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"Enrobages pour médicaments" .
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La présente invention eet rulatîvo à de81 enrobages pour den ndiedjcenta solides ou liquidas qui sont ndtfaa lament administras par voie buccale en vue d'une d1sso1tl0U In-
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terne dans l'appareil gastrique ou dans l'appareil intestinal
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Les enrobages actuellement utilisas libèrent gêû4¯ rgerient le médicament lorsque le revêtement est didaouë du fait du pH de la zone d!ias laquelle ils sont conçus pour être effile."' ces.
Comme il y a une lare différence d'un individu 1.e.I).tr ln'
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oe qui concerne le temps pandnt lequel une dose peut rester dans
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un endroit quelconque du système lUcûut1t de même qu'il y" a des Yuriut1on individuelles en oe qui concerne le pli de l'appareil uié;f,ti:ro on ouciprendru que le contrôle de la libération d'un lIlé- \ o.ioul;,ent vúr1t1r"" également d'un individu à l'autre et qu'aucuns i valeur moyenne de teaps, en combinaison ou non uveo un oontrale nu pH, n'ussurern une libération oon.'enuble chez tous les hres humains ou chez tous les l.I1l1muu.:x.
Un but important de la Présente invention est, par conséquent, de procurer un nouvel enrobage ou revêtement pour médicaments, qui se dissociera toujours et, de ce
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fait, libérera le médicament dans la zone guatrique ou dans l'ap. pareil intestinal,suivant la composition de l'enrobage.
Un autre but de l'invention est de procurer des
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procéder aviintageux pour préparer le nouvel enroba g4o 1-avent
La présente invention envisage d'enrober ou de re- couvrir un médicament solide ou liquide en vue d'une administra-
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tion p-r voie buccale. L'enr\"':iga acaprend une sous-oouohe et au moins un enzyme, lu sous-couche contenont tau moins un composant qui peut être (l1erer par l'enayus. L'enzyme est de préférence un enzyme norw..4lement présent dans lu zone ou le taédicunent doit être libéré, actif à une gttm1.J3 de pli lor;,le:!ent remontrée dans la ûor ne de libération et capable de digérer la sous-couche duns cette gamme de pH.
L'invention sert.. décrite ci-après avec référence aux dessins annexés
Lu figure 1 représente une dose typique formée par une tablette, une pilule ou une capsule.
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Les tir-ares 2 4 4 sont des coupes transversales de trois formes de rJl1oation.
Les figures 5 à 7 sont des coupes transversales
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:..gr<indic3S de capsules contenant un liquide,
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La pH de lu ..ona citrique du système digestif des ttres ilu&..i1ns varie norn.;l(;H:1nt de lu 4, en tant en moyenne de 1,5, et il varie dans l'aplarail intestinal de 5 à 8, ;.vec une va- leur moyenne da ô,6. Dolns chacune de cas zvncm, il zur u normale- Ment des enzymes spécifiques fiai s'-Int actifs dons Isù différantes gatunoa de pli, Les oitrubte0j de lu prôauntô invention réalisent leur libération contrait du. r..t:1110,nent en utilisant une sous.. couche comme bt,mo de l'enrobage, qui wt utt:.q'!.6o par leu e:1zyt'1e3 qui y aont 1noorl'ors.
Ces em:'I!II3.J août, ne !,:v1'úN:('e, ohoiais de u-iûi6rtâ ù h'u identiques aux 1¯.,t1èr) ttauyiw tiqu-s présentes dans la zone de libération 011013111 ou da 1:1.1111Q z 8t%,i) u'ane usa- tivité dlu11uire celle de ces 1:1: t1èJ.'ulJ .nz:'lm..ti(ufJlS. Cao3, ai- lP1t1Q que lee 'AzYme/ 1noorprt:ia dana un e.D.rv1.,ge prutoctaur ±111- i.1qu.e di"'r'.1."o.t lu tHJlll3"'ooul)l\t li zone f tlstr1q,t\1 car Il$ sont motifs dans lu el.1/,;:e de pli qui CI:t1ste nO:I;1,ltllClent d,.I1S cotta zone,.o.3t-à-d1:e la ga.-tie de 1 à 4. De cerne, les an7.yua choisie' pour un enrobage entÓrlque sont :...ot1ts t-ans cuve r..J DIne de pH de 5 à 8.
Si les enayees se produisant naturellement ne sont ptis
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présenta dons la zone de libération, l'enrobage les procura, et
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lorsque les enzymes 3e produibant naturellement sont présents, l'enxyMO se trouvant 4,ixis l'oarubur,,3 rotootell:t" complète les eMl- ) nioa présenta et '1..él1vro aonalblenont 1.. digestion do lu bous coucha puisqu'il nat en ouzit.ict étroit avec etta dsrnière* Lki rigure 1 illustra une pilule typique oanud avec un lint, ou uns t,jblottQ C:ùff?:11.úc, vu onovro uns ta zau.rlo eni'erm<ja pur un. filet d<} c6l:lt1n ot :'IJ.,"Ut. 4\ 1,1 l'i,:U.I'.'1.1 s, an 'cl1oHnont solide 18 ant A,xlfitlll Cl -..13 .11.m,'vb;"'oJ le qui tot 'r.2"Gl d'une UQI,us"OlJuchll H sur 1 suri'.aa :t,vi.4ur2 1c Inouella fat ré- parti un enzyme 16 A la 1'1tlU'1) 3, l'tumYI:1f;1 1 out r':>;'l.tl dana l'lnt1èretô de lu so<is"'ooaohet les ueu::
oonotitu-int le xuvta;rcnt ou anralioge 10 utour d'uixe oupaule 15. A lu fir-.uro , un enroba-
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et extérieur supplé tairs la est 131'l.;vl1, cet enrobée pouvant 8...
1;rQ rev8taen.t I." une saveur ou. donnant une 0010.. ire un rev8telaeit onaracxt ...or.nt une suveor douant urie colo- rt.lt1un. Aux t1eU1':J Llt<llcauent liquide 114 est ration. Aux figures à 7, un uéaieauent liquide 114 est re13rr;';anté COllltn8 remplbsant une pHl't1a \180 canaules. On 'ferra que 104, 1.111'.U" tilcs enveloppant tormant le9 oupaulea, sont cons- -tS,tq.éo àHne :,causaouabe owmportl/nt \ln on2yme lie prévu, :soit dans 1.' .UtUu,'f\té du film (tigures 5 et 6) QU lu (,IUrtuo8 des ouP8ul #a- lu acma-aouoho (t1eu.re 7). tn vuriuni.8 de in figar* 7 OOll1.pOI'- t-. 1'. 1.18 dispos or ou p'bU c::.. lu aurfuoe de lu oLlp8ule.
.... La !dl.o<..tll4 aci48ux ou turnpata4é peut <tre un 1.,.1.\1ou)out Lui rugirait pur lu1..IJ'me u'UO 1'rrnwyxe puisqu'il agent vis en ouataot ..V1.10 oelu1-01 dur:l1lt lu t'ebr.outiota t l'811U1t..1sull).a- gel (tg 1. cumula, ueu rubgcsw c,xtt.'r1\Jura '1., tels qua repxG untlo:3 ln :.t;ure 4, peuvent hrlil utiUs"" #> lèun,4 qtz4loonqut do l',',8 de réalisation du lu !lr6:.:ente 1nvent1oQ. ei pavent .on. !
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1teille "a sucre ou l1'bl.\trfJ Ligenta assurât une saveur et une colorai t04., o wfiiuu, la teneur en OnZYL4a peut dtre concentrée sur la sur. t'Ica prieure OU répartit ua.as l'arrête de 1. joz-couchez Qi4e.=o aoe rortioe de r-..lis tlo* d. lu Présente invention, Lorsque la aupsale ou l' 6nrubtlr,e avec son O160.104w r.:
.1i liquide on guilde out 1nt7.'vu1 dunz la zone du système 4ig 8- tlte un5 lbquelle il duit êtro lîb6réi l'enzyme 00ntOgg dans le y9V$:..<!' 8xtl.=ri.:ur gQm:dno' lM4*dlut :.wnt û digère? lu IOU8-00u..
QhO t ±. 1" j,oomp('8"r Jusqu'au point que le m6d1.olduent Ejourajaceut ust 3.Dr6. 4i,làt le ouu de la :r1l,'Irl.J 3| l" 0Hr'Bult d0 'f' l *lM Ils ;.ICI:' (al4atute itvniit L* l1b6:vU-Qn Il t.6dloo-tfnt.
ÍJ:I:W la zone B:,atrlquu, 1 Q"ZYMIB pZ'1no1plHIX pré.
B ftt3 son* Üll typa tu'C)Uulyt1nul (il[J tit"&4quOlIt et d1e:bront Ils ftt.tibruw Put6!:'M). Lu !pLl1n8 ,;::.t uo:t'mùla.acmt N'senta la =% fpe o-*o atp..t'OA, on /'.&1000 ty.:\J'H1 .".ue do p3.uk petites concon. ty<tion.3 ai MiiuiAo *t de 111110e C,:Jtr1quG qui IH1sao;)nt sur les
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tous forue d'une 'Pulsion très fine, I3t:rt l'appareil intestin..!., les en.es ±*" fa en quantités perocilitibles suât la trypsine (ernayma rota'tiüi la teapuine (lipuse Ca enaym# lypolytiques) at l'u::yl'cps
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(enzyme anxiolytique)* Ces enzymes digèrent ou les
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protéines, lei Eïrr:
ises et les hydratas da carbone* Bien que les enzymes digérant lu aa11c1aa h crit pas présents duns le système digestif des Stras Humains, Lin teni-oi4t entérine peut être prévu suivant la présente lavent ont contenant ae lu oelluloae tt un enzyme digérant lu oeliUl* t' le quu la c9i.J.ü1888r D'une i-anière genérble, on u duo des eitfJ buées ou filma convenant pour prépurer les m4dloulenta dO lu puez . sente invention peuvent Être réalisés en atilisunt nos t tutéltt 8i telles que lu z6ine ou la ozone, den xa.r:ws, telles que aea débris de végétaux ou Ut i,,raluse du luitoa uno oucbinuiaott *# oaux;o,, daw hydrutas do curbune, tala fue l'midon et 100 ' ** res s,t;i..ta,xas, et l'!.o<t.Ate de cellulose ainsi qua la métiiyloô.tî W* loaa.
Les e4luymes pavent être pr:tûc.ytiqus.s, ,ipa.tqUs on r. ,7,a,ytiquas, au du typa UICrz4lit la cellulose tu,iv.snt lu àuuam cuache utilisée. Si la cu: e duit ttru l.bisr, danu 1 aiuns fias trique, l'enzyme que l'on p,:Cùr,) e t ;aw.rii .;.1 ¯ rt3:.ld et lu maziez ! *e de 1!" sous-couche sern n6cQs...irc:tent u typd tel que lu ez-élue ou lu cliséine du l..it, que la nopaine peut di,;âretf dana une CLìrae do pH d'onviron 1 à 4. Si un doit t, libéré na leûuparail int-tinal, un enoix pltia lurge d'enzymes et de matières forint lu sous-Quuoha eut alors disponible. c'est ainsi que l'enzyme peut 3tre de lut trypsine utilisée uVoû tutw sltas couche protëqua, de la lipuse peauréatique (stdapsine) Utilisée ' avec une r.atiùre aontGn=.:nt une craibse ooisue sous-couche, ou do la oelluluse utilisée avec una souu-oouohe ccntenant de la cel4* lulose.
Il est évldein-ient poà ;,, le, tuut en rostaned encore
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duns le cadre de l'invention, d'utiliser un taôlunge d'enzymea dans
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les matières formant les tous.couchent spécialement si le dopage
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(luit âtre libère dans 1,'apFaro,7, d locatif. L'entyme utilisé Ost un enzyme capable de digérer lu sous-couche à une gamme de PU ren-
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contrée dans lu zone de libération et il s'agira de préférence d'un enzyme qui se produit naturellement dans cette sone de libération.
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La quantité d'enzyme, qui est incorporée dans 1- suus-couche, peut varier de ojol à 1 pouy-oent en poids de cette aous-oouohe, de préférence de 0805 4 0,9 pour-cent. On préfère
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une concentration d'enzyme d'environ 0,1 pour-cent.
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Les enrobages sont appliques tiemédloD'Ients solides$ qui sont sous Ici forme de tablettes, de pi.u7r;, ou de capsules, par des techniques d'enrobage bion connues, de préférence en trans-
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formant l'enrobage en une solution et en utilisant le procédé d'en-
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r,bat;o sur plateau.
Cfoci peut âtre relise en préparant une so- lution de if tuutlèro twriu,iz4t la aous-ooucne et en y incorporait !#
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quantité requise d'enzyme,
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Il y tru1a procès généraux uotnellamant utili- ses pour préparer des capsules destinées à cuntenir des liquides Ces m3:..es procédés :,:.n.ú.rb\1X peuvent dtra utilisés pour former les capsules auliorées, . contenant un liquide, de la présenta 1n,.n tlon Le premier type de la figure 5 est préparé en ati- lieuut des moule.. de brunze phosphoreux 8po1ux. ne se Corroodant pas, qui se déplacent sur un transporteur a vitesse lente et sont plongés dans un mé1uAg8 t1l14ogène. Au fur et à r..Ej;1UNj que le trans1 rorteur se céplhce, le rilli slche on for tuât lu nortion interne de capsule 110 qui est C Óa oupée il une longueur convenable.
De fa- çon .e b l'-ole. la portion extérieure de capsule 113 est réalisés et elle est ensuite montée sur lb portion intérieure Lu capsule 120 illustrer à lu figure 8 est préparée !
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en plongeant deà moulc-s d..la un bain de la ;s t 4r filmogùne t en procédant L un séc*.:o...;r-j 1f; moult..:; sunt séparés?
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remplis at le col 121 de 1 c:::alc rit farce, 3 m' in, ù l-i ficurc 7, on a illustré un troislebe typa du ensuis qui est for.j8 titi lisant deu.; plt'qu.63 tt unu n,wWMa u<!.3..ni'.u.t.:. 5hu:4aj plaouc cj:.-
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t.cr.t un nombre d ,toriixié do c,,Vit4s ou de uioalc3 yuut 1j forure deune Moitié ne li, capsula. 1jili fenlllo tjl;t îwêe sur lu rlâtt'i!ü infériaur et lu quantité correcte do liquide eut d{;'v$r..:
par-aas- j sus* Une secon4o feuille (lu tllui est J;:ouò iveo soin sur lo 11- qt-dde punr extruuer l'air. La pluque auprire est alors cnt;s à l'aide da guides et l'axaa :L1 ai..bin est plzjc( dîins lu pro-ases paur :VurLar la joint 1JC entre les sn-itiés :ll:riauro et supérieures lZ8 et 1;Be Une pression et Lnvw forcer la capsule et, ; apj,L-z sépartition des plaques, les c,.,-sulù2 sont s Apurées de l'excé-
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dent de film.
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Une description des procurés st do.j Hr<ireils ptr- mettunt lit furm.H.on de arJ troi types d cupaulcs peut sa re- trouver ds la littcrutarc, piir a: a.pie dtirs Asterican lez .'t,16 édition ,Y:,3n et ..3r.:wl, pagea jl-J9t iiis lu pf):.ration du filtyi.estin4 à lu formtlon des oûngulcsa oontulc,nt un liquide au la préaeute iaveation, und au-,
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lotion puntcubnt la m,tiLxb i'ilc.,oûne aQoubs-Ireg 31:,icbunt la sou*' oouen4 Pt l'8:isyM<j, est px.:r4a et alla est eauuito traitée pour fermer l'un des tr,is typuzi de capsule 1,,àr leu rraa4cïts décrite, U&ui> IL. Le 1 solution filuogùe et de l' e:lrvb;:ga 80- lide d ;. r.éc.c:tont, lez suivant utilisé devrait 3trn t',xaildL...t en- ; levé eW*s devrait ;>.>5 t t) L3.i.
Vtlil3r uu'j Entière a l':.'..:.:1<. i c t':lf;lC Jn , que q,u, ..rait tunique ox n.i,iblu d'une Lutru ',tn par lu coa- St7CrxGlt.'.4 hix' les êtr-ci liut,.zàins. Il peut Ctro né-cs:.::ir4 d'inccr"c- rer des plastifiants ou des lia lit:; pour uttGindrw lu a,.;l-lav: ou la rigidlll eanvarl4ble du film, le, Clairs. L;" li: nts et les plast|,|icint3 doivent é:.lMent 8tre noa tu..it7.uf-,s et. non nuisi-
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bl#4 pour le* Stras humains. Ils seront généralement constituée par net. 14tibrb huileuses ou cireuses, telles que de l'acide stéa- roue ou du l'acide oléique.
Les 6paiE.eurs effectives des enrobages peuvent être !.li;)C,.i:t'Hes suivant lu pratique acceptée. D'une muniure généra- le, 1 à 55 ccucl1au s6')ùréus (pur c,,r.$;:pla réalisées par l'enroba- ce aux pli.hul1) seront forcées sur le r.1éàiclùJnt solide. Les en- r..,.01Jn da .4.,. rrésente invention LlU1'wnt eénôpdlecient ume 6pn1uelJ:t' dt f..1'Q1 dluiit d'environ <;905 il. Qto5 rouge, Lej e:;-"EI"plt,1 r.vk,nt , qui sont donnes à titre pl,tffi;f.le;,t 1l1ufitr,tlt, décrivent le proche et les produite de la pps9nt& 1v..tion..
...t. p:..r; l Des thblettes douze ..snt1hyat.,1111n.e ont été prépa"' réeu on une dir..e:tsion :.;tl.l<...J;'d au 0,5 e1'u:a;.e pur un procédé bien awxcnuu ue Í'\..rrwi.tlon de tubletteb, pr exemple par un procédé de oom- 1J"!:lJion. t1,.1 mjuloo ,4'eo t,.bl(,tte seront utilisées dans les e>.E3..:jl.;.... 1 cz IV suivants pour illustrer le procédé de fOl'L:1llt1o.\1 a un c3tl 4lc.Gb protecteur sur des tablettes suivant l'invention.
On (l1.I!u!>re.w.t:;r.... evideument que toute tablette, pilule ou capsule oon- VQn.4bl quelconque de tout type approprié de desuget peuvent être utilisées uu lieu des tasbï.tte: t '1nt1hysta!il1ne de cet exemple. avRIit l'ocditlon de Iii solution d'enrobage, un 4,arfla dRtaiT ;.\.d1'ê était envoyé sur le tablettes pour enlever tf.l,1t quantité quelconque de pùLl.:3i.: 11::1'13 de tablette. Ceci est important cr uni tulle .,a:,:rii;xt3 peut entrer t1.,:! l'enrobage et air ouu..a aj-arce de 1 s,t.tt trutWt Toutû.-: 1 opérations d'enro- b':(1 t4juit 1'6..1:l:..éo t. 1'- tucjpércittwa uinbiante. Le procédé dé- cria \i è"n.: cet uxe.ale était ;suivi, d 1.1:" t,.lu::J les exeuolea suivants ut su C.C..t3r.rti Vtl ne aura dune nu r0pt6.
Une solution dlo44r)b,eu était préparée en dissolvant 1;".,r.U'JO;;l 'l.Ic1é.e oll:1qua et cinq rmM9t< Qiu'c1de .: citrique
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comme plastifiants duns 200 t4illilttres d'th,3ncr, (qualité ah.r... qaeaent pure). Le mélange était chauffe et agité pour réaliser une dissolution totale..
cello-cit un ajoutait alors 30 grumuaa de ine oocue Entière furent sous-douche et la sa <" lotion étuit réalisée par chautrage et ugitation mon4rëa, deti solution de la soas-ooaohe, on ajoutait alors 5û Mg (un peu moins de 0,1 pour-cent du poids tutal de solides ou 001 pour-acot en poids de la aous-oouche) de pepsine et on pilait jus. qu$L une répartition onifortne dans l'c:nt I2:rt :a lu solution* Ceci représentait In solution d'enrbge protecteur destinée à l'titiliantion sur les tobluttea d'HUtihystuMinct Lu solution d* enrobage était elaju tpïibuwQ ai portions divisées sur les ti.blettes C-->n.a un plnteuu cl* enrobage, Pour un tnillibr de tablettes de c,,5 r:L.r:e, :n u,ja.tât huit benz timètrali cubes de lu solution et le bfmculeuent était pourstitvi pour atteindre une répartition unifonae de l.. tiutiof d' enroba*
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ge sur leu tablettes.
Cn utilisait 'lors un abai'ï'lo d'uif Ohaud pour chl.1ust)l' le suivant. Lorq-m lea tablettes ; valait utta1nt une aiooité apparente et basculaient librement le courant â'ulr était arrêté et un ajoutait huit Ca:tirtiye cubea nuppl4mgnta1. rue de 1;4 aolutiun, loi t.'blettes étunt à nou''W\J1. b i3tmlées Un souffle alunir ohuad étuit de noUVUhU etiployé :p"'I.1'1;' ohuner :Le 901- vaut.
Ce prooe.su.u d'application da lu solution, de Kéohbge et de bfjscule!t;1nt éttdt poursuivi Juaqu'h ou -us qu1t).:e touOhos dw lu solution de sulv.I.1t aient été Ll1,Jnlln.Uf:CS htix tablettes Lorsqa'un laie..t tomber les tjhiMttea eV4tte de cet exemple dans on liquide ayant un pH do 1,5, contennnt de lb pepsine et: conçu pour s:l.Llll1l.:r de- sucs {:'It1'ir:ue::'1 on pou- vait voir que l'eurobace a* r::'5C:JClpO,..!t r.l,h<)ileat "j1' d1gaUol1 de 1h zéine pour libérer le v..!3S.c, t!.lt d":f.tih.tmiric.
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Ea!'.1D?I3 II Une solution d'enrobuge était prépurée Comme à 1* exaxple 1 Jusqu'au norwnt de l'introduction de la pepsine. On préparait une seconde solution d'enrobage dans luquelle on sajou- taist de la pepsine Jusqu' .\lUe concentration d'environ 0,3 pour.*
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cent en poids do lu sous-couche (seine}. Cn donnait aux tablet-
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tes dix couches de lu pre..li:l'1;I solution d'enrobage sans pepsine, da 1a J:ll.lnière décrite à l'exemple I, et ensuite cinq oouohes, de lu mosae tut2ilière, en utilisant la seconde solution d'enrobage oon- tenant la pepsine. De la sorte, on fortuit une tablette revêtue, 'tulle que rep1'o:::J enttÍe à lu figure z, duna laquelle l'enzyme {é- quivulent â environ 0,1 pour-cent du poids total de 10 sous... couche) était encunoeutré principalement in la surface de cette aous-eouaho.
Lorsque le6bletteo revêtues résultantes étaient aoumiaes au mecie teat qu'à 5.'axa..pla I, on pouvait voir que lue enrobage se déooiapooait rapidement en libérant ainsi le médica-
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ment.
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PI3 ion Certaines des tablettes rov5tues de l'exemple 1 étaient encore et:robées de sucre par le procédé eue revêtement sur
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plateau, en utilisant une solution de sucre d'une concentra- tion voisine du point de cristallisation* Les tablettes résul-
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tantes avaient ur. c,a:ect ext1lm.eLie.!lt lisse et elles étaient ftiol- leuuit absorbées pur voie buccale Elloa étaient ecalement agréa bleu au goQ.t i. cause du L'acre, s': . . PIS IV On enrJ1.Jr..lt des tubldttes oocic.3 ü l'ax.arsple I, sauf qu'on reiaplaçait la zéine pur de lu caséine du luit.
Le prooé- aé d#enrobi4ge était ex'tct0t:.&nt le ci Sue u.'u. l'exemple 1 et les tubluttes r&sultt1ntea étaient .utiaiuiwc:ntaa pou.r la libération d'un .r..úiC,;Ol.1":: d,.u.s uu milieu dans lequel le pU était compris (;;1 tre 1 et -le 1 .!..L.1 V un nr ïp..r:. ,t dv:3 -tublt,,ut,3.j d'<.Ip1r1..1o d'une
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dimension EJtt1c.J.:.;rd de C,5 ::r..!!1!.;e .1' un procîué bien Gon,:1l1 de forât. tien de tablettes p;.r t3;:e:..pl:..!J..r ccuprersion dons un aoule' # Ces tublettea &eroat utilisées dans lus a:atap2es UE suivants
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pour illustrer le procédé de l'onction d'un enrobage entérique
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sur de:;. tablettes uuinx.tit la présente invention.
On oO::l'orendra évidemment que toute tablette, pilule ou capsule convenable de tout type quelconque de doaage peuvent etro eciployée3 au lieu 4.8 tablettes d'aapirine de cet exemple. Ces tablettes étaient traitées avec un. uouffle d'air rJod6rJ comi',e dans lus exemple"! I à rl.
Une solution d!atxxab,;e était t ?J;é""lre on aipsol- ',-,nt cinq ':UI1J.m03t: d'acide u.fi:?ua ln'la ROC ;:ut:.:es d'cthanol tqua11té ah1m1quel,.ut pure), at ea u joutant :3!liult, cinq prtiumes ' d'acide Qté.r1que On err.plOyu1t une r.1t:t1on. et in ah :uf,:e modéré pour r'IJ.1fsrlu dissolution ut:ae.s,:i.re de a-m :"i [-';' l;,t:.; plus- ' tit1...n.ts dt111S 1'a.cuoi. .41xua lu u'.tlwluti,H1. t;;:.: ##; totale, ça uJou.tbl"1i 00 gruituuos de saine Oti:i1:Je 1<1.. t1èrQ :t'or...1nt aaus-couclie et ou poursuivait un otG.u'.':.;; :a fuibl<? et un$ agitation tuoderée jl1$qu'iI. ce tue lu protéine Huit p1.iiée eu solution. ü.ns aetto ao--
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lution de aous-cvuoht3, après rtJtrold1ssel:lant. on u,1outsiit alors ;
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50 ml111grros de trypsine pr un3 progression géométrique pour '
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donner une d1pr$loùtale io l'enzyme dans la solution d'enro- ; b..ge.
L'earobJge entérique de cet exemple, de ra8t:le que oeux des exemples VI à m, étaient appliqués de la m'me manière
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que celle décrite u l'exemple 1 !DUr constituer 15 coucha aur ; les tablettes (i'.,sn:1.r1ne.
Lorsqu'on 1:11. 3.d. tociber las ttblo;:t7es de cet eseuple c4;t un milieu liquide ay:.nt un pi: de 3,5 et conçu pour dimuler les conditions re:;coiitrO3 duns le s,,.:tèt a inte:::t1n:1 nor- axai, l'enrobage entériqae se l1-:c.)c:ro.1i t r:.""1dcrJ.It, en libérant le mM lClllIh3.i.l.t
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EZZIIIII, VI Cn prép"r:.l une solution d'enrobage comme à l'ex... ewgle V jusqu'au point ou la trypsine étnit introduite. On pré. parait une Sûoondo solution d'enrobage dans laquelle on ajoutait de lu trypsine jusque une concentration d'environ 0,3 pour-cent en poieu. on ,!,vnn.1t ,jUX tlbluttes dix OOl1ohed de lu première solution d'enrobage sans 1 trypeinei de lu manière décrite à 1#*zowplo le et ensuite cinq OOl1ohet de la même manière, en atl-1 lisant le ziooonae solution d'enrobage contenant lu trypsine.
De 1,j borto, on forait ana tablette revêtue, telle que repr6nnUe lu figura ii, dans laquelle loolizyme (équivalent il environ 0,1 pvu;r-oent du poids de la uuus-oqaohe) était oonoentré principe- lOl!).QUt 4 1.1 aurfuoe de cette aoas<'ooaohe. Lorsqu'on soumettait les tablettes revêtues résultontej au me-te test qu'ù l'exemple V, on pouvait voir qll<J lgarlrvbu,-e se décomposait rapidement, en
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libérant ainsi le tiédie:- ment,
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19x.,4kpLlf VII
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On préparait une solution d'enrobage en dissolvant
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Q1;.q grulw:,('s u.'-.oitj.e uléique duon 200 crumwes d'éthanol (qualité U.iï1) &t OD .Júl,1t:.nt ensuite 10 t-.rm:aes de monostéarate de gly06... rye et 30 Cr,4LIlLee d'un acrivé de végétaux (une combinaison d' 1y,.1.J.; de soya et de [r,.lnas de coton hydrogéa4te).
Le mélange tait ali-mtté lantt:I1Jd1t et encuite refroidi iveo agitation pour tor..ii:'J: une :11: fl3d homogène. Tustu uvunt que cette masse ne tasse prise, masse qui constituait la scus-oouoho de l'enrobage, on 4JQUtLàlt 50 mlll1gr,UU!lo.s de lipase de pUnQrd tnc (stêapaine) (4-quivaltint L 0,14 pour-cent un poids de l'enrobage), tandis que le ayatwiua tait agité lentement pour que lu solution fasse pri- eQ et pour obtenir une dispersion uniforme de l'enzyme.
Cette m-.,tiùre était placée alors sur leu tablettes Cie lu cun1f:rû dorlt(1 01--iv,nt à l'exemple 1 et les t,4blettoi revêtues ne cO/..pol't:1ent de la K.t:<a Kniëre que celles
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de l'exemple Ve Une graisse animale (par exemple de lu Tuias& de
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lait) était substituée au dérivé de végétaux et on substituait
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à la stél1pslne une poudre de pancréas à haute teneur de lipa<3e$
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Le revêtement résultant était aussi efficace que celui obtenu
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en utilisant le dérivé de véeétuu:.: et la stdapaine* Viii
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On une solution de revêtement en disaol**
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vunt 25 grammes d'acétate de cellulose, ±5 grammes de S!lt.b.y:LOG:L'" lulose et 5 grammes de pht"lato e,#i.40prol-yle (pbDtiti!1nt) dune ! 8C0 grammes d'éthanol (qualité U.:)P).
Dzilis cette solution, un mettait en suspension avec s citation 50 m111ierú1l1t.les \la eollulase 4000 (un enzyme digérant la cellulose, vendue J}.J'J:' Wallerstain Co.). et le mélange d'enrobée6 résultant était applique à des tablettes oomule à l'exemple 1, Les tublettea enrobées terminées se com- portaient cotume celles de l' e;..ti).lple V.
3215JPia IX Une oapaule contenant un mdicz4mo'it OqUOl1X oon'le... nout pour une libération dans le s3rstLue c±trlql.1tt 6tnit 1Jrét'Cit'éé en formant une solution flluogène contenant de la z6ine aoneie matière de sous-couche et de la pepsine QOr..I.:1iI enzyme*
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On préparait une solution en dissolvant 5 grammes
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décide olÓ1que et cinq prataaos d'acide otéu:t'1q,ue oor.1,..;e vlunti.... fiants dans 8CC 1,-rtit,ees d'éth,..nol (qualité Joint quotient pure) avec une agitation et un ciii.tlfl7,lge modéré4 1),as cette solution des plastifiants, on ajoutait alors 50 de a.eine comble
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matière de sous-couche et on la dissolvait avec un chauffage et
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une (le-itzition supplémentaires. oa 1noo:t'p,)X',alt 50 millleruwuiea de pepsine dms lu solution résultants :
p<.1.1' une !IrQ- greasion géométrique pour r4-ilLer mie dispersion complète de 10 6'ugylàe '14ja;j 1. 'etii.:;:'utij du J,."3tmet 0I.1Q1 deVQntl1t 410re lu no. i lution :t'1l,ugène qui était traitée pour tor!udr loz oupaules il lustrées, pur exemple, z lu figure 50,
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Ducs cette solution, on trempait des moules en bronze phosphoreux ne se corrodant pas, afin de constituer sur
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ceux-ci un film correspondant à lu capsule intérieure 110 de la ; figure 5. Lu oupaule extérieure 112 . .:ta1 forcée de manière aom- blilble et ces lé;;l;#nt.J t.1nt parjal4evs et réunis nouer former la capsule. Les oapsulau étulent re..lpl1e.:.i d'une solution nqueu- se d'un alculordû soluble dans l'eu. pur des techniques couran.
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tea de remplissage.
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Les capsules pouvaient être mjgasinaa pendant des périodes de teu-pa prolongéao sans décomposition quelconque du r11. Lorsque ces capsules étaient introduites dans un li-
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quide ayant un pH de 1,5 et conçu pour simuler les liquides gas- !
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triques, elles se décomposaient 1mméd1atgment, en libérant la so-t lut ion aqueuse.
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On formait une capsule, telle qu'illustrée à la fi-
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gure 6, cette capsula convenant pour lu libét1on d'un mêdios-
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ruent dans l'appareil intestinal des êtres humains. On préparait
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la solution 1'il ogène en dissolvant cinq grammes d'acide 016que et î3nq grammes décide stéarique ooeane plastifiants dans ZCO gramaes d'ëthunol (qualité UJÏ') avec une ugitation et un ohúutta.1 d modérés.
On ajoutait alors 30 erucimea de zélne et la disso- lution ae cette wutiéra de noua-ooucâo était réalisée par un .ob".u1't..ee et une agitation modéré. su.pplé[9ntiirea< Finalement,
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on incorporât; 50 1111111ttr1.l1lJ&Ufu. de trypsine par une progression géuuctrlquo pour donner une 1spersiootale de l'enzyme et pour f uriner la solution filmogene finale qui était lors truitée pour la préparation de capsules telles qu'illustrées à la figure 6. pans cette solution filciog&no, on trempait des mou-i les de dîmeauions appropriées pour forcer de petites capsules dt une forme voisina d'une 1.1111:
8 aph6rlqueo qui 6tu1ont ensuite rert'. pilou d'une solution aqueuse d'un ulojloîde soluble,les cola des
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capsules étant ensuite fermés* Lorsque ces capsules étaient in-
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troduites dons un liquide oançu pour simuler les 00nc.iti.0n3 de pH de 1't.ppi.reil intactinal, elles ne (leoo:pos:)iûnt rapidement pour libérer la dose liquide qui y est contenue.
BOLEES XI
Plusieurs des capsules forcées suivant l'exemple X étaient revêtues par un traitement sur plateau aveo une solu-
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tlon de sucre d'une ciiieuntr.4tion suffisante pour se rnnrociier du point de cristallisation* Des capsules aillai revêtues pcsou- duient Une surface physique aiaéliorée ot un 3 rt>ût at:r6rble.
On ferait un autre typa de oupaule correspondant à celui de la figure 7 et qui convenait pour la libération, d'un
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médichment dans l'a,ppcreil, iutoi-tinal. cette oupsule était rt011- née en dissolvant cin gramme$ d':ai.u.e oléique, dans 3CO ftruu#oa d'éthanol (qualité de r<otH' untlytiquo) et ton ajoutant ensuite dix rmlu,as de monostéorute de glyoéryle et 20 griimme-9 ne gruisso de luit, cette dernière serrant comae mzitière de aaus.aauahe. i.e mélange était oitnuffé lanternent et ensuite refroidi avec .imita- tion..,u fur et i. masure que le refroidissement progressuit et avant la prise finale, on ajoutait Su Billigrjatmea d'une poudre de panarésa ë. haute teneur de lipase et on rélartissait celle-ci à fond dans la solution filmogène.
On préparait une solution filmogène similaire sans
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l'enzyoe, et les doux solutions étaient enployéea pour former une capsule comportant l'enzym3 concentré 4 la surface, ooouo illua- tré à la figure 7.
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Ceci était réalisé en pronaat l !3olution filmogèna contenant 1* enzyme et en forint los moitiû3 supuriaure et inférieure de lu capsule par introduction de lu solution a.is des moules appropries. Après que la solu-,Ùior. 4à,:-lLocùne a co^.r, .ena,; à faire prise sur les mouler du fait de. l'enlèvement d'une par.
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tie de l'éthunol, la seconde solution ne comportant pas d'enzyme était ensuite Introduite comme seconde couche ou couche intérieu- re sur la première* couche de solution.
On laissait sécher les .portions supérieure et inférieure pour forcer un fila, ces deux couches étant stratifiées en une seule. Les moitiés inférieures
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(;t",ient ensuite re:'.1plle... f;luiv,mt le procédé standard et la oU1'su- la t:tl.d. t forgea en scellant emeable les moitiés supérieure et inférieure, oom....e illustré à lu fi-jure 7.
::P:t.3 .aII nll On préparait des capaulea oo=e 4L l'exemple iXe tfviuf que la solution filmogène étrdt formée en dissolvant 25 <;rb.Miea d' dojt!l"te de cellulose et R5 graml4es de r:1fith,yloelluloso Qo;e PW t 1ère;:) de sou/J..couah-, en même temps que cinq grammes de l'At..lot.;, Ú t 1501'1'opy18 OO!lùe plastifiant duna deux cents graD1U'.e1l d'thnol (qualité ch1.r.dquement pure} Dons cette solution, on u1!!pt,lroll! t à fond 5C mlll1crLiI:mes de #llu1.te 4000 (un enzyme 4gtirgint la cellulose, vendu par ',,',llerate1n. Go*) à titra d'en. zyme.
.Les capsules convenaient pour contenir des solu-
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tlQF44 qL1.ueb QU tamponnées qui uevaient être libérées dons 1' -ppi4rçll intestindi.
De cAM, on peut former des tllwz du capsule en purtHnt o.hydrtea de carbone convenables et un utililent des en- 18 aDlytiquea, tels lue l'amylopaine.
Cn OOUpl'O.1l\.:.ru que de nombreuses variantes sont pos- diblee abus la composition dos sons-couches, de même que dans la [4ijnlùra suivant ljquolle lus enrobés 1-ativent être appliqués, et ce sans sortir pour @utant du cadre de la présente invention qui n'est donc pas limitée aux détails donnés.