BE720787A - - Google Patents

Description

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  BREYET D'I1I. 
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 Nouveau procédé de préparation de pénicillines$tmi-synthètiquea, 
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 l,a présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de pénicillines serni-synth6tiques répondant 
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 à la formule générale; 
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 où R est un 9mpe acyle aloino-substitué de formule gédéxaes 
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 dans laquelle R' est H# ...NH2' ..

   Cool-10 ou un alkyl(9. un 

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 arylalkylo mono ou polyctubst;i.tru3 ou encore un groupe h6téro    cyclique,     R"   est CH2n   et;   n est   soif   0 soit un nombre entier de   1   à 5 inclus, 
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 Il est connu (brevet anglais n' %3.049), que les pénicillines de formulas générale$ analogues, ont une activité   antibaotérienne     particulière   sur les germes   gram-positifs   et 
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 gram-négatifs, Elle peuvent outre aussi employées avec suaoèa oonirho suppléments nutritifs en zootechnie.

   Ces composés pon. sèdne en outra une   résistance   notable à l'action dégradante des acides, en   particulier 4   l'acidité gastrique et par   oonsé"   
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 quant peuvent 8tre adm1n1s1:rÓol!I par voie orale. Dans la présente invention ces pénicillines sont pré 
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 parées par réaction entre un nal organique de 1 t aoide amino-6 pénioillanique (6-APA) et lea N-oarboxyanhydridea des amino- aoides de formule générale 2 dans un milieu opportunément hydraté, de   conductibilité   spécifique déterminée en opérant à des températures basses qui respectent la structure moléculaire des antibiotiques et en augmentant la cinétique de la réaction 
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 au moyen d'un catalyseur et, dans dos conditions phyaipo-ohi- miques appropriées. 



   Les notables caractéristiques de   1'invention   sont   énoncées ci-dessous : @   
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 il est connu (Greenstein and W:ln1tz "Chemistry of the Amino Acids,. Vol 11, John Wiley & Son, Ino. N.Y.) que les Noarboxyanhydrides des aminoacidest y compris ceux des amino" acides de formule (2), demandent des précautions spéciales pour leur emploi en tant qu'agents acylants en raison de leur instabilité, Cela limite fortement leur emploie surtout à l'échelle industrielle, A plusieurs reprises on a cherché à 
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 éliminer ces inconvénients, par exemple en provoquant la réas 

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 tion d'aoylation dans un milieu stabilisé par des mélanges tampons, Cela nécessite;

   en fin de réaction le passage du mé- lange réactionnel sur résines désionisante très aotives pour éliminer cas tampons, Ces techniques limitent l'utilisation industrielle des N-oarboxyanhydrides et provoquent toujours une diminution du rendement en pénicillines. Cette diminution lorsque l'on emploie des résines désionisantes peut être   aisé**   ment imputée, aux phénomènes d'adsorption qui sont très diffi-   cilement   réversibles. 



   La Demanderesse a découvert que, si la réaction d'aoy-   lation   entre les   N-carboxyanhydrides   des aminoacides considérés et le   6-APA,   se déroule en présence du sel de la   diméthyl-2,4        pyridine de cet acide ou du sel d'une base organique à   struo-   ture cyclique analogue en présence d'un excès de base libre, on catalyse l'aoylation de façon considérable. 



    @   
Par ailleurs l'emploi de la diméthyl-2,4-pyridine ou d'une base oyolique organique analogue en quantité supé- rieure à la quantité stoechiométrique tamponne de façon   très   effioaoe ces réactions d'acylation. Cette action tampon se manifeste à un pH variant entre 3 et 6,9 suffisamment oonve- nable pour assurer une bonne   stabilité   des N-oarboxyanhydrides des aminoaoides employés. Lorsque la réaction est terminée, les bases organiques à structure cyclique peuvent être   éliminées   par   salifioation   avec un aoide minéral ou au moyen d'extractions par un solvant inerte non   misoible à   l'eau, dans lequel la pé- nioilline obtenue est pratiquement insoluble. 



   L'emploi d'un tel solvant inerte non   miscible   à l'eau permet en outre d'éliminer les substances n'ayant pas réagi ou 

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 qui se sont polymérisées ou décomposées, en les solubilisant ou les agglomérant dans une solution aqueuse qui peut être   aisé.   ment filtrée.

   Dans ces manipulatins la pénicilline conserve une oonoentration suffisante pour permettre sa cristallisation à son point isoéleotrique caractéristique,
Afin de Pouvoir effectuer rapidement la réaction aux basses températures nécessaires pour ne pas endommager les délicates moléoules en formation, la Demanderesse a découvert qu'il est très important d'écarter du mélange l'anhydride carbonique qui se forme, tout en conservant le mélange réaction nel à un niveau très inférieur à celui de la   saturation.   



   Pour   oela   dans le prooédé selon l'invention, il est nécessaire de faire passer un courant d'azote absolument sec et dépourvu d'oxygène que l'on fait barboter très finement, réparti dans le mélange réaotionnel maintenu à basse tempéra. ture, sous grande agitation et sous pression réduite (pression résiduelle maximum égale à 60 mm Hg),
En outre, on suspend., dans le mélange   réaotionnel,   du oharbon adsorbant aotivé, afin de faoiliter encore plus l'élimination de l'anhydride carbonique formé. 



   Dans ces conditions, il est alors possible d'effeotuer les réactions mises en jeu dans un milieu inerte faible* ment hydraté et de conductibilité spécifique non élevée, comme cela est rendu nécessaire par l'instabilité des   N-oarboxyanhy    drides des aminoacides,
On opère de préférence à des températures de synthèse comprises entre 10 c et 5 c
Le prooédé d'extraction et purification des péniciel lines dsemi-synthétiques ainsi obtenues est très simple et permet des rendements élevés de produit ayant une bonne activité 

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 miorobiologique,
Les exemples suivants décrivent d'une façon non limitative le   procède   selon l'invention. 



    Exemple 1.    



   On dissout 1,2 moléoules de N-oarboxyanhydride de l'acide (DL) a aminophényl acétique dans le toluéne en refroidissant la solution Jusqu'à 10 c On prépar à part une solutin acétionique à 25 % d'eau contenant 1 molécule de   6-APA   caloulé à 100 %) et 2 molécules de diméthyl-2,4 pyridine ;

   la solution ainsi obtenue doit être refroidie 4 10 
On mdlange les deux solutions sous agitation vigoureuse en maintoant la tompérature à 10 c A la solution obtenue on ajoute 2   %   de charbon animal préalablement saturé d'anhydride carbonique sous toluène et, toujours en agitant énergiquement, on fait barboter, au moyen d'un secteur de verre poreux Jena C-2 un courant d'azote bien seo et exempt d'oxygène en gardant la passion ambiante à 60 mm de   Hg   environ,
Le développement de la réaction est suivi   ohromato-   graphiquement (sur une plaque de silica gel et utilisant une solution alcoolique de ninhydrine comme révélateur) jusqu'à la disparition de la tache du 6-APA,
On arête l'arrivée   d'azote,

     on amène le mélange réactionnel à la pression normale et on fait remonter la température jusqu'à 0 c On acidifie alors le mélange avec de l'acide sulfurique   à 40 %     jusqu'à   pH 1,5, on ajoute un volume égal de butanol, on agite énergiquement, on filtre sur papier et on laisse déoanter.

   Après la séparation de la phase organique, oelle-oi est lavée aveo un peu d'eau et mise de côté, Les phases aqueuses acides sont réunies, décolorées avec 2 

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 de oharbon animal et amenées à pH 6 aveo de la soude caustique à 30 %, Après maintien pendant 24 heures 4 2 c le solide cristallin formé est filtre, lavé aveo peu d'eau glacée et séché par courant d'air à 50 c environ, 
On obtient un produit très blanc ayant un titre iodométrique de 83-85% en a   aminobenzyl   pénicilline anhydre et contenant 12 à 15 % d'eau dosée selon la   méthodé   de Karl Fisoher. 



   Le produit   ohromatographié   sur plaque à oouohe mince de silioa gel (épaisseur 0,5 mm) développé avec du butanol-sau-acide aoétique 40 50 10 et révélé au moyen d'une solution   alcoolique   do ninhydrino, donne uno coule tache de RF de 0,35-0,4 identique 4 celui d'un   trihydrate   de        D-(-)-   a aminobenzyl pénicilline étalon, 
La 21   2400 (o   0,32 dans H2O et les analyses élémentaires ont donné les résultats suivants 
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<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Calcule <SEP> % <SEP> 47,6 <SEP> 6,3 <SEP> 10,4 <SEP> 7,9
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 47,32 <SEP> 6,45 <SEP> 10,18 <SEP> 6,72
<tb> 
 EXEMPLE 2. 



   On procède comme décrit dans l'exemple 1 en utilisant la N-oarboxyanhydride de l'acide N- a aminophényl acétique. 



   Le produit final, à l'analyse iodométrique à   l'ana-   lyse élémentaire, au dosage microbiologique et à la ohromatographie sur oouohe mince correspond au trihydrate de DL a   aminobenzyl   pénicilline. 



  EXEMPLE 3,
On procède comme déorit dans l'exemple 1 utilisant la N-carboxyanhydride de la DL-norvaline, 

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 On obtient un produit quix 4 l'analyse 61Ómenta1re 1odométrique et ahrom,raphi,que oorr'esponc1 à. la DL - a aminobutyl pénioiliine, 
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 C H N S Calculé % z7 6,63 19,9 10,6 Trouvé % 47,25 6,85 1%75 iô,1 
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 REVENDICAIRIOMS. 



  1,- Prooédé pour In production de péna!111neD aem1-Bynthét1quea de formúle e6ndrale 
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 àh R est un groupe acyle minQ-s3utu de fo!"n'!ule génràlc t 
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Claims (1)

1. EMI7.7 dans laquelle, R' est 11 ou -IIM2 ou - COOH oU un groupe aryle, alkyle, arylalkyle mono ou polyeubstîtud ou encore un groupe hétërooyolique et ntl est (OU,,) eb n ont àoit o soit ili nQtObpo entier de 1 à 5 ïncluej le dit procédé dtant aaraat<Erin6 en ce qu'on fait réagir l'acide i,imino-6 p'nioil1an1Quu aveu des N-oa1-boxyanhydi,idex des aminoaoiden o07"r'oapondtmtm 2.

   Procédé selon la revendication 1, oarnotdricé en de qu'on salitie Ilacide amino 6 pdnioillanique par le. méthyl-2,4 pyridine ou une base 'cyclique analogue '5, Procédé selon la revendication 1 ou 2, oarD.otÓr1Bé en ce que le milieu réaotionnel a un d6gr6 d'hydratation compris entre 8 et 12 % : <Desc/Clms Page number 8> 4, Procédé selon l'une quelconque des revendioations 1 à 3 caractérisé en ce que la température dé la réaction est maintenue entre 10 c et 5 c 5.

   Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérise en ce qu'on opère à une pression réduite d'environ 60 mm Hg tandis que le mélange même est divisé par barbotage d'azote seo et exempt d'oxygène ) 6, Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le mélange en fin de réaotion est acidifié jusqu'4 pH compris entre 1 et 5, traité au moyen d'un solvant inerte et non miscible à l'eau afin d'éli miner les réactifs n'ayant pas réagi, les produits de réactions , secondaires, décomposés ou polymérisés, mais où les pénicillines obtenues sont pratiquement insolubles, 7, Procédé selon la revendication 1 dans lequel la diméthyl-2,

   4 pyridine ou la base organique cyclique analogue est utilisée en excès en tant que base libre.

   8, Procédé selon le, revendication 1 dans lequel le solvant inerte et pou misoible à l'eau est le butanol normal ou secondaire.

   9. Produits obtenu par le procédé selon n'importe laquelle' des revendication): 1 à 8,