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Composés azotés hétérooyo11quea.
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La présente invention concerne les celé 2-àm1nOlep141n1M,
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Les nouveaux composés dé la présente invention sont les
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sels 2-oaminolepidinium de la formule générale
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où R test un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non-saturé, ne contenant pas plus de 22 atomes de carbone et X est un anion.
Le radical hydrocarboné peut par exemple être un méthyle* éthyle, n-undécyle, n-dodécyle, n-hexadécyle, n-dooosyle, allyle, orotyle ou 3,5,5-triméthylhexyle. Parmi eux, on préfère employer les n-dodécyle, n-hexadécyle, n-undécyle et 3,5,5-triméthylhexyle, le n-dodécyle étant le radical le' plus préférentiel.
Les composés selon la présente invention sont des agents anti-microbiens utiles.
Plusieurs de ces composas sont particulièrement actifs contre les micro-organismes pathogènes tels que Staphylococcus aureas et Escherichia coli. Par exemple, les concentrations minima d'inhibition de iodure I-n-dodécyl-2-aminolépidinium (dans l'eau de peptone avec 0,5% dextrose et 0,5% chlorure de sodium, après une incubation de 5 jours à 37 C contre les deux micro-organismes sont respectivement 0,42 et 12,5 g par ml, @ La présente Invention concerne également un procédé pour la préparation des nouveaux composés de la présente invention où une proportion moléculaire de 2-aminolépidine et au moins une proportion moléculaire d'un haluré alcoyle, alcoényle ou alooynyle ne contenant pas plus de 22 atomes de carbone dans la molécule .
sont chauffés ensemble, seuls ou en présence d'un solvant organique.
De préférence, 2-aminolépidine et le halure alcoyle, alcoényle ou alcoynyle sont chauffés ensemble en présence d'un solvant organique tel que l'acétone, méthyl éthyl cétone ou méthyl isobutyl carbinol. De préférence, -le chauffage se fait sous reflux,
Le produit peut être isolé du mélange de réaction par exemple en refroidissant, ou après concentration, par addition d'un solvant dans lequel le produit n'est pas soluble (par exemple,
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éther ou éthyl acétate); le solide résultant peut alors être séparé par filtration et purifié par recristallisation.
Les halures quaternaires résultants peuvent être con- vertis par des méthodes conventionnelles, par exemple double décomposition, en d'autres sels quaternaires tels que le chlorure. l'acétate-et le bicarbonate, - Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
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EXEMPLE 1. Préparation de iodure 1-mth 1-2-am3nolé id,¯¯.1
1,0 gr de 2-aminolépidine, 1 ml. de iodure de méthyle et 25 ml. d'acétone ont été soumis ensemble au reflux pendant 5 heure*.
Le mélange- a été laissé se refroidir, les matières solides séparées
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par filtration, lavées avec de l'acétone et rec.ristal.L1séea dans l'alcool éthylique. Le produit consistait en tiges incolores, point de fusion 274 à 275*C.
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EXEMPLE 2. Préparation de iodure. l-éthyl-2-aminalépid3.nium, 2,0 gr de 2-arainolépidine, 2 Ml. de iodure d'éthyle et 50 ml, de méthyl éthyl cétone ont été soumis ensemble au reflux, pendant 24 heures. Le mélange a été laissé se refroidir, les matières solides séparées par filtration, lavées avec méthyl ethyl cétone et recristallisées dans de l'alcool éthylique. Le produit
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consistait en tiges incolores,, point de fusion 244 à 245*C EXEMPLE 3. Préparation de iodure 1-x-undëo 1 2-smi.nols 3. -
3,0 gr de 2-aminolépidine, 6,0 gr de iodure n-undécyl et 10 ml. de méthyl isobutyl carbinol ont été soumis ensemble
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au reflux pendant 82,5 heures.
Le solvant fut alors évaporé,a.o1;WS pression réduite et l'huile brune résiduaire fut extraite avec dé l'éthyle acétate froid. :La matière solide résultante de couleur
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crème fut réparée par filtration, lavée avec de l'éther, 3autia l'agitation avec de l'eau, filtrée et séchée pour donner 1,5 gr de produite Ce produit fut recristallisé deux fois dans l'acétone pour donner des aiguilles jaune pâle, point de fusion 121 à 123 C.
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EXEMPLE 4. Préparation de iodure -n-dodéc .-2-afinolé idiniunt.
' a) z, 2 gr de 2-minolepidine, 5,9 gr de iodure n-dodécyl et 30 ml. de méthyl éthyl cétone ont été soumis ensemble au reflux pendant 151 heures. La solution fut concentrée en un sirop et on a ajouté de 1' éther sec pour donner une huile jaune pâle qui s'est solidifiée par séchage dans un dessicateur. Les solides furent broyés, lavés avec de l'eau et recristallisés dans un.mélange d'acétone et éther. b) 3,2 gr de 2-aminolepidine et 5,9 gr de iodure n-dodécyle ont été chauffés ensemble pendant 2 heures à 170*C (température interne). Le mélange a été laissé se refroidir et le résidu a été trituré successivement avec de l'éther froid et acétate d'éthyle froid.
La matière solide résultante a été séparée
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partl tration, lavée avec de l'eau et recrîstalli@de successive- ment cons un mélange d'acétone et éther et dans de l'acétone.
@ Le produit obtenu par (a) et par (b) consistait en une
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matiri$solide microcristalline de couleur crème, point de fusion 117 al6'c, Pré., ,tion d ' ac étate 1- n-dodécyl -2-aminolepidinium.
J? . 1,13 gr de iodure 1-n-dodécyl-2-aminolépldlnïum, 0,41 d'acétate d'argent et 20 -ml. de méthanol ont été agités @
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ensemble pendant 5 heures. Le précipité n été enlevé par filtration et.le filtrat a été concentré jusqu'à un très petit volume.
20 ml. d'acétone ont été ajoutés et la solution fut évaporée au bain-marié Jusqu'à 5 ml. Une nouvelle quantité de 20 ml. d'acétone fut ajoutée et la solution fut à nouveau concentrée à 5 ml. La solution fut laissée se refroidir et le précipité séparé par filtration. Le produit consistait en nodules de couleur crème, point de fusion 74 à 75 C.
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Préparation de ah3.orure 1-n-dod#c 1-2-.raino2é idiriucn..
On a ajouté du chloruro de sodium à une solution d'acétate l-a7dodécyl-2-aminolépidîntum dans l'eau. Une huile s'est précipite qui s'est solidifiée et qui fut séparée par filtration. La matière solide fut recristallisée dans de l'acétone pour donner des aiguilles de couleur crème, point de fusion 120 à 122*C.
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EXEMPLE 5. Préparation de iodure l-n-hexadéoYl-2-am1nolép1dn1 2,0 gr de 2-aminolépidine, 4,5 gr de iodure n.,-hexadéCY4* et 25 ml. de-méthyl éthyl oétone ont été soumis ensemble au reflux pendant 96 heures. La solution fut concentrée jusqu'à 10 ml. et
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on ajouté de l'éther sec. L'huile qui s'est formée s'est solidifie" par grattage et la matière solide jaune résultante fut séparer par filtration, recristallisée dans de l'acétone pour donner dés
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mierocristaux incolores, point de fusion 122 à .24'C.
EXEMPLE 6. Préparation de iodure I-n-docostl-2-am1nolép1d1n1' 2,0 gr de 2-aminolé'pidine, 6,0 gr de iodure -docrsrls et 25 ail. c1.'méthyl éthyl cétone ont été soumis ensemble au reflux pendant 73 heures. Le solvant fut enlevé par évaporation et le résidu cireux chaud tut trituré avec de l'eau, refroidi et l'etu décantée. Le-résidu fut recristallisé dans de l'acétone pour donner
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des plaques de couleur crème (point de fusion S3 t 53*C, resolidi- ficatlon et fusion à 96 à 97*C).
EXEMPLE 7. Préparation de bromure l-allyl-2-aMinolepidiniuntt 1,6 gr de 2-aminalépidlne, 1,2 gr de bromure d'allyle et 50 ml. de méthyl éthyl cétone ont été soumis ensemble au reflux
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pendant 10 heures. Le mélange tut concentré jusqu'à 20 mlo#retro1d1- la matière solide séparée par filtration,lavée successivement avec de la méthyl éthyl cétone. acétone et éther et recristallisé dans un mélange de méthanol et acétone. Le produit consistait en tiges de couleur beige pâle, point de fusion 235 à 236 C.
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EXEMPLE 8. Préparation de bromure l-crotY:1-2..am1nolép1d1ni.
1,6 gr de 2-am.nolpidine, 1,4 gr de bromure de orotyle et 20 ml. de méthyl éthyl oétone pnt été soumis ensemble au reflux
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pendant 52 heures. Le mélange fut,refroidi et la :ratière solide séparée par filtration, lavée avec de l'acétone et recristallisée dans un mélange de méthanol et acétone pour donner des aiguilles incolores, point de fusion 222 à 224 C.
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EXEt-iPLE...,2. Préparation de iodure 1¯ -(3,5,-triméthylhexyl)-2- âminoïpidnium.
2,0 gr de 2-.aminolépidiné,, 3,7 gr de iodure ,5,5-trimél. hexyle et 25 ml. de méthyl-éthyl ,cétone ont été soumis ensemble au reflux pendant 48 heures. La solution fut concentrée jusqu'à 10 ml. et on a ajouté de l'éther sec. L'huile résultante s'est solidifiée solide et fut séparée par filtration. La matière/fut recristallisée dans l'acétone pour donner des aiguilles incolores, point de fusion 200 à 201 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Nitrogen compounds heterooyo11quea.
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The present invention relates to celé 2-àm1nOlep141n1M,
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The new compounds of the present invention are the
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2-oaminolepidinium salts of the general formula
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where R is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical containing no more than 22 carbon atoms and X is an anion.
The hydrocarbon radical can for example be a methyl * ethyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-hexadecyl, n-dooosyl, allyl, orotyl or 3,5,5-trimethylhexyl. Among them, it is preferred to employ n-dodecyl, n-hexadecyl, n-undecyl and 3,5,5-trimethylhexyl, n-dodecyl being the most preferred radical.
The compounds according to the present invention are useful anti-microbial agents.
Several of these compounds are particularly active against pathogenic microorganisms such as Staphylococcus aureas and Escherichia coli. For example, the minimum inhibitory concentrations of In-dodecyl-2-aminolepidinium iodide (in peptone water with 0.5% dextrose and 0.5% sodium chloride, after incubation for 5 days at 37 C against the two microorganisms are 0.42 and 12.5 g per ml respectively, @ The present invention also relates to a process for the preparation of the new compounds of the present invention where a molecular proportion of 2-aminolepidine and at least one molecular proportion an alkyl, alcoenyl or alooynyl halide containing not more than 22 carbon atoms in the molecule.
are heated together, alone or in the presence of an organic solvent.
Preferably, 2-aminolepidine and the alkyl, alcoenyl or alkyl halide are heated together in the presence of an organic solvent such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl carbinol. Preferably, the heating is carried out under reflux,
The product can be isolated from the reaction mixture for example by cooling, or after concentration, by adding a solvent in which the product is not soluble (for example,
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ether or ethyl acetate); the resulting solid can then be filtered off and purified by recrystallization.
The resulting quaternary halides can be converted by conventional methods, eg, double decomposition, to other quaternary salts such as the chloride. acetate and bicarbonate, - The examples which follow illustrate the invention.
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EXAMPLE 1. Preparation of 1-mth 1-2-am3nol iodide id, ¯¯.1
1.0 gr of 2-aminolepidine, 1 ml. of methyl iodide and 25 ml. acetone were refluxed together for 5 hours *.
The mixture was allowed to cool, the solids separated.
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by filtration, washed with acetone and recrystal.L1sea in ethyl alcohol. The product consisted of colorless rods, melting point 274-275 ° C.
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EXAMPLE 2. Preparation of iodide. 1-ethyl-2-aminepid3.nium, 2.0 g of 2-arainolepidine, 2 Ml. of ethyl iodide and 50 ml of methyl ethyl ketone were refluxed together for 24 hours. The mixture was allowed to cool, the solids separated by filtration, washed with methyl ethyl ketone and recrystallized from ethyl alcohol. The product
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consisted of colorless rods, melting point 244 to 245 ° C EXAMPLE 3. Preparation of iodide 1-x-undëo 1 2-smi.nols 3. -
3.0 g of 2-aminolepidine, 6.0 g of n-undecyl iodide and 10 ml. of methyl isobutyl carbinol were submitted together
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at reflux for 82.5 hours.
The solvent was then evaporated, α10; WS reduced pressure and the residual brown oil was extracted with cold ethyl acetate. : The resulting solid matter of color
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cream was repaired by filtration, washed with ether, 3autia stirring with water, filtered and dried to give 1.5 g of product This product was recrystallized twice from acetone to give pale yellow needles , mp 121-123 C.
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EXAMPLE 4. Preparation of iodide -n-dodec.-2-sootole idiniunt.
'a) z, 2 g of 2-minolepidine, 5.9 g of n-dodecyl iodide and 30 ml. Methyl ethyl ketone were refluxed together for 151 hours. The solution was concentrated to a syrup and dry ether was added to give a pale yellow oil which solidified on drying in a desiccator. The solids were crushed, washed with water and recrystallized from a mixture of acetone and ether. b) 3.2 g of 2-aminolepidine and 5.9 g of n-dodecyl iodide were heated together for 2 hours at 170 ° C (internal temperature). The mixture was allowed to cool and the residue was successively triturated with cold ether and cold ethyl acetate.
The resulting solid material was separated
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Partitioning, washed with water and successively recreated to a mixture of acetone and ether and in acetone.
@ The product obtained by (a) and by (b) consisted of a
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matiri $ cream-colored microcrystalline solid, melting point 117 al6'c, Pre.,, tion of 1- n-dodecyl -2-aminolepidinium acetate.
J? . 1.13 gr of 1-n-dodecyl-2-aminolépldlnïum iodide, 0.41 of silver acetate and 20 -ml. of methanol were stirred @
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together for 5 hours. The precipitate was removed by filtration and the filtrate was concentrated to a very small volume.
20 ml. acetone was added and the solution was evaporated in a water bath to 5 ml. A further quantity of 20 ml. acetone was added and the solution was again concentrated to 5 ml. The solution was allowed to cool and the precipitate filtered off. The product consisted of cream-colored nodules, melting point 74-75 C.
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Preparation of ah3.oride 1-n-dod # c 1-2-.raino2é idiriucn ..
Sodium chloride was added to a solution of 1-a7dodecyl-2-aminolepidintum acetate in water. An oil precipitated which solidified and was separated by filtration. The solid was recrystallized from acetone to give cream colored needles, melting point 120-122 ° C.
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EXAMPLE 5. Preparation of 1-n-hexadéoYl-2-am1nolep1dn1 iodide 2.0 g of 2-aminolepidine, 4.5 g of n. Iodide - hexadéCY4 * and 25 ml. de-methyl ethyl oetone were refluxed together for 96 hours. The solution was concentrated to 10 ml. and
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dry ether is added. The oil which formed solidified by scraping and the resulting yellow solid was separated by filtration, recrystallized from acetone to give
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Colorless crystals, melting point 122-24 ° C.
EXAMPLE 6. Preparation of I-n-docostl-2-am1nolép1d1n1 'iodide 2.0 g of 2-aminole'pidine, 6.0 g of iodide -docrsrls and 25 garlic. C1.'methyl ethyl ketone were refluxed together for 73 hours. The solvent was removed by evaporation and the hot waxy residue was triturated with water, cooled and decanted. The residue was recrystallized from acetone to give
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cream-colored plates (melting point S3 t 53 ° C, resolidification and melting at 96-97 ° C).
EXAMPLE 7. Preparation of 1-allyl-2-αMinolepidiniuntt 1.6 g of 2-aminepidlne, 1.2 g of allyl bromide and 50 ml. of methyl ethyl ketone were refluxed together
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for 10 hours. The mixture was concentrated to 20 ml # retro1d1- the solid matter separated by filtration, washed successively with methyl ethyl ketone. acetone and ether and recrystallized from a mixture of methanol and acetone. The product consisted of rods of a pale beige color, melting point 235-236 C.
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EXAMPLE 8. Preparation of 1-crotY bromide: 1-2..am1nolep1d1ni.
1.6 g of 2-am.nolpidine, 1.4 g of orotyl bromide and 20 ml. of methyl ethyl oetone was subjected together to reflux
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for 52 hours. The mixture was cooled and the solid dobby filtered off, washed with acetone and recrystallized from a mixture of methanol and acetone to give colorless needles, mp 222-224 C.
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EXEt-iPLE ..., 2. Preparation of iodide 1¯ - (3,5, -trimethylhexyl) -2- aminoipidnium.
2.0 g of 2-.aminolepidin, 3.7 g of iodide, 5,5-trimel. hexyl and 25 ml. Methyl ethyl ketone were refluxed together for 48 hours. The solution was concentrated to 10 ml. and dry ether was added. The resulting oil solidified to a solid and was separated by filtration. The material / was recrystallized from acetone to give colorless needles, melting point 200 to 201 C.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.