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La présente invention est relative à un procédé de préparation de stéroïdes physiologiquement actifs et aux produits ainsi obtenus.
Les stéroïdes de la présente invention sont les dérivés 16[alpha],17[alpha]- acétal et cétal de 16[alpha],17[alpha]-dihydroxy stéroïdes et de cétones ou aldéhydes, et plus spécialement les stéroïdes de la formule générale : CH2Z
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dans laquelle : les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison; R est de l'hydrogène, R' est du ss-hydroxy ou ensemble R et R' sont le radical céto; X et X' sont de l'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou alkoxy in- férieur, au moins un des X étant de l'hydrogène; Y et Y' sont de l'hydrogène ou du méthyle; Z est de l'hydrogène, un'halogène, un radical hydroxy ou acyloxy;
P est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique mono- cyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un adical hétér cychque monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique; Q est de l'hydrogène, un radical d'alkyle inférieur, un radical aromatique monocyclique, un radical d'alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique; ou P et Q forment ensemble un alkylène.
Les composés de la présente invention sont préparés par réaction mutuelle entre un réactif stéroïde de la formule générale :
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dans laquelle les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison, R, R', X, X', T et, Y' étant tels que définis ci-avant, et Z' est de l'hydrogène, un halogène ou le radical hydroxy, et un aldéhyde ou cétone de la formule :
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dans laquelle P et Q sont tels que définis précédemment, avec ensuite la récu- pération du dérivé adétal, cétal ou alkylidène résultant.
La réaction est, de
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préférence, réalisée jar traitement d'une suspension ou solution du stéroide dans l'aldéhyde ou la cétone (où un solvant organique si l'aldéhyde ou la cétone sont solides), avec un catalyseur acide (par exemple, acide perchlorique, acide p- toluènesulfonique, acide chlorhydrique, etc), avec ensuite une neutralisation de l'acide et une récupération du dérivé acétal, cétal ou alkylidène formé.
Parmi les stéroïdes de départ convenables, utilisables dans le pro-
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cédé de la présente invention, on peut mentionner : s 16-hydroy hydrocortisone, 16o-hydroxycortione 16à-hyàroxyprednisolone, 16tz-hydroxyprednisone, gcx-halo- 16a hydro$yhydocortone 5'pe,r exemple, 9-fluoro-l6(X-hydroxyhydrocortisone), 9a-halo-l6rx-hy.roYt.oe, 9a .alo-l6thydrogyprednisolone (par exemple, ga-fluoro-l6ct-hydroreânisolone), 9-halo-l6(ï-hydroxyprednisone, 12a-halo-16a- hydroxyhydrooortisone (par exemple, 12a-fluoro-16c-$d.xoyhydrocortisone), 12a-halo-16a-hydroxyoortisone (par exemple, l2tx-chloro-16a-hydroxycortisone), 12J-halo-16J-hydroxypeànisolône, Z2cx halo-16c-hydroypredâisone, 6a-méthyl-16a- hyàroxyhyàroaortiàoné, 6ométhyl-l6cx-hydrogycortisone, 6a-méthyl-16a-hydroxypred- nisolone, 6om,e'thyl-1$-hâroyprednisone, 2oc méthyl16c-hydroxyhydrocortïsone,
2a-méthyl-16o--dxox-,%rtisone, 9a-halo-6a-méthyl-16tx-hydrohydrocortisone (par exemple, 9C-fluoro-d6a mêthyl-l6cc-hydrogyhydrQCOrtisone) , 9a-halo-6a-méthyl-16a- hydroxyprednisolone par exemple, 9tx-fluoro-6a méthyl-l6chydrogyprednisolone), l6Ct-hydro 6=déhydrpredriisolone 9a-halo-l6oc-hydroxg 6-déhydroprednisolone' 11,16a'l7cx-trihydraogestérone, 11-aéto-16J-,17OE-dihydroxyprogestérone, 11i' l6Dt 17L-trihydro:,y-1-déhydroprogestêrone, 11-céto-16a,17a>dihardrogy-1-déhy- droprogestêrone 9tx-halo-11,16ct,17a trihydrogyprogestêrone (par exemple, 9cx- fluoro-lipli6a,17a-trîhydroxyprogestérone), 9a-halo-llp,16OE,17a-trihydroxy-1- déhydroprogestérone , par exemple, 9a-fluoro-11,16ce,17a-trihydro:
y-1-déhydropro- gestérone), 12a halo-11,16cx,17a-trihydrogyprogestérone (par exemple, 12a-fluoro- 11 l6cx,17a-tr.hydroyprogestérone) , l2ot-halo-il,16a, l7tx-trihydroxy-1déhydro- 3TQ6estérone (par exemple, 12a-fluoro-lï,16a l7cx-trihydrogy-1-déhydroprogesté- rone), 21 halc-11,1617oc trihydroxyprogestérone (par exemple, 21-fluoro-llp, l6cx-17a-trihydoprbgestêrone) 21-halo-11-16t-17-trihydroxy 1-déhydroproge- stérone, 9oc-21-diha,.Q1,16a,17a-trihydroayprogestêrone (par exemple 9J,21- difluoro-ll,16a,7a-trihyoxyprogestérone), et 9J,21-dihalo-6J-méthyl-llp,16OE, 17a-trihydro 1-deârcprogestérone.
Les réactifs stéroïdes spécialement préférés sont ceux dans lesquels la position 1,2-est saturée ou à double liaison, R est de l'hydrogène, R' est le
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radical (3-hydroxy, ou R et R' forment ensemble le groupe céto, X et XI sont de l'hydrogène, du chlore ou du fluor, au moins un des X étant de l'hydrogène, Y et Y' sont de l'hydrogène, et Z' est de l'hydrogène ou le radical hydroxyo
Dans les cas où les réactifs stéroides de départ sont des nouveaux composés, ils peuvent être préparés à partir du dérivé 16-désoxy correspondant,
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en soumettant ce dealer à l'action oxygénante d'un mieroorganisme tel que le Streptomyces roseochB-omoganus, suivant la méthode décrite dans la demande de brevet USoAo n 453;
Ul déposée le 31 août 1954 par Josef Fried et consorts.
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Les réactifs aldéhyde et cétone convenables sont : les aldéhydes, tels que formaldéhyde (paraldéhyde), trioxyméthylène, propanal, et hexanal, les di(alkylinférieurs) cétones, telles que acétone, diéthylcétone, dibutylcétone, méthyléthylcétone, et méthylisobutylcétone, et les cycloalkanones, telles que cyclopentanone, cyclohexanone, subérone, et cyclodexanone, les aldé- hydes monocycliques aromatiques, tels que benzaldéhyde, halobenzaldéhydes (par exemple, p-chlorobenzaldéhyde), les alkoxy inférieurs benzaldéhydes (par exemple, o-anisaldéhyde), les di(alkoxy inférieur)benzaldéhydes (par exemple, vératraldé- hyde), les hydroxybenzaldéhydes (par exemple, salicylaldéhyde), les dihydroxy- benzaldéhydes (par exemple, résorcylaldéhyde), les alkyl inférieur benzaldéhydes (par exemple,
m-tolualdéhyde et p-éthylbenzaldéhyde), les di(alkyl inférieur) benzaldéhydes (par exemple, o-p-diméthylbenzaldéhyde), les nitrobenzaldéhydes, les acylamidobenzaldéhydes (par exemple, N-acétylanthranilaldéhyde), et les cyanobenzaldéhydes, les alkanals inférieurs monocycliques aromatiques, tels que phénylacétaldéhyde, a-phénylpropionaldéhyde, -phénylpropionaldéhyde, Y-phényl- butyraldéhyde, et leurs dérivés halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, acylamido et cyano substitués aromatiquement, les aldéhydes monocycliques hétérocycliques, tels que picolinaldéhydes, fùrfural, thiophène carbonals, et leurs-dérivés halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, et cyano, les alkanals inférieurs monocycliques hétérocycliques,
les cétones monocycliques aromatiques, telles que acétophénone, propiophénone, butyrophénone, valérophé-. none, isocaprophénone, les halophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-chloroacétophénone), les (alkoxy inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-anisyl méthyl cétone), les di(alkoxy inférieur) phényl alkyl inférieur cétones, les hydroxyphényl alkyl inférieur cétones, les dihydroxyphényl alkyl inférieur cétones (par exemple, résacétophénone), les(alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (par exemple, méthyl p-tolyl cétone), les di(alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (o,p-xylyl méthyl cétone), les ni- trophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-nitroacétophénone), les acyl- amidophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, acétylanilines),
les cyanophé- nyl alkyl inférieur cétones, la benzophénone, et ses dérivés mono ou bis substi- tués halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, acylamido et cyano, les alkanones inférieures monocycliques aromatiques,telles que 1-phényl-3-buta- none et 1-phényl-4-pentanone, et leurs dérivés substitués aromatiquement, les cétones monocycliques hétérocycliques, telles que 2-acétyl-furane, 2-benzoyl furane, et 2-acétylthiophène, et les alkanones inférieures monocycliques hétéro- cycliques.
Si un dérivé 21-ester est le produit désiré, le 21-hydroxy stéroide correspondant peut être acylé de la manière habituelle. De la sorte, pour pré- parer les dérivés 21-acyloxy préférés, dans lesquels le radical acyle corres- pond au radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, l'halogénure d!acyle ou l'anhydride d'acide d'un acide alkanoique inférieur (par exemple, les acides acétique, propionique et butyrique tertiaire), un acide carboxylique arylique monocyclique (par exemple les acides benzoique et toluique), un acide alkanoique inférieur arylique monocyclique (par exemple les acides phénocétique et P-phénylpropionique), un acide alkénoique inférieur,
un acide cycloalkane carboxylique ou un acide cycloalkènecarboxylique sont em-" ployés comme agents réagissantso
Tous les composés de la présente invention sont des substances physio- logiquement actives qui possèdent une activité glucocorticoidale et anti-inflam- matoire et, de ce fait, peuvent être utilisées au lieu de glucocorticoïdes connus, tels que l'hydrocortisone et la cortisone, dans le traitement du rhumatisme ar- ticulaire, ces substances pouvant être administrées à cet effet de la même manière que l'hydrocortisone par exemple, le dosage étant réglé pour la puissance rela- tive du stéroïde particulier.
Les exemples suivants sont illustratifs de l'invention (toutes les températures sont en degréscentigrades).
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EXEMPLE 1
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16a,17c-TsopropLïdée tr.àmcinolonel6a, l7cïsonopylidêne-9c-fluoro-11Z' ° prégn.adièna-11,16c, 'oC, 21-tétral-3, 20-dione A une suspension de 500 mgr de triamcinolone dans 75 ml d'acétone, on
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ajoute 0,05 ml d'aeiâe perehlorique à 72%, et le mélange est agité à la tempéra- ture ambiante pendant 3 heures. Durant cette période, les cristaux se dissolvent graduellement, la solution claire est neutralisée avec du bicarbonate dilué et l'acétone est enlevée- sous le vide. La suspension cristalline résultante est filtrée et les cristaux sont lavés à l'eau. La matière séchée (environ 523 mgr) fond à environ 275-278 .
Une recristallisation avec de l'alcool à 95% donne l'acétonide pur ayant. les propriétés suivantes : point de fusion : environ
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288 -290 ; [aJ3 die + 1090 (c, 0, 75 dans ORe13); À 1µgj de 237, 5 ( = 16 Q000) ; "01 de 2,94, 5,8--, 5, 99, 6,17, 6121/a,, max.
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Analyse par calcul peur C24H3I06F (434,49) : C: 66,34; H: 7,19.
Trouvé : C: 65,95; H : 7,430 Ce composé possède environ 20 fois l'activité de l'acétate de cor-
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tisone dans l'essai un glycogèneîsur foie de rat et 30 fois l'activité du cor- tisol dans l'essai anti-inflammatoire à boulette de coton.
EXEMPLE 2
A une suspension de 500 mg de triamcinolone dans 75 ml d'acétone, on ajoute 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange est agité à la température ambiante *,'pendant 6 heures. Il est ensuite traité comme décrit à 1' exemple 1 et donne l'acétimide de triamcinolone pur fondant à environ 283-285 .
EXEMPLE 3
Une suspension contenant 100 mgr de triamcinolone et 50 mgr d'acide p-toluènesulfonique clans 15 ml d'acétone est agitée pendant 21 heures à la tem- pérature ambianteo La solution claire est traitée comme décrit à l'exemple 1 pour donner l'acétonide pur ayant les mêmes propriétéso EXEMPLE 4
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21-Acétate, de 16c, l'-.s.oropylidêne triamcinolone Ue solution.de 50 mgr d'aoétonide de triamcinolone dans 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique est laissé au repos à la température am- biante pendant 18 heures.
L'enlèvement des réactifs sous le vide donne un résidu cristallin qui,après cristallisation avec de l'acétone-hexane, donne l'acétate pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion :environ
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266 ; [a];3 dé + 92A (c, 0,59 dans OReL3); À ale.. de 238 fil ( = 160000 Hu' 1 de 3,01, 1 6 Ol-6 0 6,21-6,24po = 16..000 max 3,01, 5e7le 57g' s 4s 4!u Analyse calculée pour t%',6H330, (476,52): C : 65,52; H: 6, 8 Trouvé : C : 65,49; H: 6,81
EXEMPLE 5
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l6Ct, .7cx-(2 -b.tyl,d,e triamcinolone
A une suspension de 100 mgr de triamcinolone dans 15 ml de méthyl éthyl cétone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72%, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures.
La solution résultante est neutralisée avec; une solution de bicarbonate de sodium et, après addition d'eau, la méthyl éthyl cétone est évaporée sous le vide. Les cristaux résultants sont @
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filtrés, lavés à l'eau et séchés sous le vide. Une recristallisation dans de 1'
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acétone-hexane donne le dérivé d'isobutylidène pur ayant les propriétés suivantes: point de fusion : environ 255 -260 ; Ca D.3 de + 92 (c, 0,39 dans CHC13 /1 max 1 de 2, 96, 5, 85, 6, 04, 6, 20 tz.
Analyse calculée pour C25H33O6F (448,52) : C: 66,94; H: 7,42
Trouvé : C: 67,01; H : 7,41
EXEMPLE 6
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l6a,l7a-(4'âéthyl-2'-pentylidène triamcinolone
A une suspension de 100 mgr de triamcinolone dans 15 ml de méthyl isobutyl cétone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72%. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 6 heures et la solution résultante est extraite avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et lavée à l'eau; la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous le vide.
Une recristallisation des cristaux résultants avec de l'acétone- hexane donne le dérivé d'isohexylidène pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion : environ 246 -250 ; [[alpha]]23D de + 81,5 (c, 0,40 dans du chloroforme);
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\ Nujol de 2,90, 5, 83, 6, 02, 6 ,20111. max 2,90e 5983 6502e Analyse calculée pour C27H37O6F (476,56) :C: 68,04; H: 7,83
Trouvé : C: 68,52 ; H: 7,93
EXEMPLE 7
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16a9l7OE-Cyclohexylidène triamcinolone
Une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans 15 ml de cyclohexanone redistillée est traitée pendant 2 heures, comme décrit à l'exemple 6.
Le dérivé de cyclohexylidène résultant a les propriétés suivantes, après recristallisation avec de 1'acétone-hexane; point de fusion (après séchage à 1100 sous le vide):
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environ 278-281 ; (jï]23 de + 90 (c,1, Ol dans du chloroforme); Nujol de 2, 87, 3, 02, 8 6,02, 6 19 6924e 11,20/uo max , 6,02, 6,19, 6,24, PO EXEMPLE 8 160e,170e-(3'-pentyiidène) triamcinolone
Une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans 30 ml de diéthyl cé- tone est traitée pendant 4 heures, comme décrit à l'exemple 6.
Le dérivé d'iso- pentylidène résultant a les propriétés suivantes : point de fusion : environ 265 -268 ; [[alpha]]23D de + 910 (c, 0,69 dans du chloroforme);
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, Nujol ,"d ¯. 0- , 8 1 6joli, 6,18, 6,24, 11 18 Ju.. max r' EXEMPLE 9
EMI5.7
l6cx,17a-Ethylidène triamcinolone
A une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans 15 ml de paraldéhy- de distillé fraîchement, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72% et le mélan- ge est agité pendant 3 heures et demie à la température ambiante. La solution résultante est extraite avec du bicarbonate dilué et de l'eau, puis séchée, et l'excès de paraldéhyde est enlevé sous le vide. La matière résiduaire représente
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le l6tx,l7a-éthylidène triamcinolone.
La substitution de la 9(x-fluoro- 1' 4prégn,âiëne-l6tx, l7tx-2Z-triol- 3,11,20-trione à la triamcinolone dans les processus des exemples 1 à 9 donne les dérivés 11-céto correspondants.
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EXEMPLE 10
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¯160e, 170e-Isopropylidéné-9y±fluoro- a 4-prénène-Ils,l6cx,l7a,21-tétrol-3,20 dione Une suspension de 200 mgr de 9a-fluoro- 4-prëgnène-11,16cx,17a,21- tétrol-3,20-dione dans 30 ml d'acétone est agitée à la température ambiante avec
100 mgr d'acide p-toluène sulfonique monohydraté pendant 18 heures.
La solution claire est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium et l'acétone est évaporée sous le vidéo Les cristaux résultants sont filtrés et séchés sous le video La recristallisation dans de l'acétone-hexane donne le dérivé d'iso- propylidène pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion : environ 270-273 ; [[alpha]]23D de + 137 (c, 0,45 dans du chloroforme); # Nujol de 2. 90
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Max de 2,90, 5, (8, 5,82, 6goi, 6,15JUo Analyse calculée pour C24H33O6F (436,50): C: 66,03; H: 7,62
Trouvé : C: 66,03; H: 7,92
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La réaction de 9cx-fluoro- 4 prégnène-l6cx, l7cx, 21-triol-3,11, 20-trione avec de l'acétone donne le dérivé 11-céto correspondant.
EXEMPLE 11
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l6(ï-yl7oc-Cyclohexylidène 16ot-hydroxyhydrocortisone
A une suspension de 100 mgr de 16a-hydroxyhydrocortisone dans 15 ml de cyclohexanone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72%. Le mélange est traité comme à l'exemple 6 avec pour résultat la formation du dérivé de cyclohexy-
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lidène de l6a-hydraxfhydrocortisone.
Si de la 16a-hydroxycortisone est substituée à la 16a-hydroxyh²drocor- tisone dans le processus de l'exemple 11, on obtient de la 16a,17a-cyclohexyli- déne-160e-hydrooeycortisoneo EXEMPLE 12 l6atl7a-Isopropylidèb.e 16a-hydroxyprednisolène (a) Préparation de 16a hydroxyprednisolène
De la prednisolone est mise à fermenter avec du Streptomyces roseo- chromogenus (Waksman n 3689) après le processus de l'exemple 11 de la demande U.S.A. n 4530411, de la prednisolone étant substituée à la progestérone..
EMI6.6
La 16a-hydro$yprednisolon.e résultante est extraite du bouillon filtré, avec de la méthyl isobutyl cétone, et récupérée de ce dernier solvant par concentration et filtration de la matière cristalline résultanteo
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(b) Préparation de Igoc, 17OE-isopro pzlidène l6ahdroyyprednisolone Le traitement de l6cx-hydroxypreânisolone avec de l'acétone en pré- sence d'acide perchlorique suivant le processus de l'exemple 1 a pour résultat la formation de 16a,17a-isopropylidène-16a-hydroxyprednisbmoneo EXEMPLE 13 16x,17cx-(3 Pentylidne) 12a-chloro-l6a-hydroxyoortisone Lhydroir7da-t,ion microbiologique de 12a-chloro-cortisone avec du Streptomyces roseoohromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande UoSoA n 4530411,
fournit la 160e-hydroxy-12a-ahloroaortisoneo Le traitement de la l6hydror l2oc ohlorocortisone avec de la diéthyl cétone, comme décrit à 1 egemple 8: fournit le dérivé de 3'-pentylidène de 16a-hydroxy-12a- chlorocortisoneo
EXEMPLE 14
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l6ot,l7cx-Isopropyli 16a-hydroxy-12a-fluoroydrocortisoneo
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L'hydroxylation microbiologique de 12(x-f luorohydrocortisone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.S.A. n 453.411, fournit la 16c-hydro$y=l2cx-fluorohydrocortisone.
Le traitement de 1605-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone avec de l'acétone en pré- sence d'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 1, donne le dérivé de l6a,l7a-isopropylidène EXEMPLE 15 l6cc,l7a-Isoprop,yl.idène i2cx-fluoro-16a-hydroxyprednisolone
L'hydroxylation microbiologique de 12a-hydroxyprednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11
EMI7.2
de la demande U.S.A. n 453.411, fournit la l2a:-fluoro-l6o;-hydroxyprednisolone. Le traitement de 12a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone avec de l'acétone en présence d'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 1, donne le dérivé de 16[alpha],17[alpha]- isopropylidène.
EXEMPLE 16
EMI7.3
16a,17a-Isoprop,ylidène 12a-fluoro-.L14-prégnène-11(3Ll6oc,17a-triol-3L20-dione (a) Préparation de l2a-fluoro-lls,16cx-dihydroxyprogestérone L'hydroxylation microbiologique de l2o:-fluoro-llp-hydroxyprogestérone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit à l'exemple 11 de la demande U.S.A. n 453.411, produit la 16a-hydroxy-l2cx-fluoro-Il-hy droxyprogestérone ayant les propriétés suivantes : point de fusion d,'environ 218 -219 ; Ca)D3 de + 1640 (c, 0,50 dans CHC13); Àalc. de 240 mi ( = 16.000); tax6 de 2, 98, 5,86, 6,03, 6, 20 . max max.
Analyse calculée pour C21H2904F (364,44): C: 69,21 ; H: 8,02
Trouvé : C: 68,97 ; H: 7,85
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(b) Préparation de 12a-fluoro-;0 4'16 rp égnadiène-113-0l-3,20-dione Une suspension de 400 mgr de 16Ct-hydroxy-12a-fluoro--llp-hydroxy progestérone et de 1,2 gr de butylate tertiaire d'aluminium dans 120 ml de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange de réaction refroidi est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec du bicarbonate et de nouveau avec de l'eau, jusqu'à devenir neutre. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est enlevé sous le vide.
La masse cristalline résiduaire, lors d'une recristallisation avec de l'acétone-
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hexane, fournit la 12a-fluoro-. -prégnadiène-ll-ol-3,20-dione2pure ayant les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 215-217 ; [ce] de + 2090 (c, 0,56 dans du chloroforme); ale- de 238 m (# = 240700); @ max.
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Nu j ol de 2, 94, 5, 94, 6, 05, 6,16, 6, 30 . max.
Analyse calculée pour C21H2703F (346,43): C: 72,80; H: 7,86 Trouvé : C: 72,56 ; H : 7,80
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(c) Préparation de l2at-fluoro-i14-prégnène-l1s,16tx,17a-triol-3 20-dione
A une solution de 77 mgr du diène formé dans la partie (b) et de 0,1 ml de pyridine dans 5 ml de benzène, on ajoute 65 mgr 'de peroxyde d'osmium.
Le mélange est laissé au repos dans le noir pendant 18 heures, une précipitation d'une matière cristalline brune se produisant durant cette période. Pour la décomposition de l'ester osmiate, on ajoute au mélange 7 ml d'eau, 4,6 ml de méthanol, 700 mgr de sulfite de sodium et 700 mgr de bicarbonate de potassium; la suspension résultante est agitée pendant 4 heures à la température ambiante.
Après dilution avec 20 ml de chloroforme, le mélange est filtré à travers de la Celite, et le précipité est lavé à fond avec du chloroforme. Les couches sont
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séparées, la phase de chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous le vidéo Le résidu cristallin est re- cristallisé avec de l'acétone-hexane, en laissant le triol pur ayant les proprié- tés suivantes : point de fusion d'environ 220-222 ; [[alpha]]23D de + 1020
EMI8.1
(c, 0,38 dans du aHeU3); À alco de'240 mi ( = 16.200); 0,38 Dans max 0 der z40 16q200) ; Jol 2,90, z83,, 6902, 6919 \max 2,90, 8 6,02, 6,19po ax 2,90, 5,83, 6,02, 6,19 Analyse calculée pour 621E2905F (380,44) : 0: 66,29; H: 7, 68 Trouvé .
C: 66,28; H: 7,67 (d) Préparation de 16a,17a-isoproplidêne-12c-luoro- ,4-prëgnène-11,16a,37ar triol-3,20-dione" Une solution de 30 mgr de 12a iluoro- prëgnène-11,16a-17a-triol- 3,20-dione et de 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 10 ml d'acétone est laissée à la température ambiante pendant 18 heureso Le mélange résultant, lorsqu'il est traité comme décrit à l'exemple 1, fournit le dérivé d'acétonide qui, à la recristallisation avec de l'alcool à 95%, a les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 228-230 [ce) 3 de + 138 (c, 0,40 dans CHCl3);
EMI8.2
\ Nu jol de 3yOl, 5,I;J3, 0 6,02, 6, l7 u.o max En appliquant la même suite de réactions à la 9oc-fluoro-116-hydroxy- progestérone, le dérivé de l6a-yl7<x-isopropylidêne de 9a luorom -prëgnène-11, l6a,l7at-triolm3,2oâ.ione peut être préparé.
EXEMPLE 17 l6oc,17a-Iscpropylidèe 6tx-mëthyl-l6othydrorprednisolone L'hydroxylation microbiologique de 60e-méthyipnednisoione avec du Streptomyces roseoehromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande UoSoAô n 453e411, fournit le dérivé l6ohdroxyo La réaction de ce dernier avec de %'acétone, comme décrit à 1'eiemple le donne le dérivé d'iso- propylidène de 6.amhyl l6oc-hy.rogrpredn.isolone .
EXEMPLE 18 16a-l7ot-Isooylide 9tfluoro6a mëthyl-l6ahdroxyprednisoloneo Un traitement de la 9a-fluoro-6ocmëthyl-l6ahdrogpreânisolone avec de l'acétone et de l'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 1, four- nit le dérivé-d'isopropylidène du premier composée De la même manière, le dérivé d'isopropylidène de la 9[alpha]-fluoro-6[alpha]- méthylhydrocortisone peut être préparé.
EXEMPLE 19 Dérivé d'acétophénone de triamcinolone
A une suspension de 4 gr de triamcinolone dans 100 ml d'acétophénone
EMI8.3
fraîchement redistillée, on ajoute 1 ml d'acide perchlorique à 72%, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, toute la triamcinolone s'é- tant dissoute durant ette périodeo La solution est neutralisée par l'addition
EMI8.4
de 8 ml de laoH 1,lN et à'une .quantité suffisante de bicarbonate aqueux pour rendre la solution inentre. On ajoute alors de l'eau et du chloroforme, et la couche de chloroformacétoeénoue est concentrée sous un vide élevée Le résidu est rec-nistallisé dà@1s ¯éle l'acétone-hexane et les cristaux sont bien lavés avec de l'hexane pour enlever l'acétophénone adhérente.
Un échantillon analytique a les propriétés suivantes: point de fusion d'environ 281-283 (décomposition);
EMI8.5
[ai 2 de + 23' (o, ëj.98 dans CECI,) ; jf 1 de, 212 ,,80, 6$o2, 6 16 6,23, 13,06, 14,z9,o
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Analyse calculée pour C29H35O6F (498,57) : C: 69,93 ; H : 7,07
Trouvé : C: 69,91; H : 7,04
EXEMPLE 20 Dérivé de p-nitroacétophénone de triamcinolone
A une suspension de 200 mgr de triamcinolone dans un mélange-de 7 ml de dioxane et de 4 gr de p-nitroaoétophénone, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlo- rique à 72%, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures et demie. Le mélange est ensuite neutralisé avec une solution diluée de bicarbo- nate de sodium; le dioxane et l'excès de p-nitroacétophénone étaient enlevés par distillation à la vapeur sous le vide.
La suspension aqueuse résiduaire est ex- traite avec du chloroforme, la couche de chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et le solvant est enlevé sous le vide. Le dérivé res- tant est purifié par recristallisation avec de l'acétone-hexane.
EXEMPLE 21 Dérivé d'acétophénone de 21-acétate de triamcinolone
Une solution de 50 mgr du dérivé d'acétaphénone de triamcinolone dans 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique est laissée au repos pendant 18 heures à la température ambiante. L'enlèvement des réactifs sous le vide donne un résidu cristallin qui, après cristallisation avec de l'acétone-hexane, donne l'acétate pure
EMI9.1
Une substitution de la 9cx-fluoro- Qls4-prégnadiène-l6cx l7cx, 21-triol- 3,11,20-trione à la triamcinolone dans les processus des exemples 19 à 21 donne les dérivés 11-céto correspondants.
EXEMPLE 22
EMI9.2
Dérivé d'acétophénone de 9-fluoro- 4-prén.ène-lls,l6a,17oc,21-étrol-3,20-dione Urlcu3. e" 200 mgr de 9a-fluoro- L14-prégnène-11, l6cx l7tx, 21-té- trol-3,20-dione dans 30 ml d'acétophénone est agitée à la température ambiante avec 100 mgr d'acide p-toluênesulfonique monohydraté, pendant 18 heures. La so- lution claire est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium et l'acétone est évaporée sous le video Les cristaux résultant sont filtrés et séchés sous le vide. Une recristallisation avec de l'acétone-hexane donne le dérivé d'acétophénone pur.
EMI9.3
Une réaction de la ga-fluoro-A4-prégnène 160e,170e,21-triol-3,11,20- trione avec de l'acétophénone donne le dérivé 11-céto-- correspondant.
EXEMPLE 23
EMI9.4
Dérivé de benzaldéhyde de 16c.hydrogyh,ydrocortisone
A une suspension de 100 mgr de 16a-hydroxyhydrocortisone dans 15 ml de benzaldéhyde, on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72%. Le mélange est traité comme à l'exemple 19 et il en résulte la formation du dérivé de benzaldé-
EMI9.5
hyde de 160e-hydroxyhydrocortisone.
Si la 16c-hydroycortisone est substituée à la l6oc-hydroxyhydrocorti- .sone dans le processus de l'exemple 23, la benzaldéhyde l6a-hydroxyoortisone est obtenue.
EXEMPLE 24
EMI9.6
Dérivé de furfural de 16o-hdroxyprednisolone (a) Préparation de 16a-hydroxyprednisolone
On fait fermenter de la prednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), après le processus de l'exemple 11 de la demande
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EMI10.1
UmSoAo n 45304-1.1 de la prednisolone étant substituée à la progestéroneo La l6tx- hydroxyprednisolone résultante est extraite du bouillon filtré, avec de la méthyl isobutyl cétone, et récupérée de ce dernier solvant par concentration et filtration de la matière cristalline résultanteo
EMI10.2
(b)
Préparation du dérivé de furfural de l6(X-hydroxyprednisolone Un traitement de la 16a-hydroxyprednisolone avec du furfural en présence d'acide perchlorique suivant le processus de l'exemple 19 assure la for- mation du dérivé de furfural de 160E-hyàroxypreànisoioneo EXEMPLE 25
EMI10.3
Dérivé de benzophénone de 12a-chloro-l6tx-hydroxyoortisone Une hydroxylation microbiologique de la 12a-chlorocortisone avec du
EMI10.4
Streptomyces roseoolirssogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.SoAo"O 4530411 fournit la 16a-hydroxy120-chlorocortisone.
Le traitement de la 16a-hydroxy-12a-chlorocortisone avec de la benzophénone, comme décrit à l'exemple bzz fournit le dérivé de benzophénone de l6(ï-hydroxy-l2<X- chlorocortisoneo EXEMPLE 26
EMI10.5
Dérivé d'acétophénone de l6cx-hydroY-12a-luorohydroeortisone
Une hydroxylation microbiologique de 12a-fluorohydrocortisone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple
EMI10.6
11 de la demande UoSoAo n 4530411, fournit la 16a-hydroxy-12a-fluorohydracorti- sone.
Le traitement de la 16a-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone avec de l'acéto- phénone en présence d'acide perchlorique, comme décrit à l'exemple 9, donne le dérivé d'acétophénoneo
EXEMPLE 27
EMI10.7
Dérivé de 2-acétylfuXane de 12cï-fluoro-l6-hydroxyprednisolone Une hydroxylation microbiologique de l2tt-hydrogyprednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.S.A. n 4530411, fournit la 12a-fluoro-6oc-hydroxyprednisblone.
Le traitement de la l2(x-fluoro-l6<x-hydroxyprednisolone avec du 2-acétylfurane en présence d'acide perhlorique' comme décrit à l'exemple 19, donne le dérivé de 2-acétylfurane.
EXEMPLE 28
EMI10.8
Dérivé de -nitroaoëto3a,énone de 12aluoro- 4mprégnéne11i, l6ao17ctriol-320- dione (a) Préparation de la-fluoro-11,16cx-dihyàro"yprogestérone Une hydrpxylation micro'biologique de 12tluoro-11 hydroxyprogestê- rone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande û. So9.o n 453.411, produit la l6oc-hydror-l2tx-fluoro- 11-h.ydrogypràgestêrone ayant les propriétés suivantes : point de fusion d"envi- ron 218-219 ; [a] 23 de + 164 (c, 0,50 dans CRC13); À:: de 240 mn ( = 16a0o0) \ N1Jlj01 bzz 5,86, 6,03, 6120 lu.
160000;" max-o 2,98, 5,86, 6,03, 6,20 Illy Analyse calculée pour C21H29O4F (364,44): C: 69,21; H: 8,02 Trouvé : C: 68,97; H: 7,85
EMI10.9
(b) Préparation de 1 uoro-4'16-réa.a,diéne-llimol-3.20-dione ?ne suspension de 400 mgr de 16a-hydnoxy-12a-fluoro-llfl-hydroxyprogestérone et 4p 12 ¯r- 'butylate tertiaire d'aluminium dans 120 ml de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 2 heures.Le mélange de réaction refroidi
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est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, du bicarbonate, puis de nouveau avec de l'eau, jusqu'à ce que le mélange devienne neutre.
La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium etle solvant est enlevé sous le video La masse cristalline résiduaire,.lors d'une recristallisation dans de l'acétone-
EMI11.1
hexane, fournit la l2cx-fluoro- Ll -prégnadiène-llp-ol-3,20-dione ayant les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 215-217 ; Ca'D3 de + 2090 ( c, 0, 56 dans du OHC1-); {\ \ ale" de 238 mu ( c= c 24,,700 ; ) Nujol de 2, 94, maze max 5,94, 6,05, 6,16, 6,30 .
EMI11.2
Analyse calculée pour C21R2703F (34693): C: 72,80; H: 7,86 Trouvé : C: 72,56; H: 7,80 (c) Préparation de l2cx-fluoro- 4 prégnène-lls,ï6ot-17a-triol-3,20-d3one
A une solution de 77 mgr du diène formé dans la partie (b) et de 0,1 ml de pyridine dans 5 ml de benzène, on ajoute 65 mgr de peroxyde d'osmium.
Le mélange est laissé au repos dans le noir pendant 18 heures, une précipitation d'une matière cristalline brune se produisant durant cette période. Pour la décomposition de l'ester osmiate, on ajoute au mélange 7 ml d'eau, 4,6 ml de méthanol, 700 mgr de sulfate de sodium, et 700 mgr de bicarbonate de potassium, et la suspension résultante est agitée pendant 4 heures à la température ambian- te. Après dilution avec 20 ml de chloroforme, le mélange est filtré à travers de la Celite, et le précipité est lavé à fond avec du chloroforme.
Les couches sont séparées, la phase de chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous le video Le résidu cristallin est re- cristallisé avec de l'acétone-hexane, en laissant le trl pur ayant les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 220-222 ; [[alpha]]2D de + 1020 (c, 0,38
EMI11.3
dans du OH01 À ale. de 240 mn z= 16.200); la]D dans du CHCl3) ; mag de 240 1 é = 16zoo> ; 'lmax 2,90, 5,83y 6,02, 6,19po max Analyse calculée pour C21H29O5F (380,44): C : 66,29; H: 7,68 Trouvé : C: 66,28;
H : 7;67
EMI11.4
(d) Préparation du dérivé de p-Nitroacétophénone de 120e-fiuoro-à-prégnène- li@,160e,170e-trioi-3,20-àionè 4-prégnène- Une solution de 30 mgr de 12a-fluoro- d 4-prégnène-11,16a,17a- triol-3,20-dione et de 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 5 ml de dioxane et 100 mgr de p-nitroacétophénone est laissée à la température ambiante pendant 18 heures. Le mélange résultant, lorsqu'il est traité comme décrit dans
EMI11.5
l'exemple 20, fournit le dérivé de p-nitroacétophénone.
En appliquant la même suite de réactions à la 9a-fluoro-llp-hydroxy.progestérone, le dérivé de p-nitroacétophénone de 9cx-fluoro- a4-prégnène-lï, 16a-,17a-triol-3,20-dione peut être préparé.
EXEMPLE 29 Dérivé d'acétophénone de 6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone
Une hydroxylation microbiologique de 6a-méthylprednisolone avec du Streptomyces roseochromogenus (Waksman n 3689), comme décrit dans l'exemple 11 de la demande U.S.A. n 453.411, fournit le dérivé 16[alpha]-hydroxy. Une réaction de ce dernier avec de l'acétophénone, comme décrit dans l'exemple 19, donne le
EMI11.6
dérivé d'acétophénone de 60e-méthyl-160e-hydroxypreànisoloneo EXEMPLE 30 Dérivé d'acétophénone de 9a-fluoro-6a-méthyl-l6c4-hydroxy-prednisolone-
Le traitement de la 9a-fluoro-6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone avec de l'acétophénone et de l'acide perchlorique, comme décrit dans l'exemple 19,
fournit le dérivé d'acétophénone du premier produit.
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De la même manière, le dérivé d'acétophénone de 9[alpha]-fluoro-6[alpha]-méthyl- 16[alpha]-hydroxyhydrocortisone peut être préparée
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for preparing physiologically active steroids and to the products thus obtained.
The steroids of the present invention are the 16 [alpha], 17 [alpha] - acetal and ketal derivatives of 16 [alpha], 17 [alpha] -dihydroxy steroids and ketones or aldehydes, and more especially the steroids of the general formula : CH2Z
EMI1.1
wherein: positions 1,2- and 6,7- are saturated or double bonded; R is hydrogen, R 'is ss-hydroxy or together R and R' are keto; X and X 'are hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkoxy, at least one of X being hydrogen; Y and Y 'are hydrogen or methyl; Z is hydrogen, halogen, hydroxy or acyloxy;
P is hydrogen, a lower alkyl radical, a monocyclic aromatic radical, a monocyclic aromatic lower alkyl radical, a monocyclic heterocyclic adical, or a monocyclic heterocyclic lower alkyl radical; Q is hydrogen, a lower alkyl radical, a monocyclic aromatic radical, a monocyclic aromatic lower alkyl radical, a monocyclic heterocyclic radical, or a monocyclic heterocyclic lower alkyl radical; or P and Q together form an alkylene.
The compounds of the present invention are prepared by mutual reaction between a steroid reagent of the general formula:
EMI1.2
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wherein the 1,2- and 6,7- positions are saturated or double bonded, R, R ', X, X', T and, Y 'being as defined above, and Z' is hydrogen, a halogen or the hydroxy radical, and an aldehyde or ketone of the formula:
EMI2.1
wherein P and Q are as defined above, followed by recovery of the resulting adetal, ketal or alkylidene derivative.
The reaction is, to
EMI2.2
preferably carried out by treating a suspension or solution of the steroid in aldehyde or ketone (where an organic solvent if the aldehyde or ketone are solid), with an acid catalyst (eg, perchloric acid, p- acid. toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, etc.), followed by neutralization of the acid and recovery of the acetal, ketal or alkylidene derivative formed.
Among the suitable starting steroids usable in the preparation
EMI2.3
ceded of the present invention, there may be mentioned: s 16-hydroyhydrocortisone, 16o-hydroxycortione 16à-hydroxyprednisolone, 16tz-hydroxyprednisone, gcx-halo- 16a hydro $ yhydocortone 5'pe, for example, 9-fluoro-16 (X- hydroxyhydrocortisone), 9a-halo-l6rx-hy.roYt.oe, 9a .alo-l6thydrogyprednisolone (for example, ga-fluoro-l6ct-hydroreânisolone), 9-halo-l6 (ï-hydroxyprednisone, 12a-halo-16-hydroxyhydro (eg 12a-fluoro-16c- $ d.xoyhydrocortisone), 12a-halo-16a-hydroxyoortisone (eg, l2tx-chloro-16a-hydroxycortisone), 12J-halo-16J-hydroxypeànisolone, Z2cx halo-16c-hydroypredâisone , 6a-methyl-16a-hydroxyhyàroaortiàoné, 6omethyl-l6cx-hydrogycortisone, 6a-methyl-16a-hydroxypred-nisolone, 6om, e'thyl-1 $ -hâroyprednisone, 2oc methyl16c-hydroxyhydrocortisone,
2a-methyl-16o - dxox -,% rtisone, 9a-halo-6a-methyl-16tx-hydrohydrocortisone (for example, 9C-fluoro-d6a methyl-l6cc-hydrogyhydrQCOrtisone), 9a-halo-6a-methyl-16a- hydroxyprednisolone e.g. 9tx-fluoro-6a methyl-l6chydrogyprednisolone), l6Ct-hydro 6 = dehydrpredriisolone 9a-halo-l6oc-hydroxg 6-dehydroprednisolone '11,16a'l7cx-trihydraogesterone, 11-aétogypredriisolone, 11-aeto-16E-16 11i 'l6Dt 17L-trihydro :, y-1-dehydroprogesterone, 11-keto-16a, 17a> dihardrogy-1-dehy- droprogesterone 9tx-halo-11,16ct, 17a trihydrogyprogesterone (for example, 9cx-fluoro-17apli6a -trîhydroxyprogesterone), 9a-halo-llp, 16OE, 17a-trihydroxy-1-dehydroprogesterone, for example, 9a-fluoro-11,16ce, 17a-trihydro:
y-1-dehydropro-gestone), 12a halo-11,16cx, 17a-trihydrogyprogesterone (for example, 12a-fluoro- 11 l6cx, 17a-tr.hydroyprogesterone), l2ot-halo-il, 16a, l7tx-trihydroxy-1dehydro - 3TQ6esterone (eg, 12a-fluoro-lï, 16a l7cx-trihydrogy-1-dehydroprogesterone), 21-halc-11,1617oc trihydroxyprogesterone (eg, 21-fluoro-llp, 16cx-17a-trihydoprbgestêrone) 21-halo -11-16t-17-trihydroxy 1-dehydroproge-sterone, 9oc-21-diha, .Q1,16a, 17a-trihydroayprogesterone (eg 9J, 21-difluoro-11, 16a, 7a-trihyoxyprogesterone), and 9J, 21 -dihalo-6J-methyl-llp, 16OE, 17a-trihydro 1-deârcprogesterone.
Especially preferred steroid reagents are those in which the 1,2-position is saturated or double bonded, R is hydrogen, R 'is
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radical (3-hydroxy, where R and R 'together form the keto group, X and XI are hydrogen, chlorine or fluorine, at least one of X being hydrogen, Y and Y' are 'hydrogen, and Z' is hydrogen or the hydroxyo radical
In cases where the starting steroid reagents are new compounds, they can be prepared from the corresponding 16-deoxy derivative,
EMI2.5
by subjecting this dealer to the oxygenating action of a microorganism such as Streptomyces roseochB-omoganus, according to the method described in the patent application USoAo No. 453;
Ul filed August 31, 1954 by Josef Fried et al.
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Suitable aldehyde and ketone reagents are: aldehydes, such as formaldehyde (paraldehyde), trioxymethylene, propanal, and hexanal, di (lower alkyl) ketones, such as acetone, diethyl ketone, dibutyl ketone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl, and as cyclopentanone, cyclohexanone, suberone, and cyclodexanone, aromatic monocyclic aldehydes, such as benzaldehyde, halobenzaldehydes (eg, p-chlorobenzaldehyde), lower alkoxy benzaldehydes (eg, o-anisaldehyde), di (lower alkoxy) benzaldehydes (eg veratraldehyde), hydroxybenzaldehydes (eg salicylaldehyde), dihydroxybenzaldehydes (eg resorcylaldehyde), lower alkyl benzaldehydes (eg,
m-tolualdehyde and p-ethylbenzaldehyde), di (lower alkyl) benzaldehydes (eg, op-dimethylbenzaldehyde), nitrobenzaldehydes, acylamidobenzaldehydes (eg, N-acetylanthranilaldehyde), and cyanobenzaldehydes such as mono-cyclic aranals as phenylacetaldehyde, α-phenylpropionaldehyde, -phenylpropionaldehyde, Y-phenyl-butyraldehyde, and their halo, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl, nitro, acylamido and cyano aromatically substituted aldehydes, heterocyclic monocyclic aldehydes, carbon, thio-aldehyde, carbon, thi-carbondehyde , and their halo, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl, nitro, and cyano derivatives, the monocyclic heterocyclic lower alkanals,
aromatic monocyclic ketones, such as acetophenone, propiophenone, butyrophenone, valerophenone. none, isocaprophenone, halophenyl lower alkyl ketones (eg p-chloroacetophenone), (lower alkoxy) phenyl lower alkyl ketones (eg p-anisyl methyl ketone), di (lower alkoxy) phenyl lower alkyl ketones, hydroxyphenyl lower alkyl ketones, dihydroxyphenyl lower alkyl ketones (e.g. resacetophenone), (lower alkyl) phenyl lower alkyl ketones (e.g. methyl p-tolyl ketone), di (lower alkyl) phenyl lower alkyl ketones (o, p-xylyl methyl ketone), ni-trophenyl lower alkyl ketones (eg p-nitroacetophenone), acyl-amidophenyl lower alkyl ketones (eg acetylanilines),
cyanophenyl lower alkyl ketones, benzophenone, and its mono or bis substituted halo, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl, nitro, acylamido and cyano derivatives, aromatic monocyclic lower alkanones, such as 1-phenyl-3- butanone and 1-phenyl-4-pentanone, and their aromatically substituted derivatives, heterocyclic monocyclic ketones, such as 2-acetyl-furan, 2-benzoyl furan, and 2-acetylthiophene, and heterocyclic monocyclic lower alkanones.
If a 21-ester derivative is the desired product, the corresponding 21-hydroxy steroid can be acylated in the usual manner. Thus, to prepare the preferred 21-acyloxy derivatives, in which the acyl group corresponds to the acyl group of a hydrocarbon carboxylic acid of less than 10 carbon atoms, the acyl halide or the anhydride acid of a lower alkanoic acid (for example, acetic, propionic and tertiary butyric acids), a monocyclic arylic carboxylic acid (for example benzoic and toluic acids), a monocyclic lower alkanoic arylic acid (for example phenocetic acids and P-phenylpropionic), a lower alkenoic acid,
a cycloalkane carboxylic acid or a cycloalkenecarboxylic acid are employed as reactants.
All of the compounds of the present invention are physiologically active substances which possess glucocorticoid and anti-inflammatory activity and, therefore, can be used instead of known glucocorticoids, such as hydrocortisone and cortisone, in. the treatment of rheumatoid arthritis, which substances can be administered for this purpose in the same manner as hydrocortisone, for example, the dosage being adjusted for the relative potency of the particular steroid.
The following examples are illustrative of the invention (all temperatures are in degrees centigrade).
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EXAMPLE 1
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16a, 17c-TsopropLïdée tr.àmcinolonel6a, l7cisonopylidene-9c-fluoro-11Z '° prégn.adienna-11,16c,' oC, 21-tetral-3, 20-dione Has a suspension of 500 mgr of triamcinolone in 75 ml of 'acetone, we
EMI4.2
add 0.05 ml of 72% perehloric acid, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. During this period the crystals gradually dissolve, the clear solution is neutralized with dilute bicarbonate and the acetone is removed in vacuo. The resulting crystalline suspension is filtered and the crystals are washed with water. The dried material (about 523 mgr) melts at about 275-278.
Recrystallization with 95% alcohol gives the pure acetonide having. the following properties: melting point: approximately
EMI4.3
288-290; [aJ3 die + 1090 (c, 0.75 in ORe13); At 1µgj of 237.5 (= 16 Q000); "01 of 2.94, 5.8--, 5, 99, 6.17, 6121 / a ,, max.
EMI4.4
Calculated Analysis of C24H3I06F (434.49): C: 66.34; H: 7.19.
Found: C, 65.95; H: 7.430 This compound has about 20 times the activity of cor-
EMI4.5
In the rat liver glycogen assay, isone and cortisol activity 30 times in the anti-inflammatory cotton ball assay.
EXAMPLE 2
To a suspension of 500 mg of triamcinolone in 75 ml of acetone, 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature * for 6 hours. It is then treated as described in Example 1 to give pure triamcinolone acetimide m.p. about 283-285.
EXAMPLE 3
A suspension containing 100 mgr of triamcinolone and 50 mgr of p-toluenesulfonic acid in 15 ml of acetone is stirred for 21 hours at room temperature o The clear solution is treated as described in Example 1 to give the acetonide pure with the same properties EXAMPLE 4
EMI4.6
21-Acetate, 16c, l '-. S.oropylidene triamcinolone A solution of 50 mgr of triamcinolone aoetonide in 1 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride is left to stand at room temperature for 18 hours.
Removal of the reagents in vacuo gives a crystalline residue which, after crystallization with acetone-hexane, gives the pure acetate having the following properties: melting point: approx.
EMI4.7
266; [a]; 3 dice + 92A (c, 0.59 in OReL3); At ale .. of 238 thread (= 160,000 Hu '1 of 3.01.1 6 Ol-6 0 6.21-6.24in = 16..000 max 3.01.5e7le 57g' s 4s 4! U Analysis calculated for t% ', 6H330, (476.52): C: 65.52; H: 6.8 Found: C: 65.49; H: 6.81
EXAMPLE 5
EMI4.8
l6Ct, .7cx- (2 -b.tyl, d, e triamcinolone
To a suspension of 100 mgr of triamcinolone in 15 ml of methyl ethyl ketone, 0.05 ml of 72% perchloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
The resulting solution is neutralized with; sodium bicarbonate solution and, after addition of water, the methyl ethyl ketone is evaporated in vacuo. The resulting crystals are @
<Desc / Clms Page number 5>
filtered, washed with water and dried in vacuo. Recrystallization from 1 '
EMI5.1
acetone-hexane gives the pure isobutylidene derivative having the following properties: melting point: about 255-260; Ca D.3 of + 92 (c, 0.39 in CHC13 / 1 max 1 of 2, 96, 5, 85, 6, 04, 6, 20 tz.
Analysis calculated for C25H33O6F (448.52): C: 66.94; H: 7.42
Found: C, 67.01; H: 7.41
EXAMPLE 6
EMI5.2
l6a, l7a- (4'âethyl-2'-pentylidene triamcinolone
To a suspension of 100 mgr of triamcinolone in 15 ml of methyl isobutyl ketone, 0.05 ml of 72% perchloric acid is added. The mixture is stirred at room temperature for 6 hours and the resulting solution is extracted with dilute sodium bicarbonate solution and washed with water; the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo.
Recrystallization of the resulting crystals with acetonehexane gives the pure isohexylidene derivative having the following properties: melting point: about 246-250; [[alpha]] 23D of + 81.5 (c, 0.40 in chloroform);
EMI5.3
\ Nujol of 2.90, 5, 83, 6, 02, 6, 20111. max 2.90e 5983 6502nd Analysis calculated for C27H37O6F (476.56): C: 68.04; H: 7.83
Found: C, 68.52; H: 7.93
EXAMPLE 7
EMI5.4
16a9l7OE-Cyclohexylidene triamcinolone
A suspension of 200 mgr of triamcinolone in 15 ml of redistilled cyclohexanone is treated for 2 hours, as described in Example 6.
The resulting cyclohexylidene derivative has the following properties, after recrystallization with acetone-hexane; melting point (after drying at 1100 in vacuum):
EMI5.5
about 278-281; (jï] 23 of + 90 (c, 1, Ol in chloroform); Nujol of 2, 87, 3, 02, 8 6.02, 6 19 6924e 11.20 / uo max, 6.02, 6.19 , 6.24, PO EXAMPLE 8 160e, 170e- (3'-pentyiidene) triamcinolone
A suspension of 200 mgr of triamcinolone in 30 ml of diethyl ketone is treated for 4 hours, as described in Example 6.
The resulting isopentylidene derivative has the following properties: melting point: about 265-268; [[alpha]] 23D of + 910 (c, 0.69 in chloroform);
EMI5.6
, Nujol, "d ¯. 0-, 8 1 6 pretty, 6.18, 6.24, 11 18 Ju .. max r 'EXAMPLE 9
EMI5.7
l6cx, 17a-Ethylidene triamcinolone
To a suspension of 200 mg of triamcinolone in 15 ml of freshly distilled paraldehyde, 0.05 ml of 72% perchloric acid is added and the mixture is stirred for 3 and a half hours at room temperature. The resulting solution is extracted with dilute bicarbonate and water, then dried, and the excess paraldehyde is removed in vacuo. Waste material represents
EMI5.8
l6tx, 17a-ethylidene triamcinolone.
Substitution of 9 (x-fluoro-1 '4pregn, assien-16tx, 17tx-2Z-triol-3,11,20-trione for triamcinolone in the procedures of Examples 1 to 9 gives the corresponding 11-keto derivatives.
<Desc / Clms Page number 6>
EXAMPLE 10
EMI6.1
¯160e, 170e-Isopropylidene-9y ± fluoro- a 4-prenene-Ils, l6cx, l7a, 21-tetrol-3,20 dione A suspension of 200 mgr of 9a-fluoro-4-prenene-11,16cx, 17a, 21-tetrol-3,20-dione in 30 ml of acetone is stirred at room temperature with
100 mgr of p-toluenesulfonic acid monohydrate for 18 hours.
The clear solution is neutralized with sodium bicarbonate solution and the acetone is evaporated under the video The resulting crystals are filtered and dried under the video Recrystallization from acetone-hexane gives the pure isopropylidene derivative having the following properties: melting point: about 270-273; [[alpha]] 23D of + 137 (c, 0.45 in chloroform); # Nujol of 2. 90
EMI6.2
Max of 2.90, 5, (8, 5.82, 6goi, 6.15JUo Analysis calculated for C24H33O6F (436.50): C: 66.03; H: 7.62
Found: C, 66.03; H: 7.92
EMI6.3
Reaction of 9cx-fluoro-4 pregnene-16cx, 17cx, 21-triol-3,11, 20-trione with acetone gives the corresponding 11-keto derivative.
EXAMPLE 11
EMI6.4
l6 (ï-yl7oc-Cyclohexylidene 16α-hydroxyhydrocortisone
To a suspension of 100 mgr of 16α-hydroxyhydrocortisone in 15 ml of cyclohexanone, 0.05 ml of 72% perchloric acid is added. The mixture is treated as in Example 6 resulting in the formation of the cyclohexy derivative.
EMI6.5
l6α-hydraxfhydrocortisone lidene.
If 16a-hydroxycortisone is substituted for 16a-hydroxyh²drocortisone in the process of Example 11, 16a, 17a-cyclohexylidene-160e-hydrooeycortisoneo EXAMPLE 12 l6atl7a-Isopropylidèb.e 16a-isisolene (16a-hydroxyprednisolene) is obtained. a) Preparation of 16a hydroxyprednisolene
Prednisolone is fermented with Streptomyces roseochromogenus (Waksman No. 3689) after the process of Example 11 of U.S. Application No. 4530411, with prednisolone being substituted for progesterone.
EMI6.6
The resulting 16a-hydro $ yprednisolon.e is extracted from the filtered broth, with methyl isobutyl ketone, and recovered from the latter solvent by concentration and filtration of the resulting crystalline material.
EMI6.7
(b) Preparation of Igoc, 17OE-isopro pzlidene l6ahdroyyprednisolone Treatment of l6cx-hydroxypranisolone with acetone in the presence of perchloric acid according to the procedure of Example 1 results in the formation of 16a, 17a-isopropylidene -16a-hydroxyprednisbmoneo EXAMPLE 13 16x, 17cx- (3 Pentylidne) 12a-chloro-l6a-hydroxyoortisone Lhydroir7da-t, microbiological ion of 12a-chloro-cortisone with Streptomyces roseoohromogenus (Waksman no 3689), as described in example 11 of UoSoA application n 4530411,
provides 160th-hydroxy-12a-ahloroaortisoneo Treatment of l6hydror 12oc ohlorocortisone with diethyl ketone, as described in example 8: provides the 3'-pentylidene derivative of 16a-hydroxy-12a-chlorocortisoneo
EXAMPLE 14
EMI6.8
l6ot, l7cx-Isopropyli 16a-hydroxy-12a-fluoroydrocortisoneo
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
Microbiological hydroxylation of 12 (x-fluorohydrocortisone with Streptomyces roseochromogenus (Waksman No. 3689), as described in Example 11 of U.S. Application No. 453,411, provides 16c-hydro $ y = 12cx-fluorohydrocortisone.
Treatment of 1605-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone with acetone in the presence of perchloric acid, as described in Example 1, affords the 16a, 17a-isopropylidene derivative EXAMPLE 15 16cc, 17a-Isoprop, yl .idene i2cx-fluoro-16a-hydroxyprednisolone
The microbiological hydroxylation of 12α-hydroxyprednisolone with Streptomyces roseochromogenus (Waksman # 3689), as described in Example 11
EMI7.2
of U.S. Application No. 453,411, provides 12a: -fluoro-16o; -hydroxyprednisolone. Treatment of 12a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone with acetone in the presence of perchloric acid, as described in Example 1, gives the derivative of 16 [alpha], 17 [alpha] - isopropylidene.
EXAMPLE 16
EMI7.3
16a, 17a-Isoprop, ylidene 12a-fluoro-.L14-pregnene-11 (3Ll6oc, 17a-triol-3L20-dione (a) Preparation of l2a-fluoro-lls, 16cx-dihydroxyprogesterone Microbiological hydroxylation of l2o: -fluoro -llp-hydroxyprogesterone with Streptomyces roseochromogenus (Waksman No. 3689), as described in Example 11 of USA application No. 453.411, produces 16α-hydroxy-l2cx-fluoro-II-hy droxyprogesterone having the following properties: melting point d, about 218-219; Ca) D3 + 1640 (c, 0.50 in CHCl3); Àalc. 240 mi (= 16,000); tax6 of 2, 98, 5.86, 6.03, 6, 20. max max.
Analysis calculated for C21H2904F (364.44): C: 69.21; H: 8.02
Found: C, 68.97; H: 7.85
EMI7.4
(b) Preparation of 12a-fluoro-; 0 4'16 rp egnadiene-113-0l-3,20-dione A suspension of 400 mgr of 16Ct-hydroxy-12a-fluoro-llp-hydroxy progesterone and 1,2 g of tertiary aluminum butoxide in 120 ml of anhydrous toluene is heated under reflux for 2 hours. The cooled reaction mixture is washed with dilute hydrochloric acid, with water, with bicarbonate and again with water, until it becomes neutral. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
The residual crystalline mass, upon recrystallization with acetone-
EMI7.5
hexane, provides 12a-fluoro-. -Pregnadiene-11-ol-3,20-pure dione2 having the following properties: melting point of about 215-217; [ce] of + 2090 (c, 0.56 in chloroform); 238 m ale- (# = 240700); @ max.
EMI7.6
Nu j ol of 2, 94, 5, 94, 6, 05, 6,16, 6, 30. max.
Analysis calculated for C21H2703F (346.43): C: 72.80; H: 7.86 Found: C: 72.56; H: 7.80
EMI7.7
(c) Preparation of l2at-fluoro-i14-pregnene-l1s, 16tx, 17a-triol-3 20-dione
To a solution of 77 mgr of the diene formed in part (b) and of 0.1 ml of pyridine in 5 ml of benzene, 65 mgr 'of osmium peroxide is added.
The mixture is left to stand in the dark for 18 hours, precipitation of a brown crystalline material occurring during this time. For the decomposition of the osmate ester, 7 ml of water, 4.6 ml of methanol, 700 mgr of sodium sulphite and 700 mgr of potassium bicarbonate are added to the mixture; the resulting suspension is stirred for 4 hours at room temperature.
After dilution with 20 ml of chloroform, the mixture is filtered through Celite, and the precipitate is washed thoroughly with chloroform. The layers are
<Desc / Clms Page number 8>
separated, the chloroform phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under the video The crystalline residue is recrystallized with acetone-hexane, leaving the pure triol having the following properties: melting point about 220-222; [[alpha]] 23D of + 1020
EMI8.1
(c, 0.38 in aHeU3); At alco de'240 mi (= 16,200); 0.38 In max 0 der z40 16q200); Jol 2.90, z83 ,, 6902, 6919 \ max 2.90, 8 6.02, 6.19 '' ax 2.90, 5.83, 6.02, 6.19 Analysis calculated for 621E2905F (380.44) : 0: 66.29; H: 7, 68 Found.
C: 66.28; H: 7.67 (d) Preparation of 16a, 17a-isoproplidene-12c-luoro-, 4-prëgnene-11,16a, 37ar triol-3,20-dione "A solution of 30 mgr of 12a iluoro- prëgnene-11 , 16a-17a-triol-3,20-dione and 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid in 10 ml of acetone is left at room temperature for 18 hours o The resulting mixture, when processed as described in Example 1 provides the acetonide derivative which, on recrystallization with 95% alcohol, has the following properties: melting point of about 228-230 [cc) 3 of + 138 (c, 0 , 40 in CHCl3);
EMI8.2
\ Nu jol de 3YOl, 5, I; J3, 0 6.02, 6, 17 uo max Applying the same series of reactions to 9oc-fluoro-116-hydroxy-progesterone, the derivative of 16a-yl7 <x- 9a luorom -prenene-11, 16a, 17at-triolm3,2oâ.ione isopropylidene can be prepared.
EXAMPLE 17 16oc, 17a-Iscpropylidea 6tx-methyl-16othydrorprednisolone Microbiological hydroxylation of 60e-methyipnednisoione with Streptomyces roseoehromogenus (Waksman No. 3689), as described in Example 11 of the UoSoSo411oohd application no. of the latter with acetone, as described for example, gives the isopropylidene derivative of 6 amethyl l6oc-hy.rogrpredn.isolone.
EXAMPLE 18 16α-17α-Isooylide 9tfluoro6a methyl-16ahdroxyprednisoloneo A treatment of 9α-fluoro-6ocmethyl-16ahdrogpreanisolone with acetone and perchloric acid, as described in Example 1, provides the derivative-d '. isopropylidene of the first compound Likewise, the isopropylidene derivative of 9 [alpha] -fluoro-6 [alpha] - methylhydrocortisone can be prepared.
EXAMPLE 19 Triamcinolone Acetophenone Derivative
Has a suspension of 4 gr of triamcinolone in 100 ml of acetophenone
EMI8.3
freshly redistilled, 1 ml of 72% perchloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, all the triamcinolone having dissolved during this period. The solution is neutralized by the addition
EMI8.4
of 8 ml of 1.1N laoH and a sufficient amount of aqueous bicarbonate to make the solution inenter. Water and chloroform are then added, and the chloroformacetoacetate layer is concentrated under a high vacuum. The residue is rec-nistallized in acetone-hexane and the crystals are washed well with hexane for remove the adherent acetophenone.
An analytical sample has the following properties: melting point of about 281-283 (decomposition);
EMI8.5
[ai 2 of + 23 '(o, ëj.98 in THIS,); jf 1 of, 212 ,, 80, 6 $ o2, 6 16 6.23, 13.06, 14, z9, o
<Desc / Clms Page number 9>
Analysis calculated for C29H35O6F (498.57): C: 69.93; H: 7.07
Found: C, 69.91; H: 7.04
EXAMPLE 20 Triamcinolone p-nitroacetophenone derivative
To a suspension of 200 mgr of triamcinolone in a mixture of 7 ml of dioxane and 4 g of p-nitroaoetophenone, 0.05 ml of 72% perchloric acid is added, and the mixture is stirred at temperature. room temperature for 3 and a half hours. The mixture is then neutralized with a dilute solution of sodium bicarbonate; dioxane and excess p-nitroacetophenone were removed by steam distillation under vacuum.
The residual aqueous suspension is extracted with chloroform, the chloroform layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is removed in vacuo. The remaining derivative is purified by recrystallization with acetone-hexane.
EXAMPLE 21 Acetophenone derivative of 21-triamcinolone acetate
A solution of 50 mg of the triamcinolone acetaphenone derivative in 1 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride is left to stand for 18 hours at room temperature. Removal of the reagents in vacuo gives a crystalline residue which, after crystallization with acetone-hexane, gives pure acetate.
EMI9.1
Substitution of 9cx-fluoro-Qls4-pregnadiene-16cx 17cx, 21-triol-3,11,20-trione for triamcinolone in the procedures of Examples 19 to 21 gives the corresponding 11-keto derivatives.
EXAMPLE 22
EMI9.2
Acetophenone derivative of 9-fluoro-4-pren.ene-lls, 16a, 17oc, 21-ettrol-3,20-dione Urlcu3. e "200 mgr of 9a-fluoro- L14-prégnene-11, 16cx 17tx, 21-tetrol-3,20-dione in 30 ml of acetophenone is stirred at room temperature with 100 mgr of p-toluenesulfonic acid monohydrate for 18 hours The clear solution is neutralized with sodium bicarbonate solution and the acetone is evaporated under the video The resulting crystals are filtered off and dried in vacuo Recrystallization with acetone-hexane gives the pure acetophenone derivative.
EMI9.3
Reaction of ga-fluoro-A4-pregnene 160e, 170e, 21-triol-3,11,20-trione with acetophenone gives the corresponding 11-keto derivative.
EXAMPLE 23
EMI9.4
16c.hydrogyh benzaldehyde derivative, ydrocortisone
To a suspension of 100 mgr of 16α-hydroxyhydrocortisone in 15 ml of benzaldehyde, 0.05 ml of 72% perchloric acid is added. The mixture is treated as in Example 19 and the result is the formation of the benzaldehyde derivative.
EMI9.5
hyde of 160e-hydroxyhydrocortisone.
If 16c-hydroycortisone is substituted for 16oc-hydroxyhydrocortisone in the procedure of Example 23, benzaldehyde 16a-hydroxyoortisone is obtained.
EXAMPLE 24
EMI9.6
16o-hdroxyprednisolone furfural derivative (a) Preparation of 16a-hydroxyprednisolone
Prednisolone is fermented with Streptomyces roseochromogenus (Waksman # 3689), following the process of Example 11 of the application
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
UmSoAo 45304-1.1 Prednisolone being substituted for progesteroneo The resulting 16tx-hydroxyprednisolone is extracted from the filtered broth, with methyl isobutyl ketone, and recovered from the latter solvent by concentration and filtration of the resulting crystalline material.
EMI10.2
(b)
Preparation of the furfural derivative of 16 (X-hydroxyprednisolone Treatment of 16α-hydroxyprednisolone with furfuraldehyde in the presence of perchloric acid according to the procedure of Example 19 provides for the formation of the furfural derivative of 160E-hyàroxypreànisoioneo EXAMPLE 25
EMI10.3
Benzophenone derivative of 12a-chloro-l6tx-hydroxyoortisone A microbiological hydroxylation of 12a-chlorocortisone with
EMI10.4
Streptomyces roseoolirssogenus (Waksman No. 3689), as described in Example 11 of the U.S. application SoAo "O 4530411 provides 16α-hydroxy120-chlorocortisone.
Treatment of 16α-hydroxy-12a-chlorocortisone with benzophenone, as described in Example bzz provides the benzophenone derivative of 16 (ï-hydroxy-12 <X-chlorocortisoneo EXAMPLE 26
EMI10.5
L6cx-hydroY-12a-luorohydroeortisone acetophenone derivative
Microbiological hydroxylation of 12α-fluorohydrocortisone with Streptomyces roseochromogenus (Waksman # 3689), as described in Example
EMI10.6
11 of UoSoAo application No. 4530411, provides 16α-hydroxy-12a-fluorohydracortisone.
Treatment of 16a-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone with acetophenone in the presence of perchloric acid, as described in Example 9, gives the acetophenoneo derivative.
EXAMPLE 27
EMI10.7
12ci-fluoro-16-hydroxyprednisolone 2-acetylfuXane derivative Microbiological hydroxylation of l2tt-hydrogyprednisolone with Streptomyces roseochromogenus (Waksman No. 3689), as described in Example 11 of US application No. 4530411, provides 12α-fluoro- 6oc-hydroxyprednisblone.
Treatment of 12 (x-fluoro-l6 <x-hydroxyprednisolone with 2-acetylfuran in the presence of perhloric acid as described in Example 19 gives the derivative of 2-acetylfuran.
EXAMPLE 28
EMI10.8
-Nitroaoëto3a derivative, 12aluoro- 4mprégnéne11i enone, l6ao17ctriol-320- dione (a) Preparation of 1α-fluoro-11,16cx-dihyàro "yprogesterone A micro-biological hydrpxylation of 12tluochoropt-11 hydroxyprogestenusesomycesone rose with Streptide-11,16cx-dihyàro" yprogesterone. No. 3689), as described in Example 11 of application No. So9.on 453.411, produces 16oc-hydror-12tx-fluoro-11-h.ydrogypragestesterone having the following properties: melting point of about 218 -219; [a] 23 of + 164 (c, 0.50 in CRC13); At :: of 240 mn (= 16a0o0) \ N1Jlj01 bzz 5,86, 6,03, 6120 lu.
160,000; max -o 2.98, 5.86, 6.03, 6.20 Illy Analysis calculated for C21H29O4F (364.44): C: 69.21; H: 8.02 Found: C: 68.97 ; H: 7.85
EMI10.9
(b) Preparation of 1 uoro-4'16-réa.a, dene-llimol-3.20-dione? a suspension of 400 mgr of 16a-hydnoxy-12a-fluoro-llfl-hydroxyprogesterone and 4p 12 ¯r- 'tertiary butylate aluminum in 120 ml of anhydrous toluene is heated under reflux for 2 hours. The cooled reaction mixture
<Desc / Clms Page number 11>
is washed with dilute hydrochloric acid, water, bicarbonate, and then again with water, until the mixture becomes neutral.
The organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is removed under the video The residual crystalline mass, during a recrystallization in acetone-
EMI11.1
hexane, provides 12cx-fluoro-L1-prregnadiene-11p-ol-3,20-dione having the following properties: melting point of about 215-217; + 2090 Ca'D3 (c, 0.56 in OHC1-); {\ \ ale "of 238 mu (c = c 24,, 700;) Nujol of 2, 94, maze max 5.94, 6.05, 6.16, 6.30.
EMI11.2
Analysis calculated for C21R2703F (34693): C: 72.80; H: 7.86 Found: C: 72.56; H: 7.80 (c) Preparation of l2cx-fluoro-4 pregnene-ll, ot-17a-triol-3,20-d3one
To a solution of 77 mgr of the diene formed in part (b) and of 0.1 ml of pyridine in 5 ml of benzene, 65 mgr of osmium peroxide is added.
The mixture is left to stand in the dark for 18 hours, precipitation of a brown crystalline material occurring during this time. For the decomposition of the osmate ester, 7 ml of water, 4.6 ml of methanol, 700 mgr of sodium sulfate, and 700 mgr of potassium bicarbonate are added to the mixture, and the resulting suspension is stirred for 4 hours. at room temperature. After dilution with 20 ml of chloroform, the mixture is filtered through Celite, and the precipitate is washed thoroughly with chloroform.
The layers are separated, the chloroform phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under the video The crystalline residue is recrystallized with acetone-hexane, leaving the trl pure having the following properties: melting point of about 220-222; [[alpha]] 2D of + 1020 (c, 0.38
EMI11.3
in OH01 To ale. 240 min z = 16,200); la] D in CHCl3); mag of 240 1 é = 16zoo>; 'lmax 2.90, 5.83y 6.02, 6.19 ”max Analysis calculated for C21H29O5F (380.44): C: 66.29; H: 7.68 Found: C: 66.28;
H: 7; 67
EMI11.4
(d) Preparation of the p-Nitroacetophenone derivative of 120e-fluoro-α-pregnene-li @, 160e, 170e-trioi-3,20-α-4-pregnene- A solution of 30 mgr of 12a-fluoro- d 4- Pregnene-11,16a, 17a- triol-3,20-dione and 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid in 5 ml of dioxane and 100 mgr of p-nitroacetophenone is left at room temperature for 18 hours. The resulting mixture, when processed as described in
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Example 20 provides the p-nitroacetophenone derivative.
By applying the same sequence of reactions to 9α-fluoro-llp-hydroxy.progesterone, the p-nitroacetophenone derivative of 9cx-fluoro-α4-pregnene-11, 16a-, 17a-triol-3,20-dione can be prepare.
EXAMPLE 29 Acetophenone derivative of 6a-methyl-16a-hydroxyprednisolone
Microbiological hydroxylation of 6α-methylprednisolone with Streptomyces roseochromogenus (Waksman No. 3689), as described in Example 11 of U.S. Application No. 453,411, provides the 16 [alpha] -hydroxy derivative. Reaction of the latter with acetophenone, as described in Example 19, gives the
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60th-methyl-160th-hydroxypreanisoloneo acetophenone derivative EXAMPLE 30 Acetophenone derivative of 9a-fluoro-6a-methyl-16c4-hydroxy-prednisolone-
Treatment of 9a-fluoro-6a-methyl-16a-hydroxyprednisolone with acetophenone and perchloric acid, as described in Example 19,
provides the acetophenone derivative of the first product.
<Desc / Clms Page number 12>
In the same manner, the acetophenone derivative of 9 [alpha] -fluoro-6 [alpha] -methyl-16 [alpha] -hydroxyhydrocortisone can be prepared.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.