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On-sait déjà que les aglucones de la plupart des substances car- dio-toxiques présentent comme marque distinctive, sur l'atome de carbone 17 du squelette du stérol, un reste de lactone Ó,ss-non n saturée comme le montre la formule partielle annexée.
On a essayé de préparer aussi des buténolides plus simples comme substances modèles des aglucones naturels de la digitale (voir, par exem- ple, Burger, Médicinal Chemo, tome I (1951), p. 232, tableau II). Cepen- dant, on n'avait pu arriver dans aucun cas a des substances douées d'acti- vité cardio-tonique
Or, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des lacto- nes non saturées de la série phénylique possédant une bonne activité car- dio-tonique en estérifiant de la manière habituelle le groupe @-hydroxy-
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lique dO ±,g-r-hydro3E3r-acétophénones pouvant être substituées sur le noyau phénylique,
avec des acides organiques ou leurs dérivés réactifs qui por- tent en position Ó un groupe méthylénique dont les atomes d'hydrogène sont activés par des groupes électro-négatifs voisins, et en traitant les es- ters obtenus avec des agents de condensation basiqueso Outre les composés non substitués, on peut se servir d'@ -hydroxy-acétophénones portant des substituants sur le noyau phénylique, par exemple le groupe hydroxylique,
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un groupe alco.yliqueg aralcoxylique, aroxylique, alcoylique, aralooyliqueg aryliqueg hydroxj-alcoyliqueg hydro3r5?%-aralcoyliqueg hydroxy-arylieze acyl- aminé, un groupe acide sulfonique ou un atome d'halogène. Conviennent particulièrement les groupes hydroxyliques en position 4 ou 304 ou des groupes d'éthers correspondants.
Pour activer les atomes d'hydrogène du groupe méthylénique en position a des acides organiques mentionnés, on utilisera, par exemple, les groupes électronégatifs voisins suivants : groupe carboxylique, les groupes acyliques, par exemple benzoyliques, hydroxy-acyliques, carboxy- acyliques ou carboxylamides, le cas échéant substitués. Les restes alcoy-
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liques contenus dans ces groupes peuvent étre 'chaine droite ou ramifiée et contenir d'autres substituants, par exemple des atomes d'halogènes et des hydroxyleso De préférence, on utilise des acides à groupes alcoyliques à bas poids moléculairemais on peut cependant se servir d'acides conte- nant des restes à poids moléculaire plus élevé.
Comme autres restes acy- liques, on mentionnera, par exemple: les restes acétylique, propionylique, butyrylique et caproyleo Au lieu d'acides libres, on peut avantageusement employer les esters correspondants ou bien les anhydrides diacides, les halogénures et d'autres dérivés fonctionnels de ces acides. Comme acides organiques de ce genre ou leurs dérivés réactifs, on utilise de préférence
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l'acétylacétate d'éthyle, le benzoylacétate d'éthyle, le caproylacétate d'éthyle, l'acide malonique, l'acide acétone-dicarboxylique ou l'oxalacé- tate d'éthyle.
L'estérification à effectuer dans la première phase se fait de la manière usuelle, par exemple par alcoolyse, traitement du cétol avec des chlorures d'acides ou des a.nhydrides d'acides ou avec du dicétène.
La cyclisation ayant lieu dans la seconde phase se fait par l'ac- tion d'agents de condensation basiques. On utilise dans ce but de préfé- rence des alcoolates, des hydroxydes ou des oxydes de métaux. Il est fa- vorable d'opérer dans des solvants organiques, de préférence des alcools ou mélanges d'alcools et d'eau, à la température ambiante ou à chauds la température la plus favorable se situant entre 20 et 100. Les substituants portés par le noyau phénylique n'influencent pas la cyclisationo En pré- sence de groupes aminés, on les acyle avantageusement avant la réaction.
La réaction se fait selon le schéma annexé
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Le procédé de la présente invention permet de produire sur une échelle industrielle et par une réaction aisée des dérivés phényliques por- tant sur le noyau phénylique un groupe buténolide substitué en position a et non saturé en Ó. ss et qui montrent une forte action cardio-tonique, contrairement aux buténolides phényliques synthétisés jusqu'ici et non sub- stitués en position Ó.
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Par exemple, le µ-(304-dihydroxy-phényi)- ' Ô p-(a-aoétyl)-bu- ténolide à une concentration de 10 à 35 Y pour 40 cm3 de solution de tyrode, sur l'oreillette isolée du coeur de lapins et de cobayes, exerce un effet inotrope positif. L'augmentation du volume systolique est de 14 à 260 %.
La digitoxine, à une concentration de 5 à 10 Y pour 40 cm3 de solution de tyrode, provoque une augmentation du volume systolique comprise entre 40 et 400%. La fréquence des battements cardiaques n'est pas modifiée ou di-
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minue légèrement La toxicité du p-(3o4<'-cLihydroxy-phényl)- L1 a 01-' ç-(a- acétyl)-buténolide est au moins 25 fois plus faible que celle de la digi- toxine
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement la limiter.
EXEMPLE 1
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-(3oQ-dih,pdrogy-phényl)- aQ (a-acétyl)-buténolide On chauffe pendant 5 heures 1/2, au bain d'huile, à 1200 avec réfrigérant descendant, 10 gr d'Vû o34A-trihydroxty-acétophénone avec 70 cm3 d'acétyl-acétate d'éthyle sous une pression d'environ 100-150 mm, puis on évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther. On ob-
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tient 10,5 gr d'acétylacétate d.' C<.9 03 o4-trihdroy-aoétophénc:m Point de fusion 1340 (au bloc Kofler)
On met en suspension les 10,5 gr d'acétylacétate obtenus dans 30 cm3 de méthanol absolu et on ajoute 18 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (96 mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitant.
Après une durée de réaction de 20 minutes à la température ambiante, on aci- difie faiblement le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique di- lué. Le précipité formé cristallise bientôt; on le sépare par filtration.
Après recristallisation dans une petite quantité de méthanol, on obtient
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7,02 gr de 3-(3o4-dü.pd.royy-phényl)- 4 p-((X-aoétyl)-buténolideo Point de fusion 198-199 (au bloc Kofler). Ó.ss EXEMPLE 2.
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P-( 3 c4 o-dihydroxy-phényï )- p-(a-butyryl )-buténolide On chauffe pendant 3 heures, au bain d'huile, à 120-140 , avec réfrigérant descendant, 25 gr d.3Q4-trzhydroxyacétophénone avec 210 cm3 de butyrylaoétate d'éthyle sous une pression d'environ 100-150 mm, puis on distille le butyrylacétate d'éthyle en excès dans un vide poussé. On triture le résidu encore chaud avec un peu d'éther. Après cristallisation, on essore les cristaux à la trompe et on fait recristalliser le résidu de filtration dans une petite quantité d'un mélange d'acétone et d'éther.
On
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obtient 24,42 gr de butyrylacêtate d' W o3o4-trihydroxy-acétophénoneo Point de fusion 129-130 (au bloc Kofler)
On ajoute 73 cm3 de méthanol absolu et 20 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (86,4 mg de sodium par cm3) à 20,4 gr du butyrylaoétate d'éthyle obtenu, sous atmosphère d'azote, en agitanto La dissolution est
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rapidement totale. Après un repos de 25 minutes à la température ambiante, on ajoute, en agitant, 38 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal et environ 100 cm3 d'eau jusqu'à apparition d'une louche.
On refroidit le mé- lange de réaction à 0 et, après quelque temps ou après amorçage de la cris- tallisation avec un germe, un précipité cristallin se sépareo On filtre à la trompe le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange
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de méthanol et d'eau.
On obtient 15,8 gr de 3-(3o4-d.zhydroY-Phényl-.! a o -(cx-butyryl]-buténolideo Point de fusion 105-106 (au bloc de cuivre)o EXEMPLE 3 z (3(3o°.d,hydro-phényl- p-(cc-benzoyl)-buténolide On chauffe pendant une heure au bain d'huile, à 1°0-l50g avec réfrigérant descendant, 20 gr du e, Q3o°-trihycLz oay-acétphênone avec 160 cm3 de benzoylacétate d'éthyle, sous une pression de 100-150 mm, puis on distille le benzoylacétate d'éthyle en excès dans un vide poussée On ajou- te au résidu huileux (37,5 gr) 140 cm3 de méthanol absolu et 40 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (74,7 mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitanto On agite le mélange de réaction pendant 5 minutes à 50 et encore 20 minutes à la température ambiantes On additionne le mé- lange de réaction,
qui est alors devenu homogène, de 70 cm3 d'acide chlor- hydrique deux fois normal et d'eau jusqu'à trouble permanent, puis on re- froidit à 0 o Après amorçage avec un germe, on filtre à la trompe le pré- cipité cristallin formé et on le fait recristalliser dans une petite quan-
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tité d'éthanol. On obtient 18,3 gr de -(3 o4-d.hydror-phényl- ¯ (c-'benzoyl,-ba.tênolide Point de fusion 126 (au bloc Kofler).
Exemple 4.
3-(3o°-diben.zyloyphênyl- ao -(c acétyl-buténolide On chauffe pendant 130 minutes, au bain d'huile, à 110-115 ' avec réfrigérant descendant, 10 gr d'éther dibenzylique dU a3°é trihydro$y- acétophénone dans 75 cm3 à'aeétyla,aétate d'éthyle sous une pression d'envi- ron 100-150 mmo Après évaporation de lvacétylaoétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute 35 cm3 de méthanol absolu et 10 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (74,7 mg de sodium par cm3) à l'acétylacé- tate d'éthyle brut sous atmosphère d'azote, à 35-40 et en agitant. Après 20 minutes, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal, puis on fait recristalliser le précipité formé dans une petite quan-
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tité de méthanol On obtient 3,5 gr de -(304-dibenzyloxyphényl)-i (X op p- (a-acétyl)-buténolide.
Point de fusion 80-81 (au bloc Kofler)o EXEMPLE 5= 3-phénylm ao S-(a-acétyl)-buténolide
On chauffe pendant 4 heures, au bain d'huile, à 1100, avec réfri- gérant descendant, 10 gr de benzoylcarbinol anhydre avec 60 cm3 d'acétyl- acétate d'éthyle, sous une pression de 100-150 mmo Après évaporation de
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l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute au rési- du, à la température ambiante, 50 cm3 de méthanol absolu et 22,5 am3 d'une solution de méthylate de sodium (74,6mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitant.
Après avoir agité pendant 25 minutes le mélange de réaction qui est alors devenu homogène, on l'acidifie avec de 1. acide chlor- hydrique deux fois normal, on 1''épuise à l'éther et on lave la couche éthé- rée à l'eau. Après 1 avoir séchée sur du sulfate de sodium, on concentre
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fortement la solution éthérée, on la refroidit à 0 et on amorce la cris- tallisaion, On essore à la trompe les cristaux qui se sont séparés après quelque temps de repos et on les fait recristalliser dans une petite quan-
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tité de méthanol. On obtient 11,5 gr de -phén,yl- , g-((X-acétyl)-buté- nolide.
Point de fusion 110 C (au bloc Kofler). Ó,ss EXEMPLE 6.
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-(4-métho,yphényl]-!1 p-(a-aoétyl )-but;énolide
On chauffe pendant deux heures 1/2, au bain d'huile, à 105-115 . avec réfrigérant descendant, 20 gr de 4-méthoxy-@ -hydroxy-acétophénone avec 120 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mmo Après
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évaporation de l'acêtylacétcte d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute au résidu,à la température ambiante, 130 cm3 de méthanol et 36 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (84 mg de sodium par cm3) sous at- mosphère d'azote, en agitant.
Après avoir agité le mélange de réaction qui alors est devenu homogène, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal et on l'arrose avec un peu d'eau jusqu'à ce que la cristalli- sation commence. On essore à la trompe le précipité cristallin formé et on le fait recristalliser dans une petite quantité de méthanol. On obtient
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17,5 gr de P-(4-méthcxy-phényl)- <ô o-(a-aoétyl)-buténolide Point de fusion 98 (au bloc Kofler). Ó.
EXEMPLE 7
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- 3 °-dihydrorphénl - -c-caproyl -bu-énolide On chauffe pendant 15 minutes, au bain d'huile, à 150 , avec ré- fig4rant descendant, 20 gr de G.a' 03 4-trihdrox"y-aoétophé ; avec 70 cm3 de caproylacétate d' méthyle sous une pression de 100 mmo On chauffe le mélange de réaction pendant encore 3 heures à 135 et, après évaporation du caproylacétate d'éthyle en excès dans un vide poussé, on fait recristal- liser le résidu encore chaud dans une petite quantité d'éther. On obtient
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289 5 gr d -caproylacétate d' 4-J ,3040-trihydroxy-acétophénoneo Point de fusion 127 (au bloc Kofler). On ajoute 110 cm3 de méthanol absolu et 26,2 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (84,6 mg de sodium par cm3) à 27 gr de l'ester obtenu, sous atmosphère d'azote, en agitant.
Après avoir agité le mélange de réaction, qui est alors homogène, pendant 25 minutes à la température ambiante, on l'additionne de 50 om3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. Après quelque temps de repos à 0 , on essore à la trom- pe le précipité qui s'est séparé à l'état cristallin et on le fait recris- talliser dans une petite quantité d'éther et d'éther de pétrole On ob-
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tient 22 gr de -(34-dihdro:r--phényl- c--(a-caproyl)-'buténolide. i"L-': de fusion 98 (au bloc KO±ler).. !XQP EXEMPLE 8 fi-(4-biomophényl)-4 ¯ a .13-(a:-acétYl)-buténolide.
On chauffe pendant 3 heures 3/4, au bain d'huile, à 105-110 , avec réfrigérant descendant, 6,1 gr de 4-bromo- -hydroxy-aoétophénone avec 35 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mm. Après éva- poration de l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu dans une petite quantité d'éther. On obtient 8,2
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gr dl acétylacétate de °-'bromo- CA..> -hydroxy-acétophénone de point de fusion 89 (au bloc Kofler). On ajoute 50 cm3 de méthanol absolu et 12 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (84,6 mg de sodium par cm3), à la tempéra- ture ambiante, à ces 8,2 gr d'acétylacétate sous atmosphère d'azote, en agi-
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tant.
Après agitation pendant 25 minutes., on acidifie la solution limpi- de avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal et on l'arrose avec un peu d'eau jusqu'à ce que la cristallisation commence. On reprend le pré- cipité dans de l'éther, puis on lave avec un peu d'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité sous pression ré- duite. On fait recristalliser le résidu deux fois dans du méthanol, On
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obtient 5 . gr de 3-( 4-bromophênyl )- , OE.P- (a-acétyl)-buténolide,, Point de fusion 98 (au bloc Kofler). a.
EXEMPLE 9. (3(3n.itrophényl )m 0(. 13 -(a-acétyl)-buténolide On chauffe pendant deux heures, au bain d'huile, à 110% avec réfrigérant descendant, 81 gr de 3-nitro- -hydroyacétophénone avec 40 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mm. Après éva- poration de l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute au résidu 70 cm3 de méthanol absolu et 12,5 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (100 mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitant. On agite d'abord pendant 5 minutes à 50 . puis pendant 15 minu- tes à la température du local. La solution limpide est additionnée de 29 am3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. On fait recristalliser le précipité formé dans une petite quantité de méthanol.
On obtient 2,6 gr
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de 3--(3-nitrophényï)- ,4 aGI-' A-(a-acétyl)-buténolide. Point de fusion 126 (au bloc Kofler).
EXEMPLE 10
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-(4-acétylamino-phényl)- p-(a-acétyl)-buténolide On chauffe pendant 3 heures, au bain d'huile, à 105 , avec réfrigérant descendant, 12,7 gr de 4-aoétylamino-CA...1 -hydroxy-acétophénone avec 70 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mm. Après éva- poration de l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu dans de l'acétone. On obtient 8,35 gr d'a-
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cétylacétate de 4-acétylamino- t...> -hydroxy#aoétophénone de point de fusion 180 (au bloc Kofler). On ajoute 45 cm3 de méthanol absolu et 6,3 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (100 mg de sodium par om3) à 755 gr de cet acétylacétate, sous atmosphère d'azote à 40-45 , en agitant.
On agite le mélange de réaction pendant 5 minutes à cette température et enco- re 20 minutes à la température ambiante, puis on additionne la solution limpide de 17 om3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. On essore alors à la trompe le produit de réaction qui se sépare à l'état cristallin et on le fait recristalliser dans du méthanol On obtient 6,3 gr de ss-(4-
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acétylamîno-phényl)- 13 -(#-acét,rl)-buténolide. Point de fusion l''