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Publication number: BE649227A
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Description


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  "Sels de tétracycline" 
La présente invention est relative de nouveaux sels physiologiquement actifs de certains antibiotiques à large spec- tre. Elle se rapporte en particulier à de nouveaux sels phyta- tes, physiologiquement actifs, de ces antibiotiques à large spec- tre, tels que la tétracycline, les déméthyltétracyclines, les   chlorotétracyclines,   les déoxytétracyclines, les cxytétracyclines      les éthyldéméthyltétracyclinea, les   éthyldéméthylchlorotétracycli.   nes, les désoxydéméthyltétracyclines, les déméthylchlortétracy- clines, et d'autres antibiotiques similaires, l'invention se rap- portant également au procédé da préparation da ces nouveaux com- posés. 



   La combinaison des antibiotiques cites ci-dessus, de 

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 manière que ceux-ci soient acceptables par les diverses ,rc o, d'administration, soulève de nombreux problèmes. A. ' 1 V .'c¯ïa= ple, une forme d'administration par vois buccale,, totalemzisa tiafe.isa,ara9 de ;,as anûibiotique3, n'est pas encore disporU'-1-' sur la ajT'li H aa nécassairs q-.j'ana "-Qlls forma 3'a:,it,,r t ration, par voie buccale soit facile à z.l:13.I'178W..7" ait une ai i1 absorption suffisamment élevé- dans l'appareil gs.qt^az'>"-- t11-aalc donna d93 taux sanguins constants et uniformes, ooii #sxempiB d 1 io a de :^au;

   ir.dsiâa'les" ia7 d3s i ans, '4 30- dium, dans le traitement de patienta pour lesquels le traiftamsnt impose diter de t-,Is ions, possède une stabilité au rele,3, at soit non toxique et asempie d'eff sts locaux nuisibles. 
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  On a maintenant trouvé que les nouveaux sels de la pré- 
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 sante invention résolvent les problèmes antérieurs, qui empê- chaient l'utilisation par voie buccale da ces antibiotiques à lae p?ctr9i .Ta3 r'',bSl:t'?X', est FàlhlL^. r'0.'E3, .1,'?s taux sanguins sont et =':7:ûhlvf4 ?t les pro flatta dg la présents ,"'9X:-:7T1 sont sxT.pts de ubstancsa nuis\"bls3 ou toxiques-. 



  I(S3 nouveaux i:..s^:1-'. ds la prisant a inversion peuvent 9tr% ?rëpa'ea en i.t'3,Cri'lE"r,a"l','s -an solution an pcytate de métal ;iJe9's lin, par exemple du phyt.te de ecd;.ui3; ay^c l'a>rtibictâqua large spectre, par exemple la t3ß ac5clir.:  la chlortëtracyoline, la déméthyltétracycline, etc., en présence d'una résine fichangeu- 
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 se d'ions enlevant le métal alcalin, pour former le sel phytate 
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 da l'antibiotique choisi, Ce sel phytate peut ensuite être séché pax 1"Lc ruelcQnque des méthodes courantes connues en pratiqueg 
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 par axample une lyophilisation, un séchage au,tambour, etc,, pour former une poudra stable à l'emmagasinage, qui peut ensuite être encore traitée pour former des pilules, des capsules ou d'autres formes de dosages pour vois buccale ,

   On obtient les résultats lea plus avantageux lorsque les forgea de dosages pour voie buc- 
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 cale contiennent 25 à 100% en poids des nouveaux sels phytatee, le restant étant constitué d'excipients et de supporta pharmaceu- ? ouivant les déairs. 

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  La misa an oeuvre de la présente invention supposa , plus particulièrement l'agitation d'un mdisage squaux dun phyta-' 
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 te de métal alcalin soluble (par exemple du phytate ds sodium) avec un antibiotique insoluble par exemple la tétracyclina) en 
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 présence d'une résina échangeuse de cations à acide sulfoniquo, 
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 jusqu'à ce qu'il se produise une solution claire. Ou 'bien, un 
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 composé de phytae insoluble dans l'eau quelconque, #a...w  xs.-npls de la phytine ou du phytate de calcium, peut âtre transformai eu 
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 boua avec la résine échangeuse de cations, avac ensuite une ré- action avec un antibiotique (par exemple de la tétracycline) pour donner le sel phytata de l'antibiotique.

   Un autre procédé qui peut également être amployé exige que la basa d'antibiotique 
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 soit mise en réaction directement avec l'acide phytiqus pour donner la sel phytate requis.. 



  Bien qu'il soit possible d'obtenir des risaltcta sa- tisfal5ant3 avec une large gsuaae de quantités -3a réactif 3. an a trouvé qu'il faut utiliser seulement la tanâuï- aiaifflja 5j ghy- 
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 tate permettant da rehausser de façon efficace le) taux d'anti- 
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 biotique dans la aang, et ce pour conserver la puissance anti- biotique la plus ace dons le produit: final* On & trouvé 3.as l'on obtient les meilleurs résultats lorsque l'antibiotiqua ire- présent* 40 à 905 en poids du prodai-s final, # at qus le phytate !'epréasr.:I,) de 10 à gaz en poids da eu produit final. 
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  Si las Jais d la pcdaeß iwsntion doivent être am- ployés dit4is uns combinaison liquida lia p uvsn"5 ?A3 t utilisas au pH da j format; ion  ou bien ils peuvent âtra réglés 0 après leur fcrma.tioj par tout wthoda connus en 0J -oar- exemple par "tre.1'm.eJ:'rt; awo 9 basas orgaîilouât cm icrK".,Lq,l108t tellJ!3 que de la 'z-mthyi-gïucamina de lhano.&#ina, da la coude 
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 caustique etc.. 
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 van6. J L!invention peut àtre illustrée par les exemples sui- 
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 vant s. 

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  Exemple1 
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 Phytate de tétrac,-7cline 
On dissout 3 grammes de phytate de sodium du commerce dans 10 ml d'eau distillée. On ajoute une résine dans le cycle hydrogène jusqu'à ce que le pH soit abaissé à 1,5-1,8. On ajou- te 5 grammes de tétracycline base avec agitation et chauffage 
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 jusqutà ce qu'il en résulte une solution claire de couleur ambre   foncé.   La résine échangeuse d'ions est ensuite enlevée par fil- tration et la solution claire de couleur ambre de phytate de té- tracycline est congelée et lyophilisée pour donner 6,6 grammes d'une poudre de couleur or clair, contenant environ 4% d'humidi- té, ayant une filtration   microbiologique   de 650 mcg/mg do tétra- 
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 cycline, et un point de fusion d'environ 230-25C. 



  Analyse : 
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 Calculé N 3,65 ; P : 8,4% Trouvé : N 1 3192A ; P : 8,+je 
De mène, en substituant des quantités équivalentes dea bases   libroa   des antibiotiques, tela que l'oxytétracycline, la 
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 chlort itruc;,cli::e, la dtiléthyltétracycl1ne, la désoxytétraoyoli- ne, la déméthylchlortétracycline et la désoxydéméthyltétracycli- ne à la tétracycline, on obtient leurs sels phytates respectifs. 



   Exemple 2 
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 Phytate de dénéthyltdtracycline 
On dissout 2 grammes de phytate de sodium dans 10 ml d'eau distillée. On ajoute une résine dans le cycle hydrogène, avec agitation,   jusqu'8,   ce que le pH tombe à 2, 1. 5 grammes de 
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 la basa de dé.::éthyltétracycline sont ensuite ajoutés, tandis que 1'aLzitation est poursuivie., et on ajoute une quantité supplémen- taire de la résine échangeuse de cations à acide sulfonique jus- qu'à ce qu'il en résulte une solution claire de couleur ambre fonce.

   La résina eut ensuite enlevée par filtration et la solu- 
 EMI4.8 
 tion claire de couleur cmbre eu pîl de 1,6 est congelée et lyophi- lisé': plLH." ionner 5? 6 gran-neo de phytate da dénthyltétracyclina cristallin du G')'llaH' jutr.e or* 

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Exemple 3 
Phytate d'oxytétracycline 
On dissout trois grammes de phytate de sodium dans de l'eau distillée et on traite avec une résina échangeuse de ca- tions à acide   suif unique   jusqu'à ce que le pH soit abaissé à 
1,5. L'acide phytique ainsi formé est mis en réaction avec la base d'oxytétracycline comme à l'exemple 1 pour former le phyta-' te d'oxytétracycline, la résine est enlevée par filtration et la solution claire de couleur ambre est déversée dans un excès d'aoétone-éther.

   Le phytate d'oxytétracycline précipité est enlevé par filtration et séché   à   l'air pour donner le phytate d'oxytétracycline. Une analyse montre que le produit comprend 
65%   d'oxytétracycline   et 35% de phytate. 



     Exemple   4 
Phytate de chlortétracycline 
On dissout trois grammes de phytate de sodium dans de l'eau distillée et on traite avec une résine comme à l'exemple 
3. Cinq grammes de la base de chlortétracycline sont ensuite ajoutés et la solution de phytate de chlortétracycline obtenue après enlèvement de la résine par filtration est évaporée jusqu'à siccité sous vide à 30 C. Une analyse de la poudre sèche montre qu'elle est composée d'environ 60% de chlortétracycline et de 
40% de phytate. 



   Une combinaison des poudres sèches 'obtenues dans les illustrations précédentes, pour constituer des formes de dosages acceptables, telles que des tablettes, des capsules ou des li- quides à administrer par voie buccale, peut impliquer un traite- ment supplémentaire. Par exemple, il peut être nécessaire de rendre les poudres compactes pour augmenter leur densité   appareil'   te, de manière qu'un espace minimum soit occupé par le poids re- quis d'une dose normale. Une modification de la solubilités du goût, de la couleur, etc., peut également être à conseiller   a- '   fin de rendre le médicament plus acceptable.

   L'humidité rési-   duaire   dans les poudres devrait être maintenus à une valeur si- 

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   nimu   afin d'obtenir le produit la plus stable   possible,     @   
Exemple 5      
A 200 ml d'eau distillée, on ajoute 75 grammes d'the solution aqueuse . 40% d'acide phytique. A la solution   d'aide   claire, on clouta 75  graines   de la base da tétracycline aveca-   gitation   et chauffage jusqu'à 55 C. Il en résulta une   soldicn   d'unecouleur brun clair en   quelques   minutescette solutio ayant un pH de 1,7.

   La solution est ensuite congelée et   lyphi-   lisa pour donner 98,5 grammes d'une poudre d'une couleur tune brillant, qui titra 649   mog/mg   d'activité de tétracycline . 



   Exemple 6   @  ..!! ! 
On agite 4   grammes   de   phytine   dans 25 ml d'eau distil- lée. On ajoute une résine avec agitation et chauffage jusqu'à ce que la pâte se transforme en une solution claire ne contenant s que la   reine   en suspension. On ajoute 5 grammes de la base de tétracycline et l'agitation est poursuivie jusqu'à ce qu'il en résulta une solution d'une couleur ambre clair. La résine est ensuite enlevée par filtration et la solution est solidifiée et   Lyophilisée.   Le produit ressemble à la poudre de couleur or, obtenue à l'exemple 1. 



   Les exemples suivants illustrent les combinaisons que   l'un   peut utiliser dans l'administration par voie buccale des nouveaux sels de la présente invention. 



   .Exemple 7 
Phytate de tétracycline,   activité: 250   mg/tablette 
Amidon de mars 5% lactose séché par pulvérisation, quantité suffisante 
400 mg/tablette 
Les ingrédients précédents sont mélangés et transfor- més en granulés avec de l'éthanol aqueux à   50.   La mélange est ensuite séché à une teneur d'humidité de 2 à   4%   et comprimé en tablettes qui sont ensuite revêtues d'un film de sucre pour as- surer une protection contre l'air et l'humidité. 

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   Exemple 8 
Phytate de tétracycline, équivalant à 125 mg/5ml 2,5 grs d'activité 
N-méthyl glucamine 2 grammes 
Sucrose 20   graomes   
Méthylcellulose 1 gramme 
Arôme de citron 0,2 ml 
Eau distillée, quantité suffisante 100ml 
La méthyl cellulose est dissoute dans environ 50   ml     d'eau distillée avec agitation ; ajoute le phytate de tétracy-   cline avec poursuite de l'agitation, et ensuite le eucrose. 



    Puis,on   ajoute la   N-méthyl   glucamine toujours en poursuivant 1' agitation, jusqu'à ce qu'il se produise une fine suspension ho- mogène. Finalement, on ajoute l'arôme de citron et on agite pendant 30 minutes, 
Les nouveaux sels de la présente   invantion   ont été com- parés, pour ce qui concerna leur activité par vois 'buccale, avec un complexe de phosphate de tétracycline. Le procédé et les ré- sultats sont rapportés dans l'exemple suivant. 



   Excmple 9 
On a comparé un complexa de phosphate de tétrscycline aveo le phytate de tétracycline   an   administrant des capsules remplies à sec, par voie buccale, à des chiens de race à un taux \de 10 mg/kg. Des   prélèvements   sanguins ont été effectués   pério-   liquement, solidifiée et titrés après que tous les échantillons ent été obtenus. Les   titrations   ont été réalisées par la   métho-     de   de diffusion sur plaques d'agar, avec du B.   cereus   ATCC 9634 ' à titre d'organisme de test. La partie I du test a été réalisée et la partie II a été effectuée une semaine plus tard comme re- compement. 

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  TABLEAU - TETRACYCLINE   DANS   PLASMA DU CHIEN 
Taux de tétracycline (mcg/ml),heures après administration par voie buccale 
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<tb> Combinaison <SEP> administrée <SEP> Chien <SEP> No. <SEP> 0 <SEP> hre <SEP> 1 <SEP> hre <SEP> 3 <SEP> hres <SEP> 5 <SEP> hres <SEP> 7 <SEP> hres
<tb> 
<tb> Complexe <SEP> de <SEP> phosphate <SEP> PARTIE <SEP> i <SEP> A <SEP> nég. <SEP> 1,6 <SEP> 1,4 <SEP> 1,2 <SEP> 0,87
<tb> de <SEP> tétracycline <SEP> B <SEP> nég. <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <SEP> 0,86 <SEP> 0,65
<tb> Titration <SEP> à <SEP> 725 <SEP> mcg/mg <SEP> C <SEP> nég. <SEP> 1,6 <SEP> 1,5 <SEP> 0,90 <SEP> 0,68
<tb> D <SEP> nég. <SEP> 0,68 <SEP> 0,97 <SEP> 0,75 <SEP> 0,62
<tb> 
<tb> PARTIE <SEP> II <SEP> A <SEP> nég. <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1,6 <SEP> 1,3 <SEP> 0,96
<tb> 
 
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 J nég. '1, , 4 1,1 0, 77 
 EMI8.3 
 
<tb> E <SEP> nég.

   <SEP> 1,3 <SEP> 1,1 <SEP> 0,82 <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> K <SEP> nég. <SEP> 1,1 <SEP> 0,83 <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP> 0,50
<tb> 
<tb> 
<tb> Phytate <SEP> de <SEP> tétracyoline <SEP> PARTIE <SEP> I <SEP> E <SEP> nég. <SEP> 2,6 <SEP> 1,9 <SEP> 1,9 <SEP> 1,2
<tb> 
 
 EMI8.4 
 ? nég. 1,4 2, 1, 8 1, 2 Titration à 646 mcgkg G nég. 3,6 8,2 ,4 4,1 H nag. 0,20 ?,2 2 1,4 1, ? PARTIE Il nég. 2, 8 2, 2, 197 L nég. 1,7 2, 119 1,6 G nég. t, 8 3 4 3, 0 2, 
 EMI8.5 
 
<tb> M <SEP> nég. <SEP> 2,1 <SEP> 1,9 <SEP> 1,3 <SEP> 0,81
<tb> 
 
L'invention n'est pas limitée aux détails donnés   oi-deseus   car diverses variantes peuvent être envisagées sans sortir pour au- tant du cadre du présent brevet. 



   REVENDICATIONS   1.   Un procédé de préparation du sel phytate d'un antibio- tique à large spectre, caractérisé par la combinaison d'un mélange aqueux d'acide phytique ou d'un phytate de métal alcalin avec un antibiotique à large spectre en présence d'une résine échangeuse de cations enlevant le métal alcalin.

Claims

2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en échangeuse ce que la résine est une résine/de cations à acide sulfonique.

3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé par la combinaison d'une solution aqueuse d'un phytate de métal alcalin avec un antibiotique du type tétracycline en présence d'une résine échangeuse de cations à acide sulfonique. EMI8.6

4. Un procédé suivant les revendiccwions 1 ou 2, caractéri- sé par la combinEi-3on de chlortétracy1:line av<c une solution aqueuse de phytate de sodium en présence d'une résind échangeuse de cations mot. <Desc/Clms Page number 9> à acide sulfonique.

5. Un procédé suivant les revendications 1 ou 2. carac-, térisé par la combinaison de tétracycline avec une solution aqueu-' se de phytate de sodium en présence d'une résina échangeuse de cations à aoide suif unique.

6. Un procédé suivant les revendications 1 ou 2, carac- térisé par la combinaison d'oxyde de tétracycline avec une solution, aqueuse de phytate de sodium en présence d'une résine échangeuse de cations à acide salfonique.

7. Un procédé suivant les revendications 1 ou 2, carac- EMI9.1 térisé par la combinaison de déméthyltétracypiina avec uiié s=1 a- tion aqueuse da phytate de sodium en présence d'une résine échang geuse de cations à acide sulfonique.

8. Un procédé suivant les revendications 1 ou 2, carac- térisé par la combinaison de déméthylchlorotétracycline avec une solution aqueuse de phytate de sodium en présence d'une résine échangeuse de cations à acide sulfonique.

9. Un procédé suivant les revendications 1 ou 2, carac- térisé par la combinaison de désoxytétracycline avec une solution EMI9.2 aqueuse de phytate de sodium en présence dale r yine échangeuse de cations à acide sulfonique.

10. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé par la combinaison de tétracycline avec une solution aqueuse d' acide phytique.

11. Le sel phytate d'antibiotiques à large spectre 12. Le phytate de tétracycline.

13. Le phytate de chlortétracycline. EMI9.3

14. Le phytate dLoxytétracycline.

15. Le phytate de déméthyltétracycline.

16. Le phytate de désoxytétracycline. EMI9.4 17. Le phytate de déméthylchlortétracyqlinco 18. Une composition pharmaceutique qui comprend le sel phytate de l'antibiotique à large spectre et un aupport pharmaceu- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 tique conver-anble1 19, Une composition pharmaceutique qui comprend la 38'. phytate de l'antibiotique du type tétracycline et un support PYI maceutiqae convenable.

20, Une composition pharmaceutique qui comprend du p '±# # tate de tétracycline et un support pharmaceutique convenable, 21. Une composition pharmaceutique qui comprend du phytate de chlortétracycline et un support pharmaceutique conve- nable.

.22. U.ie composition pharmaceutique qui comprend du phy. tate d'oxytétracycline et un support pharmaceutique convenable.

23. Une composition pharmaceutique qui comprend du phytate de déméthyltétracycline et un support pharmaceutique convenable, 24. Une composition pharmaceutique qui comprend du phytate de désoxytétracycline et un support pharmaoeutique convenable.

25. Une composition pharmaceutique qui comprend du phytate de déméthylchlortétracycline et un support pharmaceutique convenable.

26. Le procédé, tel que décrit ci-dessus.

27. Les composée, tels que décrits ci-dessus.

BRUXELLES, le 12 juin 1964 P. Pon de la société dite : CLIN MA.THIESON CHEMICAL CORPORATION P. Pon de J. GEVERS & Co.