BE570068A - - Google Patents

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BE570068A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à un procédé de préparation de stéroïdes physiologiquement actifs et aux produits ainsi obtenus. 



   Les stéroïdes de la présente invention sont les dérivés   16[alpha],17[alpha]-   acétal et cétal de   16[alpha],17[alpha]-dihydroxy   stéroïdes et de cétones ou aldéhydes, et   plus spécialement les stéroïdes de la formule générale : CH2Z   
 EMI1.1 
 dans laquelle : les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison; R est de l'hydrogène, R' est du ss-hydroxy ou ensemble R et R' sont le radical céto; X et X' sont de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou alkoxy in- férieur, au moins un des X   étant   de l'hydrogène; Y et Y' sont de l'hydrogène ou du méthyle; Z est de l'hydrogène, un'halogène, un radical hydroxy ou acyloxy;

   P est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique mono- cyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un adical hétér cychque monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique; Q est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique monocyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique; ou P et Q forment ensemble un alkylène. 



   Les composés de la présente invention sont préparés par réaction mutuelle entre un réactif stéroïde de la formule générale : 
 EMI1.2 
 

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 dans laquelle les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison, R, R', X,   X', T   et, Y'   étant   tels que définis ci-avant, et Z' est de l'hydrogène, un halogène ou le radical hydroxy, et un aldéhyde ou cétone de la formule : 
 EMI2.1 
 dans laquelle P et   Q sont   tels que définis précédemment, avec ensuite la récu- pération du dérivé   adétal,   cétal ou alkylidène résultant.

   La réaction est, de 
 EMI2.2 
 préférence, réalisée jar traitement d'une suspension ou solution du stéroide dans l'aldéhyde ou la cétone   (où   un solvant organique si l'aldéhyde ou la cétone sont solides), avec un catalyseur acide (par exemple, acide perchlorique, acide p- toluènesulfonique, acide chlorhydrique, etc), avec ensuite une neutralisation de l'acide et une   récupération   du dérivé acétal, cétal ou alkylidène formé. 



   Parmi les stéroïdes de départ convenables, utilisables dans le pro- 
 EMI2.3 
 cédé de la présente invention, on peut mentionner : s 16-hydroy hydrocortisone, 16o-hydroxycortione 16à-hyàroxyprednisolone, 16tz-hydroxyprednisone, gcx-halo- 16a hydro$yhydocortone 5'pe,r exemple, 9-fluoro-l6(X-hydroxyhydrocortisone), 9a-halo-l6rx-hy.roYt.oe, 9a .alo-l6thydrogyprednisolone (par exemple, ga-fluoro-l6ct-hydroreânisolone), 9-halo-l6(ï-hydroxyprednisone, 12a-halo-16a- hydroxyhydrooortisone (par exemple, 12a-fluoro-16c-$d.xoyhydrocortisone), 12a-halo-16a-hydroxyoortisone (par exemple, l2tx-chloro-16a-hydroxycortisone), 12J-halo-16J-hydroxypeànisolône, Z2cx halo-16c-hydroypredâisone, 6a-méthyl-16a- hyàroxyhyàroaortiàoné, 6ométhyl-l6cx-hydrogycortisone, 6a-méthyl-16a-hydroxypred- nisolone, 6om,e'thyl-1$-hâroyprednisone, 2oc méthyl16c-hydroxyhydrocortïsone,

   2a-méthyl-16o--dxox-,%rtisone, 9a-halo-6a-méthyl-16tx-hydrohydrocortisone (par exemple, 9C-fluoro-d6a mêthyl-l6cc-hydrogyhydrQCOrtisone) , 9a-halo-6a-méthyl-16a- hydroxyprednisolone par exemple, 9tx-fluoro-6a méthyl-l6chydrogyprednisolone), l6Ct-hydro 6=déhydrpredriisolone 9a-halo-l6oc-hydroxg 6-déhydroprednisolone' 11,16a'l7cx-trihydraogestérone, 11-aéto-16J-,17OE-dihydroxyprogestérone, 11i' l6Dt 17L-trihydro:,y-1-déhydroprogestêrone, 11-céto-16a,17a>dihardrogy-1-déhy- droprogestêrone 9tx-halo-11,16ct,17a trihydrogyprogestêrone (par exemple, 9cx- fluoro-lipli6a,17a-trîhydroxyprogestérone), 9a-halo-llp,16OE,17a-trihydroxy-1- déhydroprogestérone , par exemple, 9a-fluoro-11,16ce,17a-trihydro:

  y-1-déhydropro- gestérone), 12a halo-11,16cx,17a-trihydrogyprogestérone (par exemple, 12a-fluoro- 11 l6cx,17a-tr.hydroyprogestérone) , l2ot-halo-il,16a, l7tx-trihydroxy-1déhydro- 3TQ6estérone (par exemple, 12a-fluoro-lï,16a l7cx-trihydrogy-1-déhydroprogesté- rone), 21 halc-11,1617oc trihydroxyprogestérone (par exemple, 21-fluoro-llp, l6cx-17a-trihydoprbgestêrone) 21-halo-11-16t-17-trihydroxy 1-déhydroproge- stérone, 9oc-21-diha,.Q1,16a,17a-trihydroayprogestêrone (par exemple 9J,21- difluoro-ll,16a,7a-trihyoxyprogestérone), et 9J,21-dihalo-6J-méthyl-llp,16OE, 17a-trihydro 1-deârcprogestérone. 



   Les réactifs stéroïdes spécialement préférés sont ceux dans lesquels la position 1,2-est saturée ou à double liaison, R est de l'hydrogène, R' est le 
 EMI2.4 
 radical (3-hydroxy, ou R et R' forment ensemble le groupe céto, X et XI sont de l'hydrogène, du chlore ou du fluor, au moins un des X étant de l'hydrogène, Y et Y' sont de   l'hydrogène,   et Z' est de l'hydrogène ou le radical   hydroxyo   
Dans les cas où les réactifs   stéroides   de départ sont des nouveaux composés, ils peuvent être préparés à partir du dérivé 16-désoxy correspondant, 
 EMI2.5 
 en soumettant ce dealer à l'action oxygénante d'un mieroorganisme tel que le Streptomyces roseochB-omoganus, suivant la méthode décrite dans la demande de brevet USoAo n  453;

  Ul déposée le 31 août 1954 par Josef Fried et consorts. 

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   Les réactifs aldéhyde et cétone convenables sont : les aldéhydes, tels que formaldéhyde (paraldéhyde), trioxyméthylène,   propanal,   et hexanal, les di(alkylinférieurs) cétones, telles que acétone, diéthylcétone, dibutylcétone, méthyléthylcétone, et méthylisobutylcétone, et les cycloalkanones, telles que cyclopentanone, cyclohexanone, subérone, et cyclodexanone, les aldé- hydes monocycliques aromatiques, tels que benzaldéhyde, halobenzaldéhydes (par exemple, p-chlorobenzaldéhyde), les alkoxy inférieurs   benzaldéhydes   (par exemple, o-anisaldéhyde), les di(alkoxy inférieur)benzaldéhydes (par exemple, vératraldé- hyde), les hydroxybenzaldéhydes (par exemple, salicylaldéhyde), les dihydroxy- benzaldéhydes (par exemple, résorcylaldéhyde), les alkyl inférieur benzaldéhydes (par exemple,

   m-tolualdéhyde et p-éthylbenzaldéhyde), les di(alkyl inférieur) benzaldéhydes (par exemple, o-p-diméthylbenzaldéhyde), les nitrobenzaldéhydes, les acylamidobenzaldéhydes (par exemple, N-acétylanthranilaldéhyde), et les cyanobenzaldéhydes, les alkanals inférieurs monocycliques aromatiques, tels que phénylacétaldéhyde,   a-phénylpropionaldéhyde,     -phénylpropionaldéhyde,     Y-phényl-   butyraldéhyde, et leurs dérivés halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, acylamido et cyano substitués aromatiquement, les aldéhydes monocycliques hétérocycliques, tels que picolinaldéhydes, fùrfural, thiophène carbonals, et leurs-dérivés halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, et cyano, les alkanals inférieurs monocycliques hétérocycliques,

   les cétones monocycliques aromatiques, telles que acétophénone, propiophénone, butyrophénone, valérophé-. none, isocaprophénone, les halophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-chloroacétophénone), les (alkoxy inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-anisyl méthyl cétone), les di(alkoxy inférieur) phényl alkyl inférieur cétones, les   hydroxyphényl   alkyl inférieur cétones, les dihydroxyphényl alkyl inférieur cétones (par exemple, résacétophénone), les(alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (par exemple, méthyl p-tolyl cétone), les di(alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (o,p-xylyl méthyl cétone), les ni- trophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-nitroacétophénone), les acyl- amidophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, acétylanilines),

   les cyanophé- nyl alkyl inférieur cétones, la benzophénone, et ses dérivés mono ou bis substi- tués halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, acylamido et cyano, les alkanones inférieures monocycliques   aromatiques,telles   que 1-phényl-3-buta- none et 1-phényl-4-pentanone, et leurs dérivés substitués aromatiquement, les cétones monocycliques hétérocycliques, telles que 2-acétyl-furane, 2-benzoyl furane, et 2-acétylthiophène, et les alkanones inférieures monocycliques hétéro- cycliques. 



   Si un dérivé 21-ester est le produit désiré, le 21-hydroxy stéroide correspondant peut être acylé de la manière habituelle. De la sorte, pour pré- parer les dérivés 21-acyloxy préférés, dans lesquels le radical acyle corres- pond au radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, l'halogénure d!acyle ou l'anhydride d'acide d'un acide alkanoique inférieur (par exemple, les acides acétique, propionique et   butyrique   tertiaire), un acide carboxylique arylique monocyclique (par exemple les acides benzoique et toluique), un acide alkanoique inférieur arylique monocyclique (par exemple les acides phénocétique et   P-phénylpropionique),   un acide   alkénoique   inférieur,

   un acide cycloalkane carboxylique ou un acide   cycloalkènecarboxylique   sont em-" ployés comme agents réagissantso 
Tous les composés de la présente invention sont des substances physio- logiquement actives qui possèdent une activité   glucocorticoidale   et anti-inflam- matoire et, de ce fait, peuvent être utilisées au lieu de glucocorticoïdes connus, tels que l'hydrocortisone et la cortisone, dans le traitement du rhumatisme ar- ticulaire, ces substances pouvant être administrées à cet effet de la même manière que l'hydrocortisone par exemple, le dosage étant réglé pour la puissance rela- tive du stéroïde particulier. 



   Les exemples suivants sont illustratifs de l'invention (toutes les températures sont en degréscentigrades). 

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    EXEMPLE   1 
 EMI4.1 
 16a,17c-TsopropLïdée tr.àmcinolonel6a, l7cïsonopylidêne-9c-fluoro-11Z' ° prégn.adièna-11,16c, 'oC, 21-tétral-3, 20-dione A une suspension de 500 mgr de triamcinolone dans 75 ml d'acétone, on 
 EMI4.2 
 ajoute 0,05 ml d'aeiâe perehlorique à 72%, et le mélange est agité à la tempéra- ture ambiante pendant 3   heures.     Durant   cette période, les cristaux se dissolvent graduellement, la solution claire est neutralisée avec du bicarbonate dilué et l'acétone est enlevée- sous le vide. La suspension cristalline résultante est filtrée et les cristaux sont lavés à   l'eau.   La matière séchée (environ 523 mgr) fond à environ 275-278 .

   Une recristallisation avec de l'alcool à   95%   donne   l'acétonide   pur   ayant.   les propriétés suivantes : point de fusion : environ 
 EMI4.3 
 288 -290 ; [aJ3 die + 1090 (c, 0, 75 dans ORe13); À 1µgj de 237, 5 ( = 16 Q000) ; "01 de 2,94, 5,8--, 5, 99, 6,17, 6121/a,, max. 
 EMI4.4 
 Analyse par calcul peur C24H3I06F (434,49) : C: 66,34; H: 7,19. 



   Trouvé : C: 65,95; H :   7,430   Ce composé possède environ 20 fois l'activité de l'acétate de cor- 
 EMI4.5 
 tisone dans l'essai un glycogèneîsur foie de rat et 30 fois l'activité du cor- tisol dans l'essai anti-inflammatoire à boulette de coton. 



   EXEMPLE 2 
A une suspension de 500 mg de triamcinolone dans 75 ml   d'acétone, on   ajoute 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange est agité à la température   ambiante *,'pendant   6 heures. Il est ensuite traité comme décrit à 1' exemple 1 et donne l'acétimide de triamcinolone pur fondant à environ 283-285 . 



    EXEMPLE 3    
Une suspension contenant 100 mgr de triamcinolone et 50 mgr d'acide   p-toluènesulfonique   clans 15 ml d'acétone est agitée pendant 21 heures à la tem- pérature ambianteo La solution claire est traitée comme décrit à l'exemple 1 pour donner l'acétonide pur ayant les mêmes propriétéso   EXEMPLE   4 
 EMI4.6 
 21-Acétate, de 16c, l'-.s.oropylidêne triamcinolone Ue solution.de 50 mgr d'aoétonide de triamcinolone dans 1 ml de pyridine et 1 ml   d'anhydride   acétique est laissé au repos à la température am- biante pendant 18 heures.

   L'enlèvement des réactifs sous le vide donne un résidu cristallin qui,après cristallisation avec de l'acétone-hexane, donne l'acétate pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion :environ 
 EMI4.7 
 266 ; [a];3 dé + 92A (c, 0,59 dans OReL3); À ale.. de 238 fil ( = 160000 Hu' 1 de 3,01, 1 6 Ol-6 0 6,21-6,24po = 16..000 max 3,01, 5e7le 57g' s 4s 4!u Analyse calculée pour t%',6H330, (476,52): C : 65,52; H: 6, 8 Trouvé : C :   65,49;   H: 6,81
EXEMPLE 5 
 EMI4.8 
 l6Ct, .7cx-(2  -b.tyl,d,e triamcinolone 
A une suspension de 100 mgr de triamcinolone dans 15 ml de méthyl éthyl cétone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72%, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures.

   La solution résultante est neutralisée   avec;   une solution de bicarbonate de sodium et, après addition d'eau,   la méthyl éthyl cétone est évaporée sous le vide. Les cristaux résultants sont @   

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 filtrés, lavés à l'eau et séchés sous le vide. Une recristallisation dans de 1' 
 EMI5.1 
 acétone-hexane donne le dérivé d'isobutylidène pur ayant les propriétés suivantes: point de fusion : environ 255 -260 ; Ca D.3 de + 92  (c, 0,39 dans CHC13 /1 max 1 de 2, 96, 5, 85, 6, 04, 6, 20 tz.

   Analyse calculée pour C25H33O6F   (448,52) :   C: 66,94; H: 7,42 
Trouvé : C: 67,01; H : 7,41
EXEMPLE 6 
 EMI5.2 
 l6a,l7a-(4'âéthyl-2'-pentylidène triamcinolone 
A une suspension de 100 mgr de triamcinolone dans 15 ml de méthyl isobutyl cétone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à   72%.   Le mélange est agité à la température ambiante pendant 6 heures et la solution résultante est extraite avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et lavée à l'eau; la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous le vide.

   Une recristallisation des cristaux résultants avec de l'acétone- hexane donne le dérivé d'isohexylidène pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion : environ 246 -250 ;   [[alpha]]23D   de +   81,5    (c, 0,40 dans du chloroforme); 
 EMI5.3 
 \ Nujol de 2,90, 5, 83, 6, 02, 6 ,20111. max 2,90e 5983 6502e Analyse calculée pour C27H37O6F (476,56) :C: 68,04; H: 7,83
Trouvé : C: 68,52 ; H: 7,93 
EXEMPLE 7 
 EMI5.4 
 16a9l7OE-Cyclohexylidène triamcinolone 
Une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans 15 ml de cyclohexanone redistillée est traitée pendant 2 heures, comme décrit à l'exemple 6.

   Le dérivé de   cyclohexylidène   résultant a les propriétés suivantes, après recristallisation avec de 1'acétone-hexane; point de fusion (après séchage à 1100 sous le vide): 
 EMI5.5 
 environ 278-281 ; (jï]23 de + 90  (c,1, Ol dans du chloroforme); Nujol de 2, 87, 3, 02, 8 6,02, 6 19 6924e 11,20/uo max , 6,02, 6,19, 6,24, PO EXEMPLE 8 160e,170e-(3'-pentyiidène) triamcinolone 
Une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans 30 ml de diéthyl cé- tone est traitée pendant 4 heures, comme décrit à l'exemple 6.

   Le dérivé   d'iso-   pentylidène résultant a les propriétés suivantes : point de fusion : environ   265 -268 ;     [[alpha]]23D   de + 910 (c,   0,69   dans du chloroforme); 
 EMI5.6 
 , Nujol ,"d ¯. 0- , 8 1 6joli, 6,18, 6,24, 11 18 Ju.. max r'   EXEMPLE   9 
 EMI5.7 
 l6cx,17a-Ethylidène triamcinolone 
A une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans 15 ml de paraldéhy- de distillé fraîchement, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à   72%   et le mélan- ge est agité pendant 3 heures et demie à la température ambiante. La solution résultante est extraite avec du bicarbonate dilué et de l'eau, puis séchée, et l'excès de paraldéhyde est enlevé sous le vide. La matière résiduaire représente 
 EMI5.8 
 le l6tx,l7a-éthylidène triamcinolone. 



  La substitution de la 9(x-fluoro- 1' 4prégn,âiëne-l6tx, l7tx-2Z-triol- 3,11,20-trione à la triamcinolone dans les processus des exemples 1 à 9 donne les dérivés 11-céto correspondants. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  EXEMPLE 10 
 EMI6.1 
 ¯160e, 170e-Isopropylidéné-9y±fluoro- a 4-prénène-Ils,l6cx,l7a,21-tétrol-3,20 dione Une suspension de 200 mgr de 9a-fluoro- 4-prëgnène-11,16cx,17a,21- tétrol-3,20-dione dans 30 ml d'acétone est agitée à la température ambiante avec 
100 mgr d'acide p-toluène sulfonique monohydraté pendant 18 heures.

   La solution claire est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium et l'acétone est évaporée sous le vidéo Les cristaux résultants sont filtrés et séchés sous le video La   recristallisation   dans de l'acétone-hexane donne le dérivé d'iso- propylidène pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion : environ   270-273 ;     [[alpha]]23D   de   + 137    (c, 0,45 dans du chloroforme);   # Nujol de 2. 90   
 EMI6.2 
 Max de 2,90, 5, (8, 5,82, 6goi, 6,15JUo Analyse calculée pour C24H33O6F (436,50): C: 66,03; H: 7,62 
Trouvé : C: 66,03; H: 7,92 
 EMI6.3 
 La réaction de 9cx-fluoro- 4 prégnène-l6cx, l7cx, 21-triol-3,11, 20-trione avec de l'acétone donne le dérivé 11-céto correspondant. 



   EXEMPLE 11 
 EMI6.4 
 l6(ï-yl7oc-Cyclohexylidène 16ot-hydroxyhydrocortisone 
A une suspension de 100 mgr de   16a-hydroxyhydrocortisone   dans 15 ml de   cyclohexanone,   on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à   72%.   Le mélange est traité comme à l'exemple 6 avec pour résultat la formation du dérivé de cyclohexy- 
 EMI6.5 
 lidène de l6a-hydraxfhydrocortisone. 



  Si de la 16a-hydroxycortisone est substituée à la 16a-hydroxyh²drocor- tisone dans le processus de l'exemple 11, on obtient de la 16a,17a-cyclohexyli- déne-160e-hydrooeycortisoneo EXEMPLE 12 l6atl7a-Isopropylidèb.e 16a-hydroxyprednisolène (a) Préparation de 16a hydroxyprednisolène 
De la prednisolone est mise à fermenter avec du Streptomyces roseo- chromogenus (Waksman n  3689) après le processus de l'exemple 11 de la demande U.S.A. n    4530411,   de la prednisolone étant substituée à la progestérone.. 
 EMI6.6 
 



  La 16a-hydro$yprednisolon.e résultante est extraite du bouillon filtré, avec de la méthyl isobutyl cétone, et récupérée de ce dernier solvant par concentration et filtration de la matière cristalline   résultanteo   
 EMI6.7 
 (b) Préparation de Igoc, 17OE-isopro pzlidène l6ahdroyyprednisolone Le traitement de l6cx-hydroxypreânisolone avec de l'acétone en pré- sence d'acide perchlorique suivant le processus de l'exemple 1 a pour résultat la formation de 16a,17a-isopropylidène-16a-hydroxyprednisbmoneo EXEMPLE 13 16x,17cx-(3 Pentylidne) 12a-chloro-l6a-hydroxyoortisone Lhydroir7da-t,ion microbiologique de 12a-chloro-cortisone avec du Streptomyces roseoohromogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande UoSoA n  4530411,

   fournit la 160e-hydroxy-12a-ahloroaortisoneo Le traitement de la l6hydror l2oc ohlorocortisone avec de la diéthyl cétone, comme décrit à 1 egemple 8: fournit le dérivé de 3'-pentylidène de 16a-hydroxy-12a- chlorocortisoneo 
EXEMPLE 14 
 EMI6.8 
 l6ot,l7cx-Isopropyli 16a-hydroxy-12a-fluoroydrocortisoneo 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 L'hydroxylation microbiologique de 12(x-f luorohydrocortisone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.S.A. n  453.411, fournit la 16c-hydro$y=l2cx-fluorohydrocortisone. 



  Le traitement de 1605-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone avec de l'acétone en pré- sence d'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 1, donne le dérivé de l6a,l7a-isopropylidène  EXEMPLE 15 l6cc,l7a-Isoprop,yl.idène i2cx-fluoro-16a-hydroxyprednisolone 
L'hydroxylation microbiologique de   12a-hydroxyprednisolone   avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 
 EMI7.2 
 de la demande U.S.A. n  453.411, fournit la l2a:-fluoro-l6o;-hydroxyprednisolone. Le traitement de   12a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone   avec de l'acétone en présence d'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple   1,   donne le dérivé de   16[alpha],17[alpha]-   isopropylidène. 



   EXEMPLE 16 
 EMI7.3 
 16a,17a-Isoprop,ylidène 12a-fluoro-.L14-prégnène-11(3Ll6oc,17a-triol-3L20-dione (a) Préparation de l2a-fluoro-lls,16cx-dihydroxyprogestérone L'hydroxylation microbiologique de l2o:-fluoro-llp-hydroxyprogestérone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n  3689), comme décrit à l'exemple 11 de la demande U.S.A. n  453.411, produit la 16a-hydroxy-l2cx-fluoro-Il-hy droxyprogestérone ayant les propriétés suivantes : point de fusion d,'environ 218 -219 ; Ca)D3 de + 1640 (c, 0,50 dans CHC13); Àalc. de 240 mi ( = 16.000); tax6 de 2, 98, 5,86, 6,03, 6, 20 . max max. 



   Analyse calculée pour   C21H2904F   (364,44): C: 69,21 ; H: 8,02 
Trouvé : C: 68,97 ; H: 7,85 
 EMI7.4 
 (b) Préparation de 12a-fluoro-;0 4'16 rp égnadiène-113-0l-3,20-dione Une suspension de 400 mgr de 16Ct-hydroxy-12a-fluoro--llp-hydroxy progestérone et de 1,2 gr de butylate tertiaire d'aluminium dans 120 ml de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange de réaction refroidi est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec du bicarbonate et de nouveau avec de l'eau, jusqu'à devenir neutre. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et le   solvant   est enlevé sous le vide. 



  La masse cristalline   résiduaire, lors   d'une recristallisation avec de l'acétone- 
 EMI7.5 
 hexane, fournit la 12a-fluoro-. -prégnadiène-ll-ol-3,20-dione2pure ayant   les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 215-217 ; [ce] de + 2090 (c, 0,56 dans du chloroforme); ale- de 238 m  (# = 240700); @ max.   
 EMI7.6 
 Nu j ol de 2, 94, 5, 94, 6, 05, 6,16, 6, 30 . max. 



    Analyse calculée pour C21H2703F (346,43): C: 72,80; H: 7,86 Trouvé : C: 72,56 ; H : 7,80   
 EMI7.7 
 (c) Préparation de l2at-fluoro-i14-prégnène-l1s,16tx,17a-triol-3 20-dione 
A une solution de 77 mgr du diène formé dans la partie (b) et de 0,1 ml de pyridine dans 5 ml de benzène, on ajoute 65   mgr 'de   peroxyde d'osmium. 



  Le mélange est laissé au repos dans le noir pendant 18 heures, une précipitation d'une matière cristalline brune se produisant durant cette période. Pour la décomposition de l'ester osmiate, on ajoute au mélange 7 ml d'eau, 4,6 ml de méthanol, 700 mgr de sulfite de sodium et 700 mgr de bicarbonate de potassium; la suspension résultante est agitée pendant 4 heures à la température ambiante. 



  Après dilution avec 20 ml de chloroforme, le mélange est filtré à travers de la Celite, et le précipité est lavé à fond avec du chloroforme. Les couches sont 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 séparées, la phase de chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous le vidéo Le résidu cristallin est re- cristallisé avec de l'acétone-hexane, en laissant le triol pur ayant les proprié- tés suivantes : point de fusion d'environ 220-222 ;   [[alpha]]23D de +   1020 
 EMI8.1 
 (c, 0,38 dans du aHeU3); À alco de'240 mi ( = 16.200); 0,38 Dans max 0 der z40 16q200) ; Jol 2,90, z83,, 6902, 6919 \max 2,90, 8 6,02, 6,19po ax 2,90, 5,83, 6,02, 6,19 Analyse calculée pour 621E2905F (380,44) : 0: 66,29; H: 7, 68 Trouvé .

   C: 66,28; H: 7,67 (d) Préparation de 16a,17a-isoproplidêne-12c-luoro- ,4-prëgnène-11,16a,37ar triol-3,20-dione" Une solution de 30 mgr de 12a iluoro- prëgnène-11,16a-17a-triol- 3,20-dione et de 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 10 ml d'acétone est laissée à la température ambiante pendant 18 heureso Le mélange résultant, lorsqu'il est traité comme décrit à l'exemple 1, fournit le dérivé   d'acétonide   qui, à la recristallisation avec de l'alcool à 95%, a les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 228-230    [ce) 3   de + 138  (c, 0,40 dans CHCl3);

   
 EMI8.2 
 \ Nu jol de 3yOl, 5,I;J3, 0 6,02, 6, l7 u.o max En appliquant la même suite de réactions à la 9oc-fluoro-116-hydroxy- progestérone, le dérivé de l6a-yl7<x-isopropylidêne de 9a luorom -prëgnène-11, l6a,l7at-triolm3,2oâ.ione peut être préparé. 



  EXEMPLE 17 l6oc,17a-Iscpropylidèe 6tx-mëthyl-l6othydrorprednisolone L'hydroxylation microbiologique de 60e-méthyipnednisoione avec du Streptomyces roseoehromogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande UoSoAô n  453e411, fournit le dérivé l6ohdroxyo La réaction de ce dernier avec de %'acétone, comme décrit à 1'eiemple le donne le dérivé d'iso- propylidène de 6.amhyl l6oc-hy.rogrpredn.isolone .

   EXEMPLE 18 16a-l7ot-Isooylide 9tfluoro6a mëthyl-l6ahdroxyprednisoloneo Un traitement de la 9a-fluoro-6ocmëthyl-l6ahdrogpreânisolone avec de l'acétone et de l'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 1, four- nit le dérivé-d'isopropylidène du premier composée   De   la même manière, le dérivé   d'isopropylidène   de la   9[alpha]-fluoro-6[alpha]-   méthylhydrocortisone peut être préparé. 



   EXEMPLE 19 Dérivé d'acétophénone de triamcinolone 
A une suspension de 4 gr de triamcinolone dans 100 ml d'acétophénone 
 EMI8.3 
 fraîchement redistillée, on ajoute 1 ml d'acide perchlorique à 72%, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, toute la triamcinolone s'é- tant dissoute durant   ette   périodeo La solution est neutralisée par l'addition 
 EMI8.4 
 de 8 ml de laoH 1,lN et à'une .quantité suffisante de bicarbonate aqueux pour rendre la solution inentre. On ajoute alors de l'eau et du chloroforme, et la couche de chloroformacétoeénoue est concentrée sous un vide élevée Le résidu est rec-nistallisé dà@1s ¯éle l'acétone-hexane et les cristaux sont bien lavés avec de l'hexane pour enlever l'acétophénone adhérente.

   Un échantillon analytique a les propriétés suivantes: point de fusion d'environ 281-283  (décomposition); 
 EMI8.5 
 [ai 2 de + 23'  (o, ëj.98 dans CECI,) ; jf 1 de, 212 ,,80, 6$o2, 6 16 6,23, 13,06, 14,z9,o 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Analyse calculée pour C29H35O6F   (498,57) :   C: 69,93 ; H : 7,07 
Trouvé : C: 69,91; H : 7,04 
EXEMPLE 20 Dérivé de p-nitroacétophénone de triamcinolone 
A une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans un mélange-de 7 ml de dioxane et de 4 gr de p-nitroaoétophénone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlo- rique à 72%, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures et demie. Le mélange est ensuite neutralisé avec une solution diluée de bicarbo- nate de sodium; le dioxane et l'excès de p-nitroacétophénone étaient enlevés par distillation à la vapeur sous le vide.

   La suspension aqueuse résiduaire est ex- traite avec du chloroforme, la couche de chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et le solvant est enlevé sous le vide. Le dérivé res- tant est purifié par recristallisation avec de l'acétone-hexane. 



   EXEMPLE 21 Dérivé d'acétophénone de 21-acétate de triamcinolone 
Une solution de 50 mgr du dérivé d'acétaphénone de triamcinolone dans 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique est laissée au repos pendant 18 heures à la température ambiante. L'enlèvement des réactifs sous le vide donne un résidu cristallin qui, après cristallisation avec de l'acétone-hexane, donne l'acétate pure 
 EMI9.1 
 Une substitution de la 9cx-fluoro- Qls4-prégnadiène-l6cx l7cx, 21-triol-   3,11,20-trione   à la triamcinolone dans les processus des exemples 19 à 21 donne les dérivés 11-céto correspondants. 



   EXEMPLE 22 
 EMI9.2 
 Dérivé d'acétophénone de 9-fluoro- 4-prén.ène-lls,l6a,17oc,21-étrol-3,20-dione Urlcu3. e" 200 mgr de 9a-fluoro- L14-prégnène-11, l6cx l7tx, 21-té- trol-3,20-dione dans 30 ml d'acétophénone est agitée à la température ambiante avec 100 mgr d'acide p-toluênesulfonique monohydraté, pendant 18 heures. La so- lution claire est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium et l'acétone est évaporée sous le video Les cristaux résultant sont filtrés et séchés sous le vide. Une recristallisation avec de l'acétone-hexane donne le dérivé d'acétophénone pur. 
 EMI9.3 
 



  Une réaction de la ga-fluoro-A4-prégnène 160e,170e,21-triol-3,11,20- trione avec de l'acétophénone donne le dérivé 11-céto-- correspondant. 



   EXEMPLE 23 
 EMI9.4 
 Dérivé de benzaldéhyde de 16c.hydrogyh,ydrocortisone 
A une suspension de 100 mgr de   16a-hydroxyhydrocortisone   dans 15 ml de benzaldéhyde, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à   72%.   Le mélange est traité comme à l'exemple 19 et il en résulte la formation du dérivé de benzaldé- 
 EMI9.5 
 hyde de 160e-hydroxyhydrocortisone. 



  Si la 16c-hydroycortisone est substituée à la l6oc-hydroxyhydrocorti- .sone dans le processus de l'exemple 23, la benzaldéhyde l6a-hydroxyoortisone est obtenue. 



   EXEMPLE 24 
 EMI9.6 
 Dérivé de furfural de 16o-hdroxyprednisolone (a) Préparation de   16a-hydroxyprednisolone   
On fait fermenter de la prednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus   (Waksman   n  3689), après le processus de l'exemple 11 de la demande 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 UmSoAo n  45304-1.1 de la prednisolone étant substituée à la progestéroneo La l6tx-   hydroxyprednisolone   résultante est extraite du bouillon filtré, avec de la méthyl isobutyl cétone, et récupérée de ce dernier solvant par concentration et filtration de la matière cristalline   résultanteo   
 EMI10.2 
 (b)

   Préparation du dérivé de furfural de l6(X-hydroxyprednisolone Un traitement de la 16a-hydroxyprednisolone avec du furfural en présence d'acide perchlorique suivant le processus de l'exemple 19 assure la for- mation du dérivé de furfural de 160E-hyàroxypreànisoioneo EXEMPLE 25 
 EMI10.3 
 Dérivé de benzophénone de 12a-chloro-l6tx-hydroxyoortisone Une hydroxylation microbiologique de la   12a-chlorocortisone   avec du 
 EMI10.4 
 Streptomyces roseoolirssogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.SoAo"O 4530411 fournit la 16a-hydroxy120-chlorocortisone.

   Le traitement de la 16a-hydroxy-12a-chlorocortisone avec de la benzophénone, comme décrit à l'exemple bzz fournit le dérivé de benzophénone de l6(ï-hydroxy-l2<X-   chlorocortisoneo     EXEMPLE   26 
 EMI10.5 
 Dérivé d'acétophénone de l6cx-hydroY-12a-luorohydroeortisone 
Une   hydroxylation   microbiologique de   12a-fluorohydrocortisone   avec du Streptomyces   roseochromogenus     (Waksman   n  3689), comme décrit dans l'exemple 
 EMI10.6 
 11 de la demande UoSoAo n  4530411, fournit la 16a-hydroxy-12a-fluorohydracorti- sone.

   Le traitement de la   16a-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone   avec de l'acéto- phénone en présence d'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 9, donne le dérivé   d'acétophénoneo   
EXEMPLE 27 
 EMI10.7 
 Dérivé de 2-acétylfuXane de 12cï-fluoro-l6-hydroxyprednisolone Une hydroxylation microbiologique de l2tt-hydrogyprednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.S.A. n  4530411, fournit la 12a-fluoro-6oc-hydroxyprednisblone. 



  Le traitement de la l2(x-fluoro-l6<x-hydroxyprednisolone avec du 2-acétylfurane en présence d'acide   perhlorique'   comme décrit à l'exemple 19, donne le dérivé de 2-acétylfurane. 



   EXEMPLE 28 
 EMI10.8 
 Dérivé de -nitroaoëto3a,énone de 12aluoro- 4mprégnéne11i, l6ao17ctriol-320- dione (a) Préparation de la-fluoro-11,16cx-dihyàro"yprogestérone Une hydrpxylation micro'biologique de 12tluoro-11 hydroxyprogestê- rone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande û. So9.o n  453.411, produit la l6oc-hydror-l2tx-fluoro- 11-h.ydrogypràgestêrone ayant les propriétés suivantes : point de fusion d"envi- ron 218-219 ; [a] 23 de + 164 (c, 0,50 dans CRC13); À:: de 240 mn ( = 16a0o0) \ N1Jlj01 bzz 5,86, 6,03, 6120 lu. 



  160000;" max-o 2,98, 5,86, 6,03, 6,20 Illy   Analyse calculée pour C21H29O4F (364,44): C: 69,21; H: 8,02 Trouvé : C: 68,97; H: 7,85   
 EMI10.9 
 (b) Préparation de 1 uoro-4'16-réa.a,diéne-llimol-3.20-dione ?ne suspension de 400 mgr de 16a-hydnoxy-12a-fluoro-llfl-hydroxyprogestérone et 4p 12 ¯r- 'butylate tertiaire d'aluminium dans 120 ml de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 2 heures.Le mélange de réaction refroidi 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, du bicarbonate, puis de nouveau avec de l'eau, jusqu'à ce que le mélange devienne neutre.

   La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium etle solvant est enlevé sous le video La masse cristalline   résiduaire,.lors   d'une recristallisation dans de l'acétone- 
 EMI11.1 
 hexane, fournit la l2cx-fluoro- Ll -prégnadiène-llp-ol-3,20-dione ayant les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 215-217 ; Ca'D3 de + 2090 ( c, 0, 56 dans du OHC1-); {\ \ ale" de 238 mu ( c= c 24,,700 ; ) Nujol de 2, 94,   maze   max   5,94,     6,05,   6,16, 6,30  . 
 EMI11.2 
 



  Analyse calculée pour C21R2703F (34693): C: 72,80; H: 7,86 Trouvé : C: 72,56; H: 7,80 (c) Préparation de l2cx-fluoro- 4 prégnène-lls,ï6ot-17a-triol-3,20-d3one 
A une solution de 77 mgr du diène formé dans la partie (b) et de 0,1 ml de pyridine dans 5 ml de benzène, on ajoute 65 mgr de peroxyde   d'osmium.   



  Le mélange est laissé au repos dans le noir pendant 18 heures, une précipitation d'une matière cristalline brune se produisant durant cette période. Pour la décomposition de l'ester osmiate, on ajoute au mélange 7 ml d'eau, 4,6 ml de méthanol, 700 mgr de sulfate de sodium, et 700 mgr de bicarbonate de potassium, et la suspension résultante est agitée pendant 4 heures à la température ambian- te. Après dilution avec 20 ml de chloroforme, le mélange est filtré à travers de la Celite, et le précipité est lavé à fond avec du chloroforme.

   Les couches sont séparées, la phase de chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous le video Le résidu cristallin est re-   cristallisé avec de l'acétone-hexane, en laissant le trl pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 220-222 ; [[alpha]]2D de + 1020 (c, 0,38   
 EMI11.3 
 dans du OH01 À ale. de 240 mn z= 16.200); la]D dans du CHCl3) ; mag de 240 1 é = 16zoo> ; 'lmax 2,90, 5,83y 6,02, 6,19po max   Analyse calculée pour C21H29O5F (380,44): C : 66,29; H: 7,68 Trouvé : C: 66,28;

   H : 7;67   
 EMI11.4 
 (d) Préparation du dérivé de p-Nitroacétophénone de 120e-fiuoro-à-prégnène- li@,160e,170e-trioi-3,20-àionè 4-prégnène- Une solution de 30 mgr de 12a-fluoro- d 4-prégnène-11,16a,17a- triol-3,20-dione et de 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 5 ml de dioxane et 100 mgr de p-nitroacétophénone est laissée à la température ambiante pendant 18 heures. Le mélange résultant, lorsqu'il est traité comme décrit dans 
 EMI11.5 
 l'exemple 20, fournit le dérivé de p-nitroacétophénone. 



  En appliquant la même suite de réactions à la 9a-fluoro-llp-hydroxy.progestérone, le dérivé de p-nitroacétophénone de 9cx-fluoro- a4-prégnène-lï,   16a-,17a-triol-3,20-dione   peut être préparé. 



   EXEMPLE 29 Dérivé d'acétophénone de   6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone   
Une hydroxylation microbiologique de 6a-méthylprednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus   (Waksman   n  3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande   U.S.A.   n    453.411,   fournit le dérivé   16[alpha]-hydroxy.   Une réaction de ce dernier avec de l'acétophénone, comme décrit dans l'exemple 19, donne le 
 EMI11.6 
 dérivé d'acétophénone de 60e-méthyl-160e-hydroxypreànisoloneo EXEMPLE 30 Dérivé d'acétophénone de 9a-fluoro-6a-méthyl-l6c4-hydroxy-prednisolone- 
Le traitement de la   9a-fluoro-6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone   avec de l'acétophénone et de l'acide perchlorique, comme décrit dans l'exemple 19,

   fournit le dérivé d'acétophénone du premier produit. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   De la même manière, le dérivé d'acétophénone de   9[alpha]-fluoro-6[alpha]-méthyl-     16[alpha]-hydroxyhydrocortisone   peut être préparée 
REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. 1. Un procédé de préparation d'un stéroïde de la formule : EMI12.1 dans laquelle : les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison; R est de l'hydrogène, R' est du ss-hydroxy ou ensemble R et R' sont le radical céto; X et X' sont de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou alkoxy inférieur, au moins un des X étant de l'hydrogène, Y et Y' sont de l'hydrogène ou du méthyle ; Z est de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou acyloxy;, P est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique mono- cyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hé- térocyclique monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique mono- cyclique;
    Q est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aroma- tique monocyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocycli- que monocyclique, procédé caractérisé par la réaction mutuelle d'un réactif stéroïde de la formule générale : EMI12.2 <Desc/Clms Page number 13> dans laquelle les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison, R, R', X, X', Y et Y' étant tels que définis ci-avant, et Z' est de l'hydrogène un halogène ou le radical hydroxy, avec un réactif carbonyle de la formule générale : EMI13.1 dans laquelle P et Q sont tels que définis ci-avant, et la récupération du stéroïde résultanto 2.
    Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde réagissant est la 9a-halo-16a-hydroxyprednisolone.
    3. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le stéroïde réagissant est la 9a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone.
    4. Un procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le EMI13.2 stéroïde réagissant est la 9a-halo-16a-hydroxyhydrocortisone.
    5. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le carbonyle réagissant est l'acétophénone.
    6. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le carbonyle réagissant est l'acétone.
    7. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le carbonyle réagissant ast la méthyl éthyl cétone.
    8. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le carbonyle réagissant est le méthyl isobutyl cétone.
    9. Un stéroïde ayant la formule générale I ci-avant, lorsqu'il est produit suivant le procédé de l'une quelconque des revendications précédentes.
    10. Un stéroïde de la formule générale : EMI13.3 <Desc/Clms Page number 14> dans laquelle : les .'positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison; R est de l'hydrogène, R' est du ss-hydroxy ou ensemble R et R' sont le radical oéto; X et X' sont de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou alkoxy in- férieur, au moins un des X étant de l'hydrogène; Y et Y' sont de l'hydrogène ou du méthyle; Z est de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou acyloxy; P est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique mo- nocyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monecyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique;
    Q est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique monocyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hété- rocyclique monocyclique; ou bien P et Q forment ensemble un alkylène.
    11. Le dérivé d'aoétophénone de triamoinoloneo EMI14.1 12. La 12tt)7a-alkylidène inférieur 9oshalo-16a-hydroxyprednisoloneo 13 La 16, l7cxisoproprlidène 9cmiluoroml6ocmhydro$yprednisolone 140 La lt l7cx al.kylidêne inférieur 9cxmhalol6cx hydro:yhydrocortisone 150 La 160e,17a-Isopropylidène joc-fluoro-16a-hydroxyhydrocortisoneo 16. La 16t,12 alkylidène inférieur l2halol6ct-hydsoxyhydroeortisoné 17 La 1., l7ot-Isopropylidène 12a-fluoro-16a-hydroxyhydrocortisone.
    180 Lux 1,17a.lkylidène inférieur 12a-haio-160E-hydroxypreànisoione* 19ô La 16nel7a-Isopropylidène l2ttïluorol6txmhydroxyprednisoloneo 20a La 1,17tt-alkylidène inférieur l2ochalo-°-prégnêne-11,16a, 17a-triol-3,20-diane.
    21D La 1DC, l7tIsopropyl,dène l2K-fluoro-A--prégnène-llp,l6a:,17<X- triol-3,20-dibneo 22. Un procédé de préparation d'un stéroïde ayant la formule générale' I précédente, tel que décrit ci-avant dans les exemples donnéso
BE570068D BE570068A (fr)

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