<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"Enrobages pour médicaments" .
EMI1.2
La présente invention eet rulatîvo à de81 enrobages pour den ndiedjcenta solides ou liquidas qui sont ndtfaa lament administras par voie buccale en vue d'une d1sso1tl0U In-
EMI1.3
terne dans l'appareil gastrique ou dans l'appareil intestinal
EMI1.4
Les enrobages actuellement utilisas libèrent gêû4¯ rgerient le médicament lorsque le revêtement est didaouë du fait du pH de la zone d!ias laquelle ils sont conçus pour être effile."' ces.
Comme il y a une lare différence d'un individu 1.e.I).tr ln'
<Desc/Clms Page number 2>
oe qui concerne le temps pandnt lequel une dose peut rester dans
EMI2.1
un endroit quelconque du système lUcûut1t de même qu'il y" a des Yuriut1on individuelles en oe qui concerne le pli de l'appareil uié;f,ti:ro on ouciprendru que le contrôle de la libération d'un lIlé- \ o.ioul;,ent vúr1t1r"" également d'un individu à l'autre et qu'aucuns i valeur moyenne de teaps, en combinaison ou non uveo un oontrale nu pH, n'ussurern une libération oon.'enuble chez tous les hres humains ou chez tous les l.I1l1muu.:x.
Un but important de la Présente invention est, par conséquent, de procurer un nouvel enrobage ou revêtement pour médicaments, qui se dissociera toujours et, de ce
EMI2.2
fait, libérera le médicament dans la zone guatrique ou dans l'ap. pareil intestinal,suivant la composition de l'enrobage.
Un autre but de l'invention est de procurer des
EMI2.3
procéder aviintageux pour préparer le nouvel enroba g4o 1-avent
La présente invention envisage d'enrober ou de re- couvrir un médicament solide ou liquide en vue d'une administra-
EMI2.4
tion p-r voie buccale. L'enr\"':iga acaprend une sous-oouohe et au moins un enzyme, lu sous-couche contenont tau moins un composant qui peut être (l1erer par l'enayus. L'enzyme est de préférence un enzyme norw..4lement présent dans lu zone ou le taédicunent doit être libéré, actif à une gttm1.J3 de pli lor;,le:!ent remontrée dans la ûor ne de libération et capable de digérer la sous-couche duns cette gamme de pH.
L'invention sert.. décrite ci-après avec référence aux dessins annexés
Lu figure 1 représente une dose typique formée par une tablette, une pilule ou une capsule.
EMI2.5
Les tir-ares 2 4 4 sont des coupes transversales de trois formes de rJl1oation.
Les figures 5 à 7 sont des coupes transversales
EMI2.6
:..gr<indic3S de capsules contenant un liquide,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
La pH de lu ..ona citrique du système digestif des ttres ilu&..i1ns varie norn.;l(;H:1nt de lu 4, en tant en moyenne de 1,5, et il varie dans l'aplarail intestinal de 5 à 8, ;.vec une va- leur moyenne da ô,6. Dolns chacune de cas zvncm, il zur u normale- Ment des enzymes spécifiques fiai s'-Int actifs dons Isù différantes gatunoa de pli, Les oitrubte0j de lu prôauntô invention réalisent leur libération contrait du. r..t:1110,nent en utilisant une sous.. couche comme bt,mo de l'enrobage, qui wt utt:.q'!.6o par leu e:1zyt'1e3 qui y aont 1noorl'ors.
Ces em:'I!II3.J août, ne !,:v1'úN:('e, ohoiais de u-iûi6rtâ ù h'u identiques aux 1¯.,t1èr) ttauyiw tiqu-s présentes dans la zone de libération 011013111 ou da 1:1.1111Q z 8t%,i) u'ane usa- tivité dlu11uire celle de ces 1:1: t1èJ.'ulJ .nz:'lm..ti(ufJlS. Cao3, ai- lP1t1Q que lee 'AzYme/ 1noorprt:ia dana un e.D.rv1.,ge prutoctaur ±111- i.1qu.e di"'r'.1."o.t lu tHJlll3"'ooul)l\t li zone f tlstr1q,t\1 car Il$ sont motifs dans lu el.1/,;:e de pli qui CI:t1ste nO:I;1,ltllClent d,.I1S cotta zone,.o.3t-à-d1:e la ga.-tie de 1 à 4. De cerne, les an7.yua choisie' pour un enrobage entÓrlque sont :...ot1ts t-ans cuve r..J DIne de pH de 5 à 8.
Si les enayees se produisant naturellement ne sont ptis
EMI3.2
présenta dons la zone de libération, l'enrobage les procura, et
EMI3.3
lorsque les enzymes 3e produibant naturellement sont présents, l'enxyMO se trouvant 4,ixis l'oarubur,,3 rotootell:t" complète les eMl- ) nioa présenta et '1..él1vro aonalblenont 1.. digestion do lu bous coucha puisqu'il nat en ouzit.ict étroit avec etta dsrnière* Lki rigure 1 illustra une pilule typique oanud avec un lint, ou uns t,jblottQ C:ùff?:11.úc, vu onovro uns ta zau.rlo eni'erm<ja pur un. filet d<} c6l:lt1n ot :'IJ.,"Ut. 4\ 1,1 l'i,:U.I'.'1.1 s, an 'cl1oHnont solide 18 ant A,xlfitlll Cl -..13 .11.m,'vb;"'oJ le qui tot 'r.2"Gl d'une UQI,us"OlJuchll H sur 1 suri'.aa :t,vi.4ur2 1c Inouella fat ré- parti un enzyme 16 A la 1'1tlU'1) 3, l'tumYI:1f;1 1 out r':>;'l.tl dana l'lnt1èretô de lu so<is"'ooaohet les ueu::
oonotitu-int le xuvta;rcnt ou anralioge 10 utour d'uixe oupaule 15. A lu fir-.uro , un enroba-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
et extérieur supplé tairs la est 131'l.;vl1, cet enrobée pouvant 8...
1;rQ rev8taen.t I." une saveur ou. donnant une 0010.. ire un rev8telaeit onaracxt ...or.nt une suveor douant urie colo- rt.lt1un. Aux t1eU1':J Llt<llcauent liquide 114 est ration. Aux figures à 7, un uéaieauent liquide 114 est re13rr;';anté COllltn8 remplbsant une pHl't1a \180 canaules. On 'ferra que 104, 1.111'.U" tilcs enveloppant tormant le9 oupaulea, sont cons- -tS,tq.éo àHne :,causaouabe owmportl/nt \ln on2yme lie prévu, :soit dans 1.' .UtUu,'f\té du film (tigures 5 et 6) QU lu (,IUrtuo8 des ouP8ul #a- lu acma-aouoho (t1eu.re 7). tn vuriuni.8 de in figar* 7 OOll1.pOI'- t-. 1'. 1.18 dispos or ou p'bU c::.. lu aurfuoe de lu oLlp8ule.
.... La !dl.o<..tll4 aci48ux ou turnpata4é peut <tre un 1.,.1.\1ou)out Lui rugirait pur lu1..IJ'me u'UO 1'rrnwyxe puisqu'il agent vis en ouataot ..V1.10 oelu1-01 dur:l1lt lu t'ebr.outiota t l'811U1t..1sull).a- gel (tg 1. cumula, ueu rubgcsw c,xtt.'r1\Jura '1., tels qua repxG untlo:3 ln :.t;ure 4, peuvent hrlil utiUs"" #> lèun,4 qtz4loonqut do l',',8 de réalisation du lu !lr6:.:ente 1nvent1oQ. ei pavent .on. !
EMI4.2
1teille "a sucre ou l1'bl.\trfJ Ligenta assurât une saveur et une colorai t04., o wfiiuu, la teneur en OnZYL4a peut dtre concentrée sur la sur. t'Ica prieure OU répartit ua.as l'arrête de 1. joz-couchez Qi4e.=o aoe rortioe de r-..lis tlo* d. lu Présente invention, Lorsque la aupsale ou l' 6nrubtlr,e avec son O160.104w r.:
.1i liquide on guilde out 1nt7.'vu1 dunz la zone du système 4ig 8- tlte un5 lbquelle il duit êtro lîb6réi l'enzyme 00ntOgg dans le y9V$:..<!' 8xtl.=ri.:ur gQm:dno' lM4*dlut :.wnt û digère? lu IOU8-00u..
QhO t ±. 1" j,oomp('8"r Jusqu'au point que le m6d1.olduent Ejourajaceut ust 3.Dr6. 4i,làt le ouu de la :r1l,'Irl.J 3| l" 0Hr'Bult d0 'f' l *lM Ils ;.ICI:' (al4atute itvniit L* l1b6:vU-Qn Il t.6dloo-tfnt.
ÍJ:I:W la zone B:,atrlquu, 1 Q"ZYMIB pZ'1no1plHIX pré.
B ftt3 son* Üll typa tu'C)Uulyt1nul (il[J tit"&4quOlIt et d1e:bront Ils ftt.tibruw Put6!:'M). Lu !pLl1n8 ,;::.t uo:t'mùla.acmt N'senta la =% fpe o-*o atp..t'OA, on /'.&1000 ty.:\J'H1 .".ue do p3.uk petites concon. ty<tion.3 ai MiiuiAo *t de 111110e C,:Jtr1quG qui IH1sao;)nt sur les
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
tous forue d'une 'Pulsion très fine, I3t:rt l'appareil intestin..!., les en.es ±*" fa en quantités perocilitibles suât la trypsine (ernayma rota'tiüi la teapuine (lipuse Ca enaym# lypolytiques) at l'u::yl'cps
EMI5.2
(enzyme anxiolytique)* Ces enzymes digèrent ou les
EMI5.3
protéines, lei Eïrr:
ises et les hydratas da carbone* Bien que les enzymes digérant lu aa11c1aa h crit pas présents duns le système digestif des Stras Humains, Lin teni-oi4t entérine peut être prévu suivant la présente lavent ont contenant ae lu oelluloae tt un enzyme digérant lu oeliUl* t' le quu la c9i.J.ü1888r D'une i-anière genérble, on u duo des eitfJ buées ou filma convenant pour prépurer les m4dloulenta dO lu puez . sente invention peuvent Être réalisés en atilisunt nos t tutéltt 8i telles que lu z6ine ou la ozone, den xa.r:ws, telles que aea débris de végétaux ou Ut i,,raluse du luitoa uno oucbinuiaott *# oaux;o,, daw hydrutas do curbune, tala fue l'midon et 100 ' ** res s,t;i..ta,xas, et l'!.o<t.Ate de cellulose ainsi qua la métiiyloô.tî W* loaa.
Les e4luymes pavent être pr:tûc.ytiqus.s, ,ipa.tqUs on r. ,7,a,ytiquas, au du typa UICrz4lit la cellulose tu,iv.snt lu àuuam cuache utilisée. Si la cu: e duit ttru l.bisr, danu 1 aiuns fias trique, l'enzyme que l'on p,:Cùr,) e t ;aw.rii .;.1 ¯ rt3:.ld et lu maziez ! *e de 1!" sous-couche sern n6cQs...irc:tent u typd tel que lu ez-élue ou lu cliséine du l..it, que la nopaine peut di,;âretf dana une CLìrae do pH d'onviron 1 à 4. Si un doit t, libéré na leûuparail int-tinal, un enoix pltia lurge d'enzymes et de matières forint lu sous-Quuoha eut alors disponible. c'est ainsi que l'enzyme peut 3tre de lut trypsine utilisée uVoû tutw sltas couche protëqua, de la lipuse peauréatique (stdapsine) Utilisée ' avec une r.atiùre aontGn=.:nt une craibse ooisue sous-couche, ou do la oelluluse utilisée avec una souu-oouohe ccntenant de la cel4* lulose.
Il est évldein-ient poà ;,, le, tuut en rostaned encore
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
duns le cadre de l'invention, d'utiliser un taôlunge d'enzymea dans
EMI6.2
les matières formant les tous.couchent spécialement si le dopage
EMI6.3
(luit âtre libère dans 1,'apFaro,7, d locatif. L'entyme utilisé Ost un enzyme capable de digérer lu sous-couche à une gamme de PU ren-
EMI6.4
contrée dans lu zone de libération et il s'agira de préférence d'un enzyme qui se produit naturellement dans cette sone de libération.
EMI6.5
La quantité d'enzyme, qui est incorporée dans 1- suus-couche, peut varier de ojol à 1 pouy-oent en poids de cette aous-oouohe, de préférence de 0805 4 0,9 pour-cent. On préfère
EMI6.6
une concentration d'enzyme d'environ 0,1 pour-cent.
EMI6.7
Les enrobages sont appliques tiemédloD'Ients solides$ qui sont sous Ici forme de tablettes, de pi.u7r;, ou de capsules, par des techniques d'enrobage bion connues, de préférence en trans-
EMI6.8
formant l'enrobage en une solution et en utilisant le procédé d'en-
EMI6.9
r,bat;o sur plateau.
Cfoci peut âtre relise en préparant une so- lution de if tuutlèro twriu,iz4t la aous-ooucne et en y incorporait !#
EMI6.10
quantité requise d'enzyme,
EMI6.11
Il y tru1a procès généraux uotnellamant utili- ses pour préparer des capsules destinées à cuntenir des liquides Ces m3:..es procédés :,:.n.ú.rb\1X peuvent dtra utilisés pour former les capsules auliorées, . contenant un liquide, de la présenta 1n,.n tlon Le premier type de la figure 5 est préparé en ati- lieuut des moule.. de brunze phosphoreux 8po1ux. ne se Corroodant pas, qui se déplacent sur un transporteur a vitesse lente et sont plongés dans un mé1uAg8 t1l14ogène. Au fur et à r..Ej;1UNj que le trans1 rorteur se céplhce, le rilli slche on for tuât lu nortion interne de capsule 110 qui est C Óa oupée il une longueur convenable.
De fa- çon .e b l'-ole. la portion extérieure de capsule 113 est réalisés et elle est ensuite montée sur lb portion intérieure Lu capsule 120 illustrer à lu figure 8 est préparée !
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
en plongeant deà moulc-s d..la un bain de la ;s t 4r filmogùne t en procédant L un séc*.:o...;r-j 1f; moult..:; sunt séparés?
EMI7.3
EMI7.4
remplis at le col 121 de 1 c:::alc rit farce, 3 m' in, ù l-i ficurc 7, on a illustré un troislebe typa du ensuis qui est for.j8 titi lisant deu.; plt'qu.63 tt unu n,wWMa u<!.3..ni'.u.t.:. 5hu:4aj plaouc cj:.-
EMI7.5
EMI7.6
t.cr.t un nombre d ,toriixié do c,,Vit4s ou de uioalc3 yuut 1j forure deune Moitié ne li, capsula. 1jili fenlllo tjl;t îwêe sur lu rlâtt'i!ü infériaur et lu quantité correcte do liquide eut d{;'v$r..:
par-aas- j sus* Une secon4o feuille (lu tllui est J;:ouò iveo soin sur lo 11- qt-dde punr extruuer l'air. La pluque auprire est alors cnt;s à l'aide da guides et l'axaa :L1 ai..bin est plzjc( dîins lu pro-ases paur :VurLar la joint 1JC entre les sn-itiés :ll:riauro et supérieures lZ8 et 1;Be Une pression et Lnvw forcer la capsule et, ; apj,L-z sépartition des plaques, les c,.,-sulù2 sont s Apurées de l'excé-
EMI7.7
dent de film.
EMI7.8
Une description des procurés st do.j Hr<ireils ptr- mettunt lit furm.H.on de arJ troi types d cupaulcs peut sa re- trouver ds la littcrutarc, piir a: a.pie dtirs Asterican lez .'t,16 édition ,Y:,3n et ..3r.:wl, pagea jl-J9t iiis lu pf):.ration du filtyi.estin4 à lu formtlon des oûngulcsa oontulc,nt un liquide au la préaeute iaveation, und au-,
EMI7.9
EMI7.10
lotion puntcubnt la m,tiLxb i'ilc.,oûne aQoubs-Ireg 31:,icbunt la sou*' oouen4 Pt l'8:isyM<j, est px.:r4a et alla est eauuito traitée pour fermer l'un des tr,is typuzi de capsule 1,,àr leu rraa4cïts décrite, U&ui> IL. Le 1 solution filuogùe et de l' e:lrvb;:ga 80- lide d ;. r.éc.c:tont, lez suivant utilisé devrait 3trn t',xaildL...t en- ; levé eW*s devrait ;>.>5 t t) L3.i.
Vtlil3r uu'j Entière a l':.'..:.:1<. i c t':lf;lC Jn , que q,u, ..rait tunique ox n.i,iblu d'une Lutru ',tn par lu coa- St7CrxGlt.'.4 hix' les êtr-ci liut,.zàins. Il peut Ctro né-cs:.::ir4 d'inccr"c- rer des plastifiants ou des lia lit:; pour uttGindrw lu a,.;l-lav: ou la rigidlll eanvarl4ble du film, le, Clairs. L;" li: nts et les plast|,|icint3 doivent é:.lMent 8tre noa tu..it7.uf-,s et. non nuisi-
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
bl#4 pour le* Stras humains. Ils seront généralement constituée par net. 14tibrb huileuses ou cireuses, telles que de l'acide stéa- roue ou du l'acide oléique.
Les 6paiE.eurs effectives des enrobages peuvent être !.li;)C,.i:t'Hes suivant lu pratique acceptée. D'une muniure généra- le, 1 à 55 ccucl1au s6')ùréus (pur c,,r.$;:pla réalisées par l'enroba- ce aux pli.hul1) seront forcées sur le r.1éàiclùJnt solide. Les en- r..,.01Jn da .4.,. rrésente invention LlU1'wnt eénôpdlecient ume 6pn1uelJ:t' dt f..1'Q1 dluiit d'environ <;905 il. Qto5 rouge, Lej e:;-"EI"plt,1 r.vk,nt , qui sont donnes à titre pl,tffi;f.le;,t 1l1ufitr,tlt, décrivent le proche et les produite de la pps9nt& 1v..tion..
...t. p:..r; l Des thblettes douze ..snt1hyat.,1111n.e ont été prépa"' réeu on une dir..e:tsion :.;tl.l<...J;'d au 0,5 e1'u:a;.e pur un procédé bien awxcnuu ue Í'\..rrwi.tlon de tubletteb, pr exemple par un procédé de oom- 1J"!:lJion. t1,.1 mjuloo ,4'eo t,.bl(,tte seront utilisées dans les e>.E3..:jl.;.... 1 cz IV suivants pour illustrer le procédé de fOl'L:1llt1o.\1 a un c3tl 4lc.Gb protecteur sur des tablettes suivant l'invention.
On (l1.I!u!>re.w.t:;r.... evideument que toute tablette, pilule ou capsule oon- VQn.4bl quelconque de tout type approprié de desuget peuvent être utilisées uu lieu des tasbï.tte: t '1nt1hysta!il1ne de cet exemple. avRIit l'ocditlon de Iii solution d'enrobage, un 4,arfla dRtaiT ;.\.d1'ê était envoyé sur le tablettes pour enlever tf.l,1t quantité quelconque de pùLl.:3i.: 11::1'13 de tablette. Ceci est important cr uni tulle .,a:,:rii;xt3 peut entrer t1.,:! l'enrobage et air ouu..a aj-arce de 1 s,t.tt trutWt Toutû.-: 1 opérations d'enro- b':(1 t4juit 1'6..1:l:..éo t. 1'- tucjpércittwa uinbiante. Le procédé dé- cria \i è"n.: cet uxe.ale était ;suivi, d 1.1:" t,.lu::J les exeuolea suivants ut su C.C..t3r.rti Vtl ne aura dune nu r0pt6.
Une solution dlo44r)b,eu était préparée en dissolvant 1;".,r.U'JO;;l 'l.Ic1é.e oll:1qua et cinq rmM9t< Qiu'c1de .: citrique
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
comme plastifiants duns 200 t4illilttres d'th,3ncr, (qualité ah.r... qaeaent pure). Le mélange était chauffe et agité pour réaliser une dissolution totale..
cello-cit un ajoutait alors 30 grumuaa de ine oocue Entière furent sous-douche et la sa <" lotion étuit réalisée par chautrage et ugitation mon4rëa, deti solution de la soas-ooaohe, on ajoutait alors 5û Mg (un peu moins de 0,1 pour-cent du poids tutal de solides ou 001 pour-acot en poids de la aous-oouche) de pepsine et on pilait jus. qu$L une répartition onifortne dans l'c:nt I2:rt :a lu solution* Ceci représentait In solution d'enrbge protecteur destinée à l'titiliantion sur les tobluttea d'HUtihystuMinct Lu solution d* enrobage était elaju tpïibuwQ ai portions divisées sur les ti.blettes C-->n.a un plnteuu cl* enrobage, Pour un tnillibr de tablettes de c,,5 r:L.r:e, :n u,ja.tât huit benz timètrali cubes de lu solution et le bfmculeuent était pourstitvi pour atteindre une répartition unifonae de l.. tiutiof d' enroba*
EMI9.2
ge sur leu tablettes.
Cn utilisait 'lors un abai'ï'lo d'uif Ohaud pour chl.1ust)l' le suivant. Lorq-m lea tablettes ; valait utta1nt une aiooité apparente et basculaient librement le courant â'ulr était arrêté et un ajoutait huit Ca:tirtiye cubea nuppl4mgnta1. rue de 1;4 aolutiun, loi t.'blettes étunt à nou''W\J1. b i3tmlées Un souffle alunir ohuad étuit de noUVUhU etiployé :p"'I.1'1;' ohuner :Le 901- vaut.
Ce prooe.su.u d'application da lu solution, de Kéohbge et de bfjscule!t;1nt éttdt poursuivi Juaqu'h ou -us qu1t).:e touOhos dw lu solution de sulv.I.1t aient été Ll1,Jnlln.Uf:CS htix tablettes Lorsqa'un laie..t tomber les tjhiMttea eV4tte de cet exemple dans on liquide ayant un pH do 1,5, contennnt de lb pepsine et: conçu pour s:l.Llll1l.:r de- sucs {:'It1'ir:ue::'1 on pou- vait voir que l'eurobace a* r::'5C:JClpO,..!t r.l,h<)ileat "j1' d1gaUol1 de 1h zéine pour libérer le v..!3S.c, t!.lt d":f.tih.tmiric.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Ea!'.1D?I3 II Une solution d'enrobuge était prépurée Comme à 1* exaxple 1 Jusqu'au norwnt de l'introduction de la pepsine. On préparait une seconde solution d'enrobage dans luquelle on sajou- taist de la pepsine Jusqu' .\lUe concentration d'environ 0,3 pour.*
EMI10.2
cent en poids do lu sous-couche (seine}. Cn donnait aux tablet-
EMI10.3
tes dix couches de lu pre..li:l'1;I solution d'enrobage sans pepsine, da 1a J:ll.lnière décrite à l'exemple I, et ensuite cinq oouohes, de lu mosae tut2ilière, en utilisant la seconde solution d'enrobage oon- tenant la pepsine. De la sorte, on fortuit une tablette revêtue, 'tulle que rep1'o:::J enttÍe à lu figure z, duna laquelle l'enzyme {é- quivulent â environ 0,1 pour-cent du poids total de 10 sous... couche) était encunoeutré principalement in la surface de cette aous-eouaho.
Lorsque le6bletteo revêtues résultantes étaient aoumiaes au mecie teat qu'à 5.'axa..pla I, on pouvait voir que lue enrobage se déooiapooait rapidement en libérant ainsi le médica-
EMI10.4
ment.
EMI10.5
PI3 ion Certaines des tablettes rov5tues de l'exemple 1 étaient encore et:robées de sucre par le procédé eue revêtement sur
EMI10.6
plateau, en utilisant une solution de sucre d'une concentra- tion voisine du point de cristallisation* Les tablettes résul-
EMI10.7
tantes avaient ur. c,a:ect ext1lm.eLie.!lt lisse et elles étaient ftiol- leuuit absorbées pur voie buccale Elloa étaient ecalement agréa bleu au goQ.t i. cause du L'acre, s': . . PIS IV On enrJ1.Jr..lt des tubldttes oocic.3 ü l'ax.arsple I, sauf qu'on reiaplaçait la zéine pur de lu caséine du luit.
Le prooé- aé d#enrobi4ge était ex'tct0t:.&nt le ci Sue u.'u. l'exemple 1 et les tubluttes r&sultt1ntea étaient .utiaiuiwc:ntaa pou.r la libération d'un .r..úiC,;Ol.1":: d,.u.s uu milieu dans lequel le pU était compris (;;1 tre 1 et -le 1 .!..L.1 V un nr ïp..r:. ,t dv:3 -tublt,,ut,3.j d'<.Ip1r1..1o d'une
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
dimension EJtt1c.J.:.;rd de C,5 ::r..!!1!.;e .1' un procîué bien Gon,:1l1 de forât. tien de tablettes p;.r t3;:e:..pl:..!J..r ccuprersion dons un aoule' # Ces tublettea &eroat utilisées dans lus a:atap2es UE suivants
EMI11.2
pour illustrer le procédé de l'onction d'un enrobage entérique
EMI11.3
sur de:;. tablettes uuinx.tit la présente invention.
On oO::l'orendra évidemment que toute tablette, pilule ou capsule convenable de tout type quelconque de doaage peuvent etro eciployée3 au lieu 4.8 tablettes d'aapirine de cet exemple. Ces tablettes étaient traitées avec un. uouffle d'air rJod6rJ comi',e dans lus exemple"! I à rl.
Une solution d!atxxab,;e était t ?J;é""lre on aipsol- ',-,nt cinq ':UI1J.m03t: d'acide u.fi:?ua ln'la ROC ;:ut:.:es d'cthanol tqua11té ah1m1quel,.ut pure), at ea u joutant :3!liult, cinq prtiumes ' d'acide Qté.r1que On err.plOyu1t une r.1t:t1on. et in ah :uf,:e modéré pour r'IJ.1fsrlu dissolution ut:ae.s,:i.re de a-m :"i [-';' l;,t:.; plus- ' tit1...n.ts dt111S 1'a.cuoi. .41xua lu u'.tlwluti,H1. t;;:.: ##; totale, ça uJou.tbl"1i 00 gruituuos de saine Oti:i1:Je 1<1.. t1èrQ :t'or...1nt aaus-couclie et ou poursuivait un otG.u'.':.;; :a fuibl<? et un$ agitation tuoderée jl1$qu'iI. ce tue lu protéine Huit p1.iiée eu solution. ü.ns aetto ao--
EMI11.4
EMI11.5
lution de aous-cvuoht3, après rtJtrold1ssel:lant. on u,1outsiit alors ;
EMI11.6
EMI11.7
50 ml111grros de trypsine pr un3 progression géométrique pour '
EMI11.8
EMI11.9
donner une d1pr$loùtale io l'enzyme dans la solution d'enro- ; b..ge.
L'earobJge entérique de cet exemple, de ra8t:le que oeux des exemples VI à m, étaient appliqués de la m'me manière
EMI11.10
i
EMI11.11
que celle décrite u l'exemple 1 !DUr constituer 15 coucha aur ; les tablettes (i'.,sn:1.r1ne.
Lorsqu'on 1:11. 3.d. tociber las ttblo;:t7es de cet eseuple c4;t un milieu liquide ay:.nt un pi: de 3,5 et conçu pour dimuler les conditions re:;coiitrO3 duns le s,,.:tèt a inte:::t1n:1 nor- axai, l'enrobage entériqae se l1-:c.)c:ro.1i t r:.""1dcrJ.It, en libérant le mM lClllIh3.i.l.t
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EZZIIIII, VI Cn prép"r:.l une solution d'enrobage comme à l'ex... ewgle V jusqu'au point ou la trypsine étnit introduite. On pré. parait une Sûoondo solution d'enrobage dans laquelle on ajoutait de lu trypsine jusque une concentration d'environ 0,3 pour-cent en poieu. on ,!,vnn.1t ,jUX tlbluttes dix OOl1ohed de lu première solution d'enrobage sans 1 trypeinei de lu manière décrite à 1#*zowplo le et ensuite cinq OOl1ohet de la même manière, en atl-1 lisant le ziooonae solution d'enrobage contenant lu trypsine.
De 1,j borto, on forait ana tablette revêtue, telle que repr6nnUe lu figura ii, dans laquelle loolizyme (équivalent il environ 0,1 pvu;r-oent du poids de la uuus-oqaohe) était oonoentré principe- lOl!).QUt 4 1.1 aurfuoe de cette aoas<'ooaohe. Lorsqu'on soumettait les tablettes revêtues résultontej au me-te test qu'ù l'exemple V, on pouvait voir qll<J lgarlrvbu,-e se décomposait rapidement, en
EMI12.2
libérant ainsi le tiédie:- ment,
EMI12.3
19x.,4kpLlf VII
EMI12.4
On préparait une solution d'enrobage en dissolvant
EMI12.5
Q1;.q grulw:,('s u.'-.oitj.e uléique duon 200 crumwes d'éthanol (qualité U.iï1) &t OD .Júl,1t:.nt ensuite 10 t-.rm:aes de monostéarate de gly06... rye et 30 Cr,4LIlLee d'un acrivé de végétaux (une combinaison d' 1y,.1.J.; de soya et de [r,.lnas de coton hydrogéa4te).
Le mélange tait ali-mtté lantt:I1Jd1t et encuite refroidi iveo agitation pour tor..ii:'J: une :11: fl3d homogène. Tustu uvunt que cette masse ne tasse prise, masse qui constituait la scus-oouoho de l'enrobage, on 4JQUtLàlt 50 mlll1gr,UU!lo.s de lipase de pUnQrd tnc (stêapaine) (4-quivaltint L 0,14 pour-cent un poids de l'enrobage), tandis que le ayatwiua tait agité lentement pour que lu solution fasse pri- eQ et pour obtenir une dispersion uniforme de l'enzyme.
Cette m-.,tiùre était placée alors sur leu tablettes Cie lu cun1f:rû dorlt(1 01--iv,nt à l'exemple 1 et les t,4blettoi revêtues ne cO/..pol't:1ent de la K.t:<a Kniëre que celles
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
de l'exemple Ve Une graisse animale (par exemple de lu Tuias& de
EMI13.2
lait) était substituée au dérivé de végétaux et on substituait
EMI13.3
à la stél1pslne une poudre de pancréas à haute teneur de lipa<3e$
EMI13.4
Le revêtement résultant était aussi efficace que celui obtenu
EMI13.5
en utilisant le dérivé de véeétuu:.: et la stdapaine* Viii
EMI13.6
On une solution de revêtement en disaol**
EMI13.7
vunt 25 grammes d'acétate de cellulose, ±5 grammes de S!lt.b.y:LOG:L'" lulose et 5 grammes de pht"lato e,#i.40prol-yle (pbDtiti!1nt) dune ! 8C0 grammes d'éthanol (qualité U.:)P).
Dzilis cette solution, un mettait en suspension avec s citation 50 m111ierú1l1t.les \la eollulase 4000 (un enzyme digérant la cellulose, vendue J}.J'J:' Wallerstain Co.). et le mélange d'enrobée6 résultant était applique à des tablettes oomule à l'exemple 1, Les tublettea enrobées terminées se com- portaient cotume celles de l' e;..ti).lple V.
3215JPia IX Une oapaule contenant un mdicz4mo'it OqUOl1X oon'le... nout pour une libération dans le s3rstLue c±trlql.1tt 6tnit 1Jrét'Cit'éé en formant une solution flluogène contenant de la z6ine aoneie matière de sous-couche et de la pepsine QOr..I.:1iI enzyme*
EMI13.8
On préparait une solution en dissolvant 5 grammes
EMI13.9
décide olÓ1que et cinq prataaos d'acide otéu:t'1q,ue oor.1,..;e vlunti.... fiants dans 8CC 1,-rtit,ees d'éth,..nol (qualité Joint quotient pure) avec une agitation et un ciii.tlfl7,lge modéré4 1),as cette solution des plastifiants, on ajoutait alors 50 de a.eine comble
EMI13.10
matière de sous-couche et on la dissolvait avec un chauffage et
EMI13.11
une (le-itzition supplémentaires. oa 1noo:t'p,)X',alt 50 millleruwuiea de pepsine dms lu solution résultants :
p<.1.1' une !IrQ- greasion géométrique pour r4-ilLer mie dispersion complète de 10 6'ugylàe '14ja;j 1. 'etii.:;:'utij du J,."3tmet 0I.1Q1 deVQntl1t 410re lu no. i lution :t'1l,ugène qui était traitée pour tor!udr loz oupaules il lustrées, pur exemple, z lu figure 50,
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Ducs cette solution, on trempait des moules en bronze phosphoreux ne se corrodant pas, afin de constituer sur
EMI14.2
ceux-ci un film correspondant à lu capsule intérieure 110 de la ; figure 5. Lu oupaule extérieure 112 . .:ta1 forcée de manière aom- blilble et ces lé;;l;#nt.J t.1nt parjal4evs et réunis nouer former la capsule. Les oapsulau étulent re..lpl1e.:.i d'une solution nqueu- se d'un alculordû soluble dans l'eu. pur des techniques couran.
EMI14.3
tea de remplissage.
EMI14.4
Les capsules pouvaient être mjgasinaa pendant des périodes de teu-pa prolongéao sans décomposition quelconque du r11. Lorsque ces capsules étaient introduites dans un li-
EMI14.5
quide ayant un pH de 1,5 et conçu pour simuler les liquides gas- !
EMI14.6
triques, elles se décomposaient 1mméd1atgment, en libérant la so-t lut ion aqueuse.
-1 # <; ttr1'
EMI14.7
On formait une capsule, telle qu'illustrée à la fi-
EMI14.8
gure 6, cette capsula convenant pour lu libét1on d'un mêdios-
EMI14.9
ruent dans l'appareil intestinal des êtres humains. On préparait
EMI14.10
la solution 1'il ogène en dissolvant cinq grammes d'acide 016que et î3nq grammes décide stéarique ooeane plastifiants dans ZCO gramaes d'ëthunol (qualité UJÏ') avec une ugitation et un ohúutta.1 d modérés.
On ajoutait alors 30 erucimea de zélne et la disso- lution ae cette wutiéra de noua-ooucâo était réalisée par un .ob".u1't..ee et une agitation modéré. su.pplé[9ntiirea< Finalement,
EMI14.11
EMI14.12
on incorporât; 50 1111111ttr1.l1lJ&Ufu. de trypsine par une progression géuuctrlquo pour donner une 1spersiootale de l'enzyme et pour f uriner la solution filmogene finale qui était lors truitée pour la préparation de capsules telles qu'illustrées à la figure 6. pans cette solution filciog&no, on trempait des mou-i les de dîmeauions appropriées pour forcer de petites capsules dt une forme voisina d'une 1.1111:
8 aph6rlqueo qui 6tu1ont ensuite rert'. pilou d'une solution aqueuse d'un ulojloîde soluble,les cola des
EMI14.13
<Desc/Clms Page number 15>
capsules étant ensuite fermés* Lorsque ces capsules étaient in-
EMI15.1
troduites dons un liquide oançu pour simuler les 00nc.iti.0n3 de pH de 1't.ppi.reil intactinal, elles ne (leoo:pos:)iûnt rapidement pour libérer la dose liquide qui y est contenue.
BOLEES XI
Plusieurs des capsules forcées suivant l'exemple X étaient revêtues par un traitement sur plateau aveo une solu-
EMI15.2
tlon de sucre d'une ciiieuntr.4tion suffisante pour se rnnrociier du point de cristallisation* Des capsules aillai revêtues pcsou- duient Une surface physique aiaéliorée ot un 3 rt>ût at:r6rble.
On ferait un autre typa de oupaule correspondant à celui de la figure 7 et qui convenait pour la libération, d'un
EMI15.3
médichment dans l'a,ppcreil, iutoi-tinal. cette oupsule était rt011- née en dissolvant cin gramme$ d':ai.u.e oléique, dans 3CO ftruu#oa d'éthanol (qualité de r<otH' untlytiquo) et ton ajoutant ensuite dix rmlu,as de monostéorute de glyoéryle et 20 griimme-9 ne gruisso de luit, cette dernière serrant comae mzitière de aaus.aauahe. i.e mélange était oitnuffé lanternent et ensuite refroidi avec .imita- tion..,u fur et i. masure que le refroidissement progressuit et avant la prise finale, on ajoutait Su Billigrjatmea d'une poudre de panarésa ë. haute teneur de lipase et on rélartissait celle-ci à fond dans la solution filmogène.
On préparait une solution filmogène similaire sans
EMI15.4
l'enzyoe, et les doux solutions étaient enployéea pour former une capsule comportant l'enzym3 concentré 4 la surface, ooouo illua- tré à la figure 7.
EMI15.5
Ceci était réalisé en pronaat l !3olution filmogèna contenant 1* enzyme et en forint los moitiû3 supuriaure et inférieure de lu capsule par introduction de lu solution a.is des moules appropries. Après que la solu-,Ùior. 4à,:-lLocùne a co^.r, .ena,; à faire prise sur les mouler du fait de. l'enlèvement d'une par.
<Desc/Clms Page number 16>
tie de l'éthunol, la seconde solution ne comportant pas d'enzyme était ensuite Introduite comme seconde couche ou couche intérieu- re sur la première* couche de solution.
On laissait sécher les .portions supérieure et inférieure pour forcer un fila, ces deux couches étant stratifiées en une seule. Les moitiés inférieures
EMI16.1
(;t",ient ensuite re:'.1plle... f;luiv,mt le procédé standard et la oU1'su- la t:tl.d. t forgea en scellant emeable les moitiés supérieure et inférieure, oom....e illustré à lu fi-jure 7.
::P:t.3 .aII nll On préparait des capaulea oo=e 4L l'exemple iXe tfviuf que la solution filmogène étrdt formée en dissolvant 25 <;rb.Miea d' dojt!l"te de cellulose et R5 graml4es de r:1fith,yloelluloso Qo;e PW t 1ère;:) de sou/J..couah-, en même temps que cinq grammes de l'At..lot.;, Ú t 1501'1'opy18 OO!lùe plastifiant duna deux cents graD1U'.e1l d'thnol (qualité ch1.r.dquement pure} Dons cette solution, on u1!!pt,lroll! t à fond 5C mlll1crLiI:mes de #llu1.te 4000 (un enzyme 4gtirgint la cellulose, vendu par ',,',llerate1n. Go*) à titra d'en. zyme.
.Les capsules convenaient pour contenir des solu-
EMI16.2
tlQF44 qL1.ueb QU tamponnées qui uevaient être libérées dons 1' -ppi4rçll intestindi.
De cAM, on peut former des tllwz du capsule en purtHnt o.hydrtea de carbone convenables et un utililent des en- 18 aDlytiquea, tels lue l'amylopaine.
Cn OOUpl'O.1l\.:.ru que de nombreuses variantes sont pos- diblee abus la composition dos sons-couches, de même que dans la [4ijnlùra suivant ljquolle lus enrobés 1-ativent être appliqués, et ce sans sortir pour @utant du cadre de la présente invention qui n'est donc pas limitée aux détails donnés.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
"Coatings for medicaments".
EMI1.2
The present invention is intended for solid or liquid den ndiedjcenta coatings which are administered orally for the purpose of disinfection.
EMI1.3
dull in the gastric or intestinal tract
EMI1.4
The coatings currently in use release drug significantly when the coating is tapered due to the pH of the area where they are designed to be tapered.
As there is a big difference of an individual 1.e.I) .tr ln '
<Desc / Clms Page number 2>
This relates to the length of time that a dose can remain in
EMI2.1
any place in the system as well as there are individual yuriut1ons relating to the fold of the uied apparatus; f, ti: ro on ouciprendru as controlling the release of an ille- \ o. ioul;, ent vúr1t1r "" also from one individual to another and that no mean value of teaps, in combination or not at an oontral oontral pH, results in an oon.'enable release in all human hours or at all l.I1l1muu.:x.
An important object of the present invention is, therefore, to provide a novel coating or coating for drugs, which will always break down and hence
EMI2.2
done, will release the drug in the guatric area or in the ap. such intestinal, depending on the composition of the coating.
Another object of the invention is to provide
EMI2.3
proceed carefully to prepare the new enroba g4o 1-avent
The present invention contemplates coating or coating a solid or liquid medicament for administration.
EMI2.4
tion p-r oral route. The en \ "': iga aca takes a sublayer and at least one enzyme, the sublayer contains at least one component which may be added by the enzyme. The enzyme is preferably a norw..4lement enzyme. present in the area where the drug is to be released, active at a gold fold gttm1.J3, the:! entered the release gold and capable of digesting the sublayer in this pH range.
The invention serves .. described below with reference to the accompanying drawings.
Figure 1 shows a typical dose formed by a tablet, pill or capsule.
EMI2.5
The draw-ares 2 4 4 are cross sections of three forms of rJl1oation.
Figures 5 to 7 are cross sections
EMI2.6
: .. gr <indic3S of capsules containing a liquid,
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
The pH of the citric acid in the digestive system of the ilu & .. i1ns varies norn.; L (; H: 1nt from lu 4, averaging 1.5, and it varies in the intestinal range from 5 at 8,;. with an average value of ô, 6. In each case zvncm, it zur u normal- ment specific enzymes if they are active in different gatunoa pli, The oitrubte0j of the prôauntô invention realize their release against. r..t: 1110, nent using an underlayer like bt, mo of the coating, which wt utt: .q '!. 6o by leu e: 1zyt'1e3 which have 1noorl'ors.
These em: 'I! II3.J August, ne!,: V1'úN :(' e, ohoiais de u-iûi6rtâ ù h'u identical to 1¯., T1èr) ttauyiw tiqu-s present in the liberation zone 011013111 or da 1: 1.1111Q z 8t%, i) it is customary to use that of these 1: 1: t1èJ.'ulJ .nz: 'lm..ti (ufJlS. Cao3, ai- lP1t1Q que lee' AzYme / 1noorprt: ia dana un eDrv1., Ge prutoctaur ± 111- i.1qu.e di "'r'.1." Ot lu tHJlll3 "' ooul) l \ t li zone f tlstr1q, t \ 1 because It $ are patterns in lu el.1 /,;: e of fold which CI: t1ste nO: I; 1, ltllClent d, .I1S cotta zone, .o.3t-to-d1: e the ga.-tie of 1 to 4. Of outlining, the an7.yua chosen for an entÓrlque coating are: ... ot1ts t-ans tank r..J DIne of pH from 5 to 8.
If the naturally occurring enayees are not
EMI3.2
presented the release zone, the coating provided them, and
EMI3.3
when the 3rd naturally occurring enzymes are present, the enxyMO being found 4, ixis the oarubur ,, 3 rotootell: t "completes the eMl-) nioa presenta and '1..él1vro aonalblenont 1 .. digestion of the bous coucha since 'il nat in close ouzit.ict with etta dsrnière * Lki rigure 1 illustrated a typical oanud pill with a lint, or uns t, jblottQ C: ùff?: 11.úc, vu onovro uns ta zau.rlo eni'erm <ja pur a. net d <} c6l: lt1n ot: 'IJ., "Ut. 4 \ 1,1 l'i,: U.I '.' 1.1 s, an 'cl1oHnont solid 18 ant A, xlfitlll Cl - .. 13 .11.m,' vb; "'oJ le qui tot' r. 2 "Gl of a UQI, us" OlJuchll H on 1 suri'.aa: t, vi.4ur2 1c Inouella fat distributed an enzyme 16 At 1'1tlU'1) 3, tumYI: 1f; 1 1 out r ':>;' l.tl in the int1èretô of lu so <is "'ooaohet les ueu ::
oonotitu-int the xuvta; rcnt or anralioge 10 around uix shoulder 15. At lu fir-.uro, a coating
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
and exterior supplements the is 131'l.; vl1, this asphalt can 8 ...
1; rQ rev8taen.t I. "a flavor or. Giving a 0010 .. ire a rev8telaeit onaracxt ... or.nt a suveor douant urie colo- rt.lt1un. Aux t1eU1 ': J Llt <llcauent liquid 114 est ration . In figures to 7, a liquid uéaieauent 114 is re13rr; '; anté COllltn8 replbsant a pHl't1a \ 180 canaules. We will do that 104, 1.111'.U "tilcs enveloping tormant le9 oupaulea, are constant -tS, tq .éo àHne:, causaouabe owmportl / nt \ ln on2yme binds expected,: either in 1. ' .UtUu, 'f \ té du film (tigures 5 and 6) QU lu (, IUrtuo8 des ouP8ul # a- lu acma-aouoho (t1eu.re 7). Tn vuriuni.8 de in figar * 7 OOll1.pOI'- t-. 1 '. 1.18 available or or p'bU c :: .. lu aurfuoe de lu oLlp8ule.
.... The! Dl.o <.. tll4 aci48ux or turnpata4é can <be a 1.,. 1. \ 1or) out Him would roar pure lu1..IJ'me u'UO 1'rrnwyxe since he was an agent in ouataot ..V1.10 oelu1-01 hard: l1lt lu t'ebr.outiota t l'811U1t..1sull) .a- gel (tg 1. cumula, ueu rubgcsw c, xtt.'r1 \ Jura '1. , such as repxG untlo: 3 ln: .t; ure 4, can hrlil use "" #> lèun, 4 qtz4loonqut do l ',', 8 of realization of lu! lr6:.: ente 1nvent1oQ. ei pavent .on. !
EMI4.2
The sugar cup or the wheat. \ TrfJ Ligenta ensures a flavor and a color t04., Where wfiiuu, the content of OnZYL4a can be concentrated on the sur. The Prioress Ica OR distributes ua.as the edge of 1. joz-couz Qi4e. = o aoe rortioe de r - .. lis tlo * d. lu Present invention, When the aupsale or the 6nrubtlr, e with his O160.104w r .:
.1i liquid one guilds out 1nt7.'vu1 dunz the zone of the system 4ig 8- tlte a5 lb which it leads to release the enzyme 00ntOgg in the y9V $: .. <! ' 8xtl. = Ri.: Ur gQm: dno 'lM4 * dlut: .wnt û digests? read IOU8-00u ..
QhO t ±. 1 "j, oomp ('8" r Up to the point that the m6d1.olduent Ejourajaceut ust 3.Dr6. 4i, làt le ouu de la: r1l,' Irl.J 3 | l "0Hr'Bult d0 'f' l * lM Ils;. HERE: '(al4atute itvniit L * l1b6: vU-Qn Il t.6dloo-tfnt.
ÍJ: I: W zone B :, atrlquu, 1 Q "ZYMIB pZ'1no1plHIX pre.
B ftt3 son * Üll typa tu'C) Uulyt1nul (he [J tit "& 4quOlIt and d1e: bront Ils ftt.tibruw Put6!: 'M). Lu! PLl1n8,; ::. T uo: t'mùla.acmt N 'senta la =% fpe o- * o atp..t'OA, on /'.&1000 ty.:\J'H1. ". ue do p3.uk small concon. ty <tion.3 ai MiiuiAo * t of 111110e C,: Jtr1quG qui IH1sao;) nt on
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
all forue of a 'very fine pulse, I3t: rt the intestinal apparatus ..!., the en.es ± * "fa in perocilitable quantities suât trypsin (ernayma rota'tiüi teapuine (lipuse Ca enaym # lypolytiques) at l'u :: yl'cps
EMI5.2
(anxiolytic enzyme) * These enzymes digest or
EMI5.3
proteins, lei Eïrr:
ises and carbohydrates * Although digestive enzymes read aa11c1aa are not present in the digestive system of Human Stras, Lin teni-oi4t enterin can be expected following this wash containing ae lu oelluloae and an enzyme digesting oeliUl * t 'le quu la c9i.J.ü1888r From a general i-anière, a duo of eitfJ fogs or filma suitable for prepuring m4dloulenta dO lu puez. This invention can be realized by using our tuteltt 8i such as lu z6ine or ozone, den xa.r: ws, such as aea plant debris or Ut i ,, raluse du luitoa uno oucbinuiaott * # oaux; o ,, daw hydrutas do curbune, tala fue l'midon and 100 '** res s, t; i..ta, xas, and the!. o <t.Ate of cellulose as well as metiiyloô.tî W * loaa.
The e4luymes paved to be pr: tûc.ytiqus.s,, ipa.tqUs on r. , 7, a, ytiquas, au du typa UICrz4lit the cellulose tu, iv.snt read auuam cuache used. If the cu: e duit ttru l.bisr, danu 1 aiuns fiastric, the enzyme that we p,: Cùr,) e t; aw.rii.;. 1 ¯ rt3: .ld and lu maziez! * e of 1! "sub-layer sern n6cQs ... irc: tent u typd such as read ez-eluted or read cliseine of l..it, that the nopaine can di,; arretf in a pH range of about 1 to 4. If one should be released to the intinal parail, a pltia lurge enoix of enzymes and forint material read under Quuoha would then be available. This is how the enzyme can be used from the trypsin used uVoû tutw sltas layer protëqua, of the skin lipuse (stdapsin) used 'with a r.atiùre with aontGn = .: nt a craibse or an under-layer, or of the oelluluse used with a souu-ouohe containing the cellulose.
He is evldein-ient poà; ,, le, tuut en rostaned still
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
within the scope of the invention, to use a taôlunge of enzymea in
EMI6.2
the materials forming them all, especially if the doping
EMI6.3
(luit hearth releases in 1, 'apFaro, 7, locative d. The entyme used is an enzyme capable of digesting the sub-layer at a range of PUs.
EMI6.4
region in the release zone and it will preferably be an enzyme which occurs naturally in this release zone.
EMI6.5
The amount of enzyme, which is incorporated into the 1-sublayer, can vary from 0% to 1 weight by weight of this sub-layer, preferably 0805-4.9 percent. We prefer
EMI6.6
an enzyme concentration of about 0.1 percent.
EMI6.7
The coatings are applied tiemédloD'Ients solid $ which are here in the form of tablets, pills, or capsules, by known bion coating techniques, preferably in transfer.
EMI6.8
forming the coating in a solution and using the coating process
EMI6.9
r, bat; o on platter.
Cfoci can be read again by preparing a solution of if tuutlèro twriu, iz4t the aous-ooucne and incorporating it! #
EMI6.10
required amount of enzyme,
EMI6.11
There are three general uotnellamant procedures used to prepare capsules for holding liquids. These methods:,:. N.ú.rb \ 1X can be used to form the enhanced capsules,. The first type of Fig. 5 is prepared in lieu of 8 inch phosphorous brown molds. non-corroding, which travel on a conveyor at a slow speed and are immersed in a t1l14ogenic mixture. As the carrier becomes loose, the rilli slicks up to the internal portion of capsule 110 which is opened to a suitable length.
In a way .e b l'-ole. the outer capsule portion 113 is made and it is then mounted on the inner portion Lu capsule 120 shown in lu figure 8 is prepared!
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
by plunging from to moulc-s d..la a bath of the; s t 4r filmogùne t proceeding L a sec * .: o ...; r-j 1f; moult ..:; sunt separated?
EMI7.3
EMI7.4
filled at the neck 121 with 1 c ::: alc rit farce, 3 m 'in, ù l-i ficurc 7, we have illustrated a three-lebe typa from the ensuis which is for.j8 titi reading deu .; plt'qu.63 tt unu n, wWMa u <!. 3..ni'.u.t.:. 5hu: 4aj plaouc cj: .-
EMI7.5
EMI7.6
t.cr.t a number d, toriixié do c ,, Vit4s or uioalc3 yuut 1j drilling of a half ne li, capsula. 1jili fenlllo tjl; t îwêe on the lower part and the correct amount of liquid had to be v $ r ..:
par-aas- sus * A second leaf (if it is J;: ouò iveo care on lo 11- qt-dde punr extrude the air. The most auprire is then cnt; s using guides and the axaa: L1 ai..bin is plzjc (dîins lu pro-ases paur: VurLar the joint 1JC between sn-ities: ll: riauro and higher lZ8 and 1; Be A pressure and Lnvw force the capsule and,; apj, Lz separation of the plates, the c,., - sulù2 are cleared of the excess
EMI7.7
film tooth.
EMI7.8
A description of the procured st do.j Hr <ireils ptr- mettunt read furm.H.on of arJ three types of cupaulcs can be found in the littcrutarc, piir at: a.pie dtirs Asterican lez .'t, 16th edition , Y:, 3n and ..3r.: Wl, pagea jl-J9t iiis lu pf) :. ration of the filtyi.estin4 to the formtlon of the oûngulcsa oontulc, nt a liquid at the preaeute iaveation, und au-,
EMI7.9
EMI7.10
lotion puntcubnt la m, tiLxb i'ilc., oûne aQoubs-Ireg 31:, icbunt la sou * 'oouen4 Pt l'8: isyM <j, is px.:r4a and alla is eauuito treated to close one of the tr , is typuzi of capsule 1,, to the described rraa4cites, U & ui> IL. The 1 solution filuogùe and e: lrvb;: ga 80- lide d ;. r.éc.c: tont, the next z used should 3trn t ', xaildL ... t en-; survey eW * s should;>.> 5 t t) L3.i.
Vtlil3r uu'j Integer at:. '..:.: 1 <. i c t ': lf; lC Jn, que q, u, ..rait tunic ox n.i, iblu of a Lutru', tn by lu coa- St7CrxGlt. '. 4 hix' les et-ci liut, .zàins. It can be born:. :: ir4 to include plasticizers or lia lit :; for uttGindrw read a,.; L-lav: or the rigidlll eanvarl4ble of the film, the, Clairs. L; " li: nts and plast |, | icint3 must be: .lMent 8tre noa tu..it7.uf-, s and. no harm
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
bl # 4 for the * Human Stras. They will generally be incorporated by net. Oily or waxy tibrb, such as steawheel acid or oleic acid.
The actual 6payE.eurs of the coatings can be! .Li;) C, .i: t'Hes according to accepted practice. Of a general ammunition, 1 to 55 ccucl1au s6 ') ùréus (pure c ,, r. $ ;: pla made by the coating with pli.hul1) will be forced on the solid r.1éàiclùJnt. The en- r ..,. 01Jn da .4.,. The present invention has been developed in a simple manner: t 'dt f..1'Q1 dluiit about <; 905 il. Qto5 red, Lej e:; - "EI" plt, 1 r.vk, nt, which are given as pl, tffi; f.le;, t 1l1ufitr, tlt, describe the close and the products of pps9nt & 1v. .tion ..
... t. p: .. r; l Twelve thblettes ..snt1hyat., 1111n.e were prepared in one dir..e: tsion:.; tl.l <... J; 'd at 0.5 e1'u: a; .e for a well awxcnuu process ue Í '\ .. rrwi.tlon of tubletteb, for example by a process of oom- 1J "!: lJion. t1, .1 mjuloo, 4'eo t, .bl (, tte will be used in the following e> .E3 ..: jl.; .... 1 cz IV to illustrate the process of fOl'L: 1llt1o. \ 1 has a protective c3tl 4lc.Gb on tablets according to the invention.
On (l1.I! U!> Re.wt:; r .... Obviously any tablet, pill or capsule oon- VQn.4bl of any suitable type of desuget can be used instead of tasbï.tte: t As a result of this example, the ocditlon of the coating solution, a 4, arfla dRtaiT;. \. D1'ê was sent to the shelves to remove any amount of püLl.: 3i .: 11 :: 1'13 of tablet. This is important cr uni tulle., A:,: rii; xt3 can enter t1.,:! Wrapping and air ouu..a aj-arce of 1 s, t .tt trutWt Toutû.-: 1 coating operations :( 1 t4juit 1'6..1: l: .. éo t. 1'- tucjpércittwa uinbiante. The process described \ i è "n. : this uxe.ale was; followed, d 1.1: "t, .lu :: J the following exeuolea ut su CC.t3r.rti Vtl will not have a repeated nu.
A dlo44r) b, eu solution was prepared by dissolving 1; "., R.U'JO ;; l.Ic1é.e oll: 1qua and five rmM9t <Qiu'c1de.: Citric
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
as plasticizers in 200 t4illtres of th, 3ncr, (ah.r ... qaeaent pure quality). The mixture was heated and stirred to achieve complete dissolution.
cello-cit un then added 30 grumuaa of Whole ine oocue were under-showered and its <"lotion was produced by chautrage and ugitation mon4rëa, deti solution of the soas-ooaohe, we then added 5û Mg (a little less than 0, 1 percent of the total weight of solids or 001 percent by weight of the sub-layer) of pepsin and pounded to a uniform distribution in the c: nt I2: rt: a lu solution * This was a protective coating solution intended for use on the tobluttea of UtihystuMinct The coating solution was spread over the ti.ibuwQ divided portions on the ti.blettes C -> na plenteuu cl * coating, For a tnillibr of tablets of c ,, 5 r: Lr: e,: nu, ja.tât eight benz timètrali cubes of the solution and the bfmculeuent was pourstitvi to achieve a uniform distribution of the ... tiutiof of enroba *
EMI9.2
ge on their tablets.
Cn used 'at the time an abai'ï'lo from uif Ohaud for chl.1ust) the following. Lorq-m the tablets; was worth an apparent amount and rocked freely the current â'ulr was stopped and one added eight Ca: tirtiye cubea nuppl4mgnta1. rue de 1; 4 aolutiun, t.'blettes law étunt à nou''W \ J1. b i3tmlées A breath alunir ohuad wrapped in new uhU and extended: p "'I.1'1;' ohuner: The 901- is worth.
This prooe.su.u of application of the solution, of Keohbge and of bfjscule! T; 1nt was continued until h or -us qu1t) .: e touOhos dw lu solution of sulv.I.1t were Ll1, Jnlln .Uf: CS htix tablets When a laie..t drop the tjhiMttea eV4tte of this example into a liquid having a pH of 1.5, containing lb pepsin and: designed for s: l.Llll1l.: R juice {: 'It1'ir: ue ::' 1 we could see that the eurobace has * r :: '5C: JClpO, ..! T rl, h <) ileat "j1' d1gaUol1 of 1h zein to release v ..! 3S.c, t! .lt d ": f.tih.tmiric.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
Ea! '. 1D ™ I3 II Coating solution was pre-prepared As in Example 1 Until further introduction of pepsin. A second coating solution was prepared to which was added pepsin to a concentration of about 0.3%. *
EMI10.2
hundred by weight of the undercoat (seine}.
EMI10.3
your ten layers of the pre..li: the 1; I coating solution without pepsin, from 1a J: ll.lnière described in Example I, and then five oouohes, of the tut2ilière mosae, using the second pepsin coating solution. In this way, a coated tablet is fortuitous, as shown in Figure z, in which the enzyme equates to about 0.1 percent of the total 10 cents weight. .. layer) was encunoeutré mainly in the surface of this aous-eouaho.
When the resultant coated bletteo was added to the mecie teat at 5.'axa..pla I, it could be seen that the coating was rapidly deooled, thus releasing the drug.
EMI10.4
is lying.
EMI10.5
PI3 ion Some of the revolving tablets of Example 1 were still and: robbed with sugar by the coating process.
EMI10.6
tray, using a sugar solution of a concentration close to the point of crystallization * The resulting tablets
EMI10.7
aunts had ur. c, a: ect ext1lm.eLie.! lt smooth and they were ftiol- leuuit absorbed purely by mouth Elloa were also approved blue to taste. cause of The acre, s':. . PIS IV Oocic.3 tubldttes were enrolled in ax.arsple I, except that the pure zein was replaced from the luit casein.
The enrobi4ge project was ex'tct0t:. & Nt the ci Sue u.'u. example 1 and the resulting tubluttes were .utiaiuiwc: ntaa for the release of a .r..úiC,; Ol.1 ":: d, .us uu the medium in which the pU was included (;; 1 tre 1 and -le 1.! .. L.1 V un nr ïp..r :., t dv: 3 -tublt ,, ut, 3.j d '<. Ip1r1..1o of a
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
dimension EJtt1c.J.:.;rd of C, 5 :: r .. !! 1!.; e .1 'a process well Gon,: 1l1 of forest. tien de tablets p; .r t3;: e: .. pl: ..! J..r ccuprersion donations un aoule '# These tublettea & eroat used in the following EU atap2es
EMI11.2
to illustrate the process of anointing an enteric coating
EMI11.3
sure of:;. tablets uuinx.tit the present invention.
It will obviously be said that any suitable tablet, pill or capsule of any type of dosage can be used instead of the 4.8 tablets of aapirine in this example. These tablets were treated with a. air breath rJod6rJ comi ', e in the example "! I to rl.
A solution of atxxab,; e was t? J; é "" lre on aipsol- ', -, nt five': UI1J.m03t: acid u.fi:?ua ln'la ROC;: ut :. : es of octhanol high ah1m1quel, .ut pure), was added: 3! liult, five prtiumes' of acid Qty.r1que We err.plOyu1t a r.1t: t1on. and in ah: uf,: e moderate for r'IJ.1fsrlu dissolution ut: ae.s,: i.re of a-m: "i [- ';' l;, t:.; plus- 'tit1 ... n.ts dt111S 1'a.cuoi. .41xua lu u'.tlwluti, H1. t ;;:.: ##; total, that uJou.tbl " 1i 00 gruituuos of healthy Oti: i1: Je 1 <1 .. t1èrQ: t'or ... 1nt aaus-couclie and or was pursuing an otG.u '.':. ;; : fuibl <? and a $ tuoded agitation jl1 $ that iI. This kills the eight-layer protein in solution. ü.ns aetto ao--
EMI11.4
EMI11.5
lution of aous-cvuoht3, after rtJtrold1ssel: lant. we u, 1outsiit then;
EMI11.6
EMI11.7
50 ml111grros of trypsin pr un3 geometric progression for '
EMI11.8
EMI11.9
to give the enzyme in the solution of the enro- loutal; b..ge.
The enteric earobJge of this example, from ra8t: that both of Examples VI to m, were applied in the same way
EMI11.10
i
EMI11.11
that that described in Example 1! DUr constitute 15 coucha aur; tablets (i '., sn: 1.r1ne.
When we 1:11. 3.d. tociber las ttblo;: t7es of this people c4; t a liquid medium ay: .nt a pi: of 3.5 and designed to dim the conditions re:; coiitrO3 in the s ,,.: head to inte ::: t1n : 1 nor- axai, the enteric coating is l1-: c.) C: ro.1i tr:. "" 1dcrJ.It, releasing the mM lClllIh3.ilt
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
EZZIIIII, VI Cn prep: .l a coating solution as in Example V up to the point where trypsin is introduced. A Sûoondo coating solution is prepared in which is added read trypsin to a concentration of about 0.3 percent by weight. on,!, vnn.1t, jUX allbluttes ten 100ohed of the first coating solution without 1 trypeinei in the manner described in 1 # * zowplo le and then five OOl1ohets in the same manner, reading the ziooonae coating solution containing trypsin.
From 1, j borto, we drilled a coated tablet, as shown in fig. Ii, in which the oolizyme (equivalent to about 0.1 pvu; r-oent of the weight of the uuus-oqaohe) was oonoentrically lOl!). QUt 4 1.1 aurfuoe of this aoas <'ooaohe. When the coated tablets were subjected to the me-te test as in Example V, it could be seen that <J lgarlrvbu, -e decomposed rapidly, into
EMI12.2
thus releasing the lukewarm: - ment,
EMI12.3
19x., 4kpLlf VII
EMI12.4
A coating solution was prepared by dissolving
EMI12.5
Q1; .q grulw:, ('s u .'-. Oitj.e uléique duon 200 ethanol crumwes (U.iï1 quality) & t OD .Júl, 1t: .nt then 10 t-.rm: aes of monostearate of gly06 ... rye and 30 Cr, 4LIlLee of a plant acrivé (a combination of 1y, .1.J .; of soybean and of [r, .lnas of hydrogenated cotton).
The mixture was ali-mtté lantt: I1Jd1t and then cooled iveo stirring for tor..ii: 'J: a: 11: fl3d homogeneous. Tustu uvunt that this mass does not cup taken, mass which constituted the scus-oouoho of the coating, one 4JQUtLàlt 50 mllll1gr, UU! Lo.s of lipase of pUnQrd tnc (stêapaine) (4-quivaltint L 0.14 percent a weight of the coating), while the ayatwiua was stirred slowly so that the solution took precedence and to obtain a uniform dispersion of the enzyme.
This m -., Tiùre was then placed on their tablets Cie lu cun1f: rû dorlt (1 01 - iv, nt in Example 1 and the coated t, 4blettoi do not cO / .. pol't: 1ent of the Kt : <in Kniëre than those
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
from example Ve An animal fat (for example from lu Tuias & de
EMI13.2
milk) was substituted for the derivative of plants and one substituted
EMI13.3
with stél1pslne a powder of pancreas with high lipa content <3rd $
EMI13.4
The resulting coating was as effective as that obtained
EMI13.5
using the derivative of véeétuu:.: et la stdapaine * Viii
EMI13.6
We have a disaol coating solution **
EMI13.7
vunt 25 grams of cellulose acetate, ± 5 grams of S! lt.b.y: LOG: Lulose and 5 grams of pht lato e, # i.40prol-yl (pbDtiti! 1nt) dune! 8C0 grams of ethanol (U.:)P quality).
Using this solution, one suspended with 50 ml eollulase 4000 (a cellulose digesting enzyme, sold J}. J: 'Wallerstain Co.). and the resulting coated mixture was applied to tablets formulated in Example 1. The finished coated tublettes behaved as well as those of E. ti).
3215JPia IX A shoulder containing an OqUOl1X medicz4mo'it oon'le ... nout for release into the s3rstLue c ± trlql.1tt 6tnit 1Jret'Cit'éé forming a flluogenic solution containing z6ine aoneie underlay material and pepsin QOr..I .: 1iI enzyme *
EMI13.8
A solution was prepared by dissolving 5 grams
EMI13.9
decides olÓ1que and five prataaos of otéu acid: t'1q, ue oor.1, ..; e vlunti .... fiants in 8CC 1, -rtit, ees éth, .. nol (pure Joint quotient quality) with agitation and a moderate ciii.tlfl7, lge4 1), as this solution of the plasticizers, one then added 50 of full a.eine
EMI13.10
underlayment material and dissolved with heating and
EMI13.11
a (additional le-itzition. oa 1noo: t'p,) X ', alt 50 millleruwuiea of pepsin dms lu solution resulting:
p <.1.1 'a! IrQ- geometrical greasion for r4-ilLer mie complete dispersion of 10 6'ugylàe' 14ja; j 1. 'etii.:;:'utij du J,. "3tmet 0I.1Q1 deVQntl1t 410re lu no . i lution: t'1l, ugene which was treated for tor! udr loz or shiny shoulders, pure example, z lu figure 50,
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
Due to this solution, molds in phosphor bronze which did not corrode were dipped, in order to form a
EMI14.2
these a film corresponding to the inner capsule 110 of the; figure 5. Outer shoulder 112. .: ta1 forcibly forced and these le ;; l; # nt.J t.1nt parjal4evs and united to form the capsule. The oapsules are applied in a nqueue solution of a eu-soluble alculoid. pure current techniques.
EMI14.3
tea filling.
EMI14.4
The capsules could be mjgasinaa for periods of prolonged teu-paao without any decomposition of the r11. When these capsules were introduced into a li-
EMI14.5
quide having a pH of 1.5 and designed to simulate gas liquids!
EMI14.6
cic, they decomposed 1 instant, releasing the aqueous solution.
-1 # <; ttr1 '
EMI14.7
We formed a capsule, as shown in fig.
EMI14.8
figure 6, this capsula suitable for the liberation of a medios-
EMI14.9
rush into the intestinal tract of humans. We were preparing
EMI14.10
The solution generates it by dissolving five grams of 016ic acid and 13nq grams resolves stearic or plasticizers in ZCO grams of ethunol (grade UJI ') with moderate uptake and ohúutta.1 d.
Then 30 zélne erucimea was added and the dissolution of this wutiéra de noua-ooucâo was carried out by a .ob ".u1't..ee and moderate agitation. Su.pplé [9ntiirea <Finally,
EMI14.11
EMI14.12
we incorporated; 50 1111111ttr1.l1lJ & Ufu. of trypsin by a geuuctrlquo progression to give a 1 spersiootal of the enzyme and to urinate the final film-forming solution which was during the preparation of capsules as illustrated in FIG. 6. i the appropriate dîmeauions to force small capsules of a shape close to a 1.1111:
8 aph6rlqueo which were then returned. pilou of an aqueous solution of a soluble ulojloide, the cola of
EMI14.13
<Desc / Clms Page number 15>
capsules then being closed * When these capsules were inserted
EMI15.1
Troducts donated a liquid oançu to simulate the 00nc.iti.0n3 of pH of 1't.ppi.reil intact, they do not (leoo: pos:) iûnt quickly to release the liquid dose contained therein.
BOLEES XI
Several of the forced capsules according to Example X were coated by a tray treatment with a solution.
EMI15.2
Sufficient concentration of sugar to dissociate from the point of crystallization * Coated capsules lead to an improved physical surface and a 3 rt> t: r6rble.
We would make another type of shoulder corresponding to that of figure 7 and which was suitable for the release, of a
EMI15.3
medichment in a, ppcreil, iutoi-tinal. this oupsule was rt011- born by dissolving cin gram $ of: oleic ai.ue, in 3CO ftruu # oa of ethanol (quality of r <otH 'untlytiquo) and then adding ten rmlu, ace of glyoeryl monostéorute and 20 griimme-9 ne gruisso de luit, the latter hugging comae mzitière de aaus.aauahe. i.e mixture was heated atlent and then cooled with .imitation .., u as and i. As the cooling progressed and before the final setting, Su Billigrjatmea was added with a powder of panarésa ë. high lipase content and it was distributed thoroughly in the film-forming solution.
A similar film-forming solution was prepared without
EMI15.4
the enzyme, and the mild solutions were deployed to form a capsule with the concentrated enzyme3 on the surface, or shown in Figure 7.
EMI15.5
This was accomplished by preparing the filmogenic solution containing the enzyme and forming the upper and lower halves of the capsule by introducing the solution into the appropriate molds. After the solution, Ùior. 4à,: - lLocùne a co ^ .r, .ena ,; to make grip on the molding due to. the removal of a by.
<Desc / Clms Page number 16>
With ethunol, the second enzyme-free solution was then introduced as a second or inner layer over the first solution layer.
The upper and lower portions were allowed to dry to force a fila, these two layers being laminated into one. The lower halves
EMI16.1
(; t ", then re: '. 1plle ... f; luiv, mt the standard process and where t: tl.d. t forged by emeable sealing the top and bottom halves, oom .. ..e shown at lu fi-jure 7.
:: P: t.3 .aII nll We prepared capaulea oo = e 4L Example iXe tfviuf that the film-forming solution was formed by dissolving 25 <; rb.Miea of dojt! L "te of cellulose and R5 grams of r: 1fith, yloelluloso Qo; e PW t 1st; :) de sou / J..couah-, together with five grams of At..lot.;, Ú t 1501'1'opy18 OO! lùe plasticizer duna two hundred grD1U'.e1l of ethnol (ch1.r.dquement pure quality} Give this solution, we u1 !! pt, lroll! t thoroughly 5C mlll1crLiI: mes de # llu1.te 4000 (an enzyme 4gtirgint cellulose , sold by ',,', llerate1n. Go *) at titra d'en. zyme.
The capsules were suitable for containing solu-
EMI16.2
tlQF44 qL1.ueb QU buffered which should be released from 1 '-ppi4rçll intestindi.
From cAM, suitable carbon hydrate capsules can be formed and an allytic acid used, such as amylopain.
Cn OOUpl'O.1l \.:. Ru that many variants are possible abuse the composition of the sound-layers, as in the [4ijnlùra following ljquolle lus asphalt 1-ative to be applied, without going out for @ utant within the scope of the present invention which is therefore not limited to the details given.