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ftCompoa6s de pi.puridiae et lur préparation*
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Le prè3enue invention a pour objet de nouveaux com- pOB :.8 do pipéridiae Qui se distinguant, en particulier, par des l"ropri/ttia physiologiques favorables et qui peuvent être utili- szes oouae bl,cd.rues. En outre, elle comprend un procédé de fa- j bricat10n de ces substances et .les préparations pharmaceutiques ) nnti-tutH11vea qui contiennent ces CO;1POS(S do pipéridine comme substances activoîît
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Les composta de pip6ridin dont il s'omit sont ceux qui répondent à lu formule i.;t'.n{.ro.le et leurs sels.
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DtI!UJ OtJt Ut.: l' l',U1Q R dGù1enu un faits 6.' 111d.l'oot.1'bu- t'le \)I1\.;(mnnt une ou plusieurs 11oiucnI'J 40 <toles et jusque 10 utOlU3 le Cvrliynaj t It un Cl'OUPt: olcoyle contentât jusque 4 ato* 'Wc-s de carbone- et li un sroup( hj droxy ou &looxy contenant jus- i.u'à 4 fJ.'tÓ...t, 4.\: cIJr1Jotlo.
.10 t:raca.' J- iji-nt l'objet de l'invention consiste à faire réìr une aaine w wtjan:nû 11 formule générale
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dbIlS laquelle R1 et R ont le!; aiunificationa mntionne[; ci-.dessusy avec un acide vl''box,..lique répondant à la !urulo 114.rCOH dzr's laquelle Ruz la r.,;nt'i.catirn aionclonnée ci-dessus ou avec un dérivé réactif d'un 4a1 , o,aa et, le cn3 6c1l6a...'1t t l transfo%'- r-er en gel le compost' ain*3i chter'U à l'aide d'un acide minéral ou o1't:\l.ni,!uo toléré pur 1. or:::ni;;uae.
Coomu dérivés rctifu des acides carboxyllqu sf on J.:1entio!1..'er:;tt {,or exemple, lea zlow;'nure: correspondants, plus partiCTïHàr-ent les c'llç"ure$ et bromures, en outre les 6nhYàr.t....1 des, les esters t les c,de3. Les sciées carboxyliques on lues- tion .uvent contenir, dune 1(. molécule, une o1.tplusieurs liaisons
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doubles, ces dernières pouvant aussi figurer dans un cycle aro- u4etl,ue, Cn p<.ut. utiliser, par exemple, les acides dimethyl- acrylique, crotonique, çwmthy..artoni.que, ,p-diméthyl-'oroto- j nique, P-chloro-isocrotonique, 0-6thyl-crotonique, a- étûyl-j3->mê¯ tly.>-crcton.,ue, corbioue, cinnasaique et benzoïque, et leurs produits de substitution, corme par exemple, les acides 68lioyT' lique et ue:tylw:,l.i.cr..ua, des acides benzoïques portant, comme u;
l<< r r ut-OMa.) s1'bl ou des gî'cup9a) Mino, nleoyle ou flcoxy tSf)I7.fl:1f1.T1 ",iki3t 1 1.1't ; atomes de arbotie aifiâl que jouta u.'ri.3 rli c. des soidea naphtotquon ou diyh6 nyl.c. rboxyl3t,iuc:a en particulier des acides oarboxyliques non et tutên en. c-tp ot contenant 4 li 5 atouios due carbone oo=.e par ti v..,.e, i c;;,<la a ryli que ainui que l'acide beuaoïquat Pour lu r,aat.oz avec les acides carboxyliques, on
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peut utiliser, por ex mpie, la 't mthy'i.. atuiriomthy. r4Y.a,m ou p-m '.thoicy ïi!u'nyl) pip'4ilLdine, la l-'in6thyl-4-a!aino"me't:hyl<'4<(om ou p-6thoxy -p}iértyl)-pipéridine, la l.mthyl4 auinawmôthyl, -a. , m-ou propoxy- ou i soi, -pip6ridine la 1*méthyl-4* aanoi.Gt!yl,-4.0., an. ou p n.-butO3 y, seàundo-butoxy ou isobutyl- ph<?yl)-i'L;.''-rLdinet Au lieu d'un croupe e6f-hyli(,,ue en position il il peut 1' ;
.ir d'un ('roupo éthylique, n-propylique, igopropyli.cue n-bii U.ti i ,tt ei3eciin(lo-butylique ou iaobutylique. Il est avantacouat d'utiliser la ')-t.tUyl'-4-{uninom'.''thyl-4(m-*Mthoxy'-phyl)-pipe*. b ridine.
Four ri'.jliser le procédé objet de l'invention, on acyle une 3c:s uu:inus cit'Qu a,,itc un des acides carboxyliques nien. tiennes ou un de ses d,'viv6s particulièrement réactifs Il est avantageux d'utiliser, cotiune substances de dpart des halog6nu- roc décider, ovrboVl'4.lues, en particulier des chlorures ou bro" Il. e3U frvorible de faire r'-air des halos-'-nures d'uoi- bzz de ivec lus 'inca vaa f'rf:.l7i2'Fi.llrPtil de 0 à ")<..0', de préférence
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de 0 à 300. On fait réagir les acides d'acides à uno température de 0 z 300. La réaction d'acides libres et d'esters d'acide se fait entre 60 et 4GOO, celle des esters de préférence à une tem- pérature de 150 à 200 .
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La réaction peut être conduite avec ou sans l'usage de solvants. Comme solvants, on peut utiliser, par exemple, les
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thcrs ,1i(t!1yli lues '2i inoi>ropyliquefl et di 'out;yliue8, la tkam ny(1rgf\nnfJ fiL lu Hox'\tlet nln(1). fAUt, den ozones liquidas coti4ilie, par exemple, 1' -ce-tone et li, den hydl.OOo1"- but'(;O co, iel pr exemple, l'thoi* de pétrole, le benzine, le to- luène ût le zyline, le Jira6thyl f oricaxilde , l't..l.ct;tate d'6tbyJ.o ou 1/notonitrilOt L1 unïa& w.\loe;6nhydriquo libéré lors de la réaction dès-Mines et den d'ticide eut fixé dans le ù161au;, rôoc.c1onnel. le -rou''e aminé tertaîres Lorsqu'on utilire un soldant d.:Jo:. lequel le sel qui a1 &r,t l'orné est insoluble ou peu solublo, on obtient: t;
d'nl:3 beaucoup de cas, oomce produit de réao- tion, l'1wloc(.nhydrte crintallis6 de l'amide basique oorrespon- at,nte Si besoin entt les produite faisant l'objet de l'invention lJ(;Uv<m1; être selon les méthodes usuelles par exemple .POP l'cori::: t('11iut j 011 ou transformation en la buse libre et addi- tion ùubsuente d'un acide approprie.
.Pour fixer l'acide hilognhydrique form6 lors do la r/!Htion, on peut uuani utiliser une autre aminé, en particulier une éJfdne tertiaire copine, par exemple, la trim4thyleminet la trithylcjoiine, la lii.iethyl-enilino ou la pyridine. Le cas éché- ante cette satine peut servir airoul tanément da solvant., En outre, on peut utiliser co.:;;..(:
a:ent fixant l'acide halogénhydrique un. excia 'du lancine ise en réaction ou un hydroxyde ou carbonate al- e '11n ou :)lcalino"terraux, Rnfin, la réaction peut être réalisée eum5i en üU1J;l{':;fJion aqueuse en présence d'ogenta alcalins ou :tlcc"ino...tet'''oux. ces cas, les produits do réaction sont obtenus nous fore d ,-s bases libres al..peuvont être transformes,
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le cas 6ch/jÙitv en leu uols correspondant pur traitemont av;eo des eoideo or unique s ou H.inroux 1)1.lyui 010 Ei que ,lent to.r6. " Le nouveaux composés sont des substances intrew santeia pour 1:: lia sont bien tolérés et montrent
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des pyorit<Ss phuraûcolosiquos fcvor&bles't iSn paptioulier, il.8 sont utililiblt-L3 co.l.:no cédrt3.,n de la toux. rtt.,u:
il ressort du brevet Dllemand 119 '1.1t.34 en j dota du 29 juillet 1959t on connaît déjà des amides oasiques d'acides carboxvliquea qui sont des composés à chaîne ouverte Mie toques aux composas définis ci-des ;us. Il est surprenant qu'"' l'action phynioloji'iuo des nouvelles substances soit différente de celle des ,,ubstbnces connues.
Ainsi, parjexemple , le chlore7- drat-e du "-(m-.L.'t;io:y-r::n'nyl.(('dü;nt3y7 exaino.-thyl-butyJ.amide de l'acide 3-.=thy.-crotnn.tuo (composé connu répondant à la for- mule A) montre ua forte action onalgésiquo mais est pratiquement d'action <3'd\tive de lu taux; au contraire, les composes considé- ras ici, )tir t,A&plc/'.-: cnlornydrato de l-m6thyl-4-.(p-méthyl-cro- tonylido- 'tl)-'4-(m-.'tt.oxy-p;nyl)-pipridine (formule B) et le CIS,CZ1'iyt.,'Ftï: du la '1..;,:tz,yl,.P.F276t0yl.t3ztt.dt J'b.Itt. , tC:07C'J"'ît't7,'}'';.1 'rldine (fortf-ule 0)
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ne montrent pratiquement pas d'effet analgésique mais exercent
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un fort c': et; s<*dLtjLf de la toux Les tableaux 1 et II indiquent ces effets nt, comparaison, les effets connus de la codéine nui conatifeuo un u-U-yant;
# nitlc'ciquf n .!.*i.'.t itaipa qu'un sédatif de 1 to u It Effet chez la soupis selon le catho- de Je ,ol, ,C-rde et Goodell J.0 clin* lr4vecto,22 (-Ic,40) 6597
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! Composé j -'ose :: Lie Effet par voie soua-cutynée Ki3t>lt,ai<iue 1 ......,.,...,....,., * , .,¯., , -,,., , ,. #. , ,..., r -#-, i- -, .irn.iur.-- y # r #-! -in- >iini nui-.ii . ii.tii . - # 'inni
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<tb> Codéine <SEP> 20 <SEP> fort
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<tb> A <SEP> 20 <SEP> : <SEP> "
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<tb> B <SEP> 50 <SEP> nul
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<tb> C <SEP> 50 <SEP> "
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Il* Pouvoir sédatif de la toux caez le chat selon la
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i.4tliodu du ita onjc ,...::aur.j'n..;Oh..1t1l!ber',r,M Aron..II.)(1't t'ahd* rhlr;Lnkol. i:!2.
C1,.:) ''6-7
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,#.# ..,.,..,-,-#!,..,##.,. ,,.l..,,....¯-,,,l - ## #,#.,.#,.. ,.., ., 1..,, .,,..l.i..,,i ##, .i,... ,,,, . # riiiuiiiiii n "0" ""O Dose en mil UsraJlli.es/kilogl'am.a1e Effet sédatif! r:ïX" voie 4.ILi Fx V"e'.t1 u8 .-,,,,,.,,,.,,,,,-,,,,,,.,,,,,,,,.,,,.,,,-, d nul 13 C,7 fort I c, 0,7 fort fi (m8.lJo force) 0')d 'inè 1,0 fort ,mmmlmmlMmmmmmlmmmmmmmiimim ,,T,.Ln.MTj.ji.,L..-... mlTIfj force) 1
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Cec résultats d'essais pharmaoologiquea montrent que lea nouveaux ext-racnt un effet: sédatif de la toux même
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s'ils août donnés à une moindre dose que la codéine. Contraire-
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:\i; ù des ,le structure similaire et à la codéine, les
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nozve:wux ^o.:;;)r3'=, ne rromiiaent pas d'effet analgésique si on les
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;i,,ix douas indiues.
Pour les béchiques, l'absence dl ef - fret n;,.isf:.ïsazo aû.: un ivrntu(,-e, en particulier, car les subs- tfîvïea r.,, oo.4mc: la craci ¯ iie, i5ont, à Iff fois rin,ilgêaîques et an- tltu.;--,;ivue crat,rr,e:cl lu dn.,er d'une toxicomanie. un , u,U utilider les nouveaux coupos 3 tels quels ou jou:! fo-c,o <h} leurs sels.
Ilour la formation de sels on peut utiliser cL4:; :ci cs t,rrzhdriçues comme, par exemple) les aoi- des cnloriiydrique ob brrratzl'r.r;us, l'acide sulfurique, l'acide a:cspi,axi=me . l''ct,k ftidoul'niue; comme acides organiques on ;>.ut utilii-icr, pcr les acides fortai(lue, acétique, ma-li Ionique, tsticCirai,;ue lectifiue, ..,r1.41ue, p-a:nina salioyo..cue eut :..r (i at .é.4 e ' Î E..' ,zat '
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on j'cut; produire dus ;'l'Gt.ài:a.'.OI1E3 pharmaceutiques ori .14p,lil;t7.S:G icu C4lta;JO:i 13 "3Ti:'I,LÎUI''i3 ;!'u't34 des V, - 1 i ul ail Ox;l.Il3.tlit,1! ou jiinaux, so.3..c i ou liquides, qui sont tolérés par l'orgMiB-J iiiC1! :s(,+i,4 i:i:tA7d.;A i>n ; i a..ilSr' 7rt<' et n , réHt':'.ent rcs bvec las ooM- j ?OH'3, ,y;.ct e::e;.1 , l'eau, la le lactose, l'aaidon, le .,'s.,,.
M'- 7,f,q,xx , 1" taie, u8 hnilta v-'la, i'uleool b<;t.'li, ro,..)) d'.a .jl/lcoyUn-.lyols et. 9.a am.
Icn ' roi* t. n # 'uvusi.li.uejr, s7tt' exoinpiQt r 1'lfiS ou 13nlla tlC0t3âûaftl de Nouill nus, J' \n...!iftj ou Uc Kb'ilisaurs, sous de bo1u *!{ {i-aayf 'u: ...on -., o<- *JL.u*î*ef dr/'cst cepaulus ou auppoaite'i.- rest
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;}o.-.(; c.oC' unitaire, on utilisera en ,*/n 'rai 5 à 5tJ jai.y..ln.i..4e¯ M:-w..x.a.f.7 jjcc a.::,2.s ;tu suivent illustrent 1'invention ûbÎ,' tcntc-foie v; li ite< If ort'.'e.
,..t :,,; *1 r:lS.a'1,'kiW',..iW.i úe t""iis'ûtlIl."'"1'" IJt$!âiU,'.7.FiLIyCCi-Ii.s'rt:y,l, ''ti- (m...thO.y..p.' ;.1;yl )"';,i!J" ridino. u) à unI) solution de 't4 t;r:zne>J de chlorure de ben- zoyic dam: 5<';v cas ;lE; benzène on ajoute Icntoitient et tout en a.'ant 0 3p , une solution de 25,4 grammes de 1-môthyl-4- c)..i.no;.. th;:r1-4(r.l-zn6tn.oX'.{-1:hény1)-;pipf:ridine (point d1 Sbullifcion r-n4; nous un'; pression d 0,'J 1.Jl.1 ae mercure) ds '100 milli- .i.:r; .'.; b4n;'.re. On poursuit 111.J:it;etion du mélange r±1ctionnel ;fa,,,w;:xiû j0 sa5.zza,:: In o:or{l le ).1[' v Inf! cr1ntrÜ"lin 'lui nIent formé on le ::;;,:CÜt: '.::t ou 1 x'f:crif..:tD.lli3o ut-un du nrhanol un joutant ,je ,'rrmr.
On obtient: 30, ;rr.....: de chlrnrhylr.t;e de 'i-m6thyl- 4-bQnxoylido-'tyl"4-(m'hoxy-j.' tl ny1 -Z>.; ridne qui fprMO ?voir ''u'*! s'ch4 è. 1:0 OO\U1 une j-rosuion de .-0 sua de Mercure fond A 'I/.'-" ./';0.. b) On obtient; lu ..e composé si, au liu de clo- yux'9 'la 1H;r.zo:lü, on utilise en que ntlt4 équivalente de l'onhy- f?ri'. b':mo! 11.10 ; cl l'on alu'<; le 01o!1te rt aaionnol pen- tiîat '1 . .clt'f ..,. l' 81>ul itiont Pour ,rftlF;irJraBx' le composa en chlo- rhydrate on Ca,.f: P 1(; t': l n .,11 rt'.C'tï.On1'IG'. avec une solution ü,.u:,tf d'hydroxydo de nodium !3V t t 'lrba l'avoir séchée au moyen.
.a cU1':Jonr;te de Jott:!7r;1ul' anhydre, on n utro.1iae la r.ouoho ben-' .ri4nl':uo ou f.i0;/!:Wa Ü' êcidfJ i..a'l':C1. ttiti c) On obtient le si*us coiupoa' en chauffent 25 r.r&:.j.m1 4 s b;.z,,t.(;a cli. ,,I.t".Y1Ct <.;.1+ '#t"J(*ea de 'lr,cxiy.wt.w,riozuGf;lyl 4 ,u....t.o:j'.'nyl)"x.1ip'ridine a!< 0 e;l'ill.U1e de tit:r''ly.t3.' de so. dium ù:.:nr une t-t.-os nùro d'azote ,$il(lLii1' .J heures à ')ec"<00'$ 0j= !'(;11"o;1,(1 Icjroduit î1- ctior.nel (l'1nc v'r l'1EJopI'oj):u\ol ohaud, on 11 c';i1'1c u ..ofR :: d'uduc atr2u ^rxydri:ut isoproopHno11r!ue et on m1(;. :cnce 8;!?-'.c #4.ûrat.lan..ipr plusieurs rcoriatnlli.Jb.t1011c
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on obtient ; vr;unaco de composa qui fond à 14.0 ;6 . d) Un obtient le même composa en ajoutant à une % solubion dû 3,7 <lu 'fJC.;:zeiüs dans 50 cm 3 tout en refroidis. itmt;
'Vûg < o 1?. .,rlcoe une solution do 5t5 gru-aimes de '. m='hy.-'ccc..uojn'hyl (rn.r,tc'athoy.p;ny7,} pïpfidinâ dna 75 OM3 d'étbor ou eu le ufsrnrr8 pondant quelques ou 1.1.; l'abri do Lilipi(iit 6. On délaie le )H6langô rationnel h plusiouf>3 r. :-rl0< avec de la solution de carbonate de :30ilium diluée. Avec : 7.';.cicic cnlorhydriquo rutre.raoliqus on acidifie 1,-, solution w'=:4tccr :;'.cuv uu moytin de ;:u.c.te de sodium et on re-, ori.st.l.i,tv * :;1. i.rf.5i obtenu dans da l.ira=ronol.
On obtient: n tb groiftiut; ,c: cjlorhydpcte fondant à '!94-156". e) Cn obtient 1,, n;:) coNpos6 en Nr.u1$iiant 2314 dt- 1¯méthyl¯4-ti;aino:r.4tîÉ>yl¯4# (m¯méth.oxy-phényl)-plpéridi- ne dsns 2(,0 en-/ de solution d'hydroxyde de sodium par agitation ' vitïoureuue CM en .'-tjoutnt lentttxavnfc 15 grammes de CILIorure de #henzoylo, tout '-#:# à la glaçât On reprend le -pro- duit reci'n?.t:l dans de l'cther et on le convertit de la manière] décrite plus '.aut en chlorhydrate qui fond à 194- 196". 1:PM 2: chlorhydrate de i-néthyl-4-(P-jûéthyl-crotonyl"-a ido- ; r.3 tny. } 4-(r-u.'t!=axy-pl.:ny 1}-ïri,jhr,c;.ine.
Do 1 .-.nir indiquée dans l'exemple 1 a) on fait rc,,.r 'i'i,9 .i"'(ï,ii%ilf.'â e chlorure d'acide p-méthyl-crotonique et <-3)4 ;r.:".rt.3 He ''tyl'-4-f'jnino-athyl-4-(m-méthoxy-phDyl)-pi*- péridlne. vn obtient 2ct5 ;r.^ae:r de chlorhydrate de '1-mêthyl-- .thylcrctonyl nya.do--s:'thyl).-44-(w-méthoxy. ahnyl))-pipdridine qui, :%i-rd3 tvoir recristc;.113.c dûns de l'acétone, fond à MM-.-.tM.' Jhloî'hydrpt -!e i-a'thyl -4-beni*oylaiiiiddEttéth7l 4* (io* hydroxy-1 h''nyl)-;ii;
'5i*idine Ln dissout 8,3 crwames de dibromhydrate de *)"méthyl- 4-:..inos''t:'iyl'-''<-'(u"fty'!roxy-phnyl)-pip6pidine (préparé à partir
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par
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réaction avec ce l'aciue bromhydrique à ruz à une température- de ''0) ùans CM3 dlethrnol sbaoluj à la solution on ajoute 20, G2u fie .solution de 1âethylFtti de sodium mthaaolique &jf5 fois normale eu on k;ra..oe la solution, On reprend la base libre ainsi obtenue duns du 'benzène, on la sépara du bromuya çtosod4ui et on 1. fft.it ra,ir oveo 3 gammée de chlorure de bontoyle.
On agite le'lngo rr:e.ot;.onne. pendant 1 heure it 4+0-60è Oa Ob'- tiunt 2 iî"'111320 de chlorhydrate de '<-'E)éthyl*-4-.benzoyl&mide''-m't!hyl -4-(ui-hydrory-pi''nyl)-pipf'ridin0 qui après uvoii* été rpcrtï. lise âr*:: u I<.n3e 1.o r,tnaraà sß d's'tlter; l'oud 4 257-260* XEMnE,¯4; Chlornyûrfite de 'i-tothyl-#Cp-étuoxy-benzoyl&aido- thyl)<#(&-''thoxy-ph('nyl)-pip'''Pidine.
' Â ime solution, cbaafféo à l'Abullition, de 2544 gx mes de tu't:,.,;,i..-.a:i.rao-m thyl-4-(-mâthoxy-.hnyl)-'piii.x dans 00 CM3 de benzène ou ajoute lentement et en agltsxtt une solution de 1815 t1"3 de chlorure de p-6thoxy-benzoyl9 dan 100 OM3 de rCxzène Après refroidissement, on essore la produit raCt,o.,xel,, on le lave avec oc l'6ther et on 1< recristallise da-ns 'le 11,th-,nol. On obtient 15,8 crosmes d9 clilorhydrate de 't.-:!thyl-4-(p-''tho:r.-y-.bnzoylaiidoa.tnyl)-4-m.-mthocy-ph.ryl) pip/ridine d'un point de fusion de 237-239.
EXLl'L 5: t - :. tiyl-4-(2-chloro.-6.,tlyl-bonoyl idaui6thyl',.-- (a'-Rthe'xy-ph'yl)-ip-'ridine.
A uno solution de '1899 a:):e6 de chloruro"44 $# ci.loro6ah.yl-be^zayle dlne 300 cm' d'éther oa ajoute $Oatto à goutte, et tout tri at;it7t, ,4 .;,u;es de 1''.t!!thyl<-4-'&t&ino" i'.iViiß.4w"'',yli"WL:if:âÎfA' y4ß.,9S:.YdrlJ.S..Îi . 4Î,J:â..4Lh.f1 qllGv jusqà#&U point 4'P.'bullition du sol Vf ht On isolé 14 produit réez ëctiannël 6t l6 uruelle, On obtient 5,5 gromet de 'toggd thyx-2chloro-ët?yl.bcnzoylaaidtnSxtyl)c.<(a*É thoy.p;x nyl)-piridine d'un point de fusion de 'tw't;4 (duo m mdlanre
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Ci.i 1' f.',iï,', / "t ;!.., '; \ } ) 1 >"" 1 R :r:; .,:r - Br \l r U : 4 "- 1 ; -'" ,': Id 1 'Y':' r.' .er.S ,' La présente invention comp.11d terri#., . ##t ' #& J ,-.. -"'<', 1 ) Un procédé de préparation ,4t li'14 4" lp' ridine répondant à 1<.: formule s.n6ro.J.e ' 1 1..
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(duos laquelle R désigne un reste d'hydrocarbure ;ont.8J'1 'une ou plusieurs Usinons doubles et jusqu'à 10 atom e de carona t, un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4 atome. d ,cabo'1e et ]' un groupe hydroxy ou alcoxy contenant jusqu'à 4 atoaaa de cal,,"
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bone) et de leurs sels, procédé qui consiste à faire réagir une,: amine répondant à la formule générale
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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ftCompoa6s of pi.puridiae and their preparation *
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The prè3enue invention relates to new compounds: .8 do piperidiae Which are distinguished, in particular, by favorable physiological ropri / ttia and which can be used orouae bl, cd.rues. In addition, it comprises a process for the manufacture of these substances and the pharmaceutical preparations) nnti-tutH11vea which contain these CO; 1POS (S do piperidine as active substances
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The pip6ridin compost which he omits are those which correspond to the formula i.; T'.n {.ro.le and their salts.
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DtI! UJ OtJt Ut .: l ', U1Q R dGù1enu a facts 6.' 111d.l'oot.1'bu- t'le \) I1 \ .; (mnnt one or more 11oiucnI'J 40 <toles and up to 10 utOlU3 the Cvrliynaj t It a Cl'OUPt: olcoyle contentât up to 4 ato * ' Wc-s of carbon- and li a sroup (hj droxy or & looxy containing up to- i.u'à 4 fJ.'tÓ ... t, 4. \: cIJr1Jotlo.
.10 t: raca. ' J- iji-nt the object of the invention is to reìr a aaine w wtjan: nû 11 general formula
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dbIlS which R1 and R have the !; aiunificationa mntionne [; above with a vl''box, .. lic acid corresponding to the! urulo 114.rCOH dzr's which Ruz la r.,; nt'i.catirn aionclonnée above or with a reactive derivative of a 4a1, o, aa and, cn3 6c1l6a ... '1t tl transfo%' - r-er in gel the compost 'ain * 3i chter'U using a mineral acid or o1't: \ l.ni ,! uo tolerated pure 1. or ::: ni ;; uae.
Coomu rctifu derivatives of carboxylic acids sf on J.:1entio!1..'er:;tt {, or example, lea zlow; 'nure: corresponding, more partCTïHàr-ent the c'llç "ure $ and bromides, in addition the 6nhYàr.t .... 1 des, the esters t the c, de 3. The carboxylic sawnuts can contain, of a 1 (. molecule, an o1.tseveral bonds
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doubles, the latter being able also to appear in a ring aro u4etl, ue, Cn p <.ut. use, for example, dimethylacrylic, crotonic, çwmthy..artoni.que,, p-dimethyl-'oroto- jnic, P-chloro-isocrotonic, 0-6thyl-crotonic, α-ethyl-j3-> acids m¯ tly.> - crcton., ue, corbioue, cinnasaic and benzoic, and their substitution products, such as for example, the acids 68lioyT 'lique and ue: tylw:, licr..ua, benzoic acids carrying, as u;
l << rr ut-OMa.) s1'bl or gî'cup9a) Mino, nleoyl or flcoxy tSf) I7.fl: 1f1.T1 ", iki3t 1 1.1't; arbotie atoms aifiâl que jouta u.'ri .3 rli c. Soidea naphtotquon or diyh6 nyl.c. rboxyl3t, iuc: a in particular oarboxylic acids not and tutên in. C-tp ot containing 4 li 5 atouios due carbon oo = .e by ti v .., .e, ic ;;, <la a ryli que as well as beuaoïquat acid For lu r, aat.oz with carboxylic acids, we
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'
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can use, for example, the 't mthy'i .. atuiriomthy. r4Y.a, m or pm '.thoicy ïi! u'nyl) pip'4ilLdine, l-'in6thyl-4-a! aino "me't: hyl <' 4 <(om or p-6thoxy -p} ieryl) -piperidine, l.mthyl4 auinawmôthyl, -a., m- or propoxy- or i self, -pip6ridine 1 * methyl-4 * aanoi.Gt! yl, -4.0., an. or p n.- butO3 y, seàundo-butoxy or isobutyl-ph <? yl) -i'L; .''- rLdinet Instead of an e6f-hyli (,, ue in position it can 1 ';
.ir of a ('ethyl roupo, n-propyl, igopropyli.cue n-bii U.ti i, tt ei3eciin (lo-butyl or iaobutyl. It is advantageous to use the') -t.tUyl'-4 - {uninom '.' 'thyl-4 (m- * Mthoxy'-phyl) -pipe *. b ridine.
Four ri'.jliser the process object of the invention, acyle a 3c: s uu: inus cit'Qu a ,, itc one of the carboxylic acids nien. It is advantageous to use, together with a starting substance of the halogenuroc to decide, ovrboVl'4.lues, in particular chlorides or bro "It. e3U possible to make r'- air of the halos -'- uoi bzz de ivec lus 'inca vaa f'rf: .l7i2'Fi.llrPtil from 0 to ") <.. 0', preferably
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from 0 to 300. Acid acids are reacted at a temperature of 0 to 300. The reaction of free acids and acid esters takes place between 60 and 40O, that of the esters preferably at a temperature temperature 150-200.
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The reaction can be carried out with or without the use of solvents. As solvents, it is possible to use, for example,
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thcrs, 1i (t! 1yli lues '2i inoi> ropyliquefl et di' out; yliue8, la tkam ny (1rgf \ nnfJ fiL lu Hox '\ tlet nln (1). fAUt, den ozones liquidas coti4ilie, for example, 1' -ce-tone and li, den hydl.OOo1 "- but '(; O co, iel for example, petroleum thoi *, benzine, toluene was zyline, Jira6thyl f oricaxilde, t ..l.ct; tate d'6tbyJ.o or 1 / notonitrilOt L1 unïa & w. \ loe; 6nhydriquo released during the reaction of-Mines and den dticide had fixed in the ù161au ;, rôoc.c1onnel. the - rou''e aminé tertaîres When we use a soldant d.:Jo :. which the salt which a1 & r, t the ornate is insoluble or little solublo, we obtain: t;
d'nl: 3 many cases, oom this reaction product, 1wloc (crystallized hydrate of basic amide oorrespon- at, nte If necessary entt the products forming the object of the invention lJ (; Uv <m1; be according to the usual methods, for example .POP l'cori ::: t ('11iut j 011 or transformation into the free nozzle and the ubbing addition of a suitable acid.
In order to fix the hydrochloric acid formed during the r /! Htion, one can use another amine, in particular a tertiary-type amino, for example, trim4thyleminet trithylcjoin, lii.iethyl-enilino or pyridine. If necessary, this satin can be used instantly as a solvent., In addition, co.: ;; .. (:
a: ent fixing the hydrohalic acid a. excia 'of the lancin ise in reaction or a hydroxide or carbonate al- e' 11n or:) alkaline earth, Rnfin, the reaction can be carried out üU1J; l {':; aqueous fJion in the presence of alkaline ogenta or: tlcc "ino ... tet '' 'oux. these cases, the reaction products are obtained so that the free bases can be transformed,
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the case 6ch / jÙitv in leu uols corresponding pure treatemont av; eo eoideo or unique s or H.inroux 1) 1.lyui 010 Ei que, slow to.r6. "The new compounds are substances intrew santeia for 1 :: lia are well tolerated and show
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pyorit <Ss phuraûcolosiquos fcvor & bles't iSn paptioulier, il.8 are utililiblt-L3 co.l.:no cédrt3., n cough. rtt., u:
it emerges from the patent Dllemand 119 '1.1t.34 in j dota of July 29, 1959t oasic amides of carboxylic acids are already known which are compounds with an open chain Mie toques with the compounds defined above; us. It is surprising that the phyniological action of the new substances is different from that of the known substances.
Thus, for example, the chlorine 7- drate of the "- (m-.L.'t; io: yr :: n'nyl. (('Dü; nt3y7 exaino.-thyl-butyJ.amide of the acid 3 -. = thy.-crotnn.tuo (known compound corresponding to formula A) shows a strong onalgesic action but is practically <3 'of the rate; on the contrary, the compounds considered here ,) tir t, A & plc /'.-: l-methyl-4 -. (p-methyl-cr-tonylido- 'tl) -' 4- (m -. 'tt.oxy-p; nyl) - pipridine (formula B) and CIS, CZ1'iyt., 'Ftï: du la' 1 ..;,: tz, yl, .P.F276t0yl.t3ztt.dt J'b.Itt., tC: 07C'J "'ît't7,'} '' ;. 1 'rldine (fortf-ule 0)
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show hardly any analgesic effect but exert
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a strong c ': and; s <* dLtjLf of cough Tables 1 and II indicate these effects nt, comparison, the known effects of codeine nui conatifeuo un u-U-yant;
# nitlc'ciquf n.!. * i. '. t itaipa that a sedative of 1 to u It Effect in the sigh according to the catho- of Je, ol,, C-rde and Goodell J. 0 clin * lr4vecto, 22 (-Ic, 40) 6597
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! Compound j -'ose :: Lie Effect by the sua-cutynea route Ki3t> lt, ai <iue 1 ......,., ..., ....,., *,., ¯.,, - ,,.,,,. #. ,, ..., r - # -, i- -, .irn.iur .-- y # r # -! -in-> iini nui-.ii. ii.tii. - # 'inni
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<tb> Codeine <SEP> 20 <SEP> strong
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<tb> A <SEP> 20 <SEP>: <SEP> "
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<tb> B <SEP> 50 <SEP> null
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<tb> C <SEP> 50 <SEP> "
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It * Sedative power of cough caez the cat according to the
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i.4tliodu du ita onjc, ... :: aur.j'n ..; Oh..1t1l! ber ', r, M Aron..II.) (1't t'ahd * rhlr; Lnkol. i :! 2.
C1 ,. :) '' 6-7
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, #. # ..,., .., -, - #!, .., ##.,. ,,. l .. ,, .... ¯ - ,,, l - ## #, #.,. #, .., ..,., 1 .. ,,. ,, .. li., , i ##, .i, ... ,,,,. # riiiuiiiiii n "0" "" O Dose in millet UsraJlli.es/kilogl'am.a1e Sedative effect! r: ïX "channel 4.ILi Fx V" e'.t1 u8 .- ,,,,,. ,,,. ,,,,, - ,,,,,,. ,,,,,,,,. ,,,. ,,, -, d null 13 C, 7 strong I c, 0.7 strong fi (m8.lJo force) 0 ') d' inè 1.0 strong, mmmlmmlMmmmmmlmmmmmmmiimim ,, T, .Ln.MTj .ji., L ..-... mlTIfj force) 1
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These pharmaoological test results show that the new drugs have an effect: sedative of the cough even
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if they aug given in a lower dose than codeine. Opposite-
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: \ i; ù des, the structure similar and to codeine, the
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nozve: wux ^ o.: ;;) r3 '=, do not have an analgesic effect if they are
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; i ,, ix douas indiues.
For the béchiques, the absence of ef - fret n;,. Isf: .ïsazo aû .: un ivrntu (, - e, in particular, because the subs- tfîvïea r. ,, oo.4mc: the craci ¯ iie, i5ont, both rin, ilgaîques and an- tltu.; - ,; ivue crat, rr, e: cl lu dn., er of drug addiction. un, u, U use the new coupos 3 as is or played :! fo-c, o <h} their salts.
For the formation of salts, cL4 :; : ci cs t, rrzhdriçues as, for example) the aoi- des cnloriiydrique ob brrratzl'r.r; us, sulfuric acid, acid a: cspi, axi = me. the'ct, k ftidoul'niue; as organic acids one;>. ut utilii-icr, pcr fortai acids (lue, acetic, ma-li Ionic, tsticCirai,; ue lectifiue, .., r1.41ue, pa: nina salioyo..cue had: .. r (i at .é. 4 e 'Î E ..', zat '
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we cut; produce due; 'l'Gt.ài: a.'. OI1E3 pharmaceutical ori .14p, lil; t7.S: G icu C4lta; JO: i 13 "3Ti: 'I, LÎUI' 'i3;!' u't34 des V, - 1 i ul ail Ox; l.Il3.tlit, 1! or jiinals, so.3..ci or liquids, which are tolerated by the orgMiB-J iiiC1!: s (, + i, 4 i : i: tA7d.; A i> n; i a..ilSr '7rt <' and n, réHt ':'. ent rcs bvec las ooM- j? OH'3,, y; .ct e :: e; .1, water, lactose, aid,., 'S. ,,.
M'- 7, f, q, xx, 1 "pillowcase, u8 hnilta v-'la, i'uleool b <; t.'li, ro, ..)) d'.a .jl / lcoyUn-.lyols and. 9.a am.
Icn 'king * t. n # 'uvusi.li.uejr, s7tt' exoinpiQt r 1'lfiS or 13nlla tlC0t3âûaftl de Nouill nus, J '\ n ...! iftj or Uc Kb'ilisaurs, under bo1u *! {{i-aayf' u : ... on -., o <- * JL.u * î * ef dr / 'cst cepaulus or auppoaite'i.- rest
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;} o .-. (; c.oC 'unitary, we will use in, * / n' rai 5 to 5tJ jai.y..ln.i..4ē M: -w..xaf7 jjcc a .: :, 2.s; The following illustrate the invention ûbÎ, 'tcntc-foie v; li ite <If ort'. 'E.
, .. t: ,,; * 1 r: lS.a'1, 'kiW', .. iW.i úe t "" iis'ûtlIl. "'" 1' "IJt $! ÂiU, '. 7.FiLIyCCi-Ii.s'rt: y, l, '' ti- (m ... thO.y..p. '; .1; yl) "' ;, i! J" ridino. u) to aI) solution of 't4 t; r: zne> J of benzoyic chloride dam: 5 <'; v cas; lE; benzene is added to the roof and while having 0 3p, a solution of 25.4 grams of 1-methyl-4- c) ..i.no; .. th;: r1-4 (rl-zn6tn.oX '. {- 1: hény1) -; pipf: ridine (point d1 Sbullifcion r-n4; we a'; pressure d 0, ' J 1.Jl.1 ae mercury) ds' 100 milli- .i.: R;. '.; b4n;'. Re. We continue 111.J: it; etion of the reaction mixture; fa ,,, w ;: xiû j0 sa5.zza, :: In o: or {l le) .1 ['v Inf! cr1ntrÜ "lin' nIent him formed on :: ;;,: CÜt: '. :: t or 1 x 'f: crif ..: tD.lli3o ut-a nrhanol a jousting, I,' rrmr.
We obtain: 30,; rr .....: de chlrnrhylr.t; e de 'i-methyl-4-bQnxoylido-'tyl "4- (m'hoxy-j.' Tl ny1 -Z> .; ridne which fprMO? see '' u '*! s'ch4 è. 1: 0 OO \ U1 a j-rosuion of.-0 sua of Mercury melts A' I /.'- "./';0 .. b) We obtain; The compound si, in addition to cloyux'9 '1H; r.zo: lü, is used as ntlt4 equivalent to onhy-ri'. b ': mo! 11.10; cl one alu '<; the 01o! 1te rt aaionnol pen- tiîat '1. .clt'f ..,. l '81> ul itiont Pour, rftlF; irJraBx' composed it by hydrochloride on Ca, .f: P 1 (; t ': ln., 11 rt'.C'tï.On1'IG'. with a solution ü, .u:, tf of nodium hydroxydo! 3V tt 'lrba to have dried it by means.
.a cU1 ': Jonr; te de Jott:! 7r; 1ul' anhydrous, on n utro.1iae la r.ouoho ben- '.ri4nl': uo or f.i0; / !: Wa Ü 'êcidfJ i .. a'l ': C1. ttiti c) We obtain the si * us coiupoa 'by heating 25 r.r & :. j.m1 4 sb; .z ,, t. (; a cli. ,, It ".Y1Ct <.;. 1+' # t "J (* ea de 'lr, cxiy.wt.w, riozuGf; lyl 4, u .... to: j'. 'nyl)" x.1ip'ridine a! <0 e; ill. U1e of tit: r''ly.t3. 'Of so. Dium ù:.: Nr a tt.-os nùro of nitrogen, $ il (lLii1' .J hours at ') ec "<00' $ 0j = ! '(; 11 "o; 1, (1 Icjroduit î1- ctior.nel (l'1nc v'r l'1EJopI'oj): u \ ol ohaud, on 11 c'; i1'1c u ..ofR: : d'uduc atr2u ^ rxydri: ut isoproopHno11r! ue and we m1 (;.: cnce 8;!? - '. c # 4.ûrat.lan..ipr several rcoriatnlli.Jb.t1011c
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we obtain ; vr; unaco de composa which melts at 14.0; 6. d) One obtains the same compound by adding to a% solubion due 3.7 <lu 'fJC.;: zeiüs in 50 cm 3 while cooled. itmt;
'Vûg <o 1 ?. ., rlcoe a solution of 5t5 gru-aimes of '. m = 'hy .-' ccc..uojn'hyl (rn.r, tc'athoy.p; ny7,} pïpfidinâ dna 75 OM3 of etbor or had the ufsrnrr8 laying a few or 1.1 .; the shelter of Lilipi ( iit 6. We dilute the) H6langô rational h plusiouf> 3 r.: -rl0 <with dilute 30ilium carbonate solution. With: 7. ';. cicic chlorhydriquo rutre.raoliqus 1, -, solution w '=: 4tccr:;'. Cuv uu moytin de;: ucte of sodium and we re-, ori.st.li, tv *:; 1. I.rf.5i obtained in da l.ira = ronol.
We obtain: n tb groiftiut; , c: chlorhydpcte melting at '! 94-156 ". e) Cn obtains 1 ,, n; :) coNpos6 in Nr.u1 $ iiant 2314 dt- 1¯methyl¯4-ti; aino: r.4tîÉ> yl¯ 4 # (m¯meth.oxy-phenyl) -plperidine dsns 2 (, 0 in- / of sodium hydroxide solution by stirring 'vitioureuue CM in .'- adding lentttxavnfc 15 grams of CILIoride of #henzoylo, all The reci'n? .t: 1 product is taken up in octher and converted as described above to the hydrochloride which melts at 194-196 ". . 1: PM 2: hydrochloride of i-methyl-4- (P-jûethyl-crotonyl "-a ido-; r.3 tny.} 4- (ru.'t! = Axy-pl.: Ny 1} - ïri, jhr, c; .ine.
Do 1 .-. Nir indicated in Example 1 a) rc ,,. R 'i'i, 9 .i "' (ï, ii% ilf.'â e p-methyl-crotonic acid chloride and <-3) 4; r.: ". rt.3 He '' tyl'-4-f'inino-athyl-4- (m-methoxy-phDyl) -pi * - peridin. vn obtains 2ct5; r. ^ ae: r of '1-methyl- .thylcrctonyl hydrochloride nya.do - s:' thyl) .- 44- (w-methoxy. ahnyl)) - pipdridine which,:% i -rd3 tvoir recrystc; .113.c due to acetone, melts at MM-.-.tM. ' Jhloî'hydrpt -! E i-a'thyl -4-beni * oylaiiiiddEttéth7l 4 * (10 * hydroxy-1 h''nyl) -; ii;
'5i * idine Ln dissolves 8.3 crwames of *) "methyl- 4 -: .. inos''t:' iyl '-' '<-' (u" fty '! Roxy-phnyl) -pip6pidine ( prepared from
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through
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reaction with this hydrobromic acid in ruz at a temperature of '' 0) in CM3 dlethrnol sbaoluj to the solution is added 20, G2u fie solution of 1âethylFtti of methaaolic sodium 55 times normal had one k; ra..oe the solution. The free base thus obtained is taken up in benzene, it is separated from the bromuya çtosod4ui and one fft.it ra, ir oveo 3 swastika of bontoyl chloride.
We shake the'lngo rr: e.ot; .onne. for 1 hour it 4 + 0-60th Oa Obtiunt 2 iî "'111320 of' <- 'E) ethyl * -4-.benzoyl & mide hydrochloride' '- m't! hyl -4- (ui-hydrory -pi''nyl) -pipf'ridin0 which after uvoii * was repcrtï. lise âr * :: u I <.n3e 1.or, tnaraà sß d's'tlter; the oud 4,257-260 * XEMnE, ¯4; Chlornyurfite of 'i-tothyl- # Cp-etuoxy-benzoyl & aidothyl) <# (& -' 'thoxy-ph (' nyl) -pip '' 'Pidine.
'Â ime solution, cbaafféo at Boiling, of 2544 gx mes of tu't:,.,;, I ..-. A: i.rao-m thyl-4 - (- mâthoxy-.hnyl) -' piii.x in 00 CM3 of benzene or add slowly and agltsxtt a solution of 1815 t1 "3 of p-6oxy-benzoyl9 chloride in 100 OM3 of rCxzene After cooling, the product is filtered off with suction, o., xel ,, on Wash it with ether and recrystallize it on 11, th-, nol to give 15.8 crosms of t .-:! -thyl-4- (p - '' tho: hydrochloride). r.-y-.bnzoylaiidoa.tnyl) -4-m.-mthocy-ph.ryl) pip / ridine with a melting point of 237-239.
EXLl'L 5: t -:. tiyl-4- (2-chloro-6., tlyl-bonoyl idaui6thyl ', .-- (a'-Rthe'xy-ph'yl) -ip-'ridine.
To a solution of '1899 a :): e6 de chloruro "44 $ # ci.loro6ah.yl-be ^ zayle dlne 300 cm' of ether oa add $ Oatto dropwise, and all sort at; it7t,, 4. ;, u; es de 1 ''. t !! thyl <-4 - '& t & ino "i'.iViiß.4w"' ', yli "WL: if: âÎfA' y4ß., 9S: .YdrlJ.S .. Îi. 4Î, J: â..4Lh.f1 qllGv up to # & U point 4'P. 'boiling of the sol Vf ht We isolated 14 product réez ëctiannël 6t l6 uruelle, We obtain 5.5 gromet of' toggd thyx-2chloro-ët? yl.bcnzoylaaidtnSxtyl) c. <(a * É thoy.p; x nyl) -piridine with a melting point of 'tw't; 4 (duo m mdlanre
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Ci.i 1 'f.', Iï, ', / "t;! ..,'; \}) 1>" "1 R: r :;.,: R - Br \ lr U: 4" - 1 ; - '",': Id 1 'Y': 'r.' .er.S, 'The present invention comp.11d terri #.,. ## t' # & J, - .. - "'<', 1) A preparation process, 4t li'14 4" lp 'ridine answering 1 <.: formula s.n6ro.Je '1 1 ..
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(duos which R denotes a hydrocarbon residue; have.8J'1 'one or more double Usinons and up to 10 atom e of carona t, an alkyl group containing up to 4 atom. d, cabo'1e and] 'a hydroxy or alkoxy group containing up to 4 atoaaa of cal ,, "
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bone) and their salts, a process which consists in reacting an amine corresponding to the general formula
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