BE613154A - - Google Patents

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BE613154A
BE613154A BE613154DA BE613154A BE 613154 A BE613154 A BE 613154A BE 613154D A BE613154D A BE 613154DA BE 613154 A BE613154 A BE 613154A
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sep
fluorothiocarbanilide
thiocarbanilides
halogenated
dichloro
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French (fr)
Publication of BE613154A publication Critical patent/BE613154A/fr

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04Derivatives of thiourea
    • C07C335/16Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Thiocarbanilides à propriétés anti-inflammatoires et antifongiques. 



   L'invention est relative à des thiocarbanilides (ou N,N'-diarylthiourées) à propriétés anti-inflammatoireset antifongiques, renfermant dans leur molécule des groupements halogénés, notamment des groupements fluoro. 



   Ces composés répondent à la formule générale: 
 EMI1.1 
 dans laquelle Ar et Ar' peuvent être des noyaux benzéniques halogénés ou d'autres radicaux aromatiques ou hétérocycliques, également halogénés. 



   Suivant l'invention, de tels thiocarbanilides sont 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 préparés faisant réagir des isothiocyanates d'aryles appropriés avec des arylamines convenables selon les schémas suivants: 
 EMI2.1 
 a) Ar-N=C=S + H 2N-Art w Ar-NH-G-NH-Ar S 
 EMI2.2 
 b) Ar'-N=C=S + :,2 r ##- Ar'-NH-C-HHAr      Un des composés les plus   intéressants   de la série des 
 EMI2.3 
 thiocarbanilides suivant l'invention est le 3,5-dichloro-.14.1-.'lucro- 
 EMI2.4 
 thiocarbanilide de formule: F-( )-NH-C-NH- 1 t II ) \=== Cl 
 EMI2.5 
 Poids molécula..:315 Analyse   élémentaire :  
Calculé pour C13H9SN2FCl2 
 EMI2.6 
 G: 49,6%; H: 7,3%; N: $,9%; F: 7,i'ô; Cl: 22,3% 
Trouvé:
C:   49,3%;   H : 7,1%; N :   8,5%;   F: 6,05%;

   Cl:   22,3%  
Ce nouveau produit de formule (II) se présente sous forme de fins cristaux incolores, fondant à 148 C (en tube capillaire). Il est insoluble dans l'eau, peu soluble dans les alcools et les glycols, dans le   diméthylformamide   et dans l'acide acétique. 



  Il est soluble dans l'oléate d'éthyle, le myristate   d'isopropyle   et dans les excipients huileux pour pommades et onguents. 



   Ce produit de formule II peut être préparé par exemple suivant l'un ou l'autre des procédés décrits aux exemples suivants. 



  Exemple 1
Le procédé de préparation de cet exemple est basé sur la condensation de l'isothiocyanate de p-fluorophényle avec la 3.5-dichloroaniline selon l'équation: 
 EMI2.7 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
On maintient dans une enceinte chaude à   environ     50-55 C,   pendant 3 heures, une solution de 50 cm3 d'éthanol absolu, 
 EMI3.1 
 16,2 gr (0,1 mole) de 3,5-dicnloroaniline, et 15,3 gr (0,1 s.ale)   d'isothiocyanate   de   p-fluoropnényle.   On laisse reposer   curant.   10 heures, on essore et on recristallise. 



  Exemple 2
Le procédé de préparation de cet exemple est casé sur 
 EMI3.2 
 la condensation de lrisothioc;anatc de 3,5-d.ichloroptérayle avec la p-flucroaniline selon l'équation: 
 EMI3.3 
 
On maintient dans une enceinte chaude à environ 50-55 C, pendant 3 heures, une solution de 50   cet   d'éthanol absolu, 11,1 gr (0,1 mole) de p-fluoroaniline et 20,4 gr (0,1 sole)   d'isothiocyanate   de 3,5-dichlorophényle. 



   On laisse au repos pendant 6 heures, on essore   t   on recristallise dans de l'éthanol. 



   D'autres exemples de   thiocarbanilides   halogènes ayant des propriétés anti-inflammatoires et antifongiques suivant l'invention sont: 1 ) le   3-bromo-4'-fluorothiocarbanilide:   
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 0) le., 3.6-diméthoxy-kt-fluorothiocarbanilide: 
 EMI3.6 
 3 ) le   4-bromo-4'-fluorothiocarbanilide:   
 EMI3.7 
 Activité antifongique in vitro
Les activités mycostatiques des thiocarbanilides halo- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 génés (II), (III), (IV) et (V) ont été étudiées. 



   Aux tableaux I et II annexés, des résultats sont donnés en ce qui concerne l'activité du produit de formule (II), respectivement après 7 jours et après 15 jours, et-ce pour diverses concentrations de ce produit et sur divers organismes. 



   Pour la bonne compréhension de ces tableaux, on considérera qu'un carré blanc correspond à 100% d'activité du produit (II) à la concentration correspondante pour l'organisme envisagé, un quart de carré blanc correspond à 25% d'activité, etc. Réciproquement, un quart de carré hachuré correspond à 25% de croissance de l'organisme, etc. 



   Certaines activités in vitro des produits (III), (IV) et (V) vis-à-vis de trois organismes (Candida albicans, Microsporum canis et   Histoplasma   duboisi) sont données ci-dessous. 



   Pourcentage d'inhibition à la concentration donnée 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> C.albicans <SEP> M.canis <SEP> H, <SEP> duboisi
<tb> (III) <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 1/100.000 <SEP> : <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 1/100.000 <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/100.000
<tb> (IV) <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/10.000 <SEP> : <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/5.000 <SEP> . <SEP> 100% <SEP> entre <SEP> 1/20.000
<tb> et <SEP> 1/50.000
<tb> (V) <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/8.000 <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 1/$.000 <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/20.000
<tb> 
 Etudes expérimentales in vivo
Des études expérimentales in vivo ont été réalisées pour le produit (II) désigné ci-après par   "951".   



  A Pouvoir antifongique
Des cobayes étaient infectés expérimentalement avec du Microsporum canis. On prévoyait un traitement journalier des animaux par application de pommade au 951 (1% de produit actif dans du Carbowax). Le traitement débutait le lendemain du jour où l'infection était reconnue et les lésions installées (en moyenne 8 jours après l'inoculation). Des observations régulières des sujets   étaient faites : de l'évolution de l'infection (lumière de   Wood, examens microscopiques et cultures) et des lésions (examen macroscopique). 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Des expériences ont porté sur 7 cobayes traités au 951 et 9 animaux témoins non traités. 



   Les résultats sont donnés au tableau suivant. 



   7 sujets traités 9 sujets témoins non traités Infection Terminée au 25e jour Terminée au 47e jour Lésions Terminées au   34e   jour Terminées au 51e jour 
Ces résultats font apparaître que l'activité antifongi- que du 951 est très marquée puisque le temps d'infection est fort réduit chez les animaux traités par rapport à celui des témoins (gain moyen de 22 jours), et que le 951 possède une activité inté- ressante sur les lésoins mêmes, puisqu'elles sont moins graves chez les sujets traités que chez les témoins et qu'elles guérissent plus rapidement (gain moyen de 17 jours). 



   Le jour 0 est celui de l'inoculation; les lésoins apparaissent en général au jour 6, l'infection est reconnue au jour 7 et le traitement débute au jour 8 et est maintenu en moyenne pen- dant 3 semaines. 



  B Pouvoir anti-inflammatoire 
On provoque expérimentalement une dermite   cnez   le cobaye. Dès que les lésoins sont installées, on instaure un trai- tement au 951 à 1% dans du Carbowax chez un lot de 5 animaux ;   autres animaux sont traités au carbowax pur et enfin 3 autres ne   sont pas traités. 



   Les résultats font apparaître que le 951 possède une activité anti-inflammatoire nette : dans le groupe traité avec ce produit, la guérison s'obtient en moyenne après 9 jours, alors que chez le groupe traité au Carbowax seul cette guérison s'observe au pour 14e jour pour 3 animaux et après le 19e jour/les 2 autres. Enfin, chez les témoins non traités, la guérison s'observe dans un cas au 13e jour et dans les deux autres cas après le 19e jour. 



  Essais cliniques 
Le 951 a été utilisé en applications locales. A titre 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 d'exemples, on peut rapporter les observations suivantes.    



  - Un cas d'eczématide de la voûte plantaire ; dûau Ctenomyces inter-   digitalis: guérison obtenue après 15 jours. 



  - Un cas de mycose interdigitale compliquée de dyshidrose, dû au Ctenomyces mentagrophytes: guérison en 3 semaines. 



  - Deux cas de mycose interdigitale légère, l'un dû au   Ctenomyces   mentagrophytes, l'autre au Trichophyton rubrum: guérison totale dans les deux cas en 3 semaines. 



  - De nombreux patients traités au 951 en pommade ont signalé un soulagement très net dès les premières applications. 



   Les thiocarbanilides halogènes, en particulier les thiocarbanilides fluorés sont donc des substances antifongiques intéressantes destinées à combattre les mycoses chez l'homme, chez l'animal et chez les plantes. Ces produits peuvent être utilisés soit par la voie externe (en pulvérisations, en lotions, en pommades etc. ), soit par la voie interne (voies orale et parentérale). Aux doses actives, les thiocarbanilides halogénés possèdent une toxicité très faible et sont tolérés facilement à des concentrations dépassant 1 gr par kilo d'animal. Le spectre d'activité est très 
 EMI6.1 
 vaste et englobe même des organismes, tels que Histoplasnp,qui sont généralement très résistants vis-à-vis de la chimiothérapie. 
 EMI6.2 
 nL'r'Et'D ICATIU1S 
1.

   A titre de produits ayant des propriétés antiinflammatoires et antifongiques, destinés particulièrement au traitement des mycoses chez l'homme, les animaux et les plantes, les thiocarbanilides renfermant dans leur molécule des groupements halogénés, notamment des groupements fluoro.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  "Thiocarbanilides with anti-inflammatory and antifungal properties.



   The invention relates to thiocarbanilides (or N, N'-diarylthioureas) with anti-inflammatory and antifungal properties, containing in their molecule halogenated groups, in particular fluoro groups.



   These compounds correspond to the general formula:
 EMI1.1
 in which Ar and Ar 'can be halogenated benzene rings or other aromatic or heterocyclic radicals, also halogenated.



   According to the invention, such thiocarbanilides are

 <Desc / Clms Page number 2>

 Prepared by reacting suitable aryl isothiocyanates with suitable arylamines according to the following schemes:
 EMI2.1
 a) Ar-N = C = S + H 2N-Art w Ar-NH-G-NH-Ar S
 EMI2.2
 b) Ar'-N = C = S +:, 2 r ## - Ar'-NH-C-HHAr One of the most interesting compounds of the series of
 EMI2.3
 thiocarbanilides according to the invention is 3,5-dichloro-.14.1 -. 'lucro-
 EMI2.4
 thiocarbanilide of formula: F- () -NH-C-NH- 1 t II) \ === Cl
 EMI2.5
 Molecular weight ..: 315 Elemental analysis:
Calculated for C13H9SN2FCl2
 EMI2.6
 G: 49.6%; H: 7.3%; N: $, 9%; F: 7, i'6; Cl: 22.3%
Find:
C: 49.3%; H: 7.1%; N: 8.5%; F: 6.05%;

   Cl: 22.3%
This new product of formula (II) is in the form of fine colorless crystals, melting at 148 ° C. (in a capillary tube). It is insoluble in water, sparingly soluble in alcohols and glycols, in dimethylformamide and in acetic acid.



  It is soluble in ethyl oleate, isopropyl myristate and in oily excipients for ointments and ointments.



   This product of formula II can be prepared, for example, according to one or other of the processes described in the following examples.



  Example 1
The preparation process of this example is based on the condensation of p-fluorophenyl isothiocyanate with 3.5-dichloroaniline according to the equation:
 EMI2.7
 

 <Desc / Clms Page number 3>

 
A solution of 50 cm3 of absolute ethanol is kept in a hot chamber at about 50-55 C for 3 hours,
 EMI3.1
 16.2 gr (0.1 mole) of 3,5-dicnloroaniline, and 15.3 gr (0.1 s.ale) of p-fluoropnenyl isothiocyanate. We let stand curant. 10 hours, filtered off and recrystallized.



  Example 2
The preparation process for this example is based on
 EMI3.2
 condensation of lrisothioc; 3,5-d.ichloropterayl anatc with p-flucroaniline according to the equation:
 EMI3.3
 
A solution of 50 cc of absolute ethanol, 11.1 gr (0.1 mole) of p-fluoroaniline and 20.4 gr (0.1 mole) of p-fluoroaniline and 20.4 gr (0.1 mole) is kept in a hot chamber at about 50-55 C, for 3 hours. sole) of 3,5-dichlorophenylisothiocyanate.



   Allowed to stand for 6 hours, filtered off and recrystallized from ethanol.



   Other examples of halogenated thiocarbanilides having anti-inflammatory and antifungal properties according to the invention are: 1) 3-bromo-4'-fluorothiocarbanilide:
 EMI3.4
 
 EMI3.5
 0)., 3.6-dimethoxy-kt-fluorothiocarbanilide:
 EMI3.6
 3) 4-bromo-4'-fluorothiocarbanilide:
 EMI3.7
 Antifungal activity in vitro
The mycostatic activities of thiocarbanilides halo-

 <Desc / Clms Page number 4>

 genes (II), (III), (IV) and (V) were studied.



   In tables I and II appended, results are given as regards the activity of the product of formula (II), respectively after 7 days and after 15 days, and this for various concentrations of this product and on various organisms.



   For the proper understanding of these tables, we will consider that a white square corresponds to 100% activity of the product (II) at the corresponding concentration for the organism envisaged, a quarter of a white square corresponds to 25% activity, etc. Conversely, a hatched quarter of a square corresponds to 25% growth of the organism, etc.



   Certain in vitro activities of the products (III), (IV) and (V) with respect to three organisms (Candida albicans, Microsporum canis and Histoplasma duboisi) are given below.



   Percent inhibition at the given concentration
 EMI4.1
 
<tb>
<tb> Substance <SEP> C.albicans <SEP> M.canis <SEP> H, <SEP> duboisi
<tb> (III) <SEP> 50% <SEP> to <SEP> 1 / 100,000 <SEP>: <SEP> 50% <SEP> to <SEP> 1 / 100,000 <SEP> 100% <SEP> to < SEP> 1 / 100,000
<tb> (IV) <SEP> 100% <SEP> to <SEP> 1 / 10,000 <SEP>: <SEP> 100% <SEP> to <SEP> 1 / 5.000 <SEP>. <SEP> 100% <SEP> between <SEP> 1 / 20,000
<tb> and <SEP> 1 / 50,000
<tb> (V) <SEP> 100% <SEP> to <SEP> 1 / 8.000 <SEP> 50% <SEP> to <SEP> 1 / $. 000 <SEP> 100% <SEP> to <SEP> 1 / 20,000
<tb>
 Experimental studies in vivo
Experimental in vivo studies were carried out for the product (II) designated below by "951".



  A Antifungal power
Guinea pigs were experimentally infected with Microsporum canis. Daily treatment of the animals was planned by applying 951 ointment (1% active product in Carbowax). The treatment began the day after the infection was recognized and the lesions installed (on average 8 days after inoculation). Regular observations of the subjects were made: of the course of the infection (Wood's light, microscopic examinations and cultures) and of the lesions (macroscopic examination).

 <Desc / Clms Page number 5>

 



   Experiments were carried out on 7 guinea pigs treated with 951 and 9 untreated control animals.



   The results are given in the following table.



   7 subjects treated 9 untreated control subjects Infection Completed on day 25 Completed on day 47 Lesions Completed on day 34 Completed on day 51
These results show that the antifungal activity of 951 is very marked since the infection time is greatly reduced in the treated animals compared to that of the controls (mean gain of 22 days), and that the 951 has an activity. interesting for the lesions themselves, since they are less serious in the subjects treated than in the controls and they heal more quickly (mean gain of 17 days).



   Day 0 is that of inoculation; lesions usually appear on day 6, infection is recognized on day 7 and treatment begins on day 8 and is maintained for an average of 3 weeks.



  B Anti-inflammatory power
We experimentally provoke a dermatitis in the guinea pig. As soon as the care is in place, a 1% 951 treatment in Carbowax is initiated in a batch of 5 animals; other animals are treated with pure carbowax and finally 3 others are not treated.



   The results show that 951 has a clear anti-inflammatory activity: in the group treated with this product, healing is obtained on average after 9 days, while in the group treated with Carbowax only this healing is observed for 14th day for 3 animals and after the 19th day / the 2 others. Finally, in untreated controls, healing was observed in one case on the 13th day and in the other two cases after the 19th day.



  Clinical tests
The 951 has been used in local applications. As

 <Desc / Clms Page number 6>

 As examples, the following observations can be reported.



  - A case of eczematid of the arch of the foot; due to Ctenomyces inter-digitalis: cure obtained after 15 days.



  - A case of interdigital mycosis complicated by dyshidrosis, due to Ctenomyces mentagrophytes: cure in 3 weeks.



  - Two cases of mild interdigital mycosis, one due to Ctenomyces mentagrophytes, the other to Trichophyton rubrum: complete cure in both cases within 3 weeks.



  - Many patients treated with 951 ointment reported marked relief from the first applications.



   Halogenated thiocarbanilides, in particular fluorinated thiocarbanilides, are therefore valuable antifungal substances intended for combating mycoses in humans, animals and plants. These products can be used either externally (in sprays, lotions, ointments, etc.), or internally (oral and parenteral). At active doses, halogenated thiocarbanilides have very low toxicity and are easily tolerated at concentrations exceeding 1 g per kilo of animal. The spectrum of activity is very
 EMI6.1
 large and even includes organisms, such as Histoplasnp, which are generally very resistant to chemotherapy.
 EMI6.2
 nL'r'Et'D ICATIU1S
1.

   As products having anti-inflammatory and antifungal properties, intended particularly for the treatment of mycoses in humans, animals and plants, thiocarbanilides containing in their molecule halogenated groups, in particular fluoro groups.


    

Claims (1)

2. Thiocarbanilides à propriétés anti-inflammatoires et antifongiques suivant la revendication 1, répondant à la formule (I) précédente, dans laquelle Ar et Art peuvent être des noyaux benzéniques halogénés ou d'autres radicaux aromatiques ou hétéro- <Desc/Clms Page number 7> cycliques halogénés également. 2. Thiocarbanilides with anti-inflammatory and antifungal properties according to claim 1, corresponding to the preceding formula (I), in which Ar and Art may be halogenated benzene rings or other aromatic or hetero radicals. <Desc / Clms Page number 7> also halogenated cyclics. 3. A titre de nouveaux produits suivant les revendications 1 ou 2, le 3,5-dichloro-4'-fluorothiocarbanilide, le 3-bromo- 4'-fluorothiocarbanilide, le 3,6-diméthoxy-4t-fluorothiocarbanilide EMI7.1 et le l-bromo-lt-fluorothiocarbanilide. 3. As new products according to claims 1 or 2, 3,5-dichloro-4'-fluorothiocarbanilide, 3-bromo-4'-fluorothiocarbanilide, 3,6-dimethoxy-4t-fluorothiocarbanilide EMI7.1 and 1-bromo-lt-fluorothiocarbanilide. 4. Procédé de préparation de thiocarbanilides ayant des propriétés antifongiquas et anti-inflammatoires, comprenant dans leur molécule des groupements halogénés, dans lequel on fait réagir des isothiocyanates d'aryles avec des arylamines. 4. Process for the preparation of thiocarbanilides having antifungal and anti-inflammatory properties, comprising halogenated groups in their molecule, in which aryl isothiocyanates are reacted with arylamines. 5. Procédé de préparation suivant la revendication 4, comprenant la condensation de l'isothiocyanate de p-fluorophényle avec la 3,5-dichloroaniline en présence d'éthanol pour donner le EMI7.2 3,5-dichloro-4f-fluorothiocarbanilide. 5. Preparation process according to claim 4, comprising the condensation of p-fluorophenyl isothiocyanate with 3,5-dichloroaniline in the presence of ethanol to give the. EMI7.2 3,5-dichloro-4f-fluorothiocarbanilide. 6. Procédé de préparation suivant la revendication 4, comprenant la condensation de l'isothiocyanate de 3,5-dichlorophé- nyle avec la p-fluoroaniline en présence d'éthanol pour donner le 3,5-dichloro-4'-fluorothiocarbanilide. 6. A preparation process according to claim 4 comprising condensing 3,5-dichlorophenyl isothiocyanate with p-fluoroaniline in the presence of ethanol to give 3,5-dichloro-4'-fluorothiocarbanilide.
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