque ou une hydoxylamine. Le dérivé réactif en-visagé est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester.
Parmi les halogénures d'acides réactifs, il y a les chlorures d'acides et les bromures d'acides. Parmi les esters utilisés dans la présente invention, il y a l'ester méthylique,
<Desc/Clms Page number 12>
l'ester éthylique, l'ester isopropylique, l'cstc tert-butyli-
EMI12.1
que, l'ester cyanométhylique et l'ester p-nJ:rophénylique. Comme anhydrides d'acides, on put employer les anhydrides mixtes décrits dans "Organic Reactions", vol. 12, page 157 (1962).
On peut obtenir les dérivés réactifs à partir du déri-
EMI12.2
vé d'acide indolG-2-carboxyli<<uf c w f.rrr,uln (V) par des procé- dés bien connus de l'homme de m@@ Par exemple, on peut
EMI12.3
obtenir l'halogénure d'acide en trmtant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique @ avec un agent d'halogénation en présence ou en absence d'un solvant. Parmi les aqents d'halogéna- tion utilisés dans le procédé de le présente invention, il y
EMI12.4
a, par exemple, le chlor-are de thionyle, le trichlorure da phosphore, le tribromurt de phosphore, le pentachlocure de phosphore, l'oxychloru,. de phosp,1,3r'e et le phosgène.
Parmi les solvants, il y a, p. r xar.plQ, le benzène, le toluène, l'étner, le chloroformer 1Q chlorure de méthylène et le tétra- chlorure de carbone. textuellement, on peut amorcer la réaction en ajoutant une substance basique telle que le dimé-
EMI12.5
thyl-formamide. De plus, comme nat-ibre première dans le t Lacédé de la présunti invention, on p<;ut également utiliser à la fois un acide carboxylique libre ttt son sel métallique.
Le produit recherché est obtenu ené4HfÚJ'If: le solvant et l'excès de l'agent d'h(oq'nat1on, 6YQftUQ11omun au -asyn d'une extraction avec tet solvant inerte. Il n'wat pas toujours néceasaira d'ixolof òu de pr1f18r le dérivé dthâlogénuce 'Lndole-2-carboxylique pour le transformer en décave d'acide indole-2-carboxylice de formule (III).
Do préférence, on effectuq la réaction antse la dérivé d'acide indole-2-carboxylique de formula <) ou son dérivé 'réactif t l' ammon1aq\18 ou 1nydoxylaina en préum. e d'un,
<Desc/Clms Page number 13>
solvant. Parmi les solvants que l'on peut utiliser dars le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, les
EMI13.1
alcools tels que 1,- ":éthanol ou l'éthanol ou les solvants organiques tels qu: l'éther, 11.r-:'::.¯" 1< W nznc, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le chloroforme ou l'ammoniaque
EMI13.2
liquide= Dans la réaction de la présente intention, on peut utiliser l'ammoniaque en introduisant de l'cunmcniac gazeux dans le mélange réactionnel ou er ajoutant d..:
l'ammoniaque
EMI13.3
alcoolique (telle que l'ammoniaque méthanolique ou éthanolique) ou une solution aqueuse d'ammoniaque au mélange réactionnel.
Etant donné que la réaction se déroule habituellement à la temnérature ambiante, il n'est pas toujours nécessaire de chauffer ou de refroi.dir. Toutefois, on peut éventuellement. régler la réaction en chauffant ou en refroidissant. En outre, lorsqu'on chauffe le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de
EMI13.4
furmul,., (V) ou son dérivé réactir avec de l'hyclroxylamine ou son sel, dans un solvant approprié, par exemple dans l'alcool,
EMI13.5
on obtient le dérivé d'acide hydroxanique correspondant.
;.or<.que 1ù rupr sentc un atome de soufre dans la formule ( .TT), on obtient un dérivé de th0 nÍde indolc,-z-c3-rboxylique ou .omposé de formule (Ili), par excmole, en faisant réagir un dérivé d in'ol -2.,.-carboxam? de dans lequel 1" représente de 1'oxyqèn a-v--!c du pentazulftire ,ioe phosphore. De plus, dans le procédé de la présente invention, on peut également obtenir van indols 2-.c.aL^boxaunide N-substituÉ dé formule
EMI13.6
EMI13.7
dans laquelle A,, R 2 et P-5 ont los significations définies
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
ci-dessus, en traitant un dérivé d'indole-2-carboxamidc ee formule
EMI14.2
dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées cidessus, avec un ester réactif du composé de formule (VII).
On peut effectuer la réaction de la même manière que celle utilisée pour la formation précitée du dérivé d'acide indole 2-carboxylique de formule (V-a) à partir du dérivé d'acide indole-2-carboxylique de formule (V-b). Les composas préparés par le procédé décrit ci-dessus sont nouveaux et ils rentrent dans le cadr;: de la présente invention.
Suivant les procédés ci-dessus, on obtient, par exem-
EMI14.3
ple, les dérivés d'acides indole-2=arboxyliques suivant*; : le 1-phényl-3-méthylindole-2-carboxamide, le l-phényl-3-méthyl- 5-chloroindolc.-2-ccirboxamide, le l.-ph;nyl-.3...éthyl-5-chlvroindole-2-carboxamido, le 1-phényl-S-.chloroindolc-2-carcxa.nidr, 18 1-{o-fluor.ophényl)-3-méthyl-5-chlorQlndol-2-carboxamie, le 1-( p-cilosophény:. )-3.c:éthyl-5-ch'¯ roiniolew2-carboxanide, le 3-méthyl-5-chloKoin,iole-2-carbcxumide, le 1,3-diméthyl--5chloroindole-2-carbvxemide, le 1,3-dimethyl-5- éthoxyindole- 2-carboxamide, 1 Y 3f 5-tx.mEthylindaïQ-2-carixxamide, le 1-méthyl-3-4thyl-5-ch'l-ovotndole--,2-c&.-boxemi;juy le 1-méthyl- 3-n-propyi-.5-chloro'rdaZa .2-carboxam.ia:
la l.tnEthy.-3-icapropyl-S-chloroin6le---ae.rb:,camido, la 3.-rt-hc.txyl-5rchloroindale- 2-carboxamide, le 1 -diméthyl--7-trifluosométhylindole-2carboxamide, l' acido lrph6nyl-3-eneithyi-.Sniesroindole--2-hydroxeJique, le 3-benwàrl-S-Chloroindole-2-cerbnxwide, le i.méthyl.
3ensyl-S.:hloroindolo-'taca.rboxmnidc, la i-.Ethyl-3-benzyl-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
S-chloroindole-2-carboxamide. le 1-propy7.-3--benzyl-5-chlor¯oindole-2-carboxamide, le 1-méthyl-3-benzylindole-2-c3rboxamidc, le: i-rnéthyl-3-benzyl-5-bromoindolo-2-carboxamide et le l-cyclopro; ylmèthyl-3.-benz,m-5-chloroindole-2--carboxamide.
On transforrtc le dérivé d'acide indole-2-carboxyliqu de formule (III) ainsi obtenu en un dérivé de 2-aminométhyl- indole de formule (1t)par traitement avec un agent réducteur approprié. On effectue la réduction par voie électrolytique, catalytique ou en utilisant des complexes d'hydrures métalliques, notamment l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de bore et leurs mélange- avec du chlorure d'aluminium, du chloru- re ferrique, du trifluorure de bore, de l'acide chlorhydrique ou analogues.
Des agents réducteurs particulièrement.préférés
EMI15.2
sont les complexes d'hydrures métalliques tels que 1hyd..-ure de lithium-aluminium et le mélange, par exemple, ci f ':ydrure de lithium-aluminium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium
EMI15.3
et de trifluorure de bor et analogues, étant donné leur &l".ctiv1té et leur. manipulation aisée. Le composé d'amino- ïT1Pyle (II5 obtenu pur le procédé ci-dessus peut être trans- formé en sel correspondant par traitement.avec un acide, par
EMI15.4
exemple Uri acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acidliJr,Ofbhydriq'a" l'acide sulfurique et l'acide phosphorique.
Le dér1'r de 2-amiprp-4néb-hylindole de formule (II), ainsi que son sel, sort nouveaux et possèdent une activité sédative remarquable sur le système nerveux central.: Ils rentrent
EMI15.5
également dans le cadre de la présente invention.
A titre de variante, on peut également préparer le dérive de 2-utirxaéthylindole de formule (II) avec un bon randamntt par déshydratation des dérivés dtnnides correspon-
<Desc/Clms Page number 16>
dants et réduction du dérivé de nitrilo obtunu. Co procédé peut être illustré de la manière suivante
EMI16.1
Dans ces formules, R1 R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus Suivant l'ordre de la réaction, on traite un dérivé d'indole-2-carboxymainde de formule III-a avec un agent déshydratant pour obtenir le dérivé d'indole-2-carboni trile de formule IV correspondant.
Parmi les agents déshy dratants utilisés dans le procédé de la présent'-, invention, il y a, par exemple, les halogénures de phosphore tels que l'oxy- chlorure df-- phosphore, le trichlorurc. de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, les chlorures d'acides tels que le chlorure de p-toluène-sulfonyle, le chlorure de méthane-sulfo nyle, le chlorure d'acétyle, le chlorure de thionyle, le chlo- rure de benzoyle ou le carbobenzyloxychlorure. On effectue la réaction en présence ou en absence d'un solvant. On peut utiliser l'agent déshydratant lui-même comme solvant.
De préférence, on effectue la réaction en chauffant à température élevée Au terme de la réaction, on obtient le produit désiré à partir du mélange réactioonnel
On peut également obtenir un dérivé d'indole-2-carbonitrile N-substitué de formule
EMI16.2
<Desc/Clms Page number 17>
dans laquelle R1 R2 et R5 ont les significations définies ci-dessus, en traitant un dériva d'indole-2-carbontrile répondant à la formul
EMI17.1
dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies cidessus, avec un ester réactif du composé de formule (VII).
On peut effectuer la faction de la même manière que celle utilisée pour la formation du dérivé d'acide indole-2-carboxy lique de formule V-a
On peut transformer le dérivé d'indole-2-carbonitrile de formule (IV;' ainsi obtenu en dérivé de 20aminoométhylindole de formule (II) correspondant, on mettant ledit dérivé d'indole-2-carbonitrile de formul., (IV) en contact avec un agent réducteur bien connu dans la technique de réduction des nitriles en amines C'est ainsi que l'on effectue la réduction desdits dérivés de carbonitriles, par exemple, par réduction électrolytique, réduction avec des métaux alcalins dans des alcools, réduction catalytique en utilisant des catalyseurs à système de palladium, de nickel ou de platine,
réduction avec un acétate chromeux-alcali ou réduction avec des complexes d'hydrures métalliques, notamment l'hydrure de lithiumaluminium, l'hydrure de bore et leurs mélanges avec un acide tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique ou analogues. Les agents réducteurs particulièremetn préférés sont l'hydrure de lithium-aluminium ou le mélange, par exemple, de l'hydrure de lithium-aluminium et de chlorure .l'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de
<Desc/Clms Page number 18>
sodium et de trifluorure de bore ou analogues, étant donné leur sélectivité et leur manipulation aisée.
On peut à la fois réduire un dérivé d'indole-2-oarbo-
EMI18.1
nitrile N-substitué et non substitué de formule (IV-a) et (IV-b) respectivement en dérivé de 2-aminonéthylindole N-sub- sultué et non substitué correspondants et répond&nt aux formu-
EMI18.2
EMI18.3
dans lesquelles R1, R2 et I!5 ont les significations définies ci-dessus.
Suivant les procédés ci-dessus, on peut facilement obtenir, par exemple, les dérivée de 2-aminométhylindole ci-
EMI18.4
après le 1-phényl-?-aainométh>'1-5-aéthyl-5-chloroindole, le ]-phényl-2-aminométhyl-3-méthyliadole, le 1-pliényl-2-aninoséthyl-3-éthyl-5-chloroindole, le 1-phényl-2-aminométhyl-3propyl--chloroindole, le 1-(o-fluorophényl)-2-aminométhyl- 3-méthyl-5-chloroindole, le 1-(p-chlorophényl)-2-aminométhylf le 1-ph6nj.1-2-amino=àthyl-3-wéthyl- 5-bromoindole, le 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloroindole, le 1,5-àiméthyl-2-aminométhyl-5-oéthoxyinàole, le 1,3,5-triméthyl-2-aminométhylindole, le 1,3-dimétùyl-2-aminométhylindole, le 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-trifluorométhyl-indole, le l,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloroindole, le 1-m-th.-l-2aminométhyl-3-n-propyl-5-chlorc.indole,
le 1-méthyl-2-amino- méthyl-3-isopropyl-5-chloroindole, le 2-aminométhyl-3-n-hexyl- 5-chloroindole, le 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloroindole,
EMI18.5
le 1-éthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloroindol, le 1-propyl- 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloroindole, le 1-néthyl-2-aminométhiyl-3-benzylindole, le l-méthyl-2-aminornéthyl-3-benzyl-5-
<Desc/Clms Page number 19>
bromoindole, le 1-cyclopropylméthyl-20aminométhyl-3-benzyl 5-chloroindole, do même que leurs chlorhydrates, Jours bromhydrates et lurs sulfates.
Dans l'étape finale de ce procédé de synthèse de valeur, le 2-aminométhyindole (II) ou son sel, préparé de la manière décrite ci-dessus, est transformé en un dérivé c 1,4benzodiazépine de formule (I) par traitement avec un agent oxydant approprié. Parmi les agents d'oxydation de la presen te invention, il y a, par exemple, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, les peracides (par exemple les acides performique, peracétique et perbenzoique l'acide chromique,, le permanganate de potassium et le dioxyde de manganèse; toutefois les agents d'oxydation de la présente invention ne sont pas limi- tés aux composes cités.
En règle générale, la réaction se déroula facilement à la température ambiante, mais la température peut être plus élevée ou plus basse er. fonction de la nécessité d'effectuer le réglage désiré de la réaction. L'agent oxydant est, de préférence-, l'acide chromique ou l'ozone.
On effectue de préférence- la réaction en prxsence d'un solvant..
Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant utilisé et ce solvant est choisi parmi le groupe comprenant,l'eau, l'acétone-, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique et analogues. On utilise l'agent oxydant en une quantité stoechiométrique ou plus. La température réactionnelle varie suivant l'agent d'oxydation employé.
Lorsqu'on effectue l'oxydation au moyen d'acide chromique en présence d'acide acétique, il est préférable d'utiliser l'acide chromique en une quantité 2-3 fois équimolaire et d'effectuer la réaction à la température ambiante. On dissout un dérivé de 2-aminométhylindole de formule II ou on le met
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
en suspension dans le solvant, puin on ajoute l'agent oxyaunt à la solution ou à la suspension tout en agitant. en règle
EMI20.2
générale, la réaction est terminée dans Ic-s 24 heUL'os environ.
Lorsqu'on effectue l'oxydation au moyen d'ozone, de préférence, la réaction a lieu à la température ambiante.
On dissout un dérivé de 2-aminométhylindole ou on le met en suspension dans le solvant, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou analogues, puis on fait barboter de ]'oxygène ozonisé dans la solution ou dans la suspensLon, tout en agitant. On peut séparer le dérivé de benzodiazépine désiré du mélange réactionnel sous forme brute, par extraction, avec ou sans neutralisation
EMI20.3
préalable, et par évaporat1nn sec. Eventuellement, on purs- fie davantage le produite pac recristallisation dans un solvant approprié tel que l'éthanol, l'isopropanol ou analogues, de la
EMI20.4
manière habituelle.
Le dérivé de 1,4-benzodiazépinr: obtenu suivant le procédé ci-dessus pmt également être isolé sous forme d'un sel d'addition :1-: 6 dle p.:.1.' traitement av&2, \'n acide, par exemple un ach:.-- minéral tex que l'acide chlorhydrique, sulùz3q.i;=, nitrique, phosphorique ou chromique, ou au 1 aclc..,;e: organique bel que l'acide m...lr<iue, fumarique, succinique, forniique ou acétique.
C'n peut transformer .le dérivé de 2-aminométhylindole N-substitué ou non substitué de earmui6e (11.-&) ou (II-'?) en 1,4-JJerlzodlaz6pine N-aubsìtuée ou non substituée (I-a) ou (I-o) correspondante et répondant aux formules ci-aprèn
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
dans lesquelllcu iZl, R2 et RS ont respectivement les significations d6finit.:s r*-dessus.
EMI21.3
Suivant le procédé ci-dessus, on obtient, par exemple les dérivés de 1,4-benzodiazépine suivantes : la 1-phényl-
EMI21.4
5-méthyl-7-chJ tlrol, 3-d,hY0ro-2H-lt 4-benzodiazépin-2 -one, la 1-phény l-5 -mé thyl .-1 ; 3 -<i hydrt-2H-1 , 4 -ben zodi a zépin-à -one , la l-phényl#5-éthyl-7"<hloro-l, 3--dihydro-2H-1, 4-benzodiazépin-2orna, la 1-phényl-.5--;:spyl-?-chloro-.1 3-dihydro-2I3.-3? 4-benzod3azépin-2-one, la 1-phéayl-S---^étt.yï-:. 3 -..3hydro-2H-l 4-bEnzodiazépin-2-one, la 1-(o-f7Luoroohényl!--5-néthy7-7-chloro-1,3dihydro-?H-1-bozt.azép.n-x-one, 1 1-(p-chlorophényl)-Sméthyl-7-c:hloro-1,3-.at;ydro-2ti-2,4-te7xodiazépin-2-ene la 1,5di.méthyl-I-.chloro...l 3-cühydro-2H-l, 4-ben.^,odiazépin-2-onc la 1 5.diméthyl-y--.,.-.oxy-1, 3-rliyc5ro-,'¯H-1, 4.-tx:
nzadiazépin-2-c.^.e, la 157-trimétryl.-13-dihyiro-2H-t,4-benzodiaz¯.in-2-one, la 3.i 5--aiméthy 1-'t.-crifluoromé r:yl-1 3-cihydro-2H-1 i .4-henzodiazépin-2-one, la 1 -<é b>yl -54th j i -'l-ii l oro-1 , 3 -di hyt' ro-2 H-1 , 4benxodiazépin-2-one, la 1-méthyl--a-,propyl-7-ch:oro-13c'ihydro-2H-l, 4-ber.7..orU azépln-2-of\(!, In 1-méthyl--5-i izopropyl-- '-r.hloro-1,3-dhydxo-2H-li4-enr.l:dlazEpin2-one, 3: 5--bzyl- 7-céiloro-1 , 3-dihy 3rv-?MI-1 , 4..banzo&.azépm-2-one , la 1-éthyl- 5-benzyl-7-chloro-I3-r;ihfdr.o--2H-14-beniocfiacépln..2-one la xpropyl-5.-ters zy .-. J ach loro-3 t 3-di liydrc>-2 M-1 d -ben ZO<l1a Eépin- 2-one, la lrréthyl.--.tny1-7-bromo-..3-tlihydro2H-I4-benzo
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
c.'iaépin-2-one et la 1-cyclopropylr,:thyl-5-benzyl-7-^..hloro- 1,¯-dihydro-2H-1,4-benzodizzPpin-2-on:.
La présente invention est en outre décrite dans les exemples suivants de formes de réalisation préférées qui sont données à titre d'illustration et ne limitent nullement le cdre de l'invention.
Exemple 1
On ajoute une solution de 1,3 g d'hydroxyde de pots-
EMI22.2
SiW.1 dans 2 ml d'eau à une solution de- 5 g de 3-bcnxyl-5-f.:iloroi^-le-2-ca: boxylate d'éthyle dans 70 mi d'acétone. Ar¯ :,:é irsr:ge, on ajoute goutte à goutte, tout en eqitant 3 g de sulfate de diméthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure.
On élimine l'acétone sous pression réduite. On dilur le résidu avec 100 el d'eau et on l'extrait: avec du benzine. On lave
EMI22.3
les extraits de ùcnzène avec de l'eau at on 1=r sèche sur du suliate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant sous pression recuite pour obtenir 5,1 g de 3-benxyl-5-.c:; or-1m4thylindolc-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une ruile incolore. Le produit présente une absorption de- rayons infrarouges à 2980 1710, 1609 1530 et 1500 cm1
EMI22.4
On chauffe le 3-benz 3,--5-chloro-1-méthy.Lindolé-2carboxylate d'éthylo aînsi obtenu, avec cie l'hydroxyde de potassium méanol$3e. On chauffe le mélr:gc à reflux pandit 5 heures. Après refroicU,8;ement:., on concentre ln méL1'*àge pou- éliminer la majeure partie du méthanol.
On dissout le résidu dans 200 ml d'eau et: on le filtre. On acidifie le filmât
EMI22.5
avec de l'acide ch l.oriq'9 concentré, tout en refroidissant..
On recueille le précipité par filtration, on la lave eonvanablement avec de lfeeéu et on le sèche pour obtenir l'acide 3-benzyl-5-chlororl-méthylindale-2-carboxylique jeun point de
<Desc/Clms Page number 23>
fusion de 223-224 C (décomposition).
EMI23.1
Le 3-henzyl-5-chloroindole-2-carboxylate d'éthyle uttilisé comme matière première dans cet exemple est préparé comme suit :
On chauffe en solution un mélange de 8,41 g de. p-chloroaniline, de 16 m1 d'acide chlorhydrique concentré et de 16 ml d'eau, puis on refroidit à 0 c A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, une solution de 4,5 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, tout en agitant pendant une demi-heure.
EMI23.2
On agite ensuite le mélange à 0*C pen3 :o: 20 minutes supplémen- taires, puis on y ajoute 7,38 g d'acétate de sodium.
On ajoute. le mélange obtenu goutte à goutte à un mélange froid de 15 g
EMI23.3
d'a-phénëthyl-<hcéttoacétate d'éthyle, de : 2, 8 g d'acétate de potassium anhydre et de 64 ml de mthnol, tout en agitant pendent une d=mi-heure et maintenant 1,: mélange réaction- nel en dessous de 5 c par un refroidissement, externe. Après avoir maintenu l'agitation à 3 c pendant - ',ires, on extrait le mélange réactionnel ave. de l'éther. On ce-.bine les ex- traits d'éther et on les sèched sur du sulfate de sodium anhy-
EMI23.4
dre, puis on élimine 1étrr. On chaufi-zi le résidu huileux ( 22, 1) avec 100 ml d'6th"nt)1 et 10 mi ' 3 acide sulfur.ique concentré au tbain de vap:!\;ï:., On chau±16'n J.e mélarije à reflux pendant 3,5 heures.
Après !'efroid1.s3em4t, en recueille le précipité pe-r fJ.lt:rat:1on, on le :l.dve conv!!nalel\1an'è avec de l'eau ait on lc. sèr..he pour obtenir 1.Q,,J g de 3-.ban ;1-5-chloro- 1ndola-2-cut,."ry14. d'éthyJe d'un poitif tie fusion de 192,5 - 194"Ce Exemple 2
EMI23.5
A mit solution de 1 fi de 5-chlc.a-3.-méthll.ndole-2cartroseylate, d d étyrl dans 1 ne71 de brOIi\Obenzèl1(', on ajoute 1 q de earb:te de potassium anhydre et 0,1 g de bromure
<Desc/Clms Page number 24>
cuivreux. On chauffe le mélange à reflux pendant 3,5 heures.
On refroidit le mélange céactionnel et on la filbre puis on lave le résidu avec du benzène. On combine le filtrat et les produits du levage et on élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'hydroyde de potassium éthanolique à 10% et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange avec de l'eau et on le lave avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acier chlorhydrique. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 0,8 g d'acide 5-chloro-3méthyl-1-phénylindole-2-carboxylique Par recristallisation dans un mélange d'éthcr et de benzène, on obtient des cristaux cubiques incolores d'un point de fusion de 241 - 242*C.
Le 5-chloro-3-méthylindole-2-carboxylate d'éthyle utilisé comme matière première dans cet exemple est obtenu de la manière suivante :
On chauffe en solution un mélange de 31 g de p-chloroaniline, de 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 60 ml d'eau, puis on refroidit à 0 c A ce mélange, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 18,2 g de nitrite de sodium dans 45 ml d'eau, tout en agitant, à 3 - 5 C. On ajoute le mélange obtenu à un mélange glacé de 31,6 g d'Ó-éthyl-acétoacétate d'éthyle, de 82 g d'acétate de sodium et d'éthanol aqueux à 70 %, tout en agitant et en refroidissant. Après l'addition, on acite le mélange à 0 - 5 C pendant 4 heures.
On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther. On combine les extraits éthérés on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant. On chauffe le résidu avec de l'acide sulfurique éthanolique à 20 %, puis à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on recueille le
<Desc/Clms Page number 25>
précipité par filtration, on la lave successivement avec de l'eau ut une petite quantité d'éther de pétrole, puis on le sèche pour obtenir le 5-chloro-3-méthylindole-2-carboxylate d'éthyle Par recristallisation dans du benzène, on obtient des aiguilles incolores d'un point de fusion de 162-163 Exemple 3
On chauffe à reflux, pendant 3,5 heures, un mélange de 1 g de 5-chloro-3-méthylindole-2-carboxylate d'éthyle,
de 15 ml de brmobenzène, de 1 g de carbonate de potassium anhydre et de 0,1 g de bromure cuivreux. On refroidit le mélange réactionnel on le filtre, puis on lave le résidu avec du benzène. On combine le filtrat et les produits de lavage et on élimine le solvant sou pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme et en le soumet à une chromatographie ur du gel de silice, en éluant avec du chloroforme pour obtenir 0,9 g de 5-chloro-3-méthyl-1-phénylindole-2-carboxyla- te d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle, qui présente une absorption de carbonyle (ester) à 1710 on -1 mais on n'observe aucune bande d'absorption correspondant au groupe NH.
On dissout ce produit huileux dans de l'hydroxyde de potassium éthanolique à 10 % et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange avec de l'eau et on le lave avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. On recueille le précipité par filtration pour obtenir l'acide 5-chloro-3- méthyl-l-phénylindole-2-carboxylique, que l'on cristallise dans un mélange d'éther et de beasène Point de fusion 241 - 242 C.
EMI25.1
D'unc 141W11Crl: ai-iJào9L;, vii cùi:itir lus composés suivants
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
par la substitution des réactifs appropriés dans les exemples
EMI26.2
1 à 3 le l-ôthyl-3-benzyl-5-ohloroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 1-propyl-3-benzyl-5-ohloroindole-2-oarboxylate d'éthyle, le 1-butyl-3-benzyl-5-chloroindole-2-oarboxylate d'éthyle, le 1-oyelopropylméthyl-3-benzyl-5-ohloroindole-2carboxylate d'éthyle, le 1-méthyl-3-benzylindole-2-oarboxylate de méthyle, le 1-méthyl-3-benzyl-5-bromoindole-2-carboxylate de méthyle, le 1-méthyl-3-benzyl-5-méthoxyindole-2-carboxylate de méthyle, le 193-diméthyl-5-ohloroindole-2-carboxylate de méthyle, le 1-phényl-µ-méthyl->ohloroindole-2-oarboxylate de
EMI26.3
méthyle, l'acide l-éthyl-3-benzyl-5-ohloroindole-2-carboxyli-
EMI26.4
que, l'acide 1-propyl-3-benzyl-5-ohleroindole-2-carboxylique,
EMI26.5
l'acide l-méthyl-3-(o-ohlorobenzyl)-5-chloroindole-2-carboxy-
EMI26.6
lique, l'aoidé 1-méthyl-3-(o-fluoro-benzyl)-5-ohloroindole-2carboxylique, l'acide 1-oyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloroindole-2-carboxylique, l'acide 1, -dimsthyl-5-chloroindole- 2-carboxylique, l'acide 1,3-diméthyl-5-méthoxyindole-2-carboxylique, l'acide 1,3,5-trimét"ylirdole-2-ca-boxylique, l'acide 1,3-diméthy.L-5-trifluorométhylindole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-µ-éthyl->chloroindole-2-carboxylique, l'acide 1méthyl-3-n-propyl-5-chloroindole--cnrboxylique, l'acide 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloroindc7e-2-carboxyliqaae, l'acide 1-méthyl-3-butyl-5-ehloroindole-2-car-boxylique, l'acide 1-(pchlorophén.yl)-3-méthyl-5-chloroir.do:s-2-carboxylique et l'acide 1.(o-flu--rophAnyl)-3-méthyl-5-zhloroindole-2-carboxy-
EMI26.7
lique.
Exemple 4
EMI26.8
On chaude à reflux pendant'd une heure, un mélange de 1 g d'acide 5-chloro-3-méttLyl-l-phénylindole-2-carboxylique
EMI26.9
et de 14 g de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On traite le résidu avec 20 -,il de benzène anhydre et on élimine le solvant
<Desc/Clms Page number 27>
sous pression réduite.On dissout le résidu dans 70 ml d'éther anhydre et on refroidit à environ 0 c On fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution refroidie, tout en agitant pendant 30 minutes et en refroidissant à la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1-2 heures et on le concentre à un volume d'environ 30 ml.
Après refroidissement, on recueille le précipite par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 0,9 g de 5-ohloro-
EMI27.1
3-méthyl-1-phénylindole-2-carboxamide sous forme d'un solide blanc. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient des aiguilles incolores d'un point do fusion de 245-247 c
Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 4,
EMI27.2
on obtient les composés suivants :
le l-phényl-3-méthyl-5chloro-indole-2-carboxamide, le 1-phényl-3-éthyl-5-chloref.ndole-2-carboxamide, le 1-phényl--propYl-5-chloroindole---carboxamide, le 1-(o-fluorophényl)-3-méthyl-5-chloroindole-2-carbo¯camide, le 1-(p-chloronhényl)-3-méthyl-5-ohloroindole-2-carboxamide, le 3-méthyl-5-ohlo oindole-2-carboxauide, le 1,3-diméthyl-5-hloroindole-2-carboxamide, le l,3-diméthyl-5-méthoxyindole-2-carboxamide, le 1,5,5-triméthylindoY.e-2-catboxauide, le 1-méthyl-3-éthyl-5-ohloroindole-2-carboxamidee le 1-niéthyl- 3-n-propyl-5-chloroindole-2-c:rboxai,de, le l-méthyl-3-isopropyl-5-chloroindole-2-carboxamide, le 3-n-hexyl-5-Chlorcindcle-2-carboxamide, le 1,3-'iméthyl-7-trifluonométhylindole- 2-carboxamide et l'acide 1-phényl-µ-iaéthyl-5-chloroindole-2- hydroxamique.
Exemple 5
On chauffe à influx pendant 2,5 heures, un mélange de
EMI27.3
7,0 g d'acide 3-benzyl-5-chloro-1-méthylindole-2-carboxylique et de 8,35 g de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On dissout
<Desc/Clms Page number 28>
le résidu dans 200 ml d'éther anhydre et on le filtre. Dans le filtrat, or fait barboter de l'ammoniac gazeux, tout en
EMI28.1
refroidissant a la glacc. On maintient la temjeramre du mélange réactioonel en dessous de 10 C par un refroidissement externe.
On recueille, par filtration, le précipite formé, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche pour
EMI28.2
obtenir 4,0 g de 3-aonzyl-5-chloro-1-mEthyündoie-'-carboxamidc d'un point de fusion de 210-2J.3 C Par recristallisa- tion dans du benzène, on obtient des cristaux incolores d'un point de fusion de 215-217
EMI28.3
D'une '12ni re analogue, on prépare 1e-.; composés suivants : le 3-benzyl-5-ahloroindole-2-carboxawidat le 1-éthyl- 3-benzyl->chl<>roindolie-2-carboxamide, le 1-propyl--benzyl- 5-chloro-indolo-2-carboxamide, le 1-niéthyl-3-benzvl-Jndole-2carboxamide, le I-mÓtr...yl-;;-benzyl-.5-brcmo-iHiule-..-ot\rboxamide et le 1-cyclopropylméthyl-5-benzyl-5-chlornirn,?P--carbo- xamide.
Exemple 6
EMI28.4
A une suspension de 1 g de 1-phényl-?-m t.hy 1-S-c :lorcindole--carboxamide dans 50 mi d'éther anhydre, on ajoute 1 g d'hydrure ue 1'.thi,xm-.^.luminium. On chauffe le :né'.a..p;e à reflux pendant 8 h.eure9. On ajoute goutte à t.out:;... de l'éther Humide ,lu méiarr-.,a. On Répare In rOl1c!.e éthérée par décantation et on la Sh(4 3'r du eulfate d# sodium puis on élimine l'éther. On fl;oisto).!..13C le résidu huileux (n,9 g) en le traitant qvec de l'e:,1,,ie chlorhydrique pour C.',t,3Dir du chlorhydrate de 1-phb-yl-2-amixométhyl-3métiZyl-r--rhloro-indole.
Par recristallkPt1on dans un mélange d'acétone et de méthanol, on obtient 0,6 g d'aiguilles inodores d'un point de fusion de 227-229 c Exemple 7
EMI28.5
A une suspension agitéf- de 2004 g c1 fi ylxure de lithium-
<Desc/Clms Page number 29>
aluminium dans 350 ml d'éther enhydre on ajoute, par portions,
EMI29.1
4,0 g de 3-benzyl-5-chloro-indole-2-cJrboxamidé. On chauffe le rnlange à reflux pendant 4 r l1l'lS, Lorsque le mélange zist refroidi, on y ajouta de 1';au goutte à goutte et prudemment, tout en agitant et en refroidissant pour décomposer l'hydrure en excès et cliver le complexe. on sépare la couche d'éther, on la sèche et la concentre en un volume de 100 ml, puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant et en agitant.
Après voir agité pendant 30 minutes, on recueille le précipité par fileration puis on le lave avec une petite quantité d'éther et on le sèche pour obtenir 3,8 g
EMI29.2
de chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-l-méthyl- indole d'un point de fusion de 241-251 c (décomposition). Par recristallisation dans de l'éthanol on obtient des cristaux
EMI29.3
d'un point de fusion de 255 C (d;composition). Exemple 8
EMI29.4
On chauffe à reflux p..::r.(1'J''''' deux heures, un mélange de 2 g dr 1-priényl-3--méthyl-5--r.1.ro-indole--2-carboxamidv et de 10 ml dioxychlorui.-e de phosphft.'. On refroidit le mélange réaction?ik:l, or: le v,irse dans de 1<#iu glacée et on 1 ( extrait avec de l'éther.
On combine les xtraits éthérés, on les lave avec une solution raturée de chlorare de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et om élimine le solvant pour
EMI29.5
obtenir le 1-phényl--3-méthyl-S-..r:h!.,n.:a-indole-2-carbnnitrile.
La spectre, d'absorption des raycn infrarouges de cette matière contient une nett,e absorption à 220 cm1 correspondant au nitrile.
EMI29.6
On dissout. le 1-phényl-.3- ::hy7.-5--chlora-indole-2- carbonitrile brut ainsi obtenu dans 50le d'éther anhydre, puis on y a joute 2 q d'hydrure de lithium-aluminium, On
<Desc/Clms Page number 30>
chauffe Je mélange à reflux pendant , heures. On refroidit le mélange réactionnel puis on y ajoute aoutte à goutte de l'éther humide. On sépara la coucha d'éther par décantation et on la sèche sur du sulfate de sodium puis on élimine l'éther. On traite le résidu huileux avec de l'acide chlorhydrique éthanolique pour obtenir le chlorhydrate de 1-phényl-2-
EMI30.1
aminométh1-3-mÉthyl-S--chloro-indole.
Par recristatlisation, dans un mélange d'acétone et de méthanol, on obtient des aiguilles incolores d'un point de fusion de 227-228 C (décomposition).
Suivant des procédés analogues à ceux des exemples 6 à
EMI30.2
8, on obtient les composés suivants: le 1-phé=1yl-2-ami=1omét,hyl-.
3-méthyl-indole, le 1-phényl-2-aminométhyl-3-éthyl-5-<hloroindoba, le 1-.phény---aminométhyl-3-propyl-5-chlci --3,ndole, le 1-(o-fluorophényi)-2-aminométhyl-3-méthyl-5--chloro-indole, le 1-(p-chlos-ophényl)--2-aminoméi:hyl-3-méthy3.-5-chlvro-indole. le 1-phényl-2.-amir¯ar,éthyl-3-méthyl-S-bromo-indole, le 1,3diméthyl-2-amlr.cr-éthyl-5-chloro-indole, le 1,3-diméthyl-2aminométhyl-5-méth-y-indole, le 1, 3,5-triméthyl-2-an,3 nométhyl.indole, le 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-indole, le 13--di^éthyl- 2-aminométhyl-5-:
sv.âluorométhyl-indol le 1,'3-diméthyl-2aminométhyl-5-chloro-indole, le l-méthyl-2-a<ninométhyl-3-npropyl-5-chloro-indole, le 1-méthyl-2.-aminom.thyl--3-isopropyl- 5-chloro-indole, le 2-aminométhyl3-n-hexyl-.S-Vhloro-indole le 2-amineméth-1-3-bonzyl-5-chloro-indole, le t-éthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, le 1-propyl--2-4minométhyl- 3-benzyl-5 hloko-indole, le l-m6thyl-2-ar.inométhyl-3-benzylindole, le l-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-bromo-indole, le 1-cyclopropflmEthyi-2-aminométhyl3.-bense¯ri--S-chloro-indole, de môme que leurs elilorhydratoup leurs bromhyerates et leurs
<Desc/Clms Page number 31>
sulfates.
Exemple 9
A une solution de 0,6 g de chlorhydrate de 1-phényl-2-
EMI31.1
am3.nométhy3-3-méthyl-S-ch7.oro-indol dans 20 ml daciae acéti- que glacial, on ajoute 1 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % et 0,5 ml ci'une solution aqueuse de molybdate d'ammonium à 1 %. On agite le mélange à la température ambian-
EMI31.2
te pendant une nuit.. On rend le ;a:an3: r:6act:i.onnel basique avec de l'ammoniaque aqueuse et on l'extrait avec du chlorure
EMI31.3
de méthylène. On sèche les extraits de cr.ll)';"1re de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et l'on élimine le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie
EMI31.4
sur du gel de silice pour obtenir la 1-phényl--méthyl-7-chlorol, s=dihydro-2H-lf -benzodiazépin-2-one saus form'.: dOt%.-ze huile qui, traitée avec un excès d'acide chlorhydrique dans de l'éther donne le chlorhydrate. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient des aiguilles in-
EMI31.5
colores d'un point de fusion de 202-204 C. (ç.;(:'mposi tion).
Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 9, avec cette exception que l'on remplace le chlorhydrate de
EMI31.6
1-phényl-2-ammométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole par le chlorhydrate de 1-(o-fluorophényl)-2-aminométhyl-3-snétt.yl-5-chlorcindole, on Obtient la 1-(O-fluorophényl)-5-méthyl-7-chlarol,3-dihy-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.
Exemple 10
On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution
EMI31.7
de 2bO q de l-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole dftn... 30 MI d'acide acétique glacial à 15-?.O C, pendant deux heures. On nwuaU8. le mélange réactionnel avec de l'eau ammoniacale, tout en refroidissant, et on extrait avec du cnlo-
<Desc/Clms Page number 32>
reforme. On lave les extraite de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le benzène sous pression réduite. On soumet le résidu huileux à une chromatographie sur du gel de silice en utilisât un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme comme éluant
EMI32.1
pour obtenir 1,3 g de l-méthyl-S-benzyl-7-chloro-1,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'une huile.
On dissout ici produit- huileux ainsi obtenu dans de l'éthanol et on le traite avec de l'acide chlorhydrique. on élimine le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,1 g de chlorhydrate de m-éthyl-5
EMI32.2
benzyl-7-chloro-l, 3-dihydro-2H'-l, 4-bensodiazépin-2-one. Par recristallisation dans un mélange de méthancl et de benzène, on obtient des prismes jaune pàle d'un point de fusion de 214-217 c (décomposition).
Suivant un procède analogue à celui de l'exemple 10,
EMI32.3
avec cette: exception que l'on remplace 1.: 1-méthyl-2-aminométhyl-3-ber¯zyl--5-chlaro-indole par le 1-cyclopropylméthyl-2aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, .'i obtient la x-cyclopropylméthyl-5-benzyl-7-chloro-1,3-à.lydro-2H-1,4-bc:nzodizé- pin-2-one, que l'on recristallisé dans un mélange de benzène et de méthanol. Point de fusion 195 c (disposition).
Exemple 11
On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution de 2,0 g de 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole dans 30 ml d'acide acétique glacial à 15-20 C, pendant deux heures. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'eau ammoniacale tout,en refroidissant, et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau et on les sèche
EMI32.4
sur du sulfate de sodium açhyàre. puis ari ljIJlIIll Il! :;';'lIzne
<Desc/Clms Page number 33>
sous pression réduite. On soumet le résidu huileux (1,9 g) à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange- d'acétate d'éthyle et de chloroforme comme éluant,
EMI33.1
pour obtenir 1,4 g de 5-benzyl-7-ctlor¯o-1 3-dihydro-2tI-2, 4benzodiazépin-2--one.
Par recristallisation dans un mélange d'éther isopopylique et de chlorure de méthylène, on obtient des cristaux d'un point de fusion de 155-159'C.
Exemple 12
On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml de,-au à un mélange de 3 g de chlor-
EMI33.2
hydrate de 2-aminométhyl-5-chloro-3-(n-1.exyl)-indole et de 40 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange à la températu- re ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on le rend basique avec de l'eau ammoniacale, tout en refroidissant à la place et on l'extrait avec du benzène. On combine les extraits de benzène et on les séch.: sur du sulfate de sodium anhydra, puis on élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther see et on fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution.
On récupère le précipité par filtration, on le lave avec de l'éther et on le sèche pour obtenir le chlorhydrate
EMI33.3
de 7-chloro-5-(n-hexyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-bonzodiazépin-2- one.
Exemple 13
En utilisant le même procédé que celui de l'exemple. 12, avec cette exception que l'on remplace le chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-(n-hexyl)-5-chloro-indole par le chlorhydrate
EMI33.4
de- 1-méthyl-2-aminom&thyl-3-éthyl-5-chlorc-indole, on obtient la l-méthyl-5-éthyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. que l'on rcristallis0 dans du cyclohexane:
point
<Desc/Clms Page number 34>
de fusion @ 97 c Exemple 14
En utilisant le même procédé que celui de l'exemple 12, avec cette exception que l'on remplace le chlorhydrate de
EMI34.1
2-am1nométhyl-3-(n-hexyl)-5-chloro-1ndol par le chlorhydratu de lp3-diméthyl-2-aminométhyl-5-ehloro-indoleg on obtient la 1,5-diméthyl-7 hloro-1,3-di1iydrO-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, que l'on recri.tailise dans du cyclohexanej point de fusion 142'C.
Exemple 15
En utilisant le même produit que celui dE) l'exemple 12, avec cette exception que l'on remplace la chlcrhydrate de
EMI34.2
2-aminométliyl-3-(n-hexyl)-5-chloro-J.ridole par le chlorhydrate de l-méthyl-3-isopropyl-S-chlcro-indole, on obtient la 1méthyl-5--isopropyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaz=in- 2-one, que l'on recristallise dans de l'hexane; point de fusion 108 c Exemple 16
En utilisant le même procédé que celui de l'exemple 12, avec cette exception que l'on remplace le chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-(n-hexyl)-5-chloro-indole par le chlorhydrate de 1-méthyl-2-aminométhyl-3-n-butyl-5-chloro-indole, on
EMI34.3
obtient la 1-méthyl-5-n-butyl-7-chlorc-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one sous forme d'une huile ; point d'ébulliton 160 c/0,1 mm de Hg.
Suivant des procédés analogues à ceux des exemples 9 à 11 on prépare les composés suivants : la1-phényl-5-méthyl-
EMI34.4
1,3-3ihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ona, la 1-phényl.-5-éthyl-7chloro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, la l-phényl-5- propyl-7-chloro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, la 1-
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
pbénrh5th.i'1--7-brotnorl,3-dihydro-2Ii-1,4-bencodiazépin--2-oae, la 1--Ca-fluoroplaray7.)-S-m6thyl-?-ohloro-1,5d3hydro-21:-1,4benoodia>épin-2-one, la 1-(p-chlorophényl)-5-méthyl-?-*hloro- .,3-dihydsL.l,ty..benaodiasggia-2-ene, la 1 , 5-d iwétbyl-?ohloro-1,:-diydror2H-1,4-bensodiasdpi.u-2..one, la l, 5-dimêthyl- ?..aéthWC-1,3-dihydro-?.Ei-1,4-bensodianépin 2-one, la 1,5,7- %rimébbyl-1 , %dihyàa-2H-1 ,4-ben odiazépin-2-one , la 1,5diméthyl-?-ti-i ?xeurc:
â thyl-1, 3-dih,yaro-2H-1, 4-t.ensodiazépin- 2-ons, la 1...'thyl-5-ét1...7-ch) 01'0-1 ,3-d1hydro-2H.. ,4-benzl'tdia&épin-2-nne , la 1-.méthyl..5.n--xoPYl-?-ohloro-1,3-dihydro¯ 23 1,4.bessof...acépin2-one, la 1-méthyl-5-isopropyl-?-ohlorn- 1,3-dihyàsrlf.-,,4.-bsnzodiasdpin-2-one, la 5-benzyl-? ohlorol ,3-dihydxo-2E-1 ,4-benwoàiazépin-2-ene, la 1-éThyl-5-benzyl- ?-ohlo1.3-d1h;ydro..2H...l,4-benodiazép1B-2.."n; I n 1-pyopyl- -benzyl-?-ohloraTl., 3-dihydro-2H-l,tt..benzoâiazép3 n-2.-one, la Z-métbyz-j-'oenzy-?-bimo-1,3-diydre-2H..1,--benzodiasépin- 2-o"e et la 1.-uyclopropylmé%hyl->-benzyl-?-6hloko-1,3-dihydm- 2H-l.4-benzodiazépin-2-one.
EMI35.2
REVENDICATIONS
EMI35.3
1. Procédé de préparation de dérivés de 114--benz-odia-
EMI35.4
zépine et do leurs sels, répondant à la formule
EMI35.5
EMI35.6
dans laquelle R-, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, wi groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes
EMI35.7
de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant jusqu' à 4 atomes
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.